Піридилвмісні інгібітори передачі сигналу через білок hedgehog

Реферат: Згідно з даним винаходом запропоновані інгібітори передачі сигналу за участі білка hedgehog, які можна застосовувати як терапевтичний агент для лікування злоякісних новоутворень, причому вказані сполуки мають загальну формулу (І): X (R3)m N Y A R1 (R2)n , де A, X, Y R1, R2, R3, R4, m та n визначені в даному описі. UA 104137 C2 (12) UA 104137 C2 UA 104137 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПРІОРИТЕТ Дана заявка заявляє пріоритет у відповідності з попередньою заявкою США 61/044451, поданою 11 квітня 2008 р. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Даний винахід відноситься до органічних сполук, які можна застосовувати для терапії та/або профілактики у ссавців, зокрема до піридилвмісних сполук, які інгібують шлях передачі сигналу через білок hedgehog та придатні при лікуванні гіперпроліферативних захворювань та захворювань, опосередкованих ангіогенезом. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Білок Hedgehog (Hh) був вперше виявлений у Drosophila melanogaster як ген, що визначає полярність сегментів, який приймає участь в морфогенезі ембріону (Nusslein-Volhard et al., Roux. Arch. Dev. Biol. 193: 267-282 (1984)). Пізніше були ідентифіковані три ортолога білку hedgehog дрозофіли (Sonic, Desert та Indian), які зустрічаються у всіх хребетних, включаючи риб, птахів та ссавців. Білок Desert hedgehog (DHh) експресується в основному в яєчниках, як у ембріонів мишей в процесі розвитку, так і у дорослих гризунів і людей; білок Indian hedgehog (IHh) приймає участь в розвитку кісток в ході ембріогенезу та в утворенні кісток у дорослих; білок Sonic hedgehog (SHh) експресується на високих рівнях в хорді та вентральній пластинці ембріонів хребетних, що розвиваються. В тестах з експлантатами in vitro, а також в дослідженнях ектопічної експрессії SHh у трансгенних мишах показано, що SHh грає ключову роль в морфогенезі нервової трубки (Echelard et al., вище; Ericson et al., Cell 81: 747-56 (1995); Marti et al., Nature 375: 322-5 (1995); Krauss et al., Cell 75, 1432-44 (1993); Riddle et al., Cell 75: 1401-16 (1993); Roelink et al, Cell 81:445-55 (1995); Hynes et al., Neuron 19: 15-26 (1997)). Hh також грає роль в розвитку суглобів (Krauss et al., Cell 75: 1431-44 (1993); Laufer et al., Cell 79, 993-1003 (1994)), сомітів (Fan and Tessier-Lavigne, Cell 79, 1175-86 (1994); Johnson et al., Cell 79: 1165-73 (1994)), легенів (Bellusci et al., Develop. 124: 53-63 (1997) та шкіри (Oro et al, Science 276: 817-21 (1997)). IHh та DHh також приймають участь в розвитку кісток, кишкової трубки та зародкових клітин (Apelqvist et al., Curr. Biol. 7: 801-4 (1997); Bellusci et al., Dev. Suppl. 124: 53-63 (1997); Bitgood et al., Curr. Biol. 6: 298-304 (1996); Roberts et al., Development 121: 3163-74 (1995)). SHh людини синтезується у формі білку-попередника з молекулярною масою 45 кДа, із якого після автокаталітичного розщеплення утворюється N-кінцевий фрагмент з молекулярною масою 20 кДа, який відповідає за нормальну сигнальну активність білку hedgehog, та С-кінцевий фрагмент з молекулярною масою 25 кДа, який відповідає за аутопроцесинг, в ході якого Nкінцевий фрагмент приєднується до молекули холестеролу (Lee, JJ., et al. (1994) Science 266, 1528-1536; Bumcrot, D.A., et al. (1995), MoI. Cell Biol. 15, 2294-2303; Porter, J.A., et al. (1995) Nature 374, 363-366). N-кінцевий фрагмент складається із залишків амінокислот 24-197 послідовності повнорозмірного попереднику, які залишаються зв'язаними з мембраною С-кінцем через холестерин (Porter, J.A., et al. (1996) Science 274, 255-258; Porter, J.A., et al. (1995) Cell 86, 21-34). Кон'югація з холестерином відповідає за локалізацію в тканинах сигнального білку hedgehog. Вважають, що на поверхні клітини сигнал Hh передають білок Patched, що складається з 12 трансмембранних доменів (Ptc) (Hooper and Scott, Cell 59: 751-65 (1989); Nakano et al., Nature 341: 508-13 (1989)) та спряжений з G-білком рецептор Smoothened (Smo) (Alcedo et al., Cell 86: 221-232 (1996); van den Heuvel and Ingham, Nature 382: 547-551 (1996)). Існують генетичні та біохімічні докази в підтримку рецепторної моделі, у якій Ptc та Smo являють собою частину багатокомпонентного рецепторного комплексу (Chen and Struhl, Cell 87: 553-63 (1996); Marigo et al., Nature 384: 176-9 (1996); Stone et al., Nature 384: 129-34 (1996)). Після зв'язування Hh з Ptc, знімається звичайний інгібуючий вплив Ptc на Smo, в результаті чого Smo передає сигнал на Hh через плазматичну мембрану. Однак точний механізм, за яким Ptc контролює активність Smo, ще потрібно з'ясувати. Сигнальний каскад, що ініціюється Smo, приводить до активації факторів транскрипції Gli, які переміщуються в ядро, де контролюють транскрипцію цільових генів. Було показано, що Gli робить вплив на транскрипцію інгібіторів шляху Hh, таких як Ptc та Hipl по механізму негативного зворотного зв'язку, що вказує на те, що жорсткий контроль активності шляху Hh необхідний для правильного диференціювання клітин та формування органів. Неконтрольована активація шляху передачі сигналу Hh пов'язана із злоякісними новоутвореннями, зокрема, з новоутвореннями у мозку, шкірі та м'язах, а також з ангіогенезом. Це пояснюється тим, що шлях Hh, як було показано, регулює проліферацію клітин у дорослих шляхом активації генів, що приймають участь в протіканні клітинного циклу, таких як циклін D, якийприймає участь в переносі Gl-S. Також SHh блокує зупинку клітинного циклу, що опосередковується p21, 1 UA 104137 C2 5 10 15 20 25 інгібітором циклінзалежних кіназ. Крім того вважають, що передача сигналу через Hh приймає участь в розвитку рака шляхом стимуляції компонентів шляху EGFR (рецепторів епідермального фактору росту, EGF, Her2), який залучений в проліферацію, а також компонентів шляхів PDGF (тромбоцитарного фактору росту, PDGFα) та VEGF (фактору росту ендотелію судин), що приймають участь в ангіогенезі. Втрати функції або мутації в гені Ptc були виявлені у пацієнтів із синдромом базально-клітинного невусу (BCNS), спадкового захворювання, що характеризується множинними карциномами базальних клітин (BCC). Дисфункціональні мутації гену Ptc також зв'язують з великою частиною спорадичних базальноклітичних карцином (Chidambaram et al., Cancer Research 56: 4599-601 (1996); Gailani et al., Nature Genet. 14: 78-81 (1996); Hahn et al., Cell 85: 841-51 (1996); Johnson et al., Science 272: 1668-71 (1996); Unden et al., Cancer Res. 56: 4562-5; Wicking et al., Am. J. Hum. Genet. 60: 21-6 (1997)). Вважають, що втрата функції Ptc викликає неконтрольовану передачу сигналу Smo при базальноклітинній карциномі. Активуючі мутації Smo також були виявлені в спорадичних пухлинах BCC (Xie et al., Nature 391: 90-2 (1998)), що підкреслює роль Smo як сигнальної субодиниці в рецепторному комплексі SHh. Були досліджені різні інгібітори передачі сигналу hedgehog, такі як циклопамін, природний алкалоїд, який, як було показано, блокує клітинний цикл на стадії G0-G1 та викликає апоптоз при SCLC. Вважається, що циклопамін інгібує Smo, зв'язуючись з його семіспіральною структурою. Було показано, що форсколін інгібує шлях Hh нижче Smo шляхом активації протеїнкінази A (PKA), яка підтримує фактори транскрипції Gli в неактивному стані. Незважаючи на успіхи вказаних та інших сполук, залишається необхідність у ефективних інгібіторах сигнального шляху hedgehog. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Згідно одного аспекту даного винаходу запропоновані нові інгібітори білку hedgehog, що мають загальну формулу (I) , 30 35 40 45 50 де A являє собою карбоцикл або гетероцикл; X являє собою алкілен, NR4C(O), NR4C(S), N(C(O)Ri)C(O), NR4SO, NR4SO2, NR4C(O)NH, NR4C(S)NH, C(O)NR4, C(S)NR4, NR4PO або NR4PO(OH); Y відсутній або являє собою CHR4, O, S, SO, SO2 або NR4; R1 вибраний з групи, що включає: алкіл, карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково містить як замісники гідроксил, галоген, аміно групу, карбоніл, нітро групу, ціано групу, ацил, алкіл, галоалкіл, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкокси групу, алкілкарбамоїл, алканоїламін, алкілсульфамоїл, алкілсульфонамід, карбоцикл або гетероцикл; причому вказані замісники, що являють собою аміно групу, алкіл, ацил, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкокси групу, алкілкарбамоїл, алканоїламін, алкілсульфамоїл, алкілсульфонамід, карбоцикл та гетероцикл, необов'язково містять як замісники аміно групу, галоген, гідроксил, карбоніл, або карбоцикл або гетероцикл, який необов'язково містить як замісники гідроксил, аміно групу, галоген, галоалкіл, алкіл, алкокси групу або ацил; R2 являє собою галоген, гідроксил, алкіл, ацил або алкокси групу, кожен з яких необов'язково містить як замісники гідроксил, галоген, аміно групу, нітро групу, алкіл, ацил, алкілсульфоніл або алкокси групу; R3 являє собою галоген, гідроксил, карбоксил, алкіл, ацил, алкокси групу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілсульфід, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоцикл або гетероцикл, причому кожен алкіл, ацил, алкокси, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілсульфід, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоцикл та гетероцикл необов'язково містить як замісники гідроксил, галоген, аміно групу, нітро групу, алкіл, ацил, алкілсульфоніл або алкокси групу; R4 являє собою Н або алкіл; m дорівнює 0-3; 2 UA 104137 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 n дорівнює 0-3; а також солі та сольвати вказаних сполук. Згідно другого аспекту даного винаходу запропоновані композиції, що містять сполуку формули I та носій, розріджувач або наповнювач. Згідно другого аспекту даного винаходу запропонований спосіб лікування ракового захворювання, що включає введення ефективної сполуки формули I ссавцю, який цього потребує. Згідно другого аспекту даного винаходу запропонований спосіб інгібування передачі сигналу через білок hedgehog в клітині, що включає приведення у контакт вказаної клітини сполукою формули I. Згідно другого аспекту даного винаходу запропонований спосіб лікування захворювання або стану, пов'язаного з передачею сигналу через білок hedgehog, у ссавця, що включає введення вказаному ссавцю ефективної кількості сполуки формули I. Згідно другого аспекту даного винаходу запропоновані способи одержання сполуки у відповідності з даним винаходом. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС БАЖАНИХ ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ "Ацил" означає карбоніл, що містить замісник, представлений формулою -C(O)-R, де R являє собою H, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, алкіл що містить як замісники карбоцикл, або алкіл, що містить як замісники гетероцикл, де алкіл, алкокси група, карбоцикл та гетероцикл визначені в даному описі. Ацил включає алканоїл (наприклад ацетил), ароїл (наприклад бензоїл) та гетероароїл. "Алкіл" означає розгалужену або нерозгалужену, насичену або ненасичену (наприклад алкеніл, алкініл) аліфатичну вуглеводневу групу, що містить до 12 атомів вуглецю, якщо не вказано інше. Коли використовується в складі іншого терміну, наприклад, "алкіламіно", алкіл переважно являє собою насичений вуглеводневий ланцюг, однак також включає ненасичені вуглеводневі ланцюги, такі як "алкеніламіно" та "алкініламіно". "Алкілфосфінат" означає групу P(O)R-алкіл, у якій R являє собою H, алкіл, карбоцикл-алкіл або гетероцикл-алкіл. Приклади бажаних алкілів включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2-диметилпропіл, н-гексил, 2-метилпентил, 2,2диметилбутил, н-гептил, 3-гептил, 2-метилгексил, та подібні. Терміни "нижчий алкіл" "C 1-C4 алкіл" та "алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю" є синонімами та використовуються взаємозамінно для позначення метилу, етилу, 1-пропілу, ізопропілу, циклопропілу, 1-бутилу, втор-бутилу або трет-бутилу. Якщо не вказано інше, заміщений алкіл може містити один (переважно), два, три або чотири замісники, які можуть бути однаковими або різними. Приклади зазначених заміщених алкілів включають перераховані, але не обмежуються ними: ціанометил, нітрометил, гідроксиметил, тритилоксиметил, пропіонілоксиметил, амінометил, карбоксиметил, карбоксиетил, карбоксипропіл, алкілоксикарбонілметил, алілоксикарбоніламінометил, карбамоїлоксиметил, метоксиметил, етоксиметил, трет-бутоксиметил, ацетоксиметил, хлорометил, бромметил, йодметил, трифторметил, 6-гідроксигексил, 2,4-дихлор(н-бутил), 2аміно(ізо-пропіл), 2-карбамоїлоксиетил та подібні. Алкіл може містити як замісники карбоцикл. Приклади включають циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил та циклогексилметил, також як і відповідні -етил, -пропіл, -бутил, -пентил, -гексил, та т.д… Бажані заміщені алкіли містять як замісники метильні групи, наприклад, метил, що містить як замісники ті ж замісники, що і "заміщений Cn-Cm алкіл". Приклади заміщених метильних груп включають такі групи як гідроксиметил, захищений гідроксиметил (наприклад, тетрагідропіранілоксиметил), ацетоксиметил, карбамоїлоксиметил, трифторметил, хлорометил, карбоксиметил, бромметил та йодметил. "Амідин" або "амідино" означають групу -C(NH)-NRR, де кожен R являє собою незалежно H, OH, алкіл, алкокси групу, карбоцикл, гетероцикл, алкіл, що містить як замісники карбоцикл, або алкіл, що містить як замісники гетероцикл; або обидві групи R разом утворюють гетероцикл. Кращий амідин являє собою групу -C(NH)-NH2. "Аміно" означає первинні (наприклад -NH2), вторинні (наприклад -NRH) та третинні (наприклад, -NRR) аміни, де R незалежно являє собою алкіл, карбоцикл (наприклад, арил), гетероцикл (наприклад, гетероарил), алкіл, що містить як замісники карбоцикл (наприклад бензил), або алкіл, що містить як замісники гетероцикл, або альтернативно дві групи R разом з атомом азоту, з яким вони складають гетероцикл. Зокрема, вторинні та третинні аміни являють собою алкіламін, діалкіламін, ариламін, діариламін, аралкіламін та діаралкіламін. Зокрема, вторинні та третинні аміни являють собою метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, феніламін, бензиламін диметиламін, діетиламін, дипропіламін та діізопропіламін. 3 UA 104137 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін "захисна група для аміну" в даному описі відноситься до похідних груп, що використовуються в загальній практиці для блокування або захисту аміногрупи, поки реакція проводиться над іншою функціональною групою сполуки. Приклади таких захисних груп включають карбамати, аміди, алкіл та арил, іміни, а також багато похідних N-гетероатомів, які можна видалити, щоб одержати бажану групу аміну. Приклади захисних груп для аміну являють собою Boc, Fmoc та Cbz. Більше прикладів цих груп можна знайти в T. W. Greene та P. G. M. nd Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, та T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Термін "захищена аміногрупа" означає аміногрупу, що має як замісники одну з описаних вище захисних груп для амінів. Термін "арил", використовуваний окремо або в складі іншого терміну, означає карбоциклічну ароматичну групу, конденсовану або неконденсовану, що має задану кількість атомів вуглецю, або якщо це число не задано таке, що містить до 14 атомів вуглецю. Арили включають феніл, нафтил, біфеніл, фенантреніл, нафтаценіл, та подібні (див. наприклад, Lang's Hиbook of th Chemistry (Dean, J. A., ed) 13 ed. Table 7-2 [1985]). В конкретному варіанті здійснення арил може являти собою феніл. Заміщений феніл або заміщений арил означає групу фенілу або групу арилу, що має як замісники один, два, три, чотири або п'ять, наприклад, 1-2, 1-3 або 1-4 замісники, вибрані, якщо не вказано інше, із перерахованих нижче: галоген (F, Cl, Br, I), гідрокси група, захищена гідрокси-група, ціано група, нітро група, алкіл (наприклад C 1-C6 алкіл), алкокси група (наприклад C1-C6 алкокси група), бензилокси група, карбокси група, захищена карбоксигрупа, карбоксиметил, захищений карбоксиметил, гідроксиметил, захищений гідроксиметил, аміноетил, захищений аміноетил, трифторметил, алкілсульфоніламіно група, арилсульфоніламіно група, гетероциклілсульфоніламіно група, гетероцикліл, арил, або інші вказані групи. Один або більше метин (CH) та/або метилен (CH2) в цих замісниках можуть бути у свою чергу заміщені групою, подібною із зазначеними вище. Приклади терміну "заміщений феніл" включають перераховані далі, не обмежуючись ними: моно- або ди(гало)феніл, такий як 2-хлорфеніл, 2-бромфеніл, 4-хлорфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2,5-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 3-хлорфеніл, 3-бромфеніл, 4-бромфеніл, 3,4-дибромфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл, 2-фторфеніл та подібні; моно- або ди(гідрокси)феніл, такий як 4-гідроксифеніл, 3-гідроксифеніл, 2,4дигідроксифеніл, їх захищені-гідрокси похідні та подібні; нітрофеніл, такий як 3- або 4нітрофеніл; ціанофеніл, наприклад, 4-ціанофеніл; моно- або ди(нижчий алкіл)феніл, такий як 4метилфеніл, 2,4-диметилфеніл, 2-метилфеніл, 4-(ізо-пропіл)феніл, 4-етилфеніл, 3-(нпропіл)феніл та подібні; моно- або ди(алкокси)феніл, наприклад, 3,4-диметоксифеніл, 3метокси-4-бензилоксифеніл, 3-метокси-4-(1-хлорметил, )бензилокси-феніл, 3-етоксифеніл, 4(ізопропокси)феніл, 4-(трет-бутокси)феніл, 3-етокси-4-метоксифеніл та подібні; 3- або 4трифторметилфеніл; моно- або дикарбоксифеніл або (захищений карбокси)феніл такий як 4карбоксифеніл; моно- або ди(гідроксиметил)феніл або (захищений гідроксиметил)феніл, такий як 3-(захищений гідроксиметил)феніл або 3,4-ди(гідроксиметил)феніл; моноабо ді(аміноетил)феніл або (захищений аміноетил)феніл, такий як 2-(аміноетил)феніл або 2,4(захищений аміноетил)феніл; або моно- або ди(N(метилсульфоніламіно))феніл, такий як 3-(Nметилсульфоніламіно)феніл. Також термін "заміщений феніл" означає двозаміщений феніл, у якому замісники різні, наприклад, 3-метил-4-гідроксифеніл, 3-хлор-4-гідроксифеніл, 2-метокси-4бромфеніл, 4-етил-2-гідроксифеніл, 3-гідрокси-4-нітрофеніл, 2-гідрокси-4-хлорфеніл та подібні, а також тризаміщений феніл, у якому замісники різні, наприклад, 3-метокси-4-бензилокси-6метил, сульфоніламіно група, 3-метокси-4-бензилокси-6-феніл сульфоніламіно група, та чотиризаміщений феніл, у якому замісники різні, наприклад, 3-метокси-4-бензилокси-5-метил-6фенілсульфоніламіно група. Заміщені феніли включають 2-хлорфеніл, 2-амінофеніл, 2бромфеніл, 3-метоксифеніл, 3-етокси-феніл, 4-бензилоксифеніл, 4-метоксифеніл, 3-етокси-4бензилоксифеніл, 3,4-діетоксифеніл, 3-метокси-4-бензилоксифеніл, 3-метокси-4-(1хлорометил)бензилокси-феніл, 3-метокси-4-(1-хлорометил)бензилокси-6-метил-сульфоніламінофеніл. Конденсовані арильні кільця можуть також містити як замісники будь-який (наприклад, 1, 2 або 3) із замісників вказаних в даному описі точно так же, як і заміщений алкіл. "Карбамоїл" означає амінокарбоніл, що містить замісник, представлений формулою C(O)N(R)2, у якій R являє собою H, гідроксил, алкокси групу, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, алкіл або алкокси група, що містить як замісники карбоцикл, або алкіл або алкокси група, що містить як замісники гетероцикл, де алкіл, алкокси група, карбоцикл та гетероцикл такі як визначено в даному описі. Карбамоїл включає алкіламіноeкарбоніл (наприклад, етиламінокарбоніл, Et-NHCO-), ариламінокарбоніл (наприклад, феніламінокарбоніл), aралкіламінокарбоніл (наприклад, 4 UA 104137 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензоїламінокарбоніл), гетероцикламінокарбоніл (наприклад, піперизиніламінокарбоніл), та зокрема гетероариламінокарбоніл (наприклад, піридиламінокарбоніл). Терміни "карбоцикліл", "карбоциклічний", "карбоцикл" та "карбоцикло", використані окремо або в складі складної групи, такий як карбоциклоалкіл, відносяться до моно-, бі- або трициклічного аліфатичного кільця, що має від 3 до 14 атомів вуглецю та переважно від 3 до 7 атомів вуглецю, які можуть бути насиченими або ненасиченими, ароматичними або не ароматичними. Бажані насичені карбоциклічні групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил, а більш кращими є циклопропіл та циклогексил, та найбільш кращим є циклогексил. Бажані ненасичені карбоцикли є ароматичними, наприклад, арили, описані вище; найкращим є феніл. Терміни "заміщений карбоцикліл", "заміщений карбоцикл" та "заміщена карбоцикло група", якщо не вказано інше, означають такі групи, що містять як замісники ті ж замісники, які містить "заміщений алкіл". Термін "карбокси-захисна група" в даному описі відноситься до однієї з ефірних похідних групи карбонової кислоти, що використовуються у загальній практиці для блокування або захисту групи карбонової кислоти, поки реакція проводиться над іншою функціональною групою сполуки. Приклади таких захисних груп для карбонової кислоти включають 4-нітробензил, 4метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендіоксибензил, бензгідрил, 4,4'диметоксибензгідрил, 2,2',4,4'-тетраметоксибензгідрил, алкіл, такий як трет-бутил або трет-аміл, тритил, 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4''-триметокситритил, 2-фенілпроп-2-іл, триметил, силіл, трет-бутилдиметилсиліл, фенацил, 2,2,2-трихлоретил, бета(триметилсиліл)етил, бета-(ди(н-бутил)метилсиліл)етил, п-толуолсульфонілетил, 4нітробензилсульфонілетил, аліл, циннаміл, 1-(триметил, силілметил)проп-1-ен-3-іл, та подібні речовини. Конкретні види використовуваних захисних груп для карбонової кислоти не важливі, оскільки дериватизована карбонова кислота стабільна по відношенню до умов наступної(их) реакції(ій), що проводять над іншими частинами молекули, та може бути видалена в потрібний момент без руйнування решти частини молекули. Зокрема, важливо не піддавати карбоксизахищену молекулу впливу сильних нуклеофільних основ, таких як гідроксид літію або NaOH, або відновного середовища, що містить високоактивовані гідриди металів, такі як LiAlH 4. (Таких жорстких умов видалення слід також уникати при описаному нижче видаленні захисної групи для амінів та гідрокси-захисних груп.) Кращими групами захисту для карбонової кислоти є алкіл (наприклад метил, етил, трет-бутил), аліл, бензил та п-нітробензил. Подібні карбокси-захисні групи, використовувані при роботі з цефалоспорином, пенициліном та пептидом також підходять для захисту замісників - карбокси-груп. Більше прикладів цих груп можна знайти в T. nd W. Greene та P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N. Y., 1991, chapter 5; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Chapter 5, та T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5. Термін "захищена карбокси-група" відноситься до карбокси-групи, що містить як замісники одну з описаних вище захисних груп для карбонової кислоти. "Гуанідин" означає групу виду -NH-C(NH)-NHR, де R являє собою H, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, алкіл, що містить як замісники карбоцикл, або алкіл, що містить як замісники гетероцикл. Зокрема, гуанідином є -NH-C(NH)-NH2. Терміни "гетероциклічна група", "гетероциклічний", "гетероцикл", "гетероцикліл", або "гетероцикло група", використані окремо або у складі складної групи, такої як гетероциклоалкіл, використовуються взаємозамінно для позначення будь-якого моно-, бі- або трициклічного, насиченого або ненасиченого, ароматичного (гетероарил) або неароматичного кільця, що має задану кількість атомів вуглецю, в загальному випадку від 5 до приблизно 14 атомів у кільці, де атоми кільця являють собою вуглець та щонайменше один гетероатом (азот, сірку або кисень), та переважно від 1 до 4 гетероатомів. "Гетероциклосульфоніл" означає -SО2-гетероцикл; "гетероциклосульфініл" означає -SO-гетероцикл. Як правило, 5-членний цикл має від 0 до 2 подвійних зв'язків, а 6- або 7-членний цикл має від 0 до 3 подвійних зв'язків, а гетероатоми азоту або сірки можуть необов'язково бути окислені (наприклад, SO, SO 2), та будь-який гетероатом азоту може необов'язково бути в четвертинній формі. Кращі неароматичні гетероцикли включають морфолініл (морфоліно), піролідиніл, оксираніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, 2,3-дигідрофураніл, 2H-піраніл, тетрагідропіраніл, тііраніл, тієтаніл, тетрагідротієтаніл, азиридиніл, азетидиніл, 1-метил-2-піроліл, піперазиніл та піперидиніл. "Гетероциклоалкіл" являє собою групу гетероциклу, таку як описано вище, зв'язану ковалентним зв'язком з алкілом, таким як описано вище. Бажані 5-членні гетероцикли, що містять атом сірки або кисню та від одного до трьох атомів азоту включають тіазоліл, зокрема тіазол-2-іл та тіазол 5 UA 104137 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-іл N-оксид, тіадіазоліл, зокрема 1,3,4-тіадіазол-5-іл та 1,2,4-тіадіазол-5-іл, оксазоліл, переважно оксазол-2-іл, та оксадіазоліл, такий як 1,3,4-оксадіазол-5-іл, та 1,2,4-оксадіазол-5-іл. Бажані 5-членні гетероцикли, що містять від 2 до 4 атомів азоту, включають імідазоліл, переважно імідазол-2-іл; триазоліл, переважно 1,3,4-триазол-5-іл; 1,2,3-триазол-5-іл, 1,2,4триазол-5-іл, та тетразоліл, переважно 1H-тетразол-5-іл. Кращими бензо-конденсованими 5членними гетероциклами є бензоксазол-2-іл, бензтіазол-2-іл та бензімідазол-2-іл. Бажані 6членні гетероцикли містять від одного до трьох атомів азоту та необов'язково атом сірки або атом кисню, наприклад, піридил, такий як пірид-2-іл, пірид-3-іл, та пірид-4-іл; піримідил, переважно піримід-2-ил та піримід-4-ил; триазиніл, переважно 1,3,4-триазин-2-іл та 1,3,5триазин-4-іл; піридазиніл, зокрема піридазин-3-іл, та піразиніл. Піридин N-оксиди та піридазин N-оксиди та піридил, піримід-2-ил, піримід-4-ил, піридазиніл та 1,3,4-триазин-2-іл є кращими групами. Інформацію про замісники для необов'язково заміщених гетероциклів, та інші приклади 5- та 6-членних циклічних систем, описаних вище, можна найти в W. Druckheimer et a1, U.S. Patent No. 4,278,793. Термін "гетероарил", використаний окремо або в складі складної групи, такої як гетероaралкіл, відноситься до будь-якої моно-, бі- або трицикличної ароматичної системи циклів, що має задане число атомів, причому щонайменше один цикл являє собою 5-, 6- або 7членний цикл, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з групи, що містить азот, кисень, та сірку, та переважно щонайменше один з гетероатомів є азотом (Lang's Hаndbook of Chemistry, supra). У визначення входять будь-які біциклічні групи, у яких будь-який з описаних вище циклів гетероарилу конденсовано до бензольного циклу. Гетероарили, у яких гетероатомом є азот або кисень, є кращими. Наступні системи циклів є прикладами гетероарилів (і заміщених, і незаміщених) позначених терміном "гетероарил": тієніл, фурил, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, тіатриазоліл, oксaтриазоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, тіазиніл, оксазиніл, триазиніл, тіадіазиніл, оксадіазиніл, дитіазиніл, діоксазиніл, оксатіазиніл, тетразиніл, тіатриазиніл, оксатриазиніл, дитіадіазиніл, імідазолініл, дигідропіримідил, тетрагідропіримідил, тетразоло[1,5-b]піридазиніл та пуриніл, а також бензo-конденсовані похідні, наприклад, бензоксазоліл, бензoфурил, бензoтіазоліл, бензoтіадіазоліл, бензoтриазоліл, бензoімідазоліл та індоліл. Особливо бажані "гетероарили" включають: 1,3тіазол-2-іл, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тіазол-2-іл, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тіазол-2-іл натрієву сіль, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, 3-метил-1,2,4-тіадіазол-5-іл, 1,3,4-триазол-5-іл, 2-метил-1,3,4триазол-5-іл, 2-гідрокси-1,3,4-триазол-5-іл, 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-іл натрієву сіль, 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-іл, 1,3-оксазол-2-іл, 1,3,4-оксадіазол-5-іл, 2-метил-1,3,4оксадіазол-5-іл, 2-(гідроксиметил)-1,3,4-оксадіазол-5-іл, 1,2,4-оксадіазол-5-іл, 1,3,4-тіадіазол-5іл, 2-тіол-1,3,4-тіадіазол-5-іл, 2-(метилтіо)-1,3,4-тіадіазол-5-іл, 2-аміно-1,3,4-тіадіазол-5-іл, 1Hтетразол-5-іл, 1-метил-1H-тетразол-5-іл, 1-(1-(диметиламіно)ет-2-ил)-1H-тетразол-5-іл, 1(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-іл, 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-іл натрієву сіль, 1(метилсульфонокислота)-1H-тетразол-5-іл, 1-(метилсульфонокислота)-1H-тетразол-5-іл натрієву сіль, 2-метил-1H-тетразол-5-іл, 1,2,3-триазол-5-іл, 1-метил-1,2,3-триазол-5-іл, 2-метил1,2,3-триазол-5-іл, 4-метил-1,2,3-триазол-5-іл, пірид-2-іл N-оксид, 6-метокси-2-(н-оксид)-піридaз3-ил, 6-гідроксипіридаз-3-ил, 1-метилпірид-2-ил, 1-метилпірид-4-ил, 2-гідроксипіримід-4-ил, 1,4,5,6-тетрагідро-5,6-діоксо-4-метил-ас-триазин-3-іл, 1,4,5,6-тетрагідро-4-(формілметил)-5,6діоксо-ас-триазин-3-іл, 2,5-дигідро-5-оксо-6-гідрокси-ас-триазин-3-іл, 2,5-дигідро-5-оксо-6гідрокси-ас-триазин-3-іл натрієву сіль, 2,5-дигідро-5-оксо-6-гідрокси-2-метил-ас-триазин-3-іл натрієву сіль, 2,5-дигідро-5-оксо-6-гідрокси-2-метил-ас-триазин-3-іл, 2,5-дигідро-5-оксо-6метокси-2-метил-ас-триазин-3-іл, 2,5-дигідро-5-оксо-ас-триазин-3-іл, 2,5-дигідро-5-оксо-2-метилас-триазин-3-іл, 2,5-дигідро-5-оксо-2,6-диметил-ас-триазин-3-іл, тетразоло[1,5-b]піридазин-6-іл та 8-амінотетразоло[1,5-b]-піридазин-6-іл. Альтернативні "гетероарили" включають 4(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тіазол-2-іл, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тіазол-2-іл натрієву сіль, 1,3,4-триазол-5-іл, 2-метил-1,3,4-триазол-5-іл, 1H-тетразол-5-іл, 1-метил-1H-тетразол-5-іл, 1-(1-(диметиламіно)ет-2-ил)-1H-тетразол-5-іл, 1-(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-іл, 1(карбоксиметил)-1H-тетразол-5-іл натрієву сіль, 1-(метилсульфонокислота)-1H-тетразол-5-іл, 1(метилсульфонокислота)-1H-тетразол-5-іл натрієву сіль, 1,2,3-триазол-5-іл, 1,4,5,6-тетрагідро5,6-діоксо-4-метил-ас-триазин-3-іл, 1,4,5,6-тетрагідро-4-(2-формілметил)-5,6-діоксо-ас-триазин3-іл, 2,5-дигідро-5-оксо-6-гідрокси-2-метил-ас-триазин-3-іл натрієву сіль, 2,5-дигідро-5-оксо-6гідрокси-2-метил-ас-триазин-3-іл, тетразоло[1,5-b]піридазин-6-іл, та 8-амінотетразоло[1,5b]піридазин-6-іл. Термін "гідрокси-захисна група" використовується тут для довільної гідрокси-групи, що часто використовується для блокування або захисту гідрокси-групи, поки реакція проводиться на іншій 6 UA 104137 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 функціональній групі на сполуці. Приклади таких захисних груп включають тетрагідропіранілокси групу, бензоїл, ацетокси групу, карбамоїлокси групу, бензил та силілефіри (наприклад, TBS, TBDPS). Більше прикладів цих груп можна знайти в T. W. Greene та P. G. M. nd Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2 ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, та T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. Термін "захищена гідрокси-група" відноситься до гідрокси-групи, що містить як замісники одну з описаних вище гідрокси-захисних груп. "Фармацевтично прийнятні солі" включають як солі приєднання кислоти, так і солі приєднання основи. Термін "фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти" відноситься до тим солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості вільних основ, та які не є небажаними з біологічної або іншої точки зору, одержані з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, вугільна кислота, фосфорна кислота та подібні, та органічні кислоти, які можуть бути вибрані з аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних, карбонової та сульфонової органічних кислот, таких як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, глюконова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, аспарагінова кислота, аскорбінова кислота, глутамінова кислота, антранілова кислота, бензoйна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, ембонова кислота, фенілоцтова кислота, метансульфонокислота, етансульфонокислота, п-толуолсульфонокислота, саліцилова кислота та подібні. "Фармацевтично прийнятні солі приєднання основи" включають солі, отримані з неорганічних основ, такі як солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію та подібні. Особливо кращими є солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію. Солі, отримані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних та третинних амінів, заміщених амінів, в тому числі природні заміщені аміни, циклічні аміни та основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, TEA, трипропіламін, етаноламін, 2-діетиламіноетанол, триметамін, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн етилeндіамін, глюкозаамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперизин, піперидин, N-етил піперидин, поліамінові смоли та подібні. Особливо кращими органічними нетоксичними основами є ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметамін, дициклогексиламін, холін, та кофеїн. Термін "фосфінат" означає -P(O)R-OR, де кожен R незалежно являє собою H, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкіл або гетероциклоалкіл. Зокрема фосфінатом є алкілфосфінат (наприклад -P(O)R-O-алкіл), наприклад, -P(O)Me-OEt. Термін "сульфамоїл" означає -SO2-N(R)2, де кожен R незалежно являє собою H, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкіл або гетероциклоалкіл. Зокрема сульфамоїлом є алкілсульфамоїл, наприклад, метилсульфамоїл (-SO2-NHMe); арилсульфамоїл, наприклад, фенілсульфамоїл; aралкілсульфамоїл, наприклад, бензилсульфамоїл. Термін "сульфініл" означає -SO-R, де R являє собою алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкіл або гетероциклоалкіл. Зокрема сульфінілами є алкілсульфініл (наприклад -SOалкіл), наприклад, метилсульфініл; арилсульфініл (наприклад -SO-арил), наприклад, фенілсульфініл; aралкілсульфініл, наприклад, бензилсульфініл. Термін "сульфонамід" означає -NR-SO2-R, де кожен R незалежно являє собою H, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкіл або гетероциклоалкіл, карбоцикл або гетероцикл. Зокрема сульфонамідом є алкілсульфонамід (наприклад -NH-SО2-алкіл), наприклад, метилсульфонамід; арилсульфонамід (наприклад, -NH-SО2-арил), наприклад, фенілсульфонамід; аралкілсульфонамід, наприклад, бензилсульфонамід. "Сульфоніл" означає -SO2-R, де R являє собою алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклоалкіл або гетероциклоалкіл. Зокрема сульфонілом є алкілсульфоніл (наприклад SО2-алкіл), наприклад, метилсульфоніл; арилсульфоніл, наприклад, фенілсульфоніл; аралкілсульфоніл, наприклад, бензилсульфоніл. Фраза "та їх солі та сольвати" в даному описі означає, що сполуки згідно даного винаходу можуть існувати у формі однієї або суміші солей та сольватів. Наприклад, сполука у відповідності до даного винаходу може являти собою практично повністю одну певну сіль або сольват, або являти собою суміш двох або більше солей та сольватів. У відповідності до даного винаходу запропоновані сполуки, що мають загальну формулу I: 7 UA 104137 C2 , 5 10 де A, X, Y, R1, R2 та R3 визначені в даному описі. A являє собою карбоцикл або гетероцикл, що містить як замісники від 0 до 3 (наприклад, n дорівнює 0-3) груп R2, вибраних з групи, що включає галоген, гідроксил, алкіл, ацил або алкокси групу, кожна з яких необов'язково містить як замісники гідроксил, галоген, аміно групу, нітро групу, алкіл, ацил, алкілсульфоніл або алкокси групу. В конкретному варіанті здійснення A необов'язково містить як замісники арил або гетероарил. В конкретному варіанті здійснення A являє собою необов'язково заміщений бензол, тіофен, тіазол, імідазол, пірол, N-алкіл пірол, піридин, піразол або N-алкіл піразол. В конкретному варіанті здійснення A являє собою цикл, 1 2 3 4 5 6 7 вибраний з групи, що включає A , A , A , A A , A та A : , 15 20 25 30 35 причому Z1 являє собою О, S або NR5, причому R5 являє собою Н або алкіл; Z2 являє собою CH, CR2' або N; R2 являє собою галоген, гідроксил, алкіл, ацил або алкокси, кожен з яких необов'язково містить як замісники гідроксил, галоген, аміно групу, нітро групу, алкіл, ацил, алкілсульфоніл або алкокси групу; R2' являє собою H, галоген, гідроксил, алкіл, ацил або алкокси групу, кожна з яких необов'язково містить як замісники гідроксил, галоген, аміно групу, нітро групу, алкіл, ацил, алкілсульфоніл або алкокси групу; та n дорівнює 0-3. В конкретному 1 варіанті здійснення A являє собою цикл формули A . В конкретному варіанті здійснення A являє 1 собою цикл формули A , при цьому Z1 являє собою S, та Z2 являє собою CH або N. В іншому 1 варіанті здійснення A являє собою цикл формули A , причому Z1 являє собою S, та Z2 являє 1 собою CH, тобто тіофен. В іншому варіанті здійснення A являє собою цикл формули A , причому Z1 являє собою S та Z2 являє собою N, тобто тіазол. В іншому варіанті здійснення A 1 являє собою цикл формули A , причому R2' являє собою Н. В одному варіанті здійснення A 1 являє собою цикл формули A , причому R2' являє собою метил. В іншому варіанті здійснення A 1 являє собою цикл A , причому R2' являє собою метил. В конкретному варіанті здійснення A 2 1 являє собою цикл A . В іншому варіанті здійснення A являє собою цикл формули A , причому R2 необов'язково відсутній, тобто n дорівнює 0. В іншому варіанті здійснення n дорівнює 1 та R 2 3 являє собою Cl. В іншому конкретному варіанті здійснення A являє собою цикл формули A . В 3 одному варіанті здійснення A являє собою цикл формули A , причому Z1 являє собою S та Z2 3 являє собою N, тобто тіазол. В іншому варіанті здійснення A являє собою цикл формули A , причому Z1 являє собою S, Z2 являє собою N, та R2' являє собою Cl. В іншому варіанті 8 UA 104137 C2 здійснення A являє собою цикл формули A, причому Z 1 являє собою S, Z2 являє собою CH (тобто тіофен) та R2' являє собою Cl. 1a 1b 2a 3a 3b 4a 5a 6a 7a В конкретному варіанті здійснення A являє собою цикл A , A , A , A , A , A , A , A , A : 5 1a 10 15 20 25 30 35 В конкретному варіанті здійснення A являє собою цикл формули A . В іншому варіанті 1b здійснення A являє собою цикл формули A . В іншому варіанті здійснення A являє собою цикл 2a 3a формули A . В іншому варіанті здійснення A являє собою цикл формули A . В іншому варіанті 3b здійснення A являє собою цикл формули A . В іншому варіанті здійснення A являє собою цикл 4a формули A . X являє собою алкілен, NR4C(O), NR4C(S), N(C(O)R1)C(O), NR4SO, NR4SO2, NR4C(O)NH, NR4C(S)NH, C(O)NR4, C(S)NR4, NR4PO або NR4PO(OH), причому R4 являє собою Н або алкіл. В конкретному варіанті здійснення X являє собою NR4C(O), який утворює амідний зв'язок між кільцем A та R1. В іншому варіанті здійснення X являє собою N4C(S), який утворює тіоамідний зв'язок між циклом A та R1. В іншому варіанті здійснення X являє собою NR4C(O)NH, який утворює сечовинний зв'язок між циклом A та R1. В іншому варіанті здійснення X являє собою NR4C(S)NH, який з NR2 утворює тіосечовинний зв'язок між циклом A та R1. В іншому варіанті здійснення X являє собою N(C(O)R1)C(O), тобто азот з двома групами -C(O)R1, приєднаними до нього. Y відсутній, являє собою CHR4, O, S, SO, SO2 або NR4, де R4 визначений в даному описі. В конкретному варіанті здійснення Y являє собою CHR4. В конкретному варіанті здійснення Y являє собою NR4. В конкретному варіанті здійснення Y являє собою О. В конкретному варіанті здійснення Y являє собою S. В конкретному варіанті здійснення Y являє собою SO. В конкретному варіанті здійснення Y являє собою SO2. В іншому варіанті здійснення Y відсутній, тобто цикл A напряму приєднаний до піридилового циклу в положенні 2. R1 вибраний з групи, що включає: алкіл, карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково містить як замісники гідроксил, галоген, аміно групу, карбоксил, амідино групу, гуанідино групу, карбоніл (тобто =О), нітро групу, ціано групу, ацил, алкіл, галоалкіл, сульфоніл, сульфініл, алкокси групу, алкілтіо групу, карбамоїл, ациламіно групу, сульфамоїл, сульфонамід, карбоцикл або гетероцикл; причому вказані замісники, що являють собою аміно групу, амідино групу, алкіл, ацил, сульфоніл, сульфініл, алкокси групу, аклилтіо групу, карбамоїл, ациламіно групу, сульфамоїл, сульфонамід, карбоцикл або гетероцикл необов'язково містять як замісники галоген, галоалкіл, гідроксил, карбоксил, карбоніл або аміно групу, алкіл, алкокси групу, ацил, сульфоніл, сульфініл, фосфінат, карбоцикл або гетероцикл, який необов'язково містить як замісники гідроксил, карбоксил, карбоніл, аміно групу, галоген, галоалкіл, алкіл, алкокси групу, аклилтіо групу, сульфоніл, сульфініл, ацил, карбоцикл або гетероцикл. 9 UA 104137 C2 5 10 15 В іншому варіанті здійснення R1 вибраний з групи, що включає: алкіл, карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково містить як замісники гідроксил, галоген, аміно групу, карбоніл, нітро групу, ціано групу, ацил, алкіл, галоалкіл, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкокси групу, алкілкарбамоїл (тобто -CONR-алкіл, причому R являє собою Н або алкіл), алканоїламін (тобто -NRCO-алкіл, причому R являє собою Н або алкіл), алкілсульфамоїл (тобто –SC2NR-алкіл, причому R являє собою Н або алкіл), алкілсульфонамід (тобто -NR-SО2-алкіл, причому R являє собою Н або алкіл), карбоцикл або гетероцикл; причому вказані замісники, що являють собою аміно групу, алкіл, ацил, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкокси групу, алкілкарбамоїл, алканоїламін, алкілсульфамоїл, алкілсульфонамід, карбоцикл або гетероцикл, необов'язково містять як замісники аміно групу, галоген, гідроксил, карбоніл, або карбоцикл або гетероцикл, який необов'язково містить як замісники гідроксил, аміно групу, галоген, галоалкіл, алкіл, алкокси групу або ацил. В конкретному варіанті здійснення R1 необов'язково містить як замісники арил або гетероарил. В конкретному варіанті здійснення R1 необов'язково містить як замісники фенільну групу. В іншому конкретному варіанті здійснення R1 необов'язково містить як замісники групу піридину. В конкретному варіанті здійснення R1 має формулу IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj, IIk, II1, IIm, IIn або IIo: 20 25 де W являє собою О, S або NR7, причому R7 являє собою H, алкіл, ацил, карбоцикл або гетероцикл, та при цьому вказані алкіл, ацил, карбоцикл та гетероцикл кожен необов'язково містять як замісники 1-3 з таких як: аміно група, галоген, гідроксил та галоалкіл; o дорівнює 0-3. В конкретному варіанті здійснення W являє собою S. 10 UA 104137 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R6 в кожному випадку незалежно являє собою гідроксил, галоген, аміно групу, карбоксил, амідино групу, гуанідино групу, карбоніл, нітро групу, ціано групу, ацил, алкіл, галоалкіл, сульфоніл, сульфініл, алкокси групу, алкілтіо групу, карбамоїл, ациламіно групу, сульфамоїл, сульфонамід, карбоцикл або гетероцикл; причому вказані замісники, що являють собою аміно групу, амідино групу, алкіл, ацил, сульфоніл, сульфініл, алкокси групу, аклилтіо групу, карбамоїл, ациламіно групу, сульфамоїл, сульфонамід, карбоцикл та гетероцикл, необов'язково містять як замісники галоген, галоалкіл, гідроксил, карбоксил, карбоніл або аміно групу, алкіл, алкокси групу, ацил, сульфоніл, сульфініл, фосфінат, карбоцикл або гетероцикл, який необов'язково містить як замісники гідроксил, карбоксил, карбоніл, аміно групу, галоген, галоалкіл, алкіл, алкокси групу, аклилтіо групу, сульфоніл, сульфініл, ацил, карбоцикл або гетероцикл. В конкретному варіанті здійснення R6 в кожному випадку незалежно являє собою гідроксил, галоген, аміно групу, карбоніл, нітро групу, ціано групу, ацил, алкіл, сульфоніл, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкокси групу, алкілкарбамоїл, алканоїламін, алкілсульфамоїл, алкілсульфонамід, карбоцикл або гетероцикл; причому вказані замісники, що являють собою аміно групу, алкіл, карбоніл, ацил, сульфоніл, алкілсульфоніл, алкілсульфініл, алкокси групу, алкілкарбамоїл, алканоїламін, алкілсульфамоїл, алкілсульфонамід, карбоцикл та гетероцикл, необов'язково містять як замісники аміно групу, галоген, гідроксил, карбоніл, або карбоцикл або гетероцикл, які необов'язково містять як замісники гідроксил, аміно групу, галоген, галоалкіл, алкіл, алкокси групу або ацил. В конкретному варіанті здійснення R6 в кожному випадку незалежно являє собою необов'язково заміщений алкіл (наприклад, метил, трифторметил, диметиламінометил, піперидинілметил, морфолінометил, тіоморфолінометил); галоген (наприклад, хлор); алкокси групу (наприклад, метокси група); карбоніл (наприклад, морфолінокарбоніл, ацетил); гетероцикл (наприклад, морфоліно група, N-метил-піперазин-4-іл, N-ацетил-піперазин-4-іл, 1H-1,2,4триазол); алкіламіно групу (наприклад, i-бутиламіно група, бензиламіно група, гідроксиетиламіно група, метоксиетиламіно група, диметиламіноетиламіно група, морфоліноетиламіно група, морфолінопропіламіно група, піролідин-2-он-заміщена пропіламіно група, імідазол-етиламіно група, імідазол-пропіламіно група); ариламіно групу (наприклад, феніламіно група); алкілкарбамоїл (наприклад, диметилкарбамоїл, i-бутиламінокарбоніл); алкілсульфамоїл (наприклад, пропіламіносульфоніл, i-бутиламіносульфоніл, диметиламіносульфоніл, диметиламіноетил гідроксиетиламіносульфоніл, метоксиетил-аміносульфоніл, метоксипропіламіносульфоніл, метилсульфонілетиламіно-сульфоніл, імідазол-заміщений пропіламіносульфоніл, гідроксипропіламіно-сульфоніл, 2-гідроксипропіламіносульфоніл); або сульфоніл (наприклад, метилсульфоніл, етилсульфоніл, аміносульфоніл, диметиламінопропілсульфоніл, N-метил-піперазин-4-іл-сульфоніл, морфоліно-4-іл-сульфоніл, трифторметил-сульфоніл). В конкретному варіанті здійснення R7 являє собою Н. В іншому конкретному варіанті здійснення R7 являє собою необов'язково заміщений ацил. В іншому конкретному варіанті здійснення R7 являє собою необов'язково заміщений алкіл (наприклад, метил). В іншому конкретному варіанті здійснення R7 являє собою необов'язково заміщений ацил (наприклад, ацетил, бензоїл). В іншому конкретному варіанті здійснення R 7 необов'язково містить як замісники арильну групу (наприклад, феніл, бензол). В конкретному варіанті здійснення R1 являє собою групу формули IIa. В такому варіанті здійснення R6 може являти собою алкокси групу та o дорівнює 1, 2 або 3. Приклади груп IIa 1 28 являють собою IIa -IIa : 11 UA 104137 C2 12 UA 104137 C2 В іншому конкретному варіанті здійснення R1 являє собою групу формули IIb. В такому варіанті здійснення R6 може являти собою алкіл або галоалкіл (наприклад, CF 3). Прикладами 1 3 груп IIb є IIb -IIb : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 В конкретному варіанті реалізації R1 являє собою групу формули IIc. В такому варіанті здійснення W може являти собою S, та o дорівнює 0. В іншому конкретному варіанті здійснення R1 являє собою групу формули IId. В такому варіанті здійснення o може являти собою 0. В іншому конкретному варіанті здійснення R1 являє собою групу формули IIe. В такому варіанті здійснення o може являти собою 0. В іншому конкретному варіанті здійснення R 1 являє собою групу формули IIf. В такому варіанті здійснення o може являти собою O. В іншому конкретному варіанті здійснення R1 являє собою групу формули IIn. В такому варіанті здійснення o може являти собою 0 або 2 та R6 може являти собою алкіл або арил. В 1 конкретному варіанті здійснення група IIn має формулу IIn : В іншому конкретному варіанті здійснення R1 являє собою групу формули IIo. В такому варіанті здійснення o може являти собою 0 або 2 та R6 може являти собою алкіл або арил. В 1 конкретному варіанті здійснення група IIo має формулу ІІo : R2 являє собою галоген, гідроксил, алкіл, ацил або алкокси групу, кожна з яких необов'язково містить як замісники гідроксил, галоген, аміно групу, нітро групу, алкіл, ацил, алкілсульфоніл або алкокси групу. n дорівнює 0-3, наприклад, 0 або 1. В конкретному варіанті здійснення R2 являє собою гідроксил. В конкретному варіанті здійснення R 2 являє собою алкіл або алкіл, що містить як замісники галоген, метил або трифторметил. В конкретному варіанті здійснення R2 являє собою ацил, наприклад, алканоїл, наприклад, ацетил. В конкретному варіанті здійснення R2 являє собою галоген, наприклад, Cl або F. В іншому конкретному варіанті здійснення R2 являє собою алкокси групу, наприклад, метокси групу або етокси групу. R3 являє собою галоген, гідроксил, карбоксил, алкіл, ацил, алкокси групу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілсульфід, сульфініл, сульфоніл, карбоцикл або гетероцикл, причому кожен алкіл, ацил, алкокси групу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілсульфід, сульфініл, сульфоніл, карбоцикл або гетероцикл необов'язково містить як замісники гідроксил, галоген, аміно групу, нітро групу, алкіл, ацил, сульфоніл або алкокси групу. В конкретному варіанті здійснення R3 являє собою галоген, гідроксил, карбоксил, алкіл, ацил, алкокси групу, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілсульфід, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоцикл або гетероцикл, причому кожен алкіл, ацил, алкокси група, алкоксикарбоніл, карбамоїл, алкілсульфід, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, карбоцикл та гетероцикл необов'язково містять як замісники гідроксил, галоген, аміно групу, нітро групу, алкіл, ацил, алкілсульфоніл або алкокси групу; а m дорівнює 0 до 3. В конкретному варіанті здійснення R3 являє собою галоген (наприклад, F), карбоксил, або необов'язково заміщений алкіл (наприклад, метил, гідроксиметил, диметиламінометил), алкоксикарбоніл (наприклад, метоксикарбоніл) або карбамоїл (наприклад, 13 UA 104137 C2 диметиламінокарбоніл). В конкретному варіанті здійснення m дорівнює 0, тобто R3 відсутній. В іншому конкретному варіанті здійснення m дорівнює 1-3. В конкретному варіанті здійснення сполуки у відповідності до даного винаходу можуть бути представлені загальною формулою Ib: 5 , 10 де X, Rb R3 та m визначені в даному описі, а R8 являє собою галоген. В одному варіанті здійснення сполуки у відповідності до даного винаходу мають загальну формулу Ib, та X являє собою NR4CO. В іншому варіанті здійснення сполуки мають формулу Ib, та R 3 являє собою H або метил. В іншому конкретному варіанті здійснення, сполуки у відповідності до даного винаходу представлені загальною формулою Ib': 15 20 , де X, R3, R6, m та o визначені в даному описі; R8 являє собою галоген; цикл B являє собою карбоцикл або гетероцикл. В конкретному варіанті здійснення R8 являє собою Cl. В конкретному варіанті здійснення цикл B являє собою феніл або піридил. В конкретному варіанті здійснення X являє собою NR4C(O) та R4 визначений в даному описі. В іншому конкретному варіанті здійснення, сполуки у відповідності до даного винаходу мають загальну формулу Ic: , 14 UA 104137 C2 5 де X, Rb R3 та m визначені в даному описі. В одному варіанті здійснення сполуки у відповідності до даного винаходу мають загальну формулу Ib та X являє собою NR 4CO. В іншому варіанті здійснення сполуки мають формулу Ic, та R3 являє собою H або метил, а m являє собою 0 або 1. В іншому конкретному варіанті здійснення, сполуки у відповідності до даного винаходу мають загальну формулу Id: , 10 15 де X, R1, R3 та m визначені в даному описі. В одному варіанті здійснення сполуки у відповідності до даного винаходу мають загальну формулу Ib та X являє собою NR 4CO. В іншому варіанті здійснення сполуки мають формулу Id, та R 3 являє собою H, Cl або трифторметил, а m являє собою 0 або 1. Конкретні сполуки у відповідності до даного винаходу включають, але не обмежуються перерахованими: 15 UA 104137 C2 16 UA 104137 C2 17 UA 104137 C2 18 UA 104137 C2 19 UA 104137 C2 20 UA 104137 C2 21 UA 104137 C2 22 UA 104137 C2 23 UA 104137 C2 24 UA 104137 C2 25 UA 104137 C2 26 UA 104137 C2 27 UA 104137 C2 28