Фармацевтична композиція, що включає інгібітор абсорбції холестерину, інгібітор нmg-coa-редуктази та стабілізуючий агент, (варіанти) та спосіб лікування

1. Фармацевтична композиція, яка включає від 1 % до 20 % мас. езетимібу, від 1% до 80% мас. симвастатину і від 0,01 % до 2 % мас. бутильованого гідроксіанізолу (ВНА), і від 0,1 % до 1,25 % мас. лимонної кислоти, за умови, що композиція не містить аскорбінової кислоти. 2. Композиція за п. 1, яка включає від 1,25 % до 10 % езетимібу і від 1 % до 20 % симвастатину. 3. Композиція за п. 2, яка включає від 5 % до 10 % симвастатину. 4. Композиція за п. 1, яка включає від 0,01 % до 0,05 % ВНА. 5. Композиція за п. 4, яка включає приблизно 0,02 % ВНА. 6. Композиція за п. 1, яка додатково включає 0,2 % мас. або менше пропілгалату. 7. Композиція за п. 6, яка включає від 0,001 % до 0,05 % мас. пропілгалату. 8. Композиція за п. 7, яка включає приблизно 0,005 % мас. пропілгалату. 9. Композиція за п. 1, яка додатково включає від 5 % до 20 % мас. 2 (19) 1 3 82489 4 19. Композиція за п. 14, яка додатково включає 80 10,0 мг езетимібу; мг або менше 60,0 мг мікрокристалічної целюлози; кроскармелози натрію. 262,90 мг лактози; 20. Композиція за п. 14, яка додатково включає 80 8,0 мг гідроксипропілметилцелюлози; мг або менше лимонної 12,0 мг кроскармелози натрію; кислоти. 1,0 мг лимонної кислоти; 21. Фармацевтична композиція, яка, по суті, 0,02 мг пропілгалату; складається з: 0,08 мг ВНА і 10,0 мг симвастатину; 6,0 мг стеарату магнію. 10,0 мг езетимібу; 24. Фармацевтична композиція, яка, по суті, 15,0 мг мікрокристалічної целюлози; складається з: 58,23 мг лактози; 80,0 мг симвастатину; 2,0 мг гідроксипропілметилцелюлози; 10,0 мг езетимібу; 3,0 мг кроскармелози натрію; 120,0 мг мікрокристалічної целюлози; 0,25 мг лимонної кислоти; 535,84 мг лактози; 0,005 мг пропілгалату; 16,0 мг гідроксипропілметилцелюлози; 0,02 мг ВНА і 24,0 мг кроскармелози натрію; 1,5 мг стеарату магнію. 2,0 мг лимонної кислоти; 22. Фармацевтична композиція, яка, по суті, 0,04 мг пропілгалату; складається з: 0,16 мг ВНА і 20,0 мг симвастатину; 12,0 мг стеарату магнію. 10,0 мг езетимібу; 25. Спосіб лікування захворювання, пов'язаного з 30,0 мг мікрокристалічної целюлози; васкулярним 126,45 мг лактози; станом у пацієнта, який потребує такого лікування, 4,0 мг гідроксипропілметилцелюлози; який включає введення пацієнту 6,0 мг кроскармелози натрію; терапевтично ефективної кількості композиції, яка 0,5 мг лимонної кислоти; включає від 1 % до 20 % мас. 0,01 мг пропілгалату; езетимібу, від 1 % до 80 % мас. симвастатину, від 0,04 мг ВНА і 0,01 % до 2 % мас. бутильованого 3,0 мг стеарату магнію. гідроксіанізолу (ВНА) і від 0,1 % до 1,25 % мас. 23. Фармацевтична композиція, яка, по суті, лимонної кислоти за умови, що складається з: композиція не містить аскорбінову кислоту. 40,0 мг симвастатину; Даний винахід включає фармацевтичний препарат для недозованої композиції і дозовані лікарські форми для перорального введення, що включають комбінацію інгібітору 3-гідрокси-3метилглутарил кофермент А (НМG-СоА)редуктази, конкретно симвастатину, і інгібітору абсорбції холестерину, конкретно езетимібу, або фармацевтично прийнятних солей, сольватів або ефірів даних сполук, які є корисними для ліпідзнижувальної терапії і для запобігання і лікування атеросклеротичних захворювань і споріднених станів і подій, пов'язаних із захворюванням. Протягом декількох десятиріч відомо, що підвищений холестерин в крові є головним чинником ризику ішемічної хвороби серця (ІХС), і численні дослідження показали, що події пов'язані з ІХС, можуть бути послаблені за допомогою ліпідзнижувальної терапії. До 1987 ліпідзнижувальне медичне забезпечення було обмежено переважно зниженням насичених жирів і холестериновою дієтою, речовинами, що посилюють екскрецію жовчної кислоти (холестирамін і колестипол), нікотиновою кислотою (ніацин), фібратами і пробуколом. На жаль, всі дані способи лікування володіють обмеженою ефективністю або стійкістю, або обома. Істотні скорочення LDL (ліпопротеїн низької щільності) холестерину, що супроводжується збільшенням HDL (ліпопротеїн високої щільності) холестерину, могло бути досягнуте поєднанням дієти, направленої на пониження ліпіду і речовин, що посилюють екскрецію жовчної кислоти, без або з доданням нікотинової кислоти. Однак дана терапія складна при введенні або переносимості і тому часто не мала успіху, за виключенням спеціалізованих ліпідних клінік. Фібрати спричиняють помірне зниження LDL холестерину, що супроводжується підвищеним HDL холестерину і істотним зниженням тригліцеридів, і завдяки їх достатній стійкості дані лікарські засоби були більш широко використовуваними. Пробукол спричиняє тільки невелике зниження LDL холестерину і також знижує HDL холестерину, який завдяки сильній зворотній залежності між рівнем HDL холестерину і ризиком ІХС, в основному розглядається як небажаний. З введенням ловастатину, першого інгібітору HMGCoA-редуктази, який став доступний для призначення у 1987, в перший раз лікарі змогли отримати великі зниження холестерину в плазмі з дуже невеликими побічними ефектами. Останні дослідження ясно продемонстрували, що ловастатин, симвастатин і правастатин, всі члени класу інгібіторів HMG-CoA-редуктази, сповільнюють прогресування атеросклеротичних розладів в коронарних і каротидних артеріях. 5 82489 6 абсорбції холестерину і інгібітор HMG-CoAТакож було показано, що симвастатин і редуктази, який володіє бажаною стабільністю, правастатин знижують ризик подій, пов'язаних з але який не вимагає присутності аскорбінової ішемічною хворобою серця, і у випадку кислоти і також не вимагає присутності симвастатину при проведенні Скандинавського прежелатинізованого крохмалю. Дослідження Впливу Симвастатину на Більш конкретно, даний винахід пропонує Виживаність було показане високе значне фармацевтичну композицію, що включає від 1% до зниження ризику коронарної смертності і загальної 20% мас, інгібітору абсорбції холестерину, такого смертності. При здійсненні даного дослідження як езетиміб; від 1% до 80% мас, інгібітору HMGтакож були забезпечені деякі підтвердження CoA-редуктази, такого як симвастатин; і від 0,01% зниження цереброваскулярних подій. до 2% мас, стабілізуючого агента, такого як ВНА. Незважаючи на істотне зниження ризику Також вона включає від 1% до 80% мас, коронарної захворюваності і смертності, що мікрокристалічної целюлози; від 0,5% до 10% мас, досягається за допомогою симвастатину, ризик гідроксипропілметилцелюлози; від 0,1% до 4% для пацієнтів, які обстежуються, все ще істотний. мас, стеарату магнію; і від 25% до 70% мас, Наприклад, при Скандинавському Дослідженні лактози. Композиція також може додатково Впливу Симвастатину на Виживаність, при містити кроскармелозу натрію, лимонну кислоту, зниженні 42% ризику коронарної смертності, все аскорбінову кислоту або пропілгалат. Хоча ще залишалося 5% пацієнтів, що обстежувалися, композиція може включати аскорбінову кислоту, які померли внаслідок свого захворювання немає необхідності включати аскорбінову кислоту протягом 5-річного курсу дослідження. Очевидно, для отримання бажаних результатів. Подібним необхідне подальше зниження ризику. чином, хоча композиція може включати Певні гідроксизаміщені азетидінони, такі як прежелатинізований крохмаль, немає необхідності езетиміб [описаний в патенті США №5767115 і включати в композицію прежелатинізований перевиданому патенті США №37721], як відомо, крохмаль для отримання бажаних результатів. корисні як гіпохолестеринемічні агенти при Композиція може бути отримана в недозованій лікуванні і запобіганні атеросклерозу. Ефіри формі для отримання дозованих лікарських форм холестерину є головними компонентами для індивідуального застосування, таких як атеросклеротичних розладів і головним способом таблетки, які корисні для лікування васкулярних запобігання накопиченню холестерину в клітинах станів, таких як гіперліпідемія, включаючи стінок артерії. Утворення холестеринових ефірів гіперхолестеринемію і лікування і запобігання також є ключовою стадією при інтестинальній атеросклеротичним захворюванням і подіям, абсорбції холестерину, що входить до складу їжі. таким як інфаркт міокарда. Таким чином, інгібування утворення В іншому аспекті даний винахід є холестеринового ефіру і зниження холестерину фармацевтичною композицією, що включає від 1 сироватки також інгібує розвиток утворення до 20% мас, інгібітору абсорбції холестерину, атеросклеротичного порушення, знижує такого як езетиміб; від 1 до 80% мас, накопичення холестеринових ефірів в щонайменше, одного інгібітору HMG-CoAартеріальних стінках, і блокує інтестинальну редуктази; і від 0,005 до 10% мас, щонайменше абсорбцію холестерину, що входить до складу бути Подальше зниження ризику може їжі. одного стабілізуючого агента. Додаткові аспекти досягнуте за допомогою комбінаційної терапії, що будуть очевидні з подальшого докладного опису. включає інгібітор HMG-CoA-редуктази, такий як Даний винахід направлений на препарати симвастатин, з інгібітором абсорбції холестерину, інгібіторів HMG-CoA-редуктази і інгібіторів таким як езетиміб, для забезпечення абсорбції холестерину. Більш конкретно, ліпідзнижувальної терапії, і для лікування або інгібітором HMG-CoA-редуктази є статин, зниження ризику атеросклеротичного включаючи, наприклад, симвастатин, ловастатин, захворювання; комбіноване застосування двох аторвастатин, флувастатин, правастатин, даних активних агентів описане в патенті США церивастатин, пітавастатин і розувастатин. №5846966. Оскільки езетиміб можна вводити Інгібітор абсорбції холестерину може бути перорально один раз на день, так само як і вибраний з будь-якого, розкритого в [патенті США інгібітори HMG-CoA-редуктази, такі як №№RE37721; 5688990; 5656624; 5624920; симвастатин, було б доцільно поєднувати два 5698548; 5627176; 5633246; 5688785; 5688787; активних агенти в одній фармацевтичній дозованій 5744467; 5756470; 5767115 і в заявці на патент лікарській формі, що вводиться перорально, такий США №10/166942], поданій 11 червня, 2002, які як таблетка, з використанням препарату, який включені в опис у вигляді посилання. Способи стабільний і мінімізує деградацію активних агентів. Даний винахід направлений на дану отримання таких сполук також розкриті в даних необхідність за допомогою пропозиції нового патентах. Конкретно, даний винахід направлений препарата для недозованих фармацевтичних на препарати симвастатину і езетимібу. Симвастатин є в продажу по всьому світу і композицій і для дозованих лікарських форм для реалізовується в США під товарним знаком перорального введення, що включають ZOCOR®. Способи його отримання описані в симвастатин і езетиміб, які можуть бути вироблені [патентах США №№4444784; 4916239; 4820850]; за допомогою стійкого способу, який забезпечує серед інших патентів і публікацій в літературі. кінцевий продукт високої якості з мінімальною Симвастатин показаний нижче у вигляді небажаною деградацією побічними продуктами і структурної формули І: бажаною стабільністю терміну зберігання. Даний винахід пропонує новий фармацевтичний препарат, що включає інгібітор 7 82489 8 додаткової стадії нанесення плівкового покриття. Звичайно, плівкове покриття може бути нанесене при бажанні, наприклад, в естетичних цілях, але необхідність додання покриття для приховування знебарвлення, викликаного аскорбіновою кислотою, усувається. Використані в описі терміни «фармацевтична композиція» і «композиція» охоплюють недозовану Езетиміб в цей час знаходиться в продажу в композицію і дозовані лікарські форми для США під товарним знаком ZETIA®. Препарат індивідуального застосування для перорального ZETIA® містить езетиміб як єдиний активний введення (таблетки, пілюлі і подібні), що інгредієнт. Способи отримання езетимібу описані в включають два фармацевтично активних агенти, [патентах США №№5631365; RE37721; 5846966; тобто симвастатин і езетиміб, з фармацевтично 5767115; 6207822; в заявці США №10/105710, інертними наповнювачами, описаними тут (активні поданій 25 березня 2002, і РСТ №93/02048]. агенти і наповнювачі спільно згадуються в описі як Езетиміб показаний нижче у вигляді структурної «компоненти» композиції). Недозована композиція формули II і може знаходитися в безводній або в являє собою матеріал, який ще не включений в гідратованій формі: дозовані лікарські форми для індивідуального застосування для перорального введення. Дозована лікарська форма для перорального введення фармацевтичної композиції переважно є таблеткою. Крім поточних прикладів або де показано інакше, всі числа, що виражають кількості інгредієнтів, умови реакції і інші використані в У доповнення до активних агентів інгібітору описі і формулі винаходу, повинні бути зрозумілі як HMG-CoA-редуктази і інгібітору абсорбції скориговані у всіх можливих випадках терміном холестерину, конкретно, симвастатину і езетимібу, «приблизно». дана фармацевтична композиція для Як мається на увазі в описі, загальна вага перорального введення може містити один або однієї дозованої лікарської форми для більше: мікрокристалічну целюлозу, перорального введення, наприклад, вага однієї гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), стеарат таблетки, визначається складанням маси всіх магнію, лактозу і повідон (PVP). Композиція також компонентів (тобто двох активних агентів і включає один або більше стабілізуючих агентів, наповнювачів) в дозованій лікарській формі, і не включаючи антиоксидантні агенти, такі як, включає вагу будь-яких покриттів, якими наприклад, бутильований гідроксіанізол (ВНА), 2,6необов'язково може бути покрита дозована ди-трет-бутил-4-метилфенол (ВНТ), пропілгалат, лікарська форма після її отримання з недозованої аскорбінова кислота, лимонна кислота, едетат композиції. Також вона не включає будь-які динатрію і метабісульфіт кальцію, з ВНА, розчинники, використані в процесі грануляції, які пропілгалатом і їх поєднання, яке є переважним, і згодом видаляють під час сушіння. Загальна вага поєднання ВНА з пропілгалатом, яке найбільш однієї дозованої лікарської форми, визначена переважно. Необов'язково, один або більше: вище, використовується як основа для розрахунку кроскармелоза натрію (CCNa), лимонна кислота, вагового процента кожного компонента, який молочна кислота, яблучна кислота, янтарна включає дозована лікарська форма. Однак кислота, винна кислота і етилендіамінтетраоцтова дозовані лікарські форми, що складаються з кислота (ЕДТА) або їх солі також можуть бути компонентів, розкритих в описі, що є непокритими, включені в композицію. Конкретно, хоча так само як такі, які покриті воском, барвниками і аскорбінова кислота може бути включена в подібними, включені в об'єм даногокомпозиції, що Загальна вага недозованої винаходу. композицію, не потрібно, присутності в композиції включає компоненти, розкриті в описі, безумовно, аскорбінової кислоти як компонента для буде варіюватися згідно з кількістю недозованої досягнення хороших результатів. Подібним чином, композиції, яку необхідно отримати. З метою не потрібно присутності в композиції підрахунку вагового процента кожного компонента, прежелатинізованого крохмалю як компонента для який включає будь-яку дану кількість недозованої досягнення хороших результатів, хоча композиції, маси всіх компонентів (тобто двох прежелатинізований крохмаль може бути активних агентів і наповнювачів) в даній кількості включений в композицію при бажанні. Якщо термін недозованої композиції складаються разом для «аскорбінова кислота» використаний в описі, то визначення загальної ваги недозованої композиції. передбачається як включення вільної кислоти, так Відомо, що аскорбінова кислота спричиняє Як зрозуміло в даній галузі, оптова композиція не знебарвлення і її сольових форм,фармацевтичних натрію. інших таких як аскорбат і містить ні розчинників, використаних в процесі композицій, коли є компонентом. При використанні грануляції, ні матеріалів покриття як компонентів, і, фармацевтичних таблеток даний таким чином, такі матеріали покриття і розчинники знебарвлювальний ефект може зробити не будуть включені в розрахунок загальної ваги необхідним використання покриттів таблеток для оптової композиції. приховування знебарвлення. Оскільки композиція Зрозуміло в даній галузі, що рівні маси даного винаходу може бути отримана без компонентів і специфічні вагові кількості, аскорбінової кислоти, такі таблетки, отримані без використані тут для опису композиції однієї аскорбінової кислоти, можуть бути отримані без 9 82489 10 В одному аспекті даного втілення дозованої лікарської форми для перорального кроскармелоза натрію може необов'язково бути введення, можуть бути масштабовані включена як компонент композиції. Відповідно, від пропорціонально для отримання недозованої 0% до 10% (тобто 10% або менше), конкретно, від композиції. Звичайно, кількості вагових процентів 2% до 4% і, найбільш конкретно, приблизно 3% компонента, використані в описі, застосовні або до мас, кроскармелози натрію може бути включено в дозованих лікарських форм для індивідуального композицію. В іншому аспекті даного втілення, лимонна застосування для перорального введення, або до кислота може бути необов'язково включена як недозованої композиції. компонент композиції. Відповідно, від 0% до 10% Хоча загальна вага фармацевтичної дозованої (тобто 10% або менш), конкретно, від 0,1% до лікарської форми може варіюватися при бажанні, з 1,25% і, найбільш конкретно, приблизно 0,25% ряду причин доцільності переважно загальна вага мас, лимонної кислоти може бути включено в однієї дозованої лікарської форми для композицію. Додатково, одна або більше молочна кислота, перорального введення повинна знаходитися в яблучна кислота, янтарна кислота, винна кислота і межах від 50мг до 1000мг і, конкретно, від 100мг ЕДТА можуть бути необов'язково включені в до 800мг. В одному втіленні даного винаходу композицію. фармацевтична композиція включає активний У другому втіленні даного винаходу, агент інгібітор абсорбції холестерину, такий як фармацевтична композиція включає від 1% до езетиміб, в кількості від 1% до 20% мас., 20% мас, композиції інгібітору абсорбції композиції і, конкретно, від 1,25% до 10%; холестерину, такого як езетиміб; від 1% до 80% активний агент інгібітор HMG-CoA-редуктази, мас, композиції, щонайменше, одного інгібітору такий як симвастатин, в кількості від 1% до 80% HMG-CoA-редуктази, такого як статин; і, мас, композиції, конкретно, від 1% до 20% і, більш щонайменше, одного стабілізуючого агента в конкретно, від 5% до 10%; і, щонайменше, один кількості, яка складає від 0,005% до 10% мас, стабілізуючий агент, такий як ВНА, в кількості від композиції і, конкретно, від 0,01% до 5% і, більш 0,005% до 20% мас, конкретно, від 0,01% до 2%, конкретно, від 0,01%аспекті В одному до 2%. даного втілення, більш конкретно, від 0,01% до 0,05% і, найбільш стабілізуючий агент є антиоксидантом. У конкретно, приблизно 0,02%. В іншому аспекті додатковому аспекті, антиоксидант вибраний з даного втілення композиція також включає від 0% групи, що складається з бутильованого до 0,2% (тобто 0,2% або менше), конкретно, від гідроксіанізолу, лимонної кислоти і едетату 0,001% до 0,05% і, найбільш конкретно, приблизно динатрію і їх суміші. даного втілення, композиція В іншому аспекті 0,005% мас, пропілгалату. Як приклад, дозована також включає один або більше компонентів, лікарська форма для перорального введення, що вибраних з групи, що складається з має загальну вагу в межах від 100мг до 800мг, лаурилсульфату натрію, кроскармелози натрію, може включати від 1,25% до 10% мас, езетимібу, повідону, мікрокристалічної целюлози і від 5 до 10% мас. симвастатину, приблизно 0,02% моногідрату лактози. втіленні даного винаходу У третьому ВНА і необов'язково приблизно 0,005% мас, пропонується дозована лікарська форма для пропілгалату. втіленні фармацевтична композиція, У даному перорального введення, що включає від 5мг до наприклад, не обмежується дозованою лікарською 20мг і, конкретно, 10мг езетимібу; від 5мг до 80мг і, формою для перорального введення, що має конкретно, дозовану кількість, вибрану з 5мг, 10мг, загальну вагу в межах від 100мг до 800мг, також 20мг, 40мг і 80мг симвастатину; і від 0,002мг до що включає процентні кількості по вазі наступних 0,004мг ВНА на мг симвастатину. Більш конкретно, наповнювачів: від 1% до 80%, конкретно, від 5% композиція також необов'язково включає від до 20% і, найбільш конкретно, приблизно 15% 0,0005мг до 0,001мг пропілгалату на мг мікрокристалічної целюлози; від 0,5% до 10%, симвастатину. Наприклад, композиція може конкретно, від 1% до 4% і, найбільш конкретно, включати від 0,01мг до 16мг і, конкретно, від приблизно 2% НРМС; і від 0,1% до 4%, конкретно, 0,02мг до 0,16мг ВНА, і додатково може включати від 0,5% до 2% і, найбільш конкретно, приблизно від 0,001мг до 0,05мг і, конкретно, від 0,005мг до 1,5% стеарату магнію. 0,04мг пропілгалату. Хоча переважно не потрібно Лактоза також є компонентом композиції і включення пропілгалату в композицію. може бути використана в різних кількостях для В одному аспекті третього втілення дозована досягнення бажаної загальної ваги таблетки. лікарська форма додатково включає від 1мг до Наприклад, якщо для однієї дозованої лікарської 640мг і, конкретно, від 15мг до 120мг форми загальна вага всіх компонентів, відмінних мікрокристалічної целюлози; від 0,5мг до 80мг і, від лактози, становить 36,77мг, тоді 63,23мг конкретно, від 2мг до 16мг НРМС; від 0,1мг до лактози може бути додано для досягнення 32мг і, конкретно, від 1,5мг до 12мг стеарату загальної ваги дозованої лікарської форми 100мг. магнію; і лактозу. Як розкрито вище, кількість лактози в Якщо для однієї дозованої лікарської форми дозованій лікарській формі є предметом вибору і загальна вага всіх компонентів, відмінних від може бути вибрана для досягнення бажаної лактози, становить 73,54мг, тоді 126,46мг лактози загальної ваги таблетки. Головним чином, може бути додано для досягнення загальної ваги приблизно 1000мг або менше лактози на дозовану дозованої лікарської форми 200мг. Як було лікарську форму, наприклад, від приблизно 25мг зрозуміло в даній галузі, такі вагові кількості до 1000мг, може бути використано для отримання компонентів можуть бути масштабовані дозованої лікарської форми практичного розміру. пропорціонально для отримання оптової В іншому аспекті третього втілення композиції. Головним чином, приблизно на 25%кроскармелоза натрію може бути необов'язково 70% мас, композиція складається з лактози. 11 82489 12 крохмаль і аскорбінова кислота обидва відсутні в включена як компонент в композицію. Наприклад, композиції, і ВНА і пропілгалат обидва включені в дозована лікарська форма для перорального композицію. введення може містити від 0мг до 80мг (тобто 80мг Приклад в об'ємі даного винаходу включає або менш) кроскармелози натрію і, конкретно, від композицію, що включає езетиміб, симвастатин, 3мг до 24мг кроскармелози натрію. ВНА і пропілгалат, де один компонент або обидва, В іншому аспекті третього втілення лимонна вибраних з: аскорбінова кислота і кислота може бути необов'язково включена як прежелатинізований крохмаль, відсутній в компонент в композицію. Наприклад, дозована композиції. Додатковий приклад включає лікарська форма для перорального введення фармацевтичну таблетовану дозовану лікарську може містити від 0мг до 80мг (тобто 80мг або форму, що включає езетиміб, симвастатин, ВНА і менше) і, конкретно, від 0,25мг до 2мг лимонної пропілгалат, де аскорбінова кислота і плівкове кислоти. Додатково, одна або більше молочна кислота, покриття таблеток обидва відсутні в дозованій яблучна кислота, янтарна кислота, винна кислота і лікарській формі, або, більш конкретно, де ЕДТА можуть бути необов'язково включені в аскорбінова кислота, прежелатинізований композицію. крохмаль і плівкове покриття таблетки всі відсутні У четвертому втіленні даного винаходу в дозованій лікарській формі. Гранулююча рідина використовується для пропонується спосіб лікування одного або більше агломерації недозованих порошків для поліпшення захворювань, пов'язаних з васкулярним станом властивостей процесингу недозованого матеріалу. пацієнта, при необхідності такого лікування, Для даної композиції суміш етанолу і води є введенням пацієнту терапевтично ефективної придатною для застосування як гранулююча кількості фармацевтичної композиції даного рідина. Може бути використано варіювання винаходу. Також пропонується спосіб лікування пропорцій вода:етанол, наприклад, в межах від одного або більше захворювань, пов'язаних з 10:1 до 1:3 в об'ємному співвідношенні вода до васкулярним станом пацієнта, при необхідності етанолу. Конкретно, гранулююча рідина являє такого лікування, введенням пацієнту собою суміш вода:етанол в об'ємному терапевтично ефективної кількості співвідношенні 3:1. Загальна кількість доданої фармацевтичноївсіх втілень даного винаходу, В аспекті композиції даного винаходу. гранулюючої рідини може варіюватися в кількість езетимібу на дозовану лікарську форму залежності від масштабу операції. Звичайний становить 10мг, і кількість симвастатину на інтервал гранулюючої рідини, що дозовану лікарську форму вибрана з: використовується для даної композиції, складає (a) 5мг, де симвастатин складає від 1% до 20% від приблизно 15 до 30% мас. композиції і, і, конкретно, 5% мас. композиції; конкретно, приблизно 25%. Гранулюючу рідину (b) 10мг, де симвастатин складає від 1% до видаляють з використанням технологій, відомих в 20% і, конкретно, 10% мас. композиції; даній галузі, таких як сушильний лоток, сушіння в (c) 20 мг, де симвастатин складає від 2% до псевдозрідженому шарі, індукційне сушіння і 20% і, конкретно, 10% мас. композиції; вакуумне сушіння перед пресуванням оптового (d) 40мг, де симвастатин складає від 4% до матеріалу в таблетки. Дана фармацевтична композиція в оптовій 20% і, конкретно, 10% мас. композиції; і формі і формі таблетки може бути отримана (е) 80мг, де симвастатин складає від 8% до наступним способом. Лактозу, мікрокристалічну 20% і, конкретно, 10% мас. композиції. целюлозу, симвастатин, езетиміб, Більш конкретно, якщо кількість симвастатину гідроксипропілметилцелюлозу і кроскармелозу становить 5% мас, композиції, тоді кількість натрію перемішують в змішувачі-грануляторі, що езетимібу становить 10% мас, композиції, і якщо створює великі зсувові зусилля, для забезпечення кількість симвастатину становить 10% мас, однорідного розподілу кожного компонента. композиції, тоді кількість езетимібу вибирається з: Гранулюючий розчинник отримують розчиненням (a) від 1% до 20% і, конкретно, 10% мас. ВНА і пропілгалату в етанолі, і лимонну кислоту композиції; розчиняють у воді. Водні і етанольні розчини потім (b) від 1% до 20% і, конкретно, 5% мас. перемішують і розпилюють у ванну з порошком в композиції; змішувачі-грануляторі, що створює великі зсувові (c) від 1% до 20% і, конкретно, 2,5% мас. зусилля. Отриману вологу масу потім сушать і композиції; і просівають. Потім здійснюють змащування (d) від 1% до 20% і, конкретно, 1,25% мас. шляхом додавання стеарату магнію. Кінцеву композиції. змащену порошкову суміш пресують в таблетки. В іншому аспекті всіх втілень даного винаходу, Більш конкретні приклади дозованих ВНА і пропілгалат включені в композицію. лікарських форм наступні. Дозовані лікарські У ще одному аспекті всіх втілень даного форми для перорального введення, описані в винаходу аскорбінова кислота відсутня в прикладах 1-6, можуть бути отримані з відповідних композиції. Конкретно, аскорбінова кислота масштабованих недозованих композицій з відсутня в композиції, і дозовані лікарські форми використанням способу, описаного вище. таблетки, отримані з недозованої композиції, не мають плівкових покриттів. Приклад 1 У ще одному аспекті всіх втілень даного винаходу, прежелатинізований крохмаль відсутній в композиції. Конкретно, прежелатинізований Компонент Кількість (мг) крохмаль і аскорбінова кислота обидва відсутні в Симвастатин 5,0 композиції. Більш конкретно, прежелатинізований Езетиміб 10,0 13 Мікрокристалічна целюлоза Лактоза НРМС Кроскармелоза натрію Лимонна кислота Пропілгалат ВНА Стеарат магнію 15,0 63,23 2,0 3,0 0,25 0,005 0,02 1,5 82489 Загальна вага таблетки 14 Езетиміб Мікрокристалічна целюлоза Лактоза НРМС Кроскармелоза натрію Лимонна кислота Пропілгалат ВНА Стеарат магнію 10,0 120,0 535,84 16,0 24,0 2,0 0,04 0,16 12,0 100,0 Загальна вага таблетки 800,0 Приклад 2 Компонент Симвастатин Езетиміб Мікрокристалічна целюлоза Лактоза НРМС Кроскармелоза натрію Лимонна кислота Пропілгалат ВНА Стеарат магнію Загальна вага таблетки Кількість (мг) 10,0 10,0 15,0 58,23 2,0 3,0 0,25 0,005 0,02 1,5 Приклад 6 Компонент Симвастатин (0,025% ВНА) Езетиміб Мікрокристалічна целюлоза Лактоза Прежелатинізований крохмаль Кроскармелоза натрію Лимонна кислота Пропілгалат ВНА Стеарат магнію Кількість (мг) 10,0 10,0 40,0 98,98 20,0 20,0 0 0 0,02 1,0 100,0 Загальна вага таблетки 200,0 Приклад 3 Компонент Симвастатин Езетиміб Мікрокристалічна целюлоза Лактоза НРМС Кроскармелоза натрію Лимонна кислота Пропілгалат ВНА Стеарат магнію Загальна вага таблетки Кількість (мг) 20,0 10,0 30,0 126,45 4,0 6,0 0,5 0,01 0,04 3,0 200,0 Приклад 4 Компонент Симвастатин Езетиміб Мікрокристалічна целюлоза Лактоза НРМС Кроскармелоза натрію Лимонна кислота Пропілгалат BHA Стеарат магнію Загальна вага таблетки Приклад 7 Грануляція езетимібу: Компонент Езетиміб Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелоза натрію Повідон ВНА Аскорбінова кислота Лимонна кислота мг/таблетка 10,0 53,74 20,0 8,0 4,0 0,01 2,5 1,25 400,0 Кількість (мг) 80,0 Грануляція симвастатину: Компонент Симвастатин (0,025% ВНА) Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелоза натрію Повідон ВНА Аскорбінова кислота Лимонна кислота 10,0 21,87 10,0 4,0 2,0 0,005 1,25 0,625 Змащувальна речовина Стеарат магнію 0,75 Загальна вага Кількість (мг) 40,0 10,0 60,0 262,90 8,0 12,0 1,0 0,02 0,08 6,0 Приклад 5 Компонент Симвастатин Дозована лікарська форма для перорального введення, описана в прикладі 7, може бути отримана, як описано нижче. 150,0 Грануляція езетимібу: ВНА і лимонну кислоту в кількостях, описаних вище для грануляції 15 82489 16 лікування або запобігання атеросклерозу. Перший езетимібу, розчиняють в суміші 70:30 вода/спирт. стабілізуючий агент і другий стабілізуючий агент Повідон (PVP) і аскорбінову кислоту в кількостях, можуть бути однаковими або хімічно різними і описаних вище для грануляції езетимібу, включають, наприклад, стабілізуючі агенти, розчиняють у воді. Езетиміб, лактозу, половину перераховані вище. кількості кроскармелози натрію і половину Використаний в описі термін «терапевтична кількості мікрокристалічної целюлози в кількостях, комбінація» означає введення двох або більше описаних вище для грануляції езетимібу, терапевтичних агентів, таких як інгібітор(и) перемішують за допомогою перемішуючого абсорбції стерину і інгібітор(и) HMG-CoAпристрою Hobart. При перемішуванні розчин ВНА, редуктази, для запобігання або лікування описаний вище, додають до суміші езетимібу. атеросклерозу або будь-яких пов'язаних з ним Отриману суміш гранулюють з використанням станів, таких як обговорені вище. Таке введення розчину повідон/аскорбінова кислота, описаного включає спільне введення даних терапевтичних вище. Отриману вологу масу гранулюють, як агентів, головним чином, симультатним способом, описано вище, і потім перемішують з іншою таким як одна таблетка або капсула, що володіє половиною кількості кроскармелози натрію і фіксованим співвідношенням активних мікрокристалічної целюлози. інгредієнтів, або комплексним, окремі капсули для Грануляція симвастатину: ВНА і лимонну кожного терапевтичного агента. Також таке кислоту в кількостях, описаних вище для введення включає застосування кожного типу грануляції симвастатину, розчиняють в суміші 7:3 терапевтичного агента послідовно. У будь-якому вода/спирт. Повідон (PVP) і аскорбінову кислоту в випадку лікування з використанням комбінаційної кількостях, описаних вище для грануляції терапії забезпечить бажані ефекти при лікуванні симвастатину, розчиняють у воді. Симвастатин, атеросклеротичного стану. Потенційною лактозу, половину кількості кроскармелози натрію і перевагою комбінаційної терапії, розкритою в половину кількості мікрокристалічної целюлози в описі, може бути зниження необхідної кількості кількостях, описаних вище для грануляції індивідуальної терапевтичної сполуки або повної симвастатину, перемішують за допомогою загальної кількості терапевтичних сполук, яка перемішуючого пристрою Hobart. При ефективна при лікуванні атеросклеротичного перемішуванні розчин ВНА, описаний вище, стану. При використанні комбінації терапевтичних додають до суміші симвастатину. Отриману суміш агентів, побічні ефекти індивідуальних сполук гранулюють з використанням розчину можуть бути знижені в порівнянні з монотерапією, повідон/аскорбінова кислота, описаного вище. яка може поліпшити адаптаційну здатність Отриману вологу масу гранулюють, як описано пацієнта. Також терапевтичні агенти можуть бути вище, і потім перемішують з іншою половиною вибрані для забезпечення межового рівня кількості кроскармелози натрію і мікрокристалічної корисних дій або корисних типів дії. целюлози. Складання гранул: Гранули езетимібу і Згідно з описом винаходу і ілюструванням за гранули симвастатину перемішують разом за допомогою посилань до конкретних його втілень, допомогою перемішуючого пристрою Turbula. фахівці, кваліфіковані в даній галузі, зрозуміють, Стеарат магнію перемішують із сумішшю гранул і що різні зміни, модифікації і заміщення можуть пресують в таблетки способом, подібним до бути зроблені тут без відступу від основного описаного вище. напряму і об'єму винаходу. Відповідно, в іншому втіленні даний винахід Наприклад, ефективні дози, відмінні від пропонує терапевтичне поєднання, що включає (а) конкретних доз, встановлених в подальшому описі першу кількість від 1% до 20% мас, щонайменше, вище, можуть бути застосовні, як послідовні одного інгібітору абсорбції стерину або його варіації для отримання реакції у відповідь у фармацевтично прийнятної солі або його сольвату ссавців, підданих дії будь-якого індикатора і від 0,005% до 10% мас, щонайменше, одного активних агентів, використаних в даному винаході, першого стабілізуючого агента; і (b) другу кількість як показано вище. Таким чином, передбачається, від 1% до 80% мас, щонайменше, одного інгібітору що винахід буде визначений об'ємом формули HMG-CoA-редуктази і від 0,005% до 10% мас, винаходу, який наведений далі, і такою формулою щонайменше, одного другого стабілізуючого винаходу, яка інтерпретована як межова, оскільки агента, де перша кількість і друга кількість разом є прийнятною. складають терапевтично ефективну кількість для Комп’ютерна верстка В. Мацело Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601