Монотерпен для лікування захворювань дихальних шляхів, зокрема бронхопульмональних захворювань

Реферат: Винахід стосується сумісного застосування щонайменше одного системно застосовного перорального монотерпену, з одного боку, і щонайменше одного застосовного місцево лікарського засобу для дихальних шляхів, з іншого боку, для одержання комбінаційного лікарського засобу для профілактичного і/або терапевтичного лікування бронхопульмональних захворювань, причому монотерпен являє собою 1,8-цинеол, і причому застосовний місцево лікарський засіб для дихальних шляхів є інгаляційним лікарським засобом для дихальних шляхів, вибраним з групи (і) кортикостероїдів; (іі) симпатоміметиків; (ііі) інгібіторів фосфодіестерази; (iv) парасимпатолітиків і/або ваголітиків; (v) антихолінергіків; а також сумішей і комбінацій зазначених вище сполук. UA 98071 C2 (12) UA 98071 C2 UA 98071 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до медичної галузі захворювань дихальних шляхів, зокрема бронхопульмональних захворювань, і до їх лікування. Зокрема даний винахід відноситься до сумісного застосування монотерпену, придатного для системного, зокрема перорального введення з одного боку, разом з лікарськими засобами для дихальних шляхів для місцевого, зокрема інгаляційного застосування, з іншого боку, для профілактичного і/або терапевтичного лікування, зокрема комбінованого лікування або сумісного медикаментозного лікування, захворювань дихальних шляхів відповідно бронхопульмональних захворювань. Далі даний винахід відноситься до комбінованого лікарського засобу, зокрема у вигляді набору, відповідно до комбінованого лікування для профілактичного і/або терапевтичного лікування бронхопульмональних захворювань відповідно захворювань дихальних шляхів при застосуванні сумісного медикаментозного лікування монотерпеном, придатним для системного, зокрема перорального введення, з одного боку, і для місцевого, зокрема інгаляційного лікарського засобу дихальних шляхів з іншого боку. Під поняттям «захворювання дихальних шляхів» слід розуміти загальне позначення, яке позначає всі без винятку, зокрема запальні захворювання як верхніх, так і нижніх дихальних шляхів, причому під це слід підвести гострі, такі як хронічні стани захворювань. Прикладами захворювань верхніх дихальних шляхів є наприклад, запалення навколоносових придаткових пазух (наприклад, риносинусит), в той час як прикладами захворювань верхніх дихальних є, наприклад, бронхіальна астма, бронхіт і ХОЗЛ. Поняття «бронхопульмональні захворювання» представляє собою загальне позначення, зокрема для всіх запальних, а також незапальних захворювань нижніх дихальних шляхів (тобто захворювання бронхів і легенів), а зокрема бронхіальну астму, бронхіт, а також хронічні обструктивні захворювання легенів (так звані «ХОЗЛ»), і в рамках даного винаходу застосовується як синонім поняттю так званих «захворювань нижніх дихальних шляхів». Бронхіальна астма, часто для спрощення також називається тільки астмою, являє собою хронічне запальне захворювання дихальних шляхів з довготривалою бронхіальною надчутливістю відповідно гіперреактивністю, запаленням бронхів, а також недостатньою бронхіальною очисткою (кліренс), причому внаслідок бронхіальної обструкції може наступати приступоподібна задишка, причому принципово розрізнюють неалергічну (внутрішню) і алергічну (зовнішню) астму; поряд з цим відомо про змішані типи алергічної і неалергічної астми, а також про змішані типи астми і ХОЗЛ. Залежно від ступеню тяжкості і симптомів захворювання, що його супроводжують, згідно з так званими рекомендаціями від GINA 2006 («Global Initiative for Asthma» - Глобальна ініціатива щодо боротьби з бронхіальною астмою) класифікують різні стадії захворювання астма від GINA І до IV, причому стадія 1 позначає періодичну астму, стадія 2 - легкий ступінь астми, стадія 3 - середній ступінь астми і наприкінці стадія 4 - важку астму. В новій класифікації (GINA 2007) на передній план висунутий контроль за астмою, і тим самим розрізняють контрольовану, частково контрольовану і неконтрольовану астму. Як бронхіт загалом же позначають запалення бронхів, зокрема слизової оболонки бронхів, причому з одного боку розрізняють гострий бронхіт і з іншого боку хронічний бронхіт. Хронічний бронхіт відповідно до Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) визначається як кашель і мокротиння у більшості днів протягом щонайменше трьох місяців за два послідовних роки і загалом відноситься до найчастіших хронічних захворювань (при-бл. від 15 до 25%) в внаслідок цього великою релевантністю з точки зору економіки здоров'я. У випадку хронічного обструктивного бронхіту зберігається тривала бронхіальна обструкція, яка у більшості випадків розвивається з хронічного бронхіту. Поняття хронічного обструктивного захворювання легенів відповідно ХОЗЛ застосовується як збірне поняття для хронічного обструктивного бронхіту і емфіземи легенів, причому поняття «обструктивний» характеризує типову ознаку тривалого звуження бронху. При цьому класифікують залежно від степеню важкості і від симптомів захворювання, що його супроводжують відповідно до так званих інструкцій згідно з GOLD («Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - Глобальна ініціатива з хронічного обструктивного захворювання легенів»), стадії ХОЗЛ від GOLD І до IV. При лікуванні бронхопульмональних захворювань, зокрема захворювань дихальних шляхів зазначеного вище виду, від м'якого до середнього ступеня важкості часто застосовують місцеві відповідно локальні, зокрема інгаляційні відповідно вдихувані лікарські засоби для дихальних шляхів. До них, наприклад, відносяться інгаляційні бронхолітичні засоби і бронхоспазмолітичні засоби, такі як інгаляційні бета-2-симпатоміметики, інгаляційні антихолінергічні засоби, інгаляційні кортикостероїди або подібні. Внаслідок тільки їх місцевої відповідно локальної дії 1 UA 98071 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можуть зазначені вище інгаляційні лікарські засоби для дихальних шляхів часто не призводять до бажаної терапевтичної дії, так що в більшості випадків потрібно вводити відносно високі кількості доз, щоб досягти бажаного терапевтичного результату, або ж у випадках важкого ступеню за потреби або навіть тривало повинні залучатися системні лікарські засоби, зокрема на основі кортикостероїдів. До того ж внаслідок високих застосовних і необхідних кількостей дози часто спостерігаються небажані побічні ефекти. Іноді також спостерігається незадовільна чутливість вищевказаних інгаляційних лікарських засобів для дихальних шляхів відносно захворювань дихальних шляхів, які підлягають лікуванню. Наприкінці, з чисто місцевим, зокрема інгаляційним, лікуванням зазначених вище захворювань дихальних шляхів зокрема пов'язаний недолік, що застосування інгаляційних лікарських засобів для дихальних шляхів не завжди приводить до задовільного осідання у периферійних дихальних шляхах, тому що найменші дихальні шляхи, такі як, наприклад, кінцеві і респіраторні бронхіоли, загалом не можна досягти шляхом інгаляційної терапії, зокрема при обмеженні в функції легенів, як наприклад, при важких ХОЗЛ. Так наприклад, як при бронхіальній астмі, так і при ХОЗЛ - поряд з основним лікуванням так званими бронхолітичними засобами - залежно від відповідного ступеню важкості застосовують також місцеві відповідно локальні, зокрема інгаляційні відповідно вдихувані кортикостероїди. Наряду з цим при важкій бронхіальній астмі відповідно GINA IV додатково також використовують системні, зокрема пероральні кортикостероїди. Вдихувані відповідно інгаляційні кортикостероїди, зокрема вдихувані відповідно інгаляційні глюкокортикоїди, які також синонімічно позначаються як «Інгаляційні кортикостероїди» або просто як абревіатура «ІКС», відносяться до найважливіших лікарських засобів для місцевого відповідно локального, зокрема інгаляційного лікування запальних захворювань дихальних шляхів, зокрема при бронхіальній астмі і ХОЗЛ. Принцип дії при регулярній інгаляції полягає в первинному місцевому відповідно локальному осіданні у дихальних шляхах, пов'язаний з одночасно ефективним інгібуванням запалення завдяки відносно невеликим кількостям стероїдів. На локальному відповідно місцевому рівні вдихувані кортикостероїди, зокрема глюкокортикоїди, зменшують запалення дихальних шляхів шляхом інгібування цитокинів і метаболітів арахідонової кислоти (метаболіти АК), які з активованих епітеліальних клітин дихальних шляхів і дистальних, які вистилають дихальні шляхи, вивільняють так звані альвеолярні макрофаги. Залежно від вдихуваного патогенного фактору і генетичної схильності завдяки різним, зазначеним вище хемотаксичним і судинорозширювальним діючим медіаторам різні білі клітини крові потрапляють у дихальні шляхи і спричиняють або еозинофільну інфільтрацію клітин у випадку бронхіальної астми, або первинну гранулоцитарну інфільтрацію клітин у випадку ХОЗЛ. Ця інфільтрація клітин відома як важлива детермінанта для розвитку запалення дихальних шляхів при бронхіальній астмі і бронхіті. Однак згідно з сучасними міжнародними і національними рекомендаціями з лікування ІКС не застосовують на ранніх стадіях захворювань дихальних шляхів, а зокрема тільки при легкій персистуючій астмі (GINA II) і при ХОЗЛ від середнього до важкого ступеню тяжкості (GOLD III і IV), причому в більшості випадків потрібна тривала терапія [див. для цього, наприклад: (1) Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD 2004, National Institute of Health NIH and National Heart, Lung and Blood Institute NHLBI, Bethesda, USA, www.goldcopd.com; (2) National Institutes of Health (Hrsg.), Global Strategy for Asthma Management and Prevention, NHLBI/BOOЗ Workshop Report, Bethesda, USA, U.S. Department of Health and Human Services, 2002, Global Initiative for Asthma, GINA 2004, www.gina.com; (3) British Thoracic Society, The British Guidelines on Asthma Management. Asthma in Adults and Schoolchildren, Thorax 2003, 58:1-94; (4) R. Buhl et al., Leitlinie zur Diagnostik і Therapie von Patienten mit Asthma, Deutsche Gesellschaft fur Pneumologie і Beatmungsmedizin, Pneumologie 2006, 60:139-183]. З цією признаною стратегією лікування приймають до уваги зростаючі відомі побічні ефекти ІКС, а також незадовільну чутливість ІКС при ХОЗЛ. З цих причин зберігається лікування за допомогою ІКС тільки ХОЗЛ середнього і важкого ступеню тяжкості, яке однак може впливати не на прогрес при ХОЗЛ, а тільки на зняття загострень (див. для цього наприклад,: В. R. Celli, Chronic Obstructive Pulmonary Disease: From Unjustified Nihilism to Evidence-Based Optimism, Proc. Am. Thoracic Soc. 2006, 3:5865). Звичайно, для клінічного результату місцевої терапії з інгаляційними кортикостероїдами, зокрема глюкокортикоїдами, безпосереднє значення має ступінь осідання і зокрема також розподіл стероїдів у периферійних дихальних шляхах. Але навіть при оптимальному застосуванні найрізноманітніших підтримок для дихання для дозувальних аерозолів і порошкових препаратів ефект лікування обмежений не тільки завдяки здатності пацієнта, 2 UA 98071 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 оптимально для інгаляції, а скоріше напроти в основному завдяки інгаляційному принципу на основі недостатнього лікування периферійних дихальних шляхів. Важливими причинами цього є -8 тим самим незадовільне осідання стероїдів у малих дихальних шляхах (