Спосіб отримання похідних циклопропіламіду (варіанти)

1. Спосіб отримання сполуки формули (II): 2 R11 (II) проводять взаємодію сполуки формули (XXIII) зі сполукою формули (XXIV) в присутності відновника в третьому органічному розчиннику та отримують відповідну сполуку формули (II). 3 93892 2. Спосіб за п. 1, де перший органічний розчинник, другий органічний розчинник і третій органічний розчинник є однаковими. 3. Спосіб за п. 1, де L означає хлор. 4. Спосіб за п. 1, який додатково включає стадію, на якій зі сполуки формули (II) отримують відповідну фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (II). 5. Спосіб за п. 1, де R11 і R12 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-морфолініл. 6. Спосіб отримання сполуки формули (IIs): N O C N N O (IIs) або її енантіомера, діастереомеру, гідрату, сольвату або фармацевтично прийнятної солі; що включає стадії, де O CO2H C L 4 N N N O O N C N C O (IIs) (XXIVs) (XXIIs) N CHO O проводять взаємодію сполуки формули (XXIIs) зі сполукою формули (XXIVs), в присутності відновника, в третьому органічному розчиннику та отримують відповідну сполуку формули (IIs). 7. Спосіб за п. 6, де перший органічний розчинник, другий органічний розчинник і третій органічний розчинник є однаковими. 8. Спосіб за п. 6, де L означає хлор. 9. Спосіб за п. 6, де сполука формули (XXIIs) знаходиться в кількості, рівній приблизно одному еквіваленту. 10. Спосіб за п. 6, де сполука формули (XXIVs) знаходиться в кількості більше ніж приблизно один еквівалент, і де відновник знаходиться в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2 еквівалентів. 11. Спосіб за п. 6, що додатково включає стадію, на якій зі сполуки формули (IIs) отримують відповідну фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (IIs). 12. Спосіб отримання сполуки формули (II): R14 N CHO CHO O p (XXIs) (XXs) зі сполуки формули (XXs), в першому органічному розчиннику, отримують відповідну сполуку формули (XXIs), де L являє собою групу, що видаляється, і де сполуку формули (XXIs) не виділяють; O C (R13)q R12 N L (II) R11 N N O C N N CHO (XXIs) N (XXIIs) (XXIIs) CHO проводять взаємодію сполуки формули (XXIs) зі сполукою формули (XXIIs), в присутності органічної або неорганічної основи, у другому органічному розчиннику та отримують відповідну сполуку формули (XXIIIs), де сполуку формули (XXIIIs) не виділяють; або її енантіомерів, діастереомерів, гідратів, сольватів і фармацевтично прийнятних солей; де р означає 1; R14 означає Н; q означає 0; R13 відсутній; R11 і R12 разом з приєднаним до них атомом азоту утворюють 6-членний гетероциклоалкіл; що включає стадії, де R14 R14 N N O O N N (R13)q (R13) CHO (XXIII) q HO SO3Na (XXVII) 5 93892 проводять взаємодію сполуки формули (XXIII) з джерелом бісульфіту, в полярному органічному розчиннику, та отримують відповідний бісульфіт сполуки формули (XXVII); R14 R14 O R11 (R13)q HO R14 R14 N H (R13)q CHO R11 (II) R12 проводять взаємодію сполуки формули (XXVII) зі сполукою формули (XXIV) в присутності відновника, в присутності органічної або неорганічної основи, в органічному розчиннику та отримують відповідну сполуку формули (II). 13. Спосіб за п. 12, де джерело бісульфіту знаходиться в кількості, більшій ніж або рівній приблизно одному еквіваленту. 14. Спосіб за п. 12, де сполука формули (XXIV) знаходиться в кількості більше ніж приблизно один еквівалент. 15. Спосіб за п. 12, де сполука формули (XXIV) знаходиться в кількості більше ніж приблизно 2 еквіваленти, і де приблизно один еквівалент сполуки (XXIV) діє як органічна або неорганічна основа. 16. Спосіб за п. 12, де сполуку формули (XXVII) виділяють шляхом фільтрації. 17. Спосіб за п. 12, який додатково включає стадію, на якій зі сполуки формули (II) отримують відповідну фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (II). 18. Спосіб за п. 12, де R11 і R12 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4морфолініл. 19. Спосіб отримання сполуки формули (II): (XXIII) ( )p (R13)q N R11 (II) або її енантіомерів, діастереомерів, гідратів, сольватів і фармацевтично прийнятних солей; де р означає 1; R14 означає Н; q означає 0; 13 R відсутній; 11 12 R і R разом з приєднаним до них атомом азоту утворюють 6-членний гетероциклоалкіл; що включає стадії, де SO3Na (XXVII) R14 R14 N N O N O N (R13)q (R13)q HO SO3Na (XXIII) CHO (XXVII) проводять взаємодію сполуки формули (XXVII) з органічною або неорганічною основою в органічному розчиннику та отримують відповідну сполуку формули (XXIII); R14 R14 N N O (R13)q CHO O R11 N (XXIII) N HO проводять взаємодію сполуки формули (XXIII) з джерелом бісульфіту, в полярному органічному розчиннику, та отримують відповідний бісульфіт сполуки формули (XXVII); R14 N (R13)q (R13)q R12 N SO3Na R12 N O N O N (XXIV) (XXVII) O N N N N N O 6 N H N R12 (R13)q (XXIV) R11 N (II) R12 проводять взаємодію сполуки формули (XXIII) зі сполукою формули (XXIV) в присутності відновника в органічному розчиннику та отримують відповідну сполуку формули(II). 20. Спосіб за п. 19, де органічна або неорганічна основа знаходиться в кількості, більшій ніж або рівній приблизно одному еквіваленту. 21. Спосіб за п. 19, де сполука формули (XXIV) знаходиться в кількості, більшій ніж або рівній приблизно одному еквіваленту, і де відновник знаходиться в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2 еквівалентів. 22. Спосіб за п. 19, де сполуку формули (XXVII) виділяють шляхом фільтрації. 23. Спосіб за п. 19, який додатково включає стадію, на якій зі сполуки формули (II) отримують відповідну фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (II). 24. Спосіб отримання сполуки формули (IIs): 7 93892 8 30. Спосіб отримання сполуки формули (IIs): N N N O C N O C N O N O (IIs) або її енантіомера, діастереомеру, гідрату, сольвату або фармацевтично прийнятної солі; що включає стадії, де N N (XXIIIs) SO3Na HO проводять взаємодію сполуки формули (XXIIIs) з джерелом бісульфіту, в полярному органічному розчиннику, та отримують відповідний бісульфіт сполуки формули (XXVIIs); N O N (XXVIIs) N O O SO3Na N N N (IIs) HO O проводять взаємодію сполуки формули (XXVIIs) зі сполукою формули (XXIVs) в присутності відновника, в присутності органічної або неорганічної основи, в органічному розчиннику та отримують відповідну сполуку формули (IIs). 25. Спосіб за п. 24, де джерело бісульфіту знаходиться в кількості, більшій ніж або рівній приблизно одному еквіваленту. 26. Спосіб за п. 24, де сполука формули (XXIVs) знаходиться в кількості більше ніж приблизно один еквівалент. 27. Спосіб за п. 24, де сполука формули (XXIVs) знаходиться в кількості більше ніж приблизно 2 еквіваленти, і де приблизно один еквівалент сполуки формули (XXIVs) діє як органічна або неорганічна основа. 28. Спосіб за п. 24, де сполуку формули (XXVIIs) виділяють шляхом фільтрації. 29. Спосіб за п. 24, який додатково включає стадію, на якій зі сполуки формули (IIs) отримують відповідну фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (IIs). N N O (XXVIIs) SO3Na HO проводять взаємодію сполуки формули (XXIIIs) з джерелом бісульфіту, в полярному органічному розчиннику, та отримують відповідний бісульфіт сполуки формули (XXVIIs); N H HO (XXIIIs) CHO (XXVIIs) N O N O CHO N N N O N O (IIs) або її енантіомера, діастереомеру, гідрату, сольвату або фармацевтично прийнятної солі; що включає стадії, де N O SO3Na CHO (XXIIIs) (XXVIIs) проводять взаємодію сполуки формули (XXVIIs) з органічною або неорганічною основою в органічному розчиннику та отримують відповідну сполуку формули (XXIIIs); N O N O N O N H N C (XXIVs) CHO (XXIIIs) (IIs) N O проводять взаємодію сполуки формули (XXIII) зі сполукою формули (XXIV) в присутності відновника в органічному розчиннику та отримують відповідну сполуку формули (II). 9 31. Спосіб за п. 30, де органічна або неорганічна основа знаходиться в кількості, більшій ніж або рівній приблизно 1 еквіваленту. 32. Спосіб за п. 30, де сполука формули (XXIVs) знаходиться в кількості, більшій ніж або рівній приблизно одному еквіваленту, і де відновник знаходиться в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2 еквівалентів. Галузь техніки, якої стосується винахід Даний винахід стосується способів отримання похідних циклопропіламіду, придатних для лікування порушень і станів, опосередкованих рецептором гістаміну. Передумови створення винаходу У публікації заявки на патент США під номером 2004-0110746 А1, опублікованій 21 квітня 2005 року (також опублікована у вигляді публікації РСТ, WO 04/037801, 6 травня 2004 року), яка включена в даний контекст шляхом посилання, розкриваються нові піперазинільні і діазепанільні похідні бензаміду, придатні для лікування порушень, опосередкованих рецептором гістаміну. Особливо, сполуки придатні для лікування порушень і станів, опосередкованих Н3-рецептором. Більш конкретно, сполуки придатні для лікування або попередження неврологічних порушень, включаючи порушення сон/неспання і порушення збудження/безсоння (наприклад, інсомнія і порушення добового ритму організму), порушення гіперактивності відносно дефіциту уваги (ADHD), порушення відносно навчання і запам'ятовування, когнітивну дисфункцію, мігрень, нейрогенне запалення, деменцію, легке когнітивне погіршення (переддеменція), хвороба Альцгеймера, епілепсію, нарколепсію, порушення апетиту, ожиріння, морську хворобу, запаморочення, шизофренію, зловживання речовиною, біполярне порушення, маніакальні розлади і депресію, а також інші порушення, опосередковані Н3-рецептором гістаміну, такі як алергічна відповідь верхніх дихальних шляхів, астма, свербіж, закупорення носового каналу і алергічний риніт, у випадку суб'єкта, що потребує цього. Наприклад, способи попередження, інгібування прогресування або лікування алергічної відповіді верхніх дихальних шляхів, астми, свербежу, закупорення носового каналу і алергічного риніту. У публікації заявки на патент США під номером 2004-0110746 А1, опублікованій 21 квітня 2005 року (також опублікована у вигляді публікації РСТ, WO 04/037801, 6 травня 2004 року), розкривається спосіб отримання піперазиніл- і діазепанілбензамідів. Однак залишається необхідність в способах отримання піперазинільних і діазепанільних похідних бензаміду, які придатні для великомасштабних/комерційних застосувань. Короткий виклад суті винаходу Даний винахід далі стосується способу отримання сполук формули (II): 93892 10 33. Спосіб за п. 30, де сполуку формули (XXVIIs) виділяють шляхом фільтрації. 34. Спосіб за п. 30, який додатково включає стадію, на якій зі сполуки формули (IIs) отримують відповідну фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (IIs). і їх енантіомерів, діастереомерів, гідратів, сольватів і фармацевтично прийнятних солей, складного ефіру і амідів; де p означає ціле число, що вибирається з 1 або 2; R14 вибирають з групи, що складається з Η і С1-6-алкілу; q означає ціле число, що вибирається з 0, 1 або 2; кожний R13 незалежно вибирають з групи, що складається з -С1-6-алкілу, -ОС1-6-алкілу і галогену; R11 означає Η або його незалежно вибирають з групи, що складається з -С1-6-алкілу, -С3-8циклоалкілу і 4-8-членного гетероциклоалкілу, де кожний алкіл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками Ra; кожний замісник Ra незалежно вибирають з групи, що складається з -С1-6-алкілу, фтору, -ОН, ОС1-6-алкілу і -NRbRc; Rb і Rc кожний незалежно означають Η або -С1b c 6-алкіл, або R і R разом з приєднаним до них атомом азоту утворюють 5-7-членний гетероциклоалкіл, причому вищезгаданий цикл необов'язково заміщений галогеном, -С1-4-алкілом, -ОН або ОС1-6-алкілом; R12 незалежно вибирають з групи, що складається з -С1-6-алкілу, -С3-8-циклоалкілу і 4-8членного гетероциклоалкілу, де кожний алкіл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками Ra; 11 12 альтернативно, R і R разом з приєднаним до них атомом азоту утворюють 5-7-членний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками Rd; кожний замісник Rd незалежно вибирають з групи, що складається з -С1-4-алкілу, галогену, 11 CH2F, -CHF2, -CF3, -OH, -ОС1-4-алкілу, -С1-4-алкілОН і -NReRf, де Re і Rf незалежно означають Η або -С1-6-алкіл; що включає взаємодію сполуку формули (XXI) зі сполукою формули (XXII), в присутності органічної або неорганічної основи, у другому органічному розчиннику, і взаємодію сполуки формули (XXIII) зі сполукою формули (XXIV), в присутності відновника, в третьому органічному розчиннику, з отриманням відповідної сполуки формули (II). Даний винахід далі стосується альтернативного способу отримання сполук формули (II): 93892 12 взаємодію сполуки формули (XX), в першому органічному розчиннику, з отриманням відповідної сполуки формули (XXI), де L являє собою групу, що видаляється і де сполуку формули (XXI) не виділяють; з отриманням відповідної сполуки формули (XXIII), де сполуку формули (XXIII) не виділяють; 13 93892 14 і її енантіомерів, діастереомерів, гідратів, сольватів і фармацевтично прийнятних солей, складного ефіру і амідів; дe p означає ціле число, що вибирається з 1 або 2; R14 вибирають з групи, що складається з Η і С1-6-алкілу; q означає ціле число, що вибирається з 0, 1 або 2; кожний R 3 незалежно вибирають з групи, що складається з -С1-6-алкілу, -ОС1-6-алкілу і галогену; R11 означає Н або його незалежно вибирають з групи, що складається з -С1-6-алкілу, -С3-8циклоалкілу і 4-8-членного гетероциклоалкілу, де кожний алкіл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками Ra; кожний замісник Ra незалежно вибирають з групи, що складається з -С1-6-алкілу, фтору, -ОН, ОС1-6-алкілу і -NRbRc; Rb і Rc кожний незалежно означають Η або -С1-алкіл, або Rb і Rc разом з приєднаним до них 6 атомом азоту утворюють 5-7-членний гетероциклоалкіл, причому вищезгаданий цикл необов'язково заміщений галогеном, -С1-4-алкілом, -ОН або ОС1-6-алкілом; R12 незалежно вибирають з групи, що складається з -С1-6-алкілу, -С3-8-циклоалкілу і 4-8членного гетероциклоалкілу, де кожний алкіл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками Ra; альтернативно, R11 і R12 разом з приєднаним до них атомом азоту утворюють 5-7-членний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками Rd; кожний замісник Rd незалежно вибирають з групи, що складається з -С1-4-алкілу, галогену, CH2F, -CHF2, -CF3, -OH, -ОС1-6-алкілу, -С1-4-алкілОН і -NReRf, де Re і Rfнезалежно означають Η або -С1-6-алкіл; що включає взаємодію сполуки формули (XXIII) з джерелом бісульфіту, в полярному органічному розчин нику, з отриманням відповідного бісульфіту, сполуки формули (XXVII); 15 взаємодію сполуки формули (XXVII) зі сполукою формули (XXIV), в присутності відновника, в присутності органічної або неорганічної основи, в органічному розчиннику, з отриманням відповідної сполуки формули (II). Даний винахід далі стосується альтернативного способу отримання сполук формули (II): і їх енантіомерів, діастереомерів, гідратів, сольватів і фармацевтично прийнятних солей, складного ефіру і амідів; де p означає ціле число, що вибирається з 1 або 2; R14 вибирають з групи, що складається з Η і С1-6-алкілу; q означає ціле число, що вибирається з 0, 1 або 2; кожний R13 незалежно вибирають з групи, що складається з -С1-6-алкілу, -ОС1-6-алкілу і галогену; взаємодію сполуки формули (XXIII) з джерелом бісульфіту, в полярному органічному розчин 93892 16 R11 означає Η або його незалежно вибирають з групи, що складається з -С1-6-алкілу, -С3-8циклоалкілу і 4-8-членного гетероциклоалкілу, де кожний алкіл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками Ra; кожний замісник Ra незалежно вибирають з групи, що складається з -С1-6-алкілу, фтору, -ОН, -ОС1-6-алкілу і -NRbRc; Rb і Rc кожний незалежно означають Η або С1-6-алкіл, або Rb і Rc разом з приєднаним до них атомом азоту утворюють 5-7-членний гетероциклоалкіл, причому вищезгаданий цикл необов'язково заміщений галогеном, -С1-4-алкілом, -ОН або -ОС1-6-алкілом; R12 незалежно вибирають з групи, що складається з -С1-6-алкілу, -С3-8-циклоалкілу і 4-8членного гетероциклоалкілу, де кожний алкіл, циклоалкіл і гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками Ra; альтернативно, R11 і R12 разом з приєднаним до них атомом азоту утворюють 5-7-членний гетероциклоалкіл, де гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками Rd; кожний замісник Rd незалежно вибирають з групи, що складається з -С1-4-алкілу, галогену, CH2F, -CHF2, -CF3, -ОН, -ОС1-6-алкілу, -С1-4-алкілОН і -NReRf, де Re і Rf незалежно означають Η або -С1-6-алкіл; що включає нику, з отриманням відповідного бісульфіту, сполуки формули (XXVII); 17 93892 18 взаємодію сполуки формули (XXVII) з органічною або неорганічною основою, в органічному розчиннику, з отриманням відповідної сполуки формули (XXIII); і взаємодію сполуки формули (XXIII) зі сполукою формули (XXIV), в присутності відновника, в органічному розчиннику, з отриманням відповідної сполуки формули (II). В одному втіленні даний винахід стосується способів отримання сполуки формули (IIs): ся відповідно до будь-якого зі способів, описаних в даному контексті. Ілюстрацією даного винаходу є фармацевтична композиція, що отримується шляхом змішування продукту, отриманого відповідно до будь-якого зі способів, описаних в даному контексті, і фармацевтично прийнятного носія. Спосіб отримання фармацевтичної композиції є таким, що ілюструє даний винахід, що включає змішування продукту, отриманого відповідно до будь-якого зі способів, описаних в даному контексті, і фармацевтично прийнятного носія. Ілюструючими даний винахід є способи лікування порушення, опосередкованого гістаміном, переважно Н3-рецептором гістаміну (що вибираються з групи, яка складається з неврологічних порушень, включаючи порушення сон/неспання і порушення збудження/безсоння (наприклад, інсомнія і порушення добового ритму організму), порушення гіперактивності відносно дефіциту уваги (ADHD), порушення відносно навчання і запам'ятовування, когнітивну дисфункцію, мігрень, нейрогенне запалення, деменцію, легке когнітивне погіршення (переддеменція), хворобу Альцгеймера, епілепсію, нарколепсію, порушення апетиту, ожиріння, морську хворобу, запаморочення, шизофренію, зловживання речовиною, біполярне порушення, маніакальні розлади і депресію, а також інші порушення, опосередковані Н3-рецептором гістаміну, такі як алергічна відповідь верхніх дихальних шляхів, астма, свербіж, закупорення носового каналу і алергічний риніт), що включають введення суб'єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості продукту, отриманої відповід також відомої як (4-циклопропілпіперазин-1іл)-(4-морфолін-4-ілметилфеніл)метанон, або її фармацевтично прийнятної солі, переважно дигідрохлориду. Даний винахід далі стосується продукту, що отримується відповідно до будь-якого зі способів, описаних в даному контексті. Ілюстративною відносно даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і продукт, що отримуєть 19 но до будь-якого зі способів, описаних в даному контексті, або фармацевтичної композиції, як описано вище. Іншою ілюстрацією даного винаходу є застосування продукту, отриманого відповідно до будьякого зі способів, описаних в даному контексті, для отримання лікарського засобу з метою лікування (а) порушення сон/неспання, (b) порушення збудження/безсоння, (с) інсомнії, (d) порушення добового ритму організму (розлад біоритму), (e) порушень гіперактивності відносно дефіциту уваги (ADHD), (f) порушення відносно навчання, (g) порушення відносно запам'ятовування, (h) когнітивної дисфункції, (і) мігрені, (j) нейрогенного запалення, (k) деменції, (l) легкого когнітивного погіршення (переддеменція), (m) хвороби Альцгеймера, (n) епілепсії, (о) нарколепсії, (р) порушення апетиту, (q) ожиріння, (r) морської хвороби, (s) запаморочення, (t) шизофренії, (u) зловживання речовиною, (ν) біполярного порушення, (w) маніакального розладу, (х) депресії, (у) алергічної відповіді верхніх дихальних шляхів, (z) астми, (аа) свербежу, (bb) закупорення носового каналу або (сс) алергічного риніту, у випадку суб'єкта, який потребує цього. Докладний опис даного винаходу Даний винахід стосується способу отримання сполук формули (II): де р, R14, q, R13, R11 і R12 мають значення, як описано в даному контексті, придатних для лікування порушень і станів, що модулюються рецептором гістаміну. Термін «циклоалкіл» стосується насиченого або частково насиченого моноциклічного або 93892 20 Як використовується в даному контексті, терміни «що включає», «що містить» і «що складається з» використовуються в даному контексті в їх загальноприйнятому, необмежувальному значенні. Термін «алкіл» стосується алькільної групи, що має лінійний або розгалужений ланцюг, з 1-12 атомами вуглеводу в ланцюгу. Приклади алкільних груп включають метил (Me, який також можна структурно зобразити шляхом «/»), етил (Et), нпропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил (tBu), пентил, ізопентил, трет-пентил, гексил, ізогексил і т.п. Термін «алкілен» стосується двовалентної алкільної групи, що має лінійний або розгалужений ланцюг, з 1-12 атомами вуглеводу в ланцюгу. Приклади алкіленових груп включають метилен, етилен, пропілен і т.п. Термін «алкеніл» стосується алкенільної групи, що має лінійний або розгалужений ланцюг, з 212 атомами вуглеводу в ланцюгу. (Подвійний зв'язок алкенільної групи утворений двома sp2гібридизованими атомами вуглеводу). Ілюстративні алкенільні групи включають проп-2-еніл, бут-2еніл, бут-3-еніл, 2-метилпроп-2-еніл, гекс-2-еніл і т.п. Термін «алкініл» стосується алкінільної групи, що має лінійний або розгалужений ланцюг, з 2-12 атомами вуглеводу в ланцюгу. (Потрійний зв'язок алкінільної групи утворений двома spгібридизованими атомами вуглеводу). Ілюстративні алкінільні групи включають проп-2-ініл, бут-2иніл, бут-3-иніл, 2-метилбут-2-иніл, гекс-2-иніл і т.п. Термін «арил» стосується моноциклічного або конденсованого або спірополіциклічного ароматичного карбоциклу (циклічна структура, що має атоми циклу, які всі є атомами вуглеводу), що має 3-12 атомів в циклі. (Атоми вуглеводу в арильних групах є sp2-гібридизованими). Ілюстративні приклади арильних груп включають феніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл і т.п. Термін «гетероарил» стосується моноциклічного або конденсованого бициклічного або поліциклічного ароматичного гетероциклу (циклічна структура, що має атоми циклу, які вибираються з атомів вуглеводу, а також гетероатомів азоту, кисню і сірки), що має 3-12 атомів в циклі. Ілюстративні приклади гетероарильних груп включають наступні залишки: конденсованого або спірополіциклічного карбоциклу, що має 3-12 атомів в циклі. Ілюстративні 21 93892 22 приклади циклоалкільних груп включають насту пні залишки: Термін «гетероциклоалкіл» стосується моноциклічної або конденсованої або спірополіциклічної структури, яка є насиченою або частково насиченої і має 3-12 атомів в циклі, що вибирають вибираються з атомів вуглеводу і гетероатомів азоту, кисню і сірки. Ілюстративні приклади гетероциклоалкільних груп включають: Термін «галоген» стосується хлору, фтору, брому або йоду. Термін «гало» стосується хлору, фтору, брому або йоду. Термін «заміщений» означає, що вказана група або залишок має один або більше замісників. Термін «незаміщений» означає, що вказана група не має замісників. Термін «необов'язково заміщений» означає, що вказана група не заміщена або заміщена одним або більше замісниками. Коли термін «заміщений» використовують для опису структурної системи, мають на увазі, що заміщення відбувається за будь-яким, дозволеним валентністю положенням в системі. Абревіатури, що використовуються в даному описі, частково в схемах і прикладах, являють собою наступні: CDI = Ν,Ν'-карбонілдіімідазол DCM = дихлорметан DIPEA = діізопропілетиламін DMF = диметилформамід (ДМФА) DSC = диференціальна скануюча калориметрія DVS = динамічна парова сорбція EDCI = 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімідгідрохлорид Et2O = діетиловий ефір EtOAc = етилацетат EtOH = етанол HOBt = 1-гідроксибензотриазол HPLC = високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ MeOH = метанол MTBE = метил-трет-бутиловий ефір NaBH(OAc)3 = триацетоксиборгідрид натрію NMR = ядерний магнітний резонанс (ЯМР) OBt = -О-(1-бензотриазоліл) RH = відносна вологість TEA або Et3N = триетиламін THF = тетрагідрофуран (ТГФ) TLC = тонкошарова хроматографія (ТШХ) XRD = дифракція рентгенівських променів При посиланні на замісники термін «незалежно» означає, що, коли можливий більше ніж один з таких замісників, такі замісники можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного. Термін «суб'єкт», як використовується в даному контексті, стосується тварини, переважно ссавця, більш переважно людини, яка є об'єктом лікування, спостереження або експерименту. Термін «терапевтично ефективна кількість», як використовується в даному контексті, означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або медичну відповідь в тканинній системі тварини або людини, шукану дослідником, ветеринаром, лікуючим лікарем або іншим клініцистом, який включає послаблення симптомів захворювання або порушення, яке піддають лікуванню. Як використовується в даному контексті, мають на увазі, що термін «композиція» включає продукт, що містить вказані інгредієнти у вказаних кількостях, а також будь-який продукт, який утворюється, прямо або непрямо, внаслідок комбінацій вказаних інгредієнтів у вказаних кількостях. Для надання більш короткого опису, деякі з кількісних виразів, вказаних в даному контексті, не обмежені терміном «приблизно». Мають на увазі, що, чи використовують термін «приблизно» однозначно чи ні, будь-яка кількість, вказана в даному контексті, означає, що вона стосується реально отриманого значення, і також означає, що вона стосується приблизної відповідності такому отриманому значенню, що повинно бути досить ясно 23 кваліфікованому фахівцеві в даній галузі, включаючи наближення, що викликаються експериментальними умовами і/або умовами вимірювання, до такого отриманого значення. Як використовується в даному контексті, за винятком інакше вказаного, термін «група, що видаляється», означає заряджений або незаряджений атом або групу, який(у) видаляють під час реакції заміщення або реакції обміну. Відповідні приклади включають, але не обмежуючись цим, Br, Cl, імідазоліл і т.п. Коли сполуки згідно з даним винаходом мають щонайменше один хіральний центр, вони можуть, відповідно, існувати у вигляді енантіомерів. Коли сполуки мають два або більше хіральних центрів, вони можуть додатково існувати у вигляді діастереомерів. Мають на увазі, що всі такі ізомери і їх суміші входять в межі даного винаходу. Переважно коли сполука знаходиться у вигляді енантіомера, то енантіомер представлений в енантіомерному надлишку, що більше ніж або рівний приблизно 80%, більш переважно в енантіомерному надлишку, що більше ніж або рівний приблизно 90%, ще більш переважно в енантіомерному надлишку, що більше ніж або рівний приблизно 95%, ще більш переважно в енантіомерному надлишку, що більше ніж або рівний приблизно 98%, вкрай переважно в енантіомерному надлишку, що більше ніж або рівний приблизно 99%. Подібним чином, коли сполука знаходиться у вигляді діастереомера, то діастереомер представлений в діастереомерному надлишку, що більше ніж або рівний приблизно 80%, більш переважно в діастереомерному надлишку, що більше ніж або рівний приблизно 90%, ще більш переважно в діастереомерному надлишку, що більше ніж або рівний приблизно 95%, ще більш переважно в діастереомерному надлишку, що більше ніж або рівний приблизно 98%, вкрай переважно в діастереомерному надлишку, що більше ніж або рівний приблизно 99%. Крім того, деякі з кристалічних форм сполук згідно з даним винаходом можуть існувати у вигляді поліморфів, і мають на увазі, що як такі входять в межі даного винаходу. У доповнення, деякі зі сполук згідно з даним винаходом можуть утворювати сольвати з водою (тобто гідрати) або зі звичайними органічними розчинниками, і під такими мають на увазі, що такі сольвати також входять в межі даного винаходу. Кваліфікованому фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що там, де реакційну стадію згідно з даним винаходом можна здійснювати у множині розчинників або в системі розчинників, вищезгадану реакційну стадію також можна здійснювати в суміші відповідних розчинників або в системах розчинників. У випадку, де способи отримання сполук згідно з даним винаходом приводять до суміші стереоізомерів, ці ізомери можна розділяти стандартними методами, як, наприклад, препаративна хроматографія. Сполуки можуть бути отримані в рацемічній формі або індивідуальні енантіомери можуть бути отримані або шляхом енантіоспецифічного синтезу, або шляхом розділення. Ці сполуки можна, наприклад, розділяти на їх енантіоме 93892 24 рні компоненти стандартними способами, як, наприклад, утворення діастереомерних пар шляхом утворення солі з оптично активною кислотою, такою як (-)-ди-п-толуол-D-винна кислота і/або (+)ди-п-толуол-L-винна кислота, з подальшою фракційною кристалізацією і регенерацією вільної основи. Сполуки також можна розділяти шляхом утворення діастереомерного складного ефіру або амідів, з подальшим хроматографічним розділенням і видаленням хірального допоміжного агента. Альтернативно, сполуки можна розділяти, використовуючи ВЕРХ при застосуванні колонки з хіральною фазою. Під час будь-якого зі способів отримання сполук згідно з даним винаходом може бути необхідний і/або бажаний захист чутливих або реакційноздатних груп у випадку будь-якої зі зв'язаних з ними молекул. Це може бути досягнуте за допомогою звичайних захисних груп, таких як такі, як описані в керівництві «Protective Groups in Organic Chemistry», під ред. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; і керівництві T.W. Greene & P.G.M. Wuts, «Protective Groups in Organic Synthesis», John Wiley & Sons, 1991. Захисні групи можна видаляти на відповідній подальшій стадії, використовуючи способи, відомі в даній галузі. Наприклад, кваліфікованому фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що, у випадку способів згідно з даним винаходом, може бути необхідно і/або бажано здійснювати захист заміщувальних груп, таких як (С1-8-алкілкарбоніл)С1-8-алкіл. Даний винахід включає в свої межі проліки сполук згідно з даним винаходом. Взагалі, такі проліки повинні бути функціональними похідними сполук, які без великих зусиль перетворюються in vivo на необхідну сполуку. Таким чином, у разі способів лікування згідно з даним винаходом, термін «введення» включає лікування різних описаних порушень за допомогою конкретно описаної сполуки або за допомогою сполуки, яка не може бути конкретно описана, але яка перетворюється in vivo на конкретну сполуку після введення пацієнту. Стандартні способи селекції і отримання відповідних пролікарських похідних описані, наприклад, в "Design of Prodrags", ред. Н. Bundgaard, Elsevier, 1985. Для застосування в медицині солі сполук згідно з даним винаходом стосуються нетоксичних «фармацевтично прийнятних солей». Інші солі, однак, можуть бути придатні при отриманні сполук згідно з даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей. Відповідні фармацевтично прийнятні солі сполук включають адитивні солі кислот, які, наприклад, можуть бути утворені шляхом змішування розчину сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, винна кислота, карбонова кислота або фосфорна кислота. Крім того, коли сполуки згідно з даним винаходом містять кислотний залишок, їх відповідні фармацевтично прийнятні солі можуть включати солі лужних металів, наприклад, солі натрію або калію, солі лужноземельних металів, наприклад, солі 25 кальцію або магнію, і солі, утворені з відповідними органічними лігандами, наприклад, солі четвертинного амонію. Таким чином, типові фармацевтично прийнятні солі включають наступні: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, едетат кальцію, камсулат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едисилат, естолат, езилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, глюколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, Nметилглюкамінамонієва сіль, олеат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, танат, тартрат, теоклат, тозилат, триетйодид і валерат. Типові кислоти і основи, які можна використовувати для отримання фармацевтично прийнятних солей, включають наступні: кислоти включають оцтову кислоту, 2,2дихлороцтову кислоту, ацильовані амінокислоти, адипінову кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову кислоту, L-аспарагінову кислоту, бензолсульфокислоту, бензойну кислоту, 4-ацетамідобензойну кислоту, (+)-камфорну кислоту, камфорсульфокислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфонову кислоту, капринову кислоту, капронову кислоту, каприлову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, цикламенову кислоту, додецилсірчану кислоту, етан1,2-дисульфонову кислоту, етансульфокислоту, 2гідроксіетансульфокислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, галактарову кислоту, гентизинову кислоту, глюкогептонову кислоту, Dглюконову кислоту, D-глюкуронову кислоту, Lглутамінову кислоту, -оксоглутарову кислоту, гліколеву кислоту, гіпурову кислоту, бромистоводневу кислоту, соляну кислоту, (+)-L-молочну кислоту, (±)-DL-молочну кислоту, лактобіонову кислоту, малеїнову кислоту, (-)-L-яблучну кислоту, малонову кислоту, (±)-DL-мигдалеву кислоту, метансульфокислоту, нафталін-2-сульфонову кислоту, нафталін-1,5-дисульфонову кислоту, 1гідрокси-2-нафтойну кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, оротову кислоту, щавлеву кислоту, пальмітинову кислоту, памоєву кислоту, фосфорну кислоту, L-піроглутамінову кислоту, саліцилову кислоту, 4-аміносаліцилову кислоту, себацинову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, сірчану кислоту, дубильну кислоту, (+)-L-винну кислоту, тіоціанову кислоту, птолуолсульфокислоту і ундециленову кислоту; і основи включають аміак, L-аргінін, бенетамін, бензатин, гідроксид кальцію, холін, деанол, діетаноламін, діетиламін, 2-(діетиламіно)етанол, етаноламін, етилендіамін, N-метилглюкамін, гідрабамін, 1Н-імідазол, L-лізин, гідроксид магнію, 4-(2гідроксіетил)морфолін, піперазин, гідроксид калію, 1-(2-гідроксіетил)піролідин, повторний амін, гідроксид натрію, триетаноламін, трометамін і гідроксид цинку. В одному втіленні даний винахід стосується способів отримання сполук формули (II) або їх 93892 26 енантіомерів, діастереомерів, гідратів, сольватів або фармацевтично прийнятних солей, амідів або складного ефіру, де R11, R12, R13, R14, p і q мають будь-яке з вищезгаданих значень і їх еквівалентів або щонайменше одне з наступних значень і їх еквівалентів. Такі значення можуть бути використані, де відповідають, відносно будь-якого з визначень, формули винаходу або втілень, описаних в даному контексті. В одному втіленні даний винахід стосується способів отримання сполук формули (II), де p означає 1. В одному втіленні даний винахід стосується способів отримання сполук формули (II), де R11 і R12 кожний незалежно вибирають з групи, що складається з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, морфолінілу і тіоморфолінілу, причому кожний необов'язково заміщений, як описано вище. В одному втіленні даний винахід стосується способів отримання сполук формули (II), де R11 і R12 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 2-метилпіролідиніл, 3гідроксипіролідиніл, 3-диметиламінопіролідиніл, 2,5-диметилпіролідиніл, 2трифторметилпіролідиніл, 2гідроксиметилпіролідиніл, піперидиніл, 4фторпіперидиніл, 3,3-дифторпіперидиніл, 4,4дифторпіперидиніл, 3-трифторметилпіперидиніл, 4-трифторметилпіперидиніл, морфолініл, 3гідроксипіперидиніл, 4-гідроксипіперидиніл, 2гідроксиметилпіперидиніл, 3гідроксиметилпіперидиніл, 4гідроксиметилпіперидиніл, 4гідроксіетилпіперидиніл, 3-метилморфолін-4-іл, 3гідроксиметилморфолін-4-іл, 2гідроксиметилморфолін-4-іл, 2,6диметилморфолін-4-іл, тіоморфолініл, 1,1діоксотіоморфолін-4-іл або 2-метилморфолін-4-іл. В іншому втіленні даний винахід стосується способів отримання сполук формули (II), де R11 і R12 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, 4-фторпіперидиніл, 4,4дифторпіперидиніл, морфолініл або 3метилморфолін-4-іл. В іншому втіленні даний винахід стосується способів отримання сполук формули (II), де R11 і R12 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолініл. В одному втіленні даний винахід стосується способів отримання сполук формули (II), де кожний R13 незалежно вибирають з групи, що складається з метилу, метокси і фтору. В одному втіленні даний винахід стосується способів отримання сполук формули (II), де q означає 0. В одному втіленні даний винахід стосується способів отримання сполук формули (II), де R14 означає Η або метил. В одному втіленні даний винахід стосується способів отримання сполук формули (II), які задовольняються будь-якою однією з комбінацій ви 27 значень, що використовуються в даному контексті, і їх еквівалентів. В одному втіленні даний винахід стосується способів отримання сполук формули (II), що вибираються з групи, що складається з (4циклопропілпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4ілметилфеніл)метанону і дигідрохлориду (4циклопропілпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4ілметилфеніл)метанону. Сполуки згідно з даним винаходом є модуляторами Н3-рецептора гістаміну, і як такі, сполуки придатні для лікування хворобливих станів, в які залучений Н3-рецептор гістаміну. Особливо сполуки можуть бути використані у випадку способів лікування або попередження неврологічних або нейропсихіатричних порушень, включаючи порушення сон/неспання і збудження/безсоння (наприклад, інсомнія і порушення добового ритму організму), порушення гіперактивності відносно дефіциту уваги (ADHD), порушення відносно навчання і запам'ятовування, когнітивну дисфункцію, мігрень, нейрогенне запалення, деменцію, легке когнітивне погіршення (переддеменція), хворобу Альцгеймера, епілепсію, нарколепсію, пов'язану або не пов'язану з катаплексією (синдром Левенфельда Геннеберга), катаплексію, порушення гомеостазу сон/неспання, ідіопатичну сонливість, надмірну сонливість в денний час (EDS), порушення циркадного ритму, порушення сон/стомлення, стомлення, дрімоту, пов'язану з синдромом нічного апное, погіршення сну внаслідок гормональних змін у час менопаузи, стомлення, пов'язане з хворобою Паркінсона, стомлення, пов'язане з розсіяним склерозом (MS), стомлення, пов'язане з депресією, стомлення, викликане хіміотерапією, порушення апетиту, ожиріння, морську хворобу, запаморо 93892 28 чення, шизофренію, зловживання речовиною, біполярне порушення, маніакальні розлади і депресію, а також інші порушення, в які залучений Н3рецептор гістаміну, такі як алергічна відповідь верхніх дихальних шляхів, астма, свербіж, закупорення носового каналу і алергічний риніт, у випадку суб'єкта, який потребує цього. Наприклад, даний винахід стосується способів попередження, інгібування прогресування або лікування алергічної відповіді верхніх дихальних шляхів, астми, свербежу, закупорення носового каналу і алергічного риніту. Надмірна сонливість в денний час (EDS) може бути або може не бути пов'язана з синдромом нічного апное, позмінною роботою, фіброміалгією, розсіяним склерозом (MS) і т.п. Даний винахід стосується способу отримання сполук формули (II). Спосіб згідно з даним винаходом вигідний для великомасштабних і/або комерційних цілей, оскільки він не вимагає виділення і/або очищення маслянистих проміжних продуктів, і не вимагає застосування колонкової хроматографії, яка є непрактичною і вимагає непомірно високих витрат у великому і/або комерційному масштабі. Крім того, спосіб згідно з даним винаходом можна здійснювати в системі одного розчинника, тоді як у випадку способу, як розкрито в публікації заявки на патент США під номером 20040110746 А1, опублікованій 21 квітня 2005 року (також опублікована у вигляді публікації РСТ, WO 2004/037801, 6 травня 2004 року), потрібні численні розчинники (включаючи розчинники для реакції і екстракційної обробки), якщо використовують сполуки формули (II). Даний винахід стосується способу отримання сполук формули (II), як більш детально описано на схемі 1, що наводиться нижче. Схема 1 Відповідно, відповідним чином заміщену сполуку формули (XX), відому сполуку або сполуку, отриману відомими способами, активують відповідно до відомих способів, в першому органічному 29 розчиннику, з отриманням відповідної сполуки формули (XXI), де L являє собою відповідну групу, що видаляється, таку як хлор, бром, -ОС(О)О-С1-4алкіл, OBt (де активуючим агентом є HOBt), імідазолід (де активуючим агентом є CDI) і т.п., переважно хлор. Наприклад, коли L являє собою хлор, сполуку формули (XX) вводять у взаємодію з відповідним хлоруючим агентом, таким як оксалілхлорид, тіонілхлорид, оксихлорид фосфору і т.п., переважно приблизно з 1,05 еквівалентами оксалілхлориду, в присутності каталітичної кількості ДМФА, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, толуол, дихлорметан, дихлоретан, ацетонітрил і т.п., переважно ТГФ. Альтернативно, сполуку формули (XX) вводять у взаємодію з реагентом Вілсмейера (хлорметилендиметиламонійхлорид), в органічному розчиннику, такому як DCM, при температурі в діапазоні від приблизно 0°С до приблизно кімнатної температури. Сполуку формули (XXI) не виділяють. Сполуку формули (XXI) вводять у взаємодію з відповідним чином заміщеною сполукою формули (XXII), відомою сполукою або сполукою, отриманою відомими способами, де сполука формули (XXII) переважно знаходиться в кількості, що дорівнює приблизно одному еквіваленту, більш переважно приблизно 0,95 еквівалентам, в присутності органічної або неорганічної основи (твердої або водної), такої як TEA, DIPEA, піридин, NaOH, KOH, карбонат натрію, карбонат калію і т.п., переважно 50%-ний водний розчин NaOH; де основа є органічною, переважно за відсутності води, у другому органічному розчиннику, такому як ТГФ, толуол, ацетонітрил і т.п., переважно ТГФ, з отриманням відповідної сполуки формули (XXIII). Сполуку формули (XXIII) не виділяють. Сполуку формули (XXIII) вводять у взаємодію з відповідним чином заміщеною сполукою формули (XXIV), відомою сполукою або сполукою, отриманою відомими способами, де сполука формули (XXIV) переважно знаходиться в кількості більше ніж приблизно один еквівалент, більш переважно в Схема 2 93892 30 кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 5 еквівалентів, ще більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1,5 до приблизно 2,5 еквівалентів, найбільш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1,5 до приблизно 2 еквівалентів, в присутності відновника, такого як NaBH(OAc)3, NaBH4, ціаноборгідрид натрію і т.п., переважнео NaBH(OAc)3, де відновник переважно знаходиться в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2 еквівалентів, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1,25 до приблизно 1,5 еквівалента, в третьому органічному розчиннику, такому як ТГФ, толуол, ацетонітрил і т.п., переважно ТГФ, з отриманням відповідної сполуки формули (II). Сполуку формули (II) далі необов'язково виділяють і/або очищують відповідно до відомих способів. Альтернативно, сполуку формули (II) не виділяють і/або очищують, переважніше сполуку формули (II) вводять у взаємодію відповідно до відомих способів, з отриманням відповідної фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (II). Переважно перший органічний розчинник, другий органічний розчинник і третій органічний розчинник є однаковими. Переважно конверсія сполуки формули (XX) у відповідну сполуку формули (II) завершується в системі одного розчинника. В одному втіленні даного винаходу сполуку формули (II) далі вводять у взаємодію з відповідним чином вибраною фармацевтично прийнятною кислотою, отримуючи відповідну фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (II). В одному втіленні даного винаходу сполуку формули (II) не виділяють і вводять у взаємодію з відповідним чином вибраною фармацевтично прийнятною кислотою, отримуючи відповідну фармацевтично прийнятну сіль сполуку формули (II). В одному втіленні даний винахід стосується способу отримання сполуки формули (IIs), також відомої як (4-циклопропілпіперазин-1-іл)-(4- морфолін-4-ілметилфеніл)метанон, як більш детально описано на схемі 2, що наводиться нижче. 31 Відповідно, відповідним чином заміщена сполука формули (XXs), також відома як 4формілбензальдегід, відому сполуку, активують відповідно до відомих способів, в першому органічному розчиннику, з отриманням відповідної сполуки формули (XXIs), де L являє собою відповідну групу, що видаляється, таку як хлор, бром, ОС(О)О-С1-4-алкіл, OBt (де активуючим агентом є HOBt), імідазолід (де активуючим агентом є CDI) і т.п., переважно хлор. Наприклад, коли L являє собою хлор, сполуку формули (XXs) вводять у взаємодію з відповідним хлоруючим агентом, таким як оксалілхлорид, тіонілхлорид, оксихлорид фосфору і т.п., переважно приблизно з 1,05 еквівалентами оксалілхлориду, в присутності каталітичної кількості ДМФА, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, толуол, дихлорметан, дихлоретан, ацетонітрил і т.п., переважно ТГФ. Альтернативно, сполуку формули (XXs) вводять у взаємодію з реагентом Вілсмейера (хлорметилендиметиламонійхлорид), в органічному розчиннику, такому як DCM, при температурі в діапазоні від приблизно 0°С до приблизно кімнатної температури. Сполуку формули (XXIs) не виділяють. Сполуку формули (XXIs) вводять у взаємодію з відповідним чином заміщеною сполукою формули (XXIIs), також відомою як Nциклопропілпіперазин, відомою сполукою, де сполука формули (XXIIs) переважно знаходиться в кількості, рівній приблизно одному еквіваленту, більш переважно приблизно 0,95 еквівалентам, в присутності органічної або неорганічної основи (твердої або водної), такої як TEA, DIPEA, піридин, NaOH, KOH, карбонат натрію, карбонат калію і т.п., переважно 50%-ний водний розчин NaOH; де основа є органічною, переважно за відсутності води, у другому органічному розчиннику, такому як ТГФ, толуол, ацетонітрил і т.п., переважно ТГФ, з отриманням відповідної сполуки формули (XXIIIs), також відомого як 4-(4-ізопропілпіперазин-1карбоніл)бензальдегід. Сполуку формули (XXIIIs) не виділяють. Сполуку формули (XXIIIs) вводять у взаємодію з відповідним чином заміщеною сполукою формули (XXIVs), також відомою як морфолін, відомою сполукою, де сполука формули (XXIVs) переважно знаходиться в кількості більше ніж приблизно один еквівалент, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 5 еквівалентів, ще 93892 32 більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1,5 до приблизно 2,5 еквівалентів, найбільш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1,5 до приблизно 2 еквівалентів, в присутності відновника, такого як NaBH(OAc)3, NaBH4, ціаноборгідрид натрію і т.п., переважно NaBH(OAc)3, де відновник переважно знаходиться в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2 еквівалентів, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1,25 до приблизно 1,5 еквівалента, в третьому органічному розчиннику, такому як ТГФ, толуол, ацетонітрил і т.п., переважно ТГФ, з отриманням відповідної сполуки формули (IIs), також відомої як (4-циклопропілпіперазин-1-іл)-(4морфолін-4-ілметилфеніл)метанон. Сполуку формули (IIs) потім необов'язково виділяють і/або очищують відповідно до відомих способів. Альтернативно, сполуку формули (IIs) не виділяють і/або очищують, переважніше, сполуку формули (IIs) вводять у взаємодію відповідно до відомих способів, отримуючи відповідну фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (IIs). В одному втіленні даного винаходу сполуку формули (IIs), далі, вводять у взаємодію з відповідним чином вибраною фармацевтично прийнятною кислотою, отримуючи відповідну фармацевтично прийнятну сіль сполуку формули (IIs). В одному втіленні даного винаходу сполуку формули (IIs) не виділяють і вводять у взаємодію з відповідним чином вибраною фармацевтично прийнятною кислотою, отримуючи відповідну фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (IIs). Даний винахід далі стосується способу отримання сполук формули (II), що включає отримання проміжного бісульфітного продукту (сполуки формули (XXVII), на схемах, які ідуть нижче в даному контексті), який може бути виділений у вигляді твердої речовини, таким чином, забезпечуючи поліпшений спосіб очищення і/або поліпшені стабільність і термін зберігання відносно альдегідного проміжного продукту (сполуки формули (XXIII) на схемах, які ідуть нижче в даному контексті). В одному втіленні даний винахід стосується способу очищення альдегідного проміжного продукту, сполуки формули (XXIII), що включає отримання її відповідного бісульфітного похідного, виділення вищезгаданого бісульфітного похідного у вигляді твердої речовини, і, необов'язково, очищення відповідно до відомих методів, наприклад, шляхом перекристалізації з відповідного розчин 33 ника, такого як метанол, етанол, ізопропанол, ацетонітрил і т.п., переважно етанол. Бісульфітне похідне може бути далі введене у взаємодію, як описано в даному контексті, з отриманням бажаної сполуки формули (II) або, альтернативно, може бути введене у взаємодію до утворення знову сполуки формули (XXIII), яке потім вводять у вза 93892 34 ємодію відповідно до способів, як описані в даному контексті, з отриманням бажаної сполуки формули (II). Сполуку формули (II) альтернативно можна отримувати відповідно до способу, як більш детально описано на схемі 3, що наводиться нижче. Схема Відповідно, відповідним чином заміщену сполуку формули (XX), відому сполуку або сполуку, отриману відомими способами, активують відповідно до відомих способів, з отриманням відповідної сполуки формули (XXI), де L являє собою відповідну групу, що видаляється, таку як хлор, бром, ОС(О)О-С1-4-алкіл, OBt (де активуючим агентом є HOBt), імідазолід (де активуючим агентом є CDI) і т.п., переважно хлор. Наприклад, коли L являє собою хлор, сполуку формули (XX) вводять у взаємодію з відповідним хлоруючим агентом, таким як оксалілхлорид, тіонілхлорид, оксихлорид фосфору і т.п., переважно приблизно з 1,05 еквівалента тіонілхлориду, в присутності каталітичної кількості ДМФА, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, толуол, дихлорметан, дихлоретан, ацетонітрил і т.п., переважно ТГФ. Альтернативно, сполуку формули (XX) вводять у взаємодію з реагентом Вілсмейера (хлорметилендиметиламонійхлорид), в органічному розчиннику, такому як DCM, при температурі в діапазоні від приблизно 0°С до приблизно кімнатної температури. Переважно сполуку формули (XXI) не виділяють. Сполуку формули (XXI) вводять у взаємодію з відповідним чином заміщеною сполукою формули (XXII), відомою сполукою або сполукою, отриманою відомими способами, де сполука формули (XXII) переважно знаходиться в кількості, рівній приблизно одному еквіваленту, більш переважно приблизно 0,95 еквіваленти, в присутності органічної або неорганічної основи (твердої або водної), такої як TEA, DIPEA, піридин, NaOH, KOH, карбонат натрію, карбонат калію і т.п., переважно TEA; де основа є органічною, переважно за відсутності води, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, толуол, ацетонітрил і т.п., переважно ТГФ, з отриманням відповідної сполуки формули (XXIII). Переважно сполуку формули (XXIII) не виділяють. Сполуку формули (XXIII) вводять у взаємодію з відповідним джерелом бісульфіту, таким як NaHSO3, KHSO3 і т.п., переважно водний розчин NaHSO3, де джерело бісульфіту переважно знаходиться в кількості більшій ніж або рівній приблизно одному еквіваленту, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2 еквівалентів, ще більш переважно в кількості, рівній приблизно 1,2 еквіваленти, в полярному органічному розчиннику, такому як метанол, етанол, ТГФ, ДМФА, ацетонітрил і т.п., переважно етанол, з отриманням відповідного бісульфіту, сполуки формули (XXVII). Переважно сполуку формули (XXVII) виділяють відомими способами, наприклад, шляхом фільтрації і промивання відповідним органічним розчинником, таким як етанол, гексан і т.п., і потім, далі, необов'язково очищують відомими методами, наприклад, шляхом перекристалізації з відповідно 35 го розчинника, такого як метанол, етанол, ізопропанол, ацетонітрил і т.п., переважно етанол. Сполуку формули (XXVII) вводять у взаємодію на 2-ій або 1-ій стадії способу, де бісульфіт вводять у взаємодію для вивільнення відповідного альдегіду, сполуку формули (XXIII), і альдегідну сполуку формули (XXIII) вводять у взаємодію зі сполукою формули (XXIV), отримуючи відповідну сполуку формули (II). Більш конкретно, сполуку формули (XXVII) вводять у взаємодію з відповідним чином заміщеною сполукою формули (XXIV), відомою сполукою або сполукою, отриманою відомими способами, де сполуку формули (XXIV) переважно знаходиться в кількості більше ніж приблизно один еквівалент, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2 еквівалентів, ще більш переважно приблизно 2 еквіваленти, в присутності відновника, такого як NaBH(OAc)3, NaBH4, ціаноборгідрид натрію і т.п., переважно NaBH(OAc)3, де відновник переважно знаходиться в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2 еквівалентів, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1,25 до приблизно 1,5 еквівалента, в присутності органічної або неорганічної основи, такої як TEA, DIPEA, піридин, NaOH, KOH і т.п., переважно 10%-ний водний розчин NaOH, в органічному розчиннику, такому як дихлоретан, ТГФ, толуол, ацетонітрил і т.п., переважно дихлоретан, необов'язково в присутності джерела кислоти, такого як відбілююча глина, активована кислотою, монтморилоніт К-10 (випускається фірмою Aldrich), Nafion-H (реєстраційний номер за каталогом 63937-00-8) і т.п., з отриманням відповідної сполуки формули (II). Кваліфікованому фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що, коли кількість сполуки формули (XXIV) є більше ніж або рівним приблизно 2 еквівалентам, то один еквівалент сполуки формули (XXIV) діє як органічна або неорганічна основа для вивільнення альдегіду, сполуки формули (XXIII), і, крім того, немає необхідності в додатковій органічній або неорганічній основі. Схема 4 93892 36 Альтернативно, сполуку формули (XXVII) вводять у взаємодію з органічною або неорганічною основою, такою як TEA, DIPEA, піридин, NaOH, KOH і т.п., переважно 10%-ний водний розчин NaOH, де основа переважно знаходиться в кількості більше ніж або рівній 1 еквіваленту, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2 еквівалентів, відповідно до відомих способів видалення бісульфіту і вивільнення відповідної сполуки формули (XXIII). Сполуку формули (XXIII) потім вводять у взаємодію з відповідним чином заміщеною сполукою формули (XXIV), де сполука формули (XXIV) переважно знаходиться в кількості більшій ніж або рівній приблизно 1 еквіваленту, переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2 еквівалентів, в присутності відновника, такого як NaBH(OAc)3, NaBH4, ціаноборгідрид натрію і т.п., переважно NaBH(OAc)3, де відновник переважно знаходиться в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2 еквівалентів, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1,25 до приблизно 1,5 еквівалента, необов'язково в присутності джерела кислоти, такого як відбілююча глина, активована кислотою, монтморилоніт К-10 (випускається фірмою Aldrich), Nafion-H (реєстраційний номер за каталогом 63937-00-8) і т.п., в органічному розчиннику, такому як ТГФ, толуол, ацетонітрил і т.п., переважно ТГФ, з отриманням відповідної сполуки формули (II). Переважно сполуку формули (II) виділяють відповідно до відомих способів, наприклад, шляхом випарювання розчинника. Сполука формули (II) далі може бути необов'язково введена у взаємодію відповідно до відомих способів, отримуючи її відповідну фармацевтично прийнятну сіль. В одному втіленні даний винахід стосується способу отримання сполуки формули (IIs), також відомої як (4-циклопропілпіперазин-1-іл)-(4- морфолін-4-ілметилфеніл)метанон, як більш детально описано на схемі 4, що наводиться нижче. 37 Відповідно, відповідним чином заміщену сполуку формули (XXs), також відому як 4формілбензальдегід, відому сполуку, активують відповідно до відомих способів, з отриманням відповідної сполуки формули (XXIs), де L являє собою відповідну групу, що видаляється, таку як хлор, бром, -ОС(О)О-С1-4-алкіл, OBt (де активуючим агентом є HOBt), імідазолід (де активуючим агентом є CDI) і т.п., переважно хлор. Наприклад, коли L являє собою хлор, сполуку формули (XXs) вводять у взаємодію з відповідним хлоруючим агентом, таким як оксалілхлорид, тіонілхлорид, оксихлорид фосфору і т.п., переважно приблизно з 1,05 еквівалентами тіонілхлориду, в присутності каталітичної кількості ДМФА, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, толуол, дихлорметан, дихлоретан, ацетонітрил і т.п., переважно ТГФ. Альтернативно, сполуку формули (XXs) вводять у взаємодію з реагентом Вілсмейера (хлорметилендиметиламонійхлорид), в органічному розчиннику, такому як DCM, при температурі в діапазоні від приблизно 0°С до приблизно кімнатної температури. Переважно сполуку формули (XXIs) не виділяють. Сполуку формули (XXIs) вводять у взаємодію з відповідним чином заміщеною сполукою формули (XXIIs), також відомою як Nциклопропілпіперазин, відомою сполукою, де сполука формули (XXIIs) переважно знаходиться в кількості, рівній приблизно одному еквіваленту, більш переважно приблизно 0,95 еквіваленти, в присутності органічної або неорганічної основи (твердої або водної), такої як TEA, DIPEA, піридин, NaOH, KOH, карбонат натрію, карбонат калію і т.п., переважно TEA; де основа є органічною, переважно за відсутності води, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, толуол, ацетонітрил і т.п., переважно ТГФ, з отриманням відповідної сполуки формули (XXIIIs). Переважно сполуку формули (XXIIIs) не виділяють. Сполуку формули (XXIIIs) вводять у взаємодію з відповідним джерелом бісульфіту, таким як NaHSO3, KHSO3 і т.п., переважно водний розчин NaHSO3, де джерело бісульфіту переважно знаходиться в кількості більшій ніж або рівній приблизно одному еквіваленту, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2 еквівалентів, ще більш переважно в кількості, рівній при 93892 38 близно 1,2 еквіваленти, в полярному органічному розчиннику, такому як метанол, етанол, ТГФ, ДМФА, ацетонітрил і т.п., переважно етанол, з отриманням відповідного бісульфіту, сполуки формули (XXVIIs). Переважно сполуку формули (XXVIIs) виділяють відомими способами, наприклад, шляхом фільтрації і промивання відповідним органічним розчинником, таким як етанол, гексан і т.п., і потім необов'язково очищають відомими способами, наприклад, шляхом перекристалізації з відповідного розчинника, такого як метанол, етанол, ізопропанол, ацетонітрил і т.п., переважно етанол. Сполуку формули (XXVIIs) вводять у взаємодію на 2-ій або 1-ій стадії способу, де бісульфіт піддають реакції з вивільненням відповідного альдегіду, сполуку формули (XXIIIs), і альдегідну сполуку формули (XXIIIs) вводять у взаємодію зі сполукою формули (XXIVs), з отриманням відповідної сполуки формули (IIs). Більш конкретно, сполуку формули (XXVIIs) вводять у взаємодію з відповідним чином заміщеною сполукою формули (XXIVs), також відомою як морфолін, відомою сполукою, де сполука формули (XXIVs) переважно знаходиться в кількості більше ніж приблизно один еквівалент, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2 еквівалентів, ще більш переважно приблизно 2 еквіваленти, в присутності відновника, такого як NaBH(OAc)3, NaBH4, ціаноборгідрид натрію і т.п., переважно NaBH(OAc)3, де відновник переважно знаходиться в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2 еквівалентів, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1,25 до приблизно 1,5 еквівалента, в присутності органічної або неорганічної основи, такої як TEA, DIPEA, піридин, NaOH, KOH і т.п., переважно 10%-ний водний розчин NaOH, в органічному розчиннику, такому як дихлоретан, ТГФ, толуол, ацетонітрил і т.п., переважно дихлоретан, необов'язково в присутності джерела кислоти, такої як відбілююча глина, активована кислотою, монтморилоніт К-10 (випускається фірмою Aldrich), Nafion-H (реєстраційний номер за каталогом 63937-00-8) і т.п., з виходом відповідної сполуки формули (IIs). Кваліфікованому фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що, коли кількість сполуки формули (XXIVs) є більшою ніж або рівною приблизно 2 еквівалентам, то один еквівалент сполуки формули (XXIVs) діє як органічна або неорганічна основа 39 для вивільнення альдегіду, сполуки формули (XXIIIs), і, крім того, немає необхідності в додатковій органічній або неорганічній основі. Альтернативно, сполуку формули (XXVIIs) вводять у взаємодію з органічною або неорганічною основою, такою як TEA, DIPEA, піридин, NaOH, KOH і т.п., переважно 10%-ний водний розчин NaOH, де основа переважно знаходиться в кількості більшій ніж або рівній 1 еквіваленту, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2 еквівалентів, відповідно до відомих способів видалення бісульфіту і вивільнення відповідної сполуки формули (XXIIIs). Сполуку формули (XXIIIs) потім вводять у взаємодію з відповідним чином заміщеною сполукою формули (XXIVs), також відомою як морфолін, відомою сполукою, де сполука формули (XXIVs) переважно знаходиться в кількості більше ніж або рівній приблизно 1 еквіваленту, переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2 еквівалентів, в присутності відновника, такого як NaBH(OAc)3, NaBH4, ціаноборгідрид натрію і т.п., переважно NaBH(OAc)3, де відновник переважно знаходиться в кількості в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 2 еквівалентів, більш переважно в кількості в діапазоні від приблизно 1,25 до приблизно 1,5 еквівалента, необов'язково в присутності джерела кислоти, такого як відбілююча глина, активована кислотою, монтморилоніт К-10 (випускається фірмою Aldrich), Nafion-H (реєстраційний номер за каталогом 63937-00-8) і т.п., в органічному розчиннику, такому як ТГФ, толуол, ацетонітрил і т.п., переважно ТГФ, з отриманням відповідної сполуки формули (IIs). Переважно сполуку формули (IIs) виділяють відповідно до відомих способів, наприклад, шляхом випарювання розчинника. Сполука формули (IIs) далі може бути необов'язково введена у взаємодію відповідно до відомих способів, отримуючи її відповідну фармацевтично прийнятну сіль, переважно її відповідний дигідрохлорид. Сполуки або композиції згідно з даним винаходом можуть бути отримані і введені суб'єкту будь-яким стандартним шляхом введення, включаючи, але не обмежуючись цим, внутрішньовенне, пероральне, підшкірне, внутрішньом'язове, інтрадермальне і парентеральне введення. Кількість сполуки, яка ефективна для лікування кожного стану, можна варіювати і може бути визначена кваліфікованим фахівцем в даній галузі. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять одну або декілька сполук згідно з даним винаходом, в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм і, необов'язково, додатковими фармацевтичними агентами, такими як H1-антагоністи або SSRI (селективні інгібітори повторного поглинання серотоніну). Переважно ці композиції знаходяться в уніфікованих разових лікарських формах, таких як пілюлі, таблетки, каплети, капсули (кожна включає готові лікарські форми з негайним вивільненням, вивільненням за часом і з пролонгованим вивільненням), порошки, гранули, стерильні парентеральні розчини або суспензії (включаючи сиропи і емульсії), дозовані аерозолі або рідкі спреї, краплі, ампули, 93892 40 автоінжекторні пристрої або супозиторії; для перорального, парентерального, інтраназального, сублінгвального або ректального введення, або введення шляхом інгаляції або інсуфляції. Альтернативно, композиція може знаходитися в формі, придатній для введення один раз на тиждень або один раз на місяць, наприклад, нерозчинну сіль активної сполуки, таку як деканоат, можна адаптувати для отримання препарату пролонгованої дії для внутрішньом'язової ін'єкції. Для отримання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, зі стандартними інгредієнтами для таблетування, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикальційфосфат або смоли, і іншими фармацевтичними розріджувачами, наприклад, водою, для утворення твердої, заздалегідь приготованої композиції, що містить гомогенну суміш, що включає сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль. Коли посилаються на ці заздалегідь приготовані композиції як на гомогенні, це означає, що активний інгредієнт рівномірний диспергований по всій композиції, так що композицію можна без великих зусиль поділяти на рівні ефективні лікарські форми, такі як таблетки, пілюлі і капсули. Цю тверду, заздалегідь приготовану композицію потім поділяють на уніфіковані разові лікарські форми типу, описаного вище, що містять від 5 до приблизно 1000 мг активного інгредієнта згідно з даним винаходом. Приклади включають 5 мг, 7 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 35 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 120 мг, 150 мг і т.д. На таблетки або пілюлі з описаних композицій може бути нанесене покриття або вони можуть бути компаундовані іншим способом для отримання лікарської форми, що має перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пілюля може містити внутрішній дозований компонент і зовнішній дозований компонент, причому останній знаходиться в формі покриття для першого. Два компоненти можна розділяти за допомогою ентеросолюбільного шару, який служить для перешкоджання дезінтеграції в шлунку і дає можливість внутрішньому компоненту непошкодженим пройти в дванадцятипалу кишку або вивільнятися пролонговано. Можна використовувати множину речовин для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів, причому такі речовини включають деяку кількість полімерних кислот з такими матеріалами як шелаком, цетиловий спирт і ацетат целюлози. Рідкі форми, в яких сполуки і композиції згідно з даним винаходом можуть бути комбіновані для введення перорально або шляхом ін'єкції, включають водні розчини, придатні ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії і ароматизовані емульсії з харчовими олія, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири і подібні фармацевтичні середовища. Придатні диспергувальні або суспендувальні агенти для водних суспензій включають синтетичні і природні смоли, такі як трагакант, гуміарабік, альгінат, декстран, натрійкарбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон або желатин. 41 Переважно, сполуки згідно з даним винаходом можна вводити в уніфікованій разовій добовій дозі, або загальна добова доза може бути введена у вигляді роздільних доз два, три або чотири рази на добу. Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можна вводити в інтраназальній формі при місцевому застосуванні придатних інтраназальних середовищ або за допомогою трансдермальних шкіряних пластирів, добре відомих кваліфікованому фахівцеві в даній галузі. Для введення в формі трансдермальної системи доставки, введення дозування, зазвичай, повинне бути переважніше безперервним, ніж переривчастим, протягом всієї схеми прийому. Наприклад, для перорального введення в формі таблетки або капсули, активний лікарський компонент можна комбінувати з пероральним нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етанол, гліцерин, вода і т.п. Крім того, коли бажано або необхідно, також можна вводити в суміш відповідні зв'язуювальні речовини, мастила, дезінтегрувальні агенти і барвники. Придатні зв'язуювальні речовини включають, без обмеження цим, крохмаль, желатин, природний цукор, такий як глюкоза або бета-лактоза, цукристі речовини з кукурудзи, природні і синтетичні смоли, така як гуміарабік, трагакант, або олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію і т.п. Дезінтегрувальні агенти включають, без обмеження цим, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь і т.п. Сполуки згідно з даним винаходом також можна вводити в формі ліпосомних систем доставки, таких як малі моноламелярні везикули, великі моноламелярні везикули і мультиламелярні везикули. Ліпосоми можуть бути утворені з множини фосфоліпідів, таких як холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни. Сполуки згідно з даним винаходом також можна доставляти за рахунок використання моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, з якими зв'язані молекули сполуки. Сполуки згідно з даним винаходом також можна зв'язувати з розчинними полімерами як лікарські носії, що націлюються. Такі полімери можуть включати полівінілпіролідон, пірановий співполімер, полігідроксипропілметакриламідфенол, полігідроксіетиласпартамідфенол або поліетиленоксидполілізин, заміщений пальмітоїловим залишком. Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть бути зв'язані з класом біорозкладених полімерів, придатних для досягнення вивільнення лікарського засобу, що контролюється, наприклад, полімолочна кислота, поліепсилонкапролактон, полігідроксимасляна кислота, складні поліефіри, поліацетали, полідигідропірани, поліціаноакрилати і зшиті або амфіпатичні блокспівполімери гідрогелів. Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути введені в будь-якій з вищезгаданих композицій і відповідно до схем прийому, встановлених в даній галузі, кожний раз, коли потрібне лікування. Добова доза продуктів може варіюватися в широкому діапазоні від 1 до 1000 мг на дорослу людину на добу. Для перорального введення ком 93892 42 позиції переважно отримують в формі таблеток, що містять 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 і 500 мг активного інгредієнта, для симптоматичного регулювання дози для суб'єкта, якого піддають лікуванню. Ефективна кількість лікарського засобу зазвичай забезпечується при рівні дозування від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 20 мг/кг маси тіла на добу. Переважно діапазон складає від приблизно 0,02 мг/кг до приблизно 10 мг/кг маси тіла на добу, і, особливо, від приблизно 0,05 мг/кг до приблизно 10 мг/кг маси тіла на добу. Сполуку можна вводити в режимі від 1 до 4 разів на добу. Оптимальні дози для введення можуть бути без великих зусиль визначені кваліфікованим фахівцем в даній галузі, і вони можуть варіюватися в залежності від конкретної сполуки, що використовується, способу введення, ефективності препарату, шляху введення і прогресування хворобливого стану. У доповнення, фактори, пов'язані з конкретним пацієнтом, якого піддають лікуванню, що включають вік пацієнта, масу тіла, дієту і час введення, приводять до необхідності регулювання доз. Наступні приклади наводяться для сприяння розумінню даного винаходу і не призначені і не можуть бути витлумачені як такі, що обмежують будь-яким чином даний винахід, викладений в формулі винаходу, яка представлена далі. У нижченаведених прикладах деякі синтетичні продукти перераховані у вигляді виділених як залишок. Кваліфікованому фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що термін «залишок» не обмежений фізичним станом, в якому виділяють продукт, і може включати, наприклад, тверду речовину, масло, піну, смолу, сироп і т.п. Приклад 1 4-Формілбензоїлхлорид До тонкої суспензії 4-карбоксибензальдегіду (600 г, 3,92 моль) в тетрагідрофурані (2664 г, 36,57 моль) додають диметилформальдегід (11,48 г, 0,16 моль) і реакційну суміш охолоджують до температури 0-5°С на льодяній бані. Реакційну суміш потім перемішують при температурі 0°С при повільному доданні оксалілхлориду (608,69 г, 4,70 моль). Реакційну суміш перемішують доти, поки реакція, за 1Н-ЯМР, не завершиться, отримуючи вказану в заголовку сполуку. Реакційну суміш використовують на наступній стадії без подальшої обробки. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 10,15 (с, 1Н), 8,35 (д, 2Н), 8,05 (д, 2Н). Приклад 2 4-(4-Ізопротлпіперазін-1-карбоніл)бензальдегід 43 93892 44 (4-Ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4ілметилфеніл)метанон Розчин 4-формілбензоїлхлориду (2,80 г, 16,65 моль) (отриманого в прикладі 1, вище) в толуолі (43,3 г, 469,39 ммоль) повільно додають до розчину NaHCO3 (0,8 г, 9,52 ммоль) і 4ізопропілпіперазину (2,50 г, 18,35 ммоль) у воді (5 г, 277 ммоль) при температурі 0°С. Реакційну суміш енергійно перемішують доти, поки повністю не завершиться реакція. Шари розділяють і толуольну фазу концентрують, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла жовтого кольору. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 10,15 (с, 1Н), 7,95 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 3,75 (уш.с, 2Н), 3,40 (уш.с, 2Н), 2,75 (м, 1Н), 2,55 (уш.с, 2Н), 2,41 (уш.с, 2Н), 1,09 (д, 6Н). Приклад 3 4-(4-Ізопропілпіперазін-1карбоніл)бензальдегід 4-Ізопропілпіперазин (79,53 г, 0,620 моль), ТГФ (444 г, 5,04 моль), воду (36 г, 2 моль) і 50%-ний розчин гідроксиду натрію (130,6 г, 1,63 моль) вводять в реакційну судину і охолоджують до температури 0-5°С. 4-Формілбензоїлхлорид в ТГФ (110,08 г, 0,630 моль) додають до реакційної суміші, що містить 4-ізопропілпіперазин, в той час як підтримують температуру нижче приблизно 10°С. Отриману суспензію білого кольору перемішують при кімнатній температурі доти, поки реакція не завершиться. До реакційної суспензії додають воду і отриманий каламутний розчин відфільтровують через целіт, видаляючи нерозчинні речовини. Відфільтрований реакційний розчин відстоюють і водний шар видаляють. Шар продукт/ТГФ послідовно сушать над сульфатом магнію і молекулярними ситами. Розчин продукту (KF0,5%) зберігають при температурі 5°С для використання без подальших обробок. Приклад 4 До розчину 4-(4-ізопротлпіперазин-1карбоніл)бензальдегіду (4,0 г, 15,38 ммоль) в ТГФ (40 мл) додають морфолін (2,9 г, 33,83 ммоль) і отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години перед охолоджуванням до температури 0°С на льодяній бані. Реакційну суміш потім обробляють за допомогою NaBH(OAc)3 (4,56 г 21,53 ммоль) у вигляді порцій, протягом 15 хв. Отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі доти, поки реакція, згідно з ВЕРХ, не завершиться. Після завершення додають 10%-ний розчин NaOH (25 мл) і реакційну суміш енергійно струшують протягом 15 хв. Фази розділяють і водний шар екстрагують за допомогою ТГФ (20 мл). Органічні шари об'єднують, сушать (MgSO4), відфільтровують і концентрують, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла жовтого кольору. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,36 (с, 4Н), 3,79 (уш.с, 2Н), 3,71 (т, 4Н), 3,51 (с, 2Н), 3,44 (уш.с, 2Н), 2,76-2,69 (м, 1Н), 2,59 (уш.с, 2Н), 2,44 (т, 6Н), 1,05 (д, 6Н). Приклад 5 (4-Ізопропілпіперазин-1-іл)-(4морфолін-4ілметилфеніл)метанон Розчин 1-(4-формілбензоїл)-4ізопропілпіперазину в ТГФ (що містить 945 г 1-(4формілбензоїл)-4-ізопропілпіперазину і 3879 г ТГФ) вводять в реакційну судину, з подальшим додаванням морфоліну (576,3 г, 6,55 моль). Через 20 хв реакційну суміш охолоджують до температури приблизно 0-10°С і у вигляді порцій додають триацетоксиборгідрид натрію (1167,3 г, 5,23 моль). 45 Після завершення реакції повільно додають 10%ний розчин гідроксиду натрію (3623,2 мл, 9,06 моль) і реакційну суміш перемішують протягом 20 хв. Шари розділяють і водний шар промивають за допомогою ТГФ. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом магнію. Після сушки розчин (4ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4ілметилфеніл)метанону в ТГФ використовують без подальших обробок. Приклад 6 Моносукцинат (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4морфолін-4-ілметилфеніл)метанону Розчин сирого (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4морфолін-4-ілметилфеніл)метанону (59,4 г, 0,179 моль) в ТГФ (278,0 г) нагрівають до температури 40°С і додають бурштинову кислоту (27,53 г, 0,233 моль). Реакційну суміш нагрівають до температури 60°С і відфільтровують в чисту колбу. Отриманий розчин повторно нагрівають до температури 60°С і потім повільно охолоджують, спочатку до кімнатної температури, а потім до температури -7°С. Отриману суспензію підтримують при температурі -7°С і відфільтровують. Фільтрувальний осад промивають за допомогою ТГФ (60 мл) і тверду речовину висушують протягом ночі при температурі 50°С в повному вакуумі, отримуючи сирий моносукцинат у вигляді твердої речовини білого кольору. Суспензію сирого моносукцинату (701,3 г, 1,56 моль) в етанолі (7,01 л) нагрівають до температури 60-65°С. Будь-яку нерозчинну речовину видаляють шляхом фільтрації. Отриманий прозорий розчин повільно охолоджують до температури 7°С. Суспензію відфільтровують і промивають етанолом (700 мл). Фільтрувальний осад висушують протягом ночі при температурі 50°С в повному вакуумі, отримуючи моносукцинат у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору. Температура плавлення: 154-156°С; Елементний аналіз для C19H29N3O2C4H6O2: Розраховано: С, 61,45; Н, 7,85; N, 9,35; Н2О, 290°С; Елементний аналіз для C19H29N3O22HBr0,5H2O: Розраховано: С, 45,39; Н, 6,37; N, 8,36; Br, 31,85; Знайдено: С, 45,60; Н, 6,32; N, 8,36; Br, 33,41; KF: 2,02%. Приклад 10 Бісмалеат (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4морфолін-4-ілметилфеніл)метанону 93892 48 До розчину (4-ізопропілпіперазин- 1-іл)-(4морфолін-4-ілметилфеніл)метанону (3,0 г, 9,05 ммоль) в абсолютному EtOH (20 мл) додають, при використанні крапельної лійки, розчин малеїнової кислоти (3,3 г, 19,8 ммоль) в абсолютному EtOH (20 мл) протягом 10 хв. Отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хв, при температурі 75°С протягом 30 хв, і потім залишають охолоджуватися до кімнатної температури протягом 15 годин. Реакційну суміш після цього охолоджують до температури 0°С і потім перемішують протягом 2 годин. Отриманий осад збирають шляхом вакуумної фільтрації і промивають холодним EtOH (20 мл). Вологу тверду речовину висушують у вакуумній сушильній шафі при температурі 40°С протягом 6 годин, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді сирого продукту, у вигляді твердої речовини білого кольору. Суспензію сирого бісмалеату (4ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4ілметилфеніл)метанону (3,0 г) в абсолютному EtOH (30 мл) нагрівають при температурі 75°С протягом 1 години і отриманий розчин відфільтровують через тонкопористий скляний фільтр. Фільтрат нагрівають до температури 75°С і потім охолоджують до кімнатної температури протягом 2 годин, при перемішуванні, і додають Et2O (10 мл). Отриману суспензію охолоджують до температури 0°С протягом 2 годин, осад збирають шляхом вакуумної фільтрації і промивають за допомогою Et2O (20 мл) в захисній атмосфері азоту. Тверді речовини висушують у вакуумній сушильній шафі при температурі 45°С протягом 20 годин, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору. Температура плавлення: 154,1°С; Елементний аналіз для C27H37N3O10: Розраховано: С, 57,54; Н, 6,62; N, 7,46; Знайдено: С, 57,44; Н, 6,66; N, 7,33. Приклад 11 Протокол аналізів для сполук, отриманих в прикладах 12-29 ВЕРХ, прилад Hewlett Packard, фаза Zorbax Eclipse XDB-C8, 5 мкм, колонка розміром 4,6150 мм; розчинниками, що використовуються, є H2O/CH3CN/0,05% трифтороцтова кислота; градієнтні умови являють собою: градієнт 1-99% CH3CN протягом 8 хв, 99% CH3CN протягом 2 хв. Всі реакції здійснюють в атмосфері азоту. Мас-спектр отримують на приладі Agilent серії 1100 MSD, використовуючи іонізацію електронним розпиленням (ESI) методами утворення або позитивних, або негативних іонів, як вказано. Тонкошарову хроматографію здійснюють, використовуючи пластинки, заздалегідь покриті силі 49 кагелем Merck 60 F254, розміром 2,5 см  7,5 см, 250 мкм, або розміром 5,0 см  10,0 см, 250 мкм. Препаративну тонкошарову хроматографію здійснюють, використовуючи пластинки, заздалегідь покриті силікагелем EM Science 60 F254, розміром 20 см  20 см, 0,5 мм, із зоною концентрації розміром 20 см  4 см. ЯМР-спектри отримують або на спектрометрі Bruker моделі DPX400 (400 МГц) або на спектрометрі Bruker моделі DPX500 (500 МГц). Вигляд даних 1Н-ЯМР представлений нижче: хімічний зсув в бік нижнього поля від тетраметилсилану як стандарту (мультиплетність, константа взаємодії J в Гц, інтеграція). Приклад 12 1-Ізопропілпіперазіндігідрохлорид До розчину трет-бутилпіперазин-1карбоксилату (100 г) і ацетону (48 мл) в СН2Сl2 (1л) додають оцтову кислоту (31 мл) і NaBH(OAc)3 (170 г). Реакційну суміш перемішують протягом 18 годин, потім розбавляють 1н розчином NaOH (500 мл) і екстрагують за допомогою СН2СІ2 (2 рази по 500 мл). Об'єднані органічні шари сушать (Na2SO4) і концентрують до отримання залишку. Залишок розчиняють в МеОН (200 мл) і до реакційної суміші додають 4М розчин HCl в 1,4-діоксані (700 мл) протягом декількох годин. Через 18 годин реакційну суміш концентрують до отримання твердої речовини, яке промивають за допомогою Et2O (2 рази по 500 мл) і висушують протягом ночі, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору. 1 Н-ЯМР (CD3OD): 3,76-3,51 (м, 9Н), 1,44 (д, J=6,7 Гц, 6Н). Приклад 13 4-Формілбензоїлхлорид Суспензію (хлорметилен)диметиламонійхлориду (реагент Вілсмейера, 37,7 г, 0,280 моль) в СН2Сl2 (300 мл) при температурі 0°С обробляють за допомогою 4карбоксибензальдегіду (40,0 г, 267 ммоль), у вигляді однієї порції. Реакційну суміш перемішують при температурі 0°С протягом 30 хв, потім при кімнатній температурі протягом 2 годин. Аналіз ВЕРХ аліквоти реакційної суміші, погашеної за допомогою МеОН, показує повну витрату 4карбоксибензальдегіду. Реакційну суміш відфільт 93892 50 ровують через пористий скляний фільтр. Фільтрат, що містить вказану в заголовку сполуку, зберігають при температурі 0°С і використовують на наступній стадії без подальшої обробки. Приклад 14 4-(4-Ізопропілпіперазін-1карбоніл)бензальдегід До суспензії ізопропілпіперазиндигідрохлориду (52,5 г, 262 ммоль) (отриманий згідно з вищенаведеним прикладом 12) в СН2Сl2 додають Et3N (83,5 г, 827 ммоль) і отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, потім при температурі 0°С протягом 30 хв. Реакційну суміш відфільтровують через пористий скляний фільтр і фільтрат охолоджують до температури 0°С. Розчин 4-формілбензоїлхлориду в СН2Сl2 додають, при використанні крапельної лійки, у вигляді повільного потоку протягом 30 хв. Отриману суміш перемішують при температурі 0°С протягом 30 хв, потім при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до температури 0°С і відфільтровують через пористий скляний фільтр. Фільтрат промивають водою, 0,5 н розчином NaOH і насиченим сольовим розчином (1 разів по 400 мл кожні). Органічний шар сушать (Na2SO4) і концентрують, отримуючи масло (59,8 г). Це масло розтирають в безводному Et2O (275 мл), з подальшим видаленням розчинника при використанні роторного випарника, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла блідого жовто-коричневого кольору. ВЕРХ: RT=5,43 хв. Приклад 15 Натрієва сіль гідроксі[4-(4-ізопропілпіперазин1-карбоніл)феніл]метансульфонової кислоти Розчин 4-(4-ізопропілпіперазин-1карбоніл)бензальдегіду (20,0 г, 76,9 ммоль) в EtOH (200 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хв. До отриманого розчину по краплях додають розчин NaHSO3 (9,6 г) в Н2О (25 мл) протягом 30 хв. Отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім охолоджують до температури 0°С і перемішують протягом 3 годин, періодично додаючи EtOH (загальна кількість 200 мл) для сприянню перемішуванню. Осад, що випав, збирають шляхом вакуумної фільтрації через скляний фільтр, забезпечений 51 зсередини фільтрувальним папером. Фільтрувальний осад промивають гексаном (1 разів по 50 мл) і висушують у вакуумі протягом 16 годин, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору. Температура плавлення: 275°С (розкладання). Чистоту сполуки визначають шляхом розчинення бісульфітного аддутку в суміші 1н розчин NaOH/MeOH в співвідношенні 1:1 і аналізу шляхом ВЕРХ. Крім того, виділений продукт екстрагують за допомогою ЕtOАс і органічний шар аналізують шляхом ТШХ (МеОН/СН2Сl2, 1:9). Тривале витримування в йодній камері показує одну пляму (Rf=0,71). Приклад 16 4-(4-Ізопропілпіперазін-1карбоніл)бензальдегід До суспензії натрієвої солі гідроксі[4-(4ізопропілпіперазин-1карбоніл)феніл]метансульфонової кислоти (49,0 г, 135 ммоль) в деіонізованій воді (490 мл) при температурі 0°С додають 1н розчин NaOH (100 мл), у вигляді порцій по 10 мл, при енергійному перемішуванні. Отриманий прозорий розчин (рН=12) перемішують при температурі 0°С протягом 1 години, потім при кімнатній температурі протягом 30 хв. Водний розчин екстрагують за допомогою ЕtOАс (3 рази по 200 мл), потім СН2Сl2 (3 рази по 200 мл). Органічні шари об'єднують, промивають насиченим сольовим розчином (1 разів по 300 мл), сушать (Na2SO4) і концентрують, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла блідожовтого кольору. ВЕРХ: RT=5,43 хв. МС (ESI), m/z: розраховано для С15Н20N2O2 260,33; знайдено 261,1 (М+1). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 10,1 (с, 1Н), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 3,83 (уш.с, 2Н), 3,41 (уш.с, 2Н), 2,78 (м, 1Н), 2,64 (уш.с, 2Н), 2,48 (уш.с, 2Н), 1,08 (д, J=6,5 Гц, 6Н). Приклад 17 (4-Ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4ілметилфеніл)метанон До розчину 4-(4-ізопропілпіперазин-1карбоніл)бензальдегіду (32,0 г, 123 ммоль) в ТГФ (650 мл) додають морфолін (21,4 г, 246 ммоль) у вигляді повільного потоку, при використанні крапельної лійки, протягом 15 хв, і отриману суміш 93892 52 перемішують при кімнатній температурі протягом 40 хв. Реакційну суміш обробляють за допомогою NaBH(OAc)3 (38,4 г 172 ммоль), у вигляді порцій, протягом 40 хв, перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин і потім концентрують до отримання залишку. Залишок розбавляють за допомогою EtOAc (400 мл), охолоджують до температури 0°С і обробляють 1н розчином NaOH (250 мл). Двофазний розчин перемішують при температурі 0°С протягом 30 хв. Фази розділяють і водний шар екстрагують за допомогою EtOAc (2 рази по 200 мл) і СН2Сl2 (2 рази по 100 мл). Органічні шари об'єднують, промивають насиченим сольовим розчином (1 разів по 300 мл), сушать (Na2SO4) і концентрують, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді масла блідо-жовтого кольору. ВЕРХ: RT=4,69 хв. МС (ESI), m/z: розраховано для C9H29N3O2 331,23; знайдено 332,2 (М+1). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,36 (с, 4Н), 3,79 (уш.с, 2Н), 3,71 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 3,51 (с, 2Н), 3,44 (уш.с, 2Н), 2,76-2,69 (м, 1Н), 2,59 (уш.с, 2Н), 2,44 (т, J=4,4 Гц, 6Н), 1,05 (д, J=6,5 Гц, 6Н). Приклад 18 Бісмалеат (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4морфолін-4-ілметилфеніл)метанону До розчину (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4морфолін-4-ілметилфеніл)метанону (34,0 г, 102,7 ммоль) в абсолютному EtOH (200 мл) додають, при використанні крапельної лійки, розчин малеїнової кислоти (23,9 г, 206 ммоль) в абсолютному EtOH (200 мл) протягом 15 хв. Отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хв, при температурі 75°С протягом 1 години і потім залишають охолоджуватися до кімнатної температури протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджують потім до температури 0°С і перемішують протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляють за допомогою Et2O (50 мл) і перемішують протягом 30 хв. Отриманий осад збирають шляхом вакуумної фільтрації, промивають холодною сумішшю EtOH/Et2O (4:1, 2 рази по 100 мл) і висушують у вакуумній сушильній шафі при температурі 40°С протягом 20 годин, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді сирого продукту, у вигляді твердої речовини білого кольору. Суспензію сирого бісмалеату (4ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-морфолін-4ілметилфеніл)метанону (90,5 г) в абсолютному EtOH (905 мл) нагрівають при температурі 75°С протягом 1 години і отриманий розчин відфільтровують через тонкопористий скляний фільтр. Фільтрат охолоджують до кімнатної температури протягом 20 годин, при перемішуванні. Отриману суспензію охолоджують до температури 0°С про 53 тягом 2 годин і осад збирають шляхом вакуумної фільтрації і промивають за допомогою Et2O (2 рази по 200 мл). Тверді речовини висушують у вакуумній сушильній шафі при температурі 40°С протягом 20 годин, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору. Температура плавлення: 148-150°С; MS (ESI), m/z: розраховано для C19H29N3O2 331,23; знайдено 332,2 (М+1). 1 Н-ЯМР (CD3OD): 7,54-7,48 (м, 4Н), 6,26 (с, 4Н), 4,23 (с, 2Н), 3,85 (уш.м, 8Н), 3,56 (уш.с, 1Н), 3,42-3,32 (уш.с, 4Н), 3,13 (уш.с, 4Н), 1,38 (д, J=6,6 Гц, 6Н). Аналітично розраховано для C27H37N3O10: 3, 57,54; Н, 6,62; N, 7,46; знайдено: С, 57,52; Н, 6,73; N, 7,54. Приклад 19 4-Формілбензоїлхлорид Розчин 4-карбоксибензальдегіду (30,0 г, 0,200 моль) в толуолі (300 мл) обробляють тіонілхлоридом (28,6 г, 0,240 моль) і ДМФА (1,0 мл). Реакційну суміш нагрівають при температурі 100°С протягом 2 годин, протягом цього часу тверді речовини розчиняються з утворенням розчину, забарвленого в блідо-жовтий колір. Реакційну суміш охолоджують до температури 0°С, отримуючи розчин вказаної в заголовку сполуки в толуолі, який використовують без подальшої обробки. Приклад 20 Натрієва сіль гідроксі[4-(4-ізопропілпіперазин1-карбоніл)феніл]метансульфонової кислоти Розчин NaOH (24,0 г, 0,600 моль) в деіонізованій воді (240 мл) і толуолі (60 мл) при температурі 0°С обробляють ізопропілпіперазиндигідрохлоридом (39,0 г, 194 ммоль). Отриманий двофазний розчин перемішують при температурі 0°С протягом 30 хв. Розчин 4-формілбензоїлхлориду в толуолі додають у вигляді повільного потоку, при використанні крапельної лійки, протягом 1 години, при енергійному перемішуванні за допомогою механічної мішалки. Суміш залишають нагріватися до кімнатної температури протягом 16 годин, потім охолоджують до температури 0°С і рН розчину доводять до 10 за допомогою 1н розчину NaOH. Фази розділяють і водний шар екстрагують толуолом (2 рази по 200 мл). Органічні шари об'єдну 93892 54 ють, промивають насиченим сольовим розчином (200 мл) і концентрують, отримуючи 4-(4ізопропілпіперазин-1-карбоніл)бензальдегід (52,5 г, масовий баланс 101%) у вигляді масла блідого жовто-коричневого кольору. Це масло розчиняють в EtOH (600 мл) і, при енергійному перемішуванні за допомогою механічної мішалки, обробляють розчином NaHSO3 (23,1 г, 222 ммоль) в деіонізованій воді (50 мл), який додають, при використанні крапельної лійки, протягом 30 хв. Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин і потім охолоджують до температури 0°С. Додають метил-трет-бутиловий ефір (500 мл) і отриману суспензію перемішують протягом 30 хв. Осад збирають шляхом вакуумної фільтрації через пористий скляний фільтр, промивають холодною сумішшю EtOH/EtOAc (5:1, 3 рази по 60 мл). Тверді речовини висушують у вакуумі протягом 2 годин, потім при температурі 40°С у вакуумній сушильній шафі протягом 16 годин, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору. ВЕРХ: RT=5,43 хв. Температура плавлення: 275°С (розкладання). Приклад 21 (4-Ізопропілпіперазин-1-іл)-(4-піперидин-1ілметилфеніл)метанон Суміш натрієвої солі гідроксі[4-(4ізопропілпіперазин-1карбоніл)феніл]метансульфонової кислоти (54,6 г, 0,150 моль), піперидину (28,0 г, 0,330 моль) і монтморилоніту-К10 (10,9 г, 20% маси, відносно вихідної речовини) в дихлоретані (820 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. У вигляді порцій додають NaBH(OAc)3 (44,5 г, 210,0 ммоль) протягом 1 години, і отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 5 годин. Додають діатомову землю (5,4 г) і суспензію перемішують ще протягом 30 хв. Реакційну суміш відфільтровують через шар діатомової землі, промиваючи дихлоретаном (2 рази по 100 мл). Фільтрат промивають 1н розчином NaOH (2 рази по 200 мл). Водні шари об'єднують і знову екстрагують дихлоретаном (2 рази по 100 мл). Органічні шари об'єднують, сушать (Na2SO4) і концентрують, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді її відповідної вільної основи, у вигляді масла блідожовтого кольору. ВЕРХ: RT=4,76 хв. MS (ESI), m/z: розраховано для C20H31N3O 329,25; знайдено 330,2 (М+1). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 7,35 (с, 4Н), 3,79 (уш.с, 2Н), 3,48 (уш.с, 2Н), 3,45 (уш.с, 2Н), 2,72 (м, 1Н), 2,59 (уш.с, 2Н), 2,45 (уш.с, 2Н), 2,38 (уш.с, 4Н), 1,601,55 (м, 4Н), 1,48-1,40 (м, 2Н), 1,06 (д, J=6,3 Гц, 6Н). Приклад 22 55 Бісмалеат (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4піперидин-1-ілметилфеніл)метанону До розчину, що перемішується за допомогою механічної мішалки (4-ізопропілпіперазин-1-іл)-(4піперидин-1-ілметилфеніл)метанону (40,0 г, 122 ммоль) в абсолютному EtOH (800 мл) додають, при використанні крапельної лійки, розчин малеїнової кислоти (28,2 г, 243 ммоль) в абсолютному EtOH (200 мл) протягом 30 хв. Отриману суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім розбавляють за допомогою Et2O (200 мл), охолоджують до температури 0°С і перемішують протягом 2 годин. Осад збирають шляхом вакуумної фільтрації, промивають холодною сумішшю EtOH/Et2O (4:1, 3 рази по 100 мл). Тверді речовини висушують у вакуумі, отримуючи сиру, вказану в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору. Суспензію сирого продукту (бісмалеату(4ізопропілпіперазин-1-іл)-4-піперидин-1ілметилфеніл)метанону) (89,0 г), що перемішується за допомогою механічної мішалки, в абсолютному EtOH (1780 мл) нагрівають при температурі 75°С протягом 1 години. Отриманий розчин блідожовтого кольору залишають охолоджуватися до кімнатної температури, при перемішуванні, протягом 36 годин, потім розбавляють за допомогою Et2O (220 мл), охолоджують до температури 0°С і перемішують протягом 3 годин. Осад збирають шляхом вакуумної фільтрації, промивають за допомогою Et2O (2 рази по 100 мл). Тверді речовини висушують у вакуумі протягом 16 годин, отримуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору. Температура плавлення: 165-167°С; MS (ESI), m/z: розраховано для C20H31N3O 329,25; знайдено 330,2 (М+1). Аналітично розраховане для C28H39N3O9: С, 59,88; Н, 7,00; N, 7,48; знайдено: С, 59,56; Н, 7,29; N, 7,40. Приклад 23 93892 56 Типові приклади відновного амінування бісульфітних аддуктів Спосіб А Суспензію бісульфітного аддукту бензальдегіду (5,0 ммоль), як перераховано в таблиці 3, що наводиться нижче, монтморилоніту-К10 (0,21 г) і морфоліну (10,0 ммоль) в дихлоретані (20 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 45 хв. У вигляді порцій додають NaBH(OAc)3 (7,0 ммоль) протягом приблизно 30 хв. Через 4 години реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕtOАс (80 мл), відфільтровують і промивають 1н розчином NaOH (25 мл), потім насиченим сольовим розчином (25 мл). Органічний шар сушать (MgSO4) і концентрують, отримуючи 4-бензилморфолін у вигляді масла. У випадках, коли не використовують монтморилоніт-К10, стадія фільтрації після завершення реакції не є необхідною. Загальний спосіб очищення Сирий продукт з способу А розчиняють в ЕtOАс (50 мл) і органічний шар екстрагують за допомогою 1,5 н розчину HCl (25 мл). Водний шар підлужнюють до приблизно рН=12 за допомогою 1н розчину NaOH і екстрагують за допомогою ЕtOАс (3 рази по 50 мл). Об'єднані органічні шари сушать (MgSO4) і концентрують, отримуючи бажаний продукт (чистота за ВЕРХ становить >97%). Спосіб В Суспензію аддукта циклогексанкарбоксальдегіду і бісульфіту (5,0 ммоль) і Et3N (5,5 ммоль) в дихлоретані (20 мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хв. Суспензію обробляють за допомогою N-метилбензиламіну (5,5 ммоль) і перемішують протягом 45 хв. У вигляді порцій додають NaBH(OAc)3 (7,0 ммоль) протягом приблизно 30 хв. Через 16 годин реакційну суміш розбавляють за допомогою ЕtOАс (80 мл) і промивають 1н розчином NaOH (25 мл), потім насиченим сольовим розчином (25 мл). Органічний шар сушать (MgSO4) і концентрують, отримуючи бензилциклогексилметилметиламін у вигляді масла. Сиру речовину очищають шляхом загального способу очищення, як описано вище. У таблиці 9, що наводиться нижче, перераховані реакції відновного амінування, які завершуються отриманням типових бісульфітних сполук. У колонці, озаглавленій «реагенти», перераховані реагенти або комбінація реагентів, що використовуються в реакції, з отриманням бажаного продукту, як перераховано. 57 93892 58 59 93892 60