Похідні піперидину, проміжні сполуки для їх одержання, спосіб боротьби з комахами та їх знищення і інсектидна композиція

Реферат: 1 Сполука формули (І), в якій R означає пірид-4-ил, що необовязково містить від 1 до 4 2 замісників, незалежно вибраних з галогену, С1-3-алкілу або С1-3-галогеналкілу; R означає 3 водень, галоген, С1-4-галогеналкіл або С1-4-галогеналкоксигрупу; R означає трифторметил, 4 3 дифторметил або дифторметоксигрупу і R означає водень, фтор або хлор, або R означає 4 5 фтор, хлор або бром і R означає фтор, хлор або трифторметил; і R означає водень або галоген; або її солі, або N-оксиди. Також описані проміжні сполуки, що застосовують для одержання сполук формули (І), спосіб боротьби з комахами та їх знищення та інсектицидна композиція. UA 103193 C2 (12) UA 103193 C2 N R 3 N R 4 R 2 NH R 5 O R 1 (I) N 3 R N 2 R (I) 4 R NH 5 R O 1 R UA 103193 C2 5 Даний винахід відноситься до деяких похідних піперидину, до проміжних продуктів, що застосовуються для їх одержання, до способів їх застосування для боротьби з комахами-, кліщами-, молюсками- та нематодами-шкідниками та їх знищення, та до інсектицидних, акаріцидних, молюскоцидних і нематоцидних композицій, які їх містять. Похідні піперидину, що мають інсектицидну властивість, розкриті, наприклад, у WO 2006/003494. Згідно винаходу неочікувано було встановлено, що деякі похідні піперидину мають покращену інсектицидну властивість. Тому даний винахід відноситься до сполуки формули (I): N 3 R N 2 R (I) 4 R NH 5 R 10 15 20 25 30 35 40 45 50 O 1 R в якій 1 R означає пірид-4-ил, що необов’язково містить від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з галогену, C1-C3-алкілу або C1-C3-галогеналкілу; 2 R означає водень, галоген, C1-C4-галогеналкіл або C1-C4-галогеналкоксигрупу; 3 4 R означає трифторметил, дифторметил або дифторметоксигрупу та R означає водень, фтор або хлор, або 3 4 R означає фтор, хлор або бром і R означає фтор, хлор або трифторметил; та 5 R означає водень або галоген; або їх солі або N-оксиди. Сполуки формули (I) можуть існувати в різних геометричних ізомерних або оптичних ізомерних або таутомерних формах. До об’єму даного винаходу входять всі такі ізомери і таутомери та їх суміші у всіх співвідношеннях, а також ізотопозаміщені форми, такі як дейтерировані сполуки. Кожен алкільний фрагмент, окремо чи у вигляді частини більшої групи (такої як алкоксигрупа) має лінійний або розгалужений ланцюг і означає, наприклад, метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил або трет-бутил. Алкільні групи переважно являють собою C1-C4-алкільні групи, найбільш бажаними є C1-C3-алкільні групи. Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. Галогеналкільні групи являють собою алкільні групи, що заміщені одним чи більшою кількістю однакових чи різних атомів галогенів і являють собою, наприклад, трифторметил, хлордифторметил, 2,2-дифторетил або 2,2,2-трифторетил. Солі складаються із зарядженої модифікації сполуки формули (I) та протилежно зарядженого протиіона. Сполуки формули (I) можуть бути позитивно заряджені, наприклад, по атому азоту піперидинового кільця, якщо атом азоту кватернізований шляхом протонування за допомогою органічної або неорганічної кислоти, або якщо атом азоту кватернізований шляхом алкілірування, наприклад, за допомогою метильної групи. Відповідні органічні кислоти включають бут-3-енову кислоту, 2-хлорбензойну кислоту, 2-хлор-6-фторбензойну кислоту, 5хлор-2-фторбензойну кислоту, (2-хлорфеніл) оцтову кислоту, 2,6-дигідроксипіримідин-4карбонову кислоту, 3,5-диметоксибензойну кислоту, 2-етилгексанову кислоту, гідроксиоцтову кислоту, 3-гідрокси-2-гідроксиметил-2-метилпропіонову кислоту, 2-гідроксипропіонову кислоту, ізомасляну кислоту, (нафталін-2-ілсульфаніл) оцтову кислоту, (E)-октадец-9-енову кислоту, 4феноксимасляну кислоту, 4-фенілмасляну кислоту, 1,3,4,5-тетрагідроксициклогексанкарбонову кислоту, тиофен-2-илоцтову кислоту і 9H-ксантен-9-карбонову кислоту. Відповідні неорганічні кислоти включають фосфорну кислоту. Відповідні аніоногенні протиіони включають, наприклад, аніони, що утворюються при дисоціації кислот, і прості аніони, такі як гідроксильний іон, хлоридіон або бромід-іон. N-Оксиди являють собою сполуки формули (I), в яких атом азоту окислений. Зокрема, Nоксиди являють собою сполуки формули (I), в якій окислений атом азоту піперидинового кільця. Окислювальні реагенти, за допомогою яких сполуки формули (I) можна перетворити в N-оксид формули (I), включають водний розчин пероксиду водню. 1 2 3 4 5 Бажані групи для R , R , R , R та R в будь-якій їх комбінации є такими, як зазначено нижче. 1 Бажано, якщо R означає пірид-4-ил, що необов’язково містить від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з фтору, хлору, брому, метилу, дифторметилу, хлордифторметилу або трифторметилу. 1 UA 103193 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Більш бажано, якщо R означає пірид-4-ил, що необов’язково містить від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з фтору, хлору або метилу. 1 Найбільш бажано, якщо R означає пірид-4-ил, що необов’язково містить від 1 до 2 замісників, незалежно вибраних з фтору або хлору. 2 Бажано, якщо R означає водень, фтор, хлор, бром, трифторметил, пентафторетил, трифторметоксигрупу, 2,2,2-трифторетоксигрупу або 1,1,2,2-тетрафторетоксигрупу. 2 Більш бажано, якщо R означає фтор, хлор, бром, трифторметил або трифторметоксигрупу. 2 Найбільш бажано, якщо R означає хлор, бром або трифторметил. 5 Бажано, якщо R означає водень, фтор або хлор. 5 Більш бажано, якщо R означає водень або хлор. 5 Найбільш бажано, якщо R означає водень. 1 2 Бажаним варіантом здійснення є сполуки формули (Ia), в якій R та R є такими, як 3 4 5 визначено для сполуки формули (I), і R означає трифторметил і R та R обидва позначають водень; або їх солі або N-оксиди. 1 2 Бажаним варіантом здійснення є сполуки формули (Ib), в якій R та R є такими, як 3 4 5 визначено для сполуки формули (I), і R означає хлор, R означає фтор та R означає водень; або їх солі або N-оксиди. 1 2 Бажаним варіантом здійснення є сполуки формули (Ic), в якій R та R є такими, як 3 4 5 визначено для сполуки формули (I), і R та R обидва позначають хлор і R означає водень; або їх солі або N-оксиди. 1 2 Бажаним варіантом здійснення є сполуки формули (Id), в якій R та R є такими, як 3 4 5 визначено для сполуки формули (I), і R означає бром, R означає фтор та R означає водень; або їх солі або N-оксиди. 1 2 Бажаним варіантом здійснення є сполуки формули (Ie), в якій R та R є такими, як 3 4 5 визначено для сполуки формули (I), і R означає бром, R означає хлор та R означає водень; або їх солі або N-оксиди. 1 2 Бажаним варіантом є сполуки формули (If), в якій R та R є такими, як визначено для 3 4 5 сполуки формули (I), і R означає хлор, R означає трифторметил та R означає водень; або їх солі або N-оксиди. 1 2 Бажаним варіантом здійснення є сполуки формули (Ig), в якій R та R є такими, як 3 4 5 визначено для сполуки формули (I), і R означає бром, R означає трифторметил та R означає водень; або їх солі або N-оксиди. 1 2 Бажаним варіантом здійснення є сполуки формули (Ih), в якій R та R є такими, як 3 4 5 визначено для сполуки формули (I), і R означає трифторметил, R означає хлор та R означає водень; або їх солі або N-оксиди. 1 2 Бажаним варіантом здійснення є сполуки формули (Ij), в якій R та R є такими, як визначено 3 4 5 для сполуки формули (I), і R , R та R позначають хлор; або її солі або N-оксиди. 1 2 Бажаним варіантом здійснення є сполуки формули (Ik), в якій R та R є такими, як 3 4 5 визначено для сполуки формули (I), і R означає трифторметил, R означає водень та R означає фтор; або їх солі або N-оксиди. 1 2 Бажаним варіантом здійснення є сполуки формули (Im), в якій R та R є такими, як 3 4 5 визначено для сполуки формули (I), і R означає фтор, R означає трифторметил та R означає водень; або їх солі або N-оксиди. 1 2 Бажаним варіантом здійснення є сполуки формули (In), в якій R та R є такими, як 3 4 5 визначено для сполуки формули (I), і R та R обидва позначають фтор та R означає водень; або їх солі або N-оксиди. 1 2 Бажаним варіантом здійснення є сполуки формули (Io), в якій R та R є такими, як 3 4 5 визначено для сполуки формули (I), і R означає дифторметил і R та R обидва позначають водень; або їх солі або N-оксиди. 1 2 Бажаним варіантом здійснення є сполуки формули (Ip), в якій R та R є такими, як 3 4 5 визначено для сполуки формули (I), і R означає дифторметоксигрупу і R та R обидва позначають водень; або їх солі або N-оксиди. Деякі проміжні продукти є новими і утворюють ще один об’єкт даного винаходу. Однією такою групою проміжних продуктів є сполуки формули (II) 55 2 UA 103193 C2 NH 3 R N (II) 4 R NH 5 R 1 O 1 3 R 4 5 1 3 в якій R , R , R та R є такими, як визначено для сполуки формули (I). Переваги для R , R , 5 R та R є такими ж, які вказані для сполуки формули (I). Іншою групою проміжних продуктів є сполуки формули (III) 4 5 O N R 3 R 11 O N (III) R 4 NH R 5 O R 1 11 10 в якій R означає C1-C6-алкіл, такий як трет-бутил, C1-C6-алкеніл, такий як аліл, або бензил, 1 3 4 5 необов’язково заміщений C1-C6-алкілом, C1-C6-алкоксигрупою або галогеном; та R , R , R та R 11 є такими, як визначено для сполуки формули (I). Бажано, якщо R означає трет-бутил. 1 3 4 5 Переваги для R , R , R та R є такими ж, які вказані для сполуки формули (I). Іншою групою проміжних продуктів є сполуки формули (IV) 11 O N 3 R R O N (IV) 4 R NH2 5 15 20 R 11 в якій R означає C1-C6-алкіл, такий як трет-бутил, C1-C6-алкеніл, такий як аліл, або бензил, 3 4 5 необовязково заміщений C1-C6-алкілом, C1-C6-алкоксигрупою або галогеном; і R , R та R є 3 5 4 такими, як визначено для сполуки формули (I), або R та R позначають водень і R означає 11 3 4 5 фтор, хлор або трифторметил. Бажано, якщо R означає трет-бутил. Переваги для R , R та R є такими ж, які вказані для сполуки формули (I). Іншою групою проміжних продуктів є сполуки формули (V) 11 R O N R 3 O N (V) R 4 NH2 5 25 R 11 в якій R означає C1-C6-алкіл, такий як трет-бутил, C1-C6-алкеніл, такий як аліл, або бензил, 3 4 5 необовязково заміщений C1-C6-алкілом, C1-C6-алкоксигрупою або галогеном і R , R та R є 3 5 4 такими як визначено для сполуки формули (I), або R та R позначають водень і R означає 3 UA 103193 C2 11 3 4 фтор, хлор або трифторметил. Бажано, якщо R означає трет-бутил. Переваги для R , R та R є такими ж, які вказані для сполуки формули (I). Іншою групою проміжних продуктів є сполуки формули (VI) 11 R O N 3 R 5 O N (VI) 4 R NO2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R 11 в якій R означає C1-C6-алкіл, такий як трет-бутил, C1-C6-алкеніл, такий як аліл, або бензил, 3 4 5 необовязково заміщений C1-C6-алкілом, C1-C6-алкоксигрупою або галогеном; і R , R та R є 11 такими, як визначено для сполуки формули (I). Бажано, якщо R означає трет-бутил. Переваги 3 4 5 для R , R та R є такими ж, які вказані для сополуки формули (I). Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна отримати за різними методиками, як це описано в WO 2006/003494. Сполуки формули (I) можна використовувати для боротьби з вказаними нижче шкідникамикомахами та їх знищення, таких як лускокрилі, двокрилі, клопи, бахромчатокрилі, прямокрилі, таракани, жорсткокрилі, блохи, перетинчастокрилі і терміти, а також інші безхребетні шкідники, наприклад, кліщі, нематоди і молюски. Комахи, кліщі, нематоди і молюски надалі будуть називатися шкідниками. Шкідники, з якими можна боротися і яких можна знищувати шляхом застосування сполук, запропонованих у даному винаході, включають шкідників, пов'язаних із землеробством (цей термін включає вирощування врожаю для одержання харчових продуктів і продуктів з волокон), плодівництвом і тваринництвом, свійськими тваринами, лісівництвом і зберіганням продуктів рослинного походження (таких як плоди, зерно і деревина); шкідників, пов'язаних з пошкодженням штучних споруджень і передачею хвороб людині та тваринам; а також дратівних шкідників (таких як мухи). Приклади видів шкідників, боротися з якими можна за допомогою сполук формули (I), включають: Myzus persicae (попелиця), Aphis gossypii (попелиця), Aphis fabae (попелиця), Lygus spp. (клопи), Dysdercus spp. (клопи), Nilaparvata lugens (дельфацид), Nephotettixc incticeps (цикадка), Nezara spp. (щитники), Euschistus spp. (щитники), Leptocorisa spp. (щитники), Frankliniella occidentalis (трипс), Thrips spp. (трипси), Leptinotarsa decemlineata (колорадський жук), Anthonomus grandis (довгоносик бавовняний), Aonidiella spp. (червці), Trialeurodes spp. (білокрилки), Bemisia tabaci (білокрилка), Ostrinia nubilalis (метелик кукурудзяний), Spodoptera littoralis (гусениця совки бавовняної), Heliothis virescens (гусениця тютюнової листовійкибрунькоїда), Helicoverpa armigera (коробковий хробак), Helicoverpa zea (коробковий хробак), Sylepta derogata (листовійка бавовняна), Pieris brassicae (капусниця), Plutella xylostella (моль капустяна), Agrotis spp. (совки), Chilo suppressalis (свердлильник рисовий стеблевий), Locusta migratoria (сарана), Chortiocetes terminifera (сарана), Diabrotica spp. (листоїди), Panonychus ulmi (кліщ червоний плодовий), Panonychus citri (кліщик червоний цитрусовий), Tetranychus urticae (кліщ двоплямовий павутинний), Tetranychus cinnabarinus (кліщ павутинний червоний), Phyllocoptruta oleivora (кліщ іржастий (іржавий) цитрусовий), Polyphagotarsonemus latus (широкий кліщ), Brevipalpus spp. (плоскі кліщі), Boophilus microplus (кліщ боофілюс), Dermacentor variabilis (іксодовий кліщ собачий), Ctenocephalides felis (блоха котяча), Liriomyza spp. (мінуючі мушки), Musca domestica (муха кімнатна), Aedes aegypti (комар), Anopheles spp. (кровопивні комарі), Culex spp. (кровопивні комарі), Lucillia spp. (м'ясні мухи), Blattella germanica (тарган), Periplaneta americana (тарган), Blatta orientalis (тарган), терміти сімейства Mastotermitidae (наприклад Mastotermes spp.), сімейства Kalotermitidae (наприклад Neotermes spp.), сімейства Rhinotermitidae (наприклад Coptotermes formosanus, Reticulitermes flavipes, R. speratu, R. virginicus, R. hesperus і R. santonensis) і сімейства Termitidae (наприклад Globitermes sulphureus), Solenopsis geminata (вогняна мураха), Monomorium pharaonis (фараонів мураха), Damalinia spp. і Linognathus spp. (пухоїди і воші), Meloidogyne spp. (кореневі нематоди), Globodera spp. і Heterodera spp. (гетеродериди), Pratylenchus spp. ( нематоди, що ушкоджують рослини), Rhodopholus spp. (бананові норові або свердлувальні нематоди), Tylenchulus spp. (цитрусові нематоди), Haemonchus contortus (гемонхус), Caenorhabditis elegans (оцтова нематода), Trichostrongylus spp. (шлунково-кишкові нематоди) і Deroceras reticulatum (слимаки). Таким чином, даний винахід належить до способу боротьби з комахами, кліщами, 4 UA 103193 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нематодами і молюсками або їх знищення, який включає нанесення сполуки формули (I) або композиції формули, що містить сполуку (I), в інсектицидно, акарицидно, нематоцидно або молюскоцидно ефективній кількості на шкідників, на осередок шкідників, переважно на рослину, або на рослину, що піддається нашестю шкідників. Сполуки формули (I) бажано використовувати проти комах, кліщів або нематод. При використанні в даному винаході термін "рослина" включає сіянці, чагарники і дерева. Культури слід розуміти і як такі, що включають культури, яким надана стійкість до гербіцидів або класів гербіцидів (наприклад, до інгібіторів ALS-, GS-, EPSPS-, PPO-, ACCase і HPPD) за допомогою звичайних методик селекції або генної інженерії. Прикладом культури, якій за допомогою звичайних методик надана стійкість, наприклад, до імідазолінонів, наприклад, до імазамоксу, є суріпиця Clearfield® (канола). Прикладами культур, яким за допомогою методик генної інженерії надана стійкість до гербіцидів, є сорти кукурудзи, стійкі, наприклад, до гліфосату або глуфосинату, які є у продажу під торгівельними назвами RoundupReady® та LibertyLink®. Під культурами також слід розуміти ті, у яких методами генної інженерії було вироблено стійкість до комах-шкідників, наприклад, Bt-кукурудзу (стійку до кукурудзяного метелика), Btбавовник (стійкий до бавовняного довогоносика), а також різноманітні сорти Bt-картоплі (стійкої ® до колорадського жука). Прикладами Bt-кукурудзи є гібриди кукурудзи Bt 176 сорту NK (Syngenta Seeds). Прикладами трансгенних рослин, які містять один чи більшу кількість генів, які кодують стійкість до інсектицидів та виробляють один або більшу кількість токсинів, є KnockOut® (кукурудза), Yield Gard® (кукурудза), NuCOTIN33B® (бавовна), Bollgard® (бавовна), NewLeaf® (картопля), NatureGard® та Protexcta®. Культурні рослини та їх насінний матеріал може бути стійким до гербіцидів і одночасно, також, до поїдання комахами ( поєднані трансгенні характеристики). Насіння може, наприклад, мати здатність виробляти білок, що має інсектицидну активність Cry3 і одночасно бути стійкими стосовно гліфосату. Під культурами також слід розуміти ті, які отримані за звичайними методиками селекції або генної інженерії і зібраний врожай яких має додаткові характеристики (наприклад, покращену стабільність при зберіганні, більшу живильну цінність і покращений смак). Для нанесення сполуки формули (I) у вигляді інсектициду, акарициду, нематоциду або молюскоциду на шкідників, на осередок шкідників або на рослини, що піддалися нашестю шкідників, сполуку формули (I), зазвичай, вносять в композицію, яка додатково до сполуки формули (I) включає підходящий інертний розріджувач або носій і необов’язково поверхневоактивну речовину (ПАР). ПАР є хімікатами, які здатні змінювати межі розділу (наприклад, межі розділу рідина\тверда речовина, рідина\повітря або рідина\рідина) шляхом зниження поверхневого натягу, що призводить до змін інших властивостей (наприклад, диспергування, емульгування і змочування). Бажано, щоб усі композиції (і тверді, і рідкі препарати) включали, в мас.%, від 0,0001 до 95%, найбільш бажано від 1 до 85%, наприклад, від 5 до 60% сполуки формули(I). Композицію зазавичай застосовують для боротьби зі шкідниками таким чином, щоб сполука формули (I) наносилась в кількості, що становить 0,1 г до 10 кг на гектар, бажано від 1 г до 6 кг на гектар, більш бажано від 1 г до 1 кг на гектар. При використанні для протравляння насіння сполука формули (I) застосовується в кількості, що становить від 0,0001 до 10 г (наприклад, 0,001 г або 0,05 г), бажано від 0,005 до 10 г, більш бажано від 0,005 до 4 г на 1 кг насіння. Іншим об'єктом даного винаходу є інсектицидна, акарицидна, нематоцидна або молюскоцидна композиція, що включає сполуку формули (I) в інсектицидно, акарицидно, нематоцидно або моллюскоцидно ефективній кількості і його підходящий носій або розріджувач. Композиція переважно є інсектицидною, акарицидною, нематоцидною або молюскоцидною композицією. Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб боротьби зі шкідниками в осередку, який включає обробку шкідників або осередку шкідників за допомогою композиції, що містить сполуку формули (I) в інсектицидно, акарицидно, нематоцидно або молюскоцидно ефективній кількості. Сполуки формули (I) бажано використовувати проти комах, кліщів або нематод. Композиції можна обирати з цілого ряду типів препаратів, включаючи порошки для запилення (ПЗ), розчинні порошки (РП), розчинні у воді гранули (ВГ), диспергуючі у воді гранули (ДГ), порошки, що змочуються (ЗП), гранули (ГР) (з повільним або швидким вивільненням), розчинні концентрати (РК) рідини, що змішуються з маслом (МР), рідини зверхмалого об'єму (РЗ), концентрати, що емульгуються (ЕК), концентрати, що диспергуються (ДК), емульсії (і масло-в-воді (ЕМ), і вода-в-маслі (ЕВ)), мікроемульсії (МЕ), концентрати суспензій (СК), аерозолі, препарати для дрібнокрапельного обприскування/фумігації, капсульовані суспензії 5 UA 103193 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (КС) і препарати для обробки насіння. Обраний тип композиції в кожному разі буде залежати від конкретного призначення і фізичних, хімічних та біологічних характеристик сполуки формули (I). Порошки для запилення (ПЗ) можно отримати шляхом змішування сполуки формули (I) з одним або більшою кількістю твердих розріджувачів (наприклад, природними глинами, каоліном, пірофілитом, бентонітом, оксидом алюмінію, монтморилонітом, кізельгуром, крейдою, діатомовою землею, фосфатами кальцію, карбонатами кальцію і магнію, сіркою, вапном, різними типами муки, тальком та іншими органічними і неорганічними твердими носіями) і механічного розмолу суміші в тонкоподрібнений порошок. Розчинні порошки (РП) можна отримати шляхом змішування сполуки формули (I) з одним або більшою кількістю розчинних у воді неорганічних солей (таких як бікарбонат натрію, карбонат натрію або сульфат магнію) чи з одним або більшою кількістю розчинних у воді органічних твердих речовин (таких як полісахарид) і, необов’язково, з одним або більшою кількістю змочувальних агентів, з одним або більшою кількістю диспергуючих агентів або сумішшю таких агентів для покращення диспергування/розчинності у воді. Потім суміш розмелюють у тонкоподрібнений порошок. Аналогічні композиції також можна гранулювати з одержанням розчинних у воді гранул (ВГ). Порошки, що змочуються (ЗП) можна отримати шляхом змішування сполуки формули (I) з одним або більшою кількістю твердих розріджувачів або носіїв, з одним або більшою кількістю змочувальних агентів та, бажано, з одним або більшою кількістю диспергуючих агентів та, необов'язково, з одним або більшою кількістю суспендуючих агентів для спрощення диспергування в рідинах. Потім суміш розмелюють в тонкоподрібнений порошок. Аналогічні композиції також можна гранулювати з одержанням диспергуючих у воді гранул (ДГ). Гранули (ГР) можна отримати або шляхом гранулювання суміші сполуки формули (I) з одним або більшою кількістю порошкоподібних твердих розріджувачів або носіїв, або із заздалегідь сформованих гранул, що не містять активного інгредієнта, шляхом абсорбції сполуки формули (I) (або його розчину в підходящому агенті) в пористому гранульованому матеріалі (такому як пемза, атапульгітова глина, фуллерова земля, кізельгур, диатомова земля або розмелені кукурудзяні качани) або шляхом адсорбції сполуки формули (I) (або його розчину в підходящому агенті) в твердому наповнювачі (такому як пісок, силікати, неорганічні карбонати, сульфати або фосфати) з проведенням сушіння у випадку необхідності. Агенти, що зазвичай застосовуються для сприяння абсорбції або адсорбції, включають розчинники (такі як аліфатичні та ароматичні нафтові розчинники, спирти, прості ефіри, кетони і складні ефіри) та склеюючі агенти (такі як полівінілацетати, полівінілові спирти, декстрини, цукри і рослинні олії). У гранули також можна включити одну або більшу кількість інших добавок (наприклад, емульгуючий агент, агент, що змочує або диспергуючий агент). Диспергируючі концентрати (ДК) можна одержати шляхом розчинення сполуки формули (I) у воді або органічному розчиннику, такому як кетон, спирт або простий ефір гліколю. Ці розчини можуть містити поверхнево-активну речовину (наприклад, для покращення розведення водою або запобігання кристалізації в баку для обприскування). Емульгуючі концентрати (ЕК) або емульсії масло-в-воді (ЕМ) можна одержати шляхом розчинення сполуки формули (I) в органічному розчиннику (який необов’язково містить один або більшу кількість змочувальних агентів, один або більшу кількість емульгуючих агентів або суміш таких агентів). Органічні розчинники, що підходять для використання в ЕК включають ароматичні вуглеводні (такі як алкілбензоли або алкілнафталіни, прикладами яких є SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 та SOLVESSO 200; SOLVESSO є зареєстрованим товарним знаком), кетони (такі як циклогексанон або метилциклогексанон) і спирти (такі як бензиловий спирт, фурфуриловий спирт або бутанол), N-алкілпіролідони (такі як N-метилпіролідон або Nоктилпіролідон), диметиламіди жирних кислот (такі як диметиламід жирної кислоти C8-C10) та хлоровані вуглеводні. Готовий ЕК може самовільно емульгуватися при додаванні до води з утворенням емульсії, що має достатню стабільність, щоб за допомогою підходящого обладнання було можливе проведення обприскування. Одержання ЕМ включає одержання сполуки формули (I) у вигляді рідини (якщо при кімнатній температурі воно не є рідиною, то його o можна розплавити при підходящій температурі, зазвичай нижче 70 C) або розчину (шляхом розчинення в підходящому розчиннику) з наступним емульгуванням одержаної рідини або розчину у воді, що містить одну або більшу кількість ПАР, при більшому рушійному зусиллі, з одержанням емульсії. Розчинники, що підходять для використання в ЕМ включають рослинні олії, хлоровані вуглеводні (такі як хлорбензоли), ароматичні розчинники (такі як алкілбензоли або алкілнафталіни) та інші підходящі органічні розчинники, що мають низьку розчинність у воді. Мікроемульсії (МЕ) можна отримати шляхом змішування води із сумішшю одного або більшої кількості розчинників з однією або більшою кількістю ПАР для забезпечення 6 UA 103193 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 самовільного утворення термодинамічно стабільного ізотропного рідкого препарату. Сполука формули (I) знаходиться первісно або у воді, або у суміші розчинник/ПАР. Розчинники, що підходять для використання в МЕ включають зазначені вище для застосування в ЕК або ЕМ. МЕ може являти собою систему масло-у-воді або вода-у-маслі (визначити тип наявної системи можна шляхом виміру електропровідності) і вона може виявитися підходящою для змішування розчинюваних у воді і розчинюваних у маслі пестицидів в одному і тому ж препараті. МЕ придатна для розведення водою, в якій вона залишиться мікроемульсією або утворить звичайну емульсію масло-у-воді. Концентрати суспензій (СК) можуть включати водні або неводні суспензії тонкоподрібнених нерозчинних твердих часток сполуки формули (I). СК можна отримати шляхом розмолу на шаровому або бісерному млині твердої сполуки формули (I) у відповідному середовищі, необов’язково з одним або більшою кількістю диспергуючих агентів і отримати тонкоподрібнену суспензію сполуки. В композицію можна включити один або більшу кількість змочувальних агентів і можна включити агент, що суспендує для зниження швидкості осідання часток. Альтернативно, сполуку формули (I) можна піддати сухому розмолу і додати до води, що містить агенти, зазначені вище в даному винаході, та отримати шуканий готовий продукт. Аерозольні препарати включають сполуку формули (I) і підходящий пропілент (наприклад, нбутан). Сполуку формули (I) також можна розчинити або диспергувати у підходящому середовищі (наприклад, у воді або з рідиною, що змішується з водою, такою як н-пропанол) і одержати композиції для використання в ємностях для розпилення, що не перебувають під тиском і діють за допомогою ручних насосів. Сполуку формули (I) можна у сухому вигляді змішати з піротехнічною сумішшю і одержати композицію, придатну для утворення у закритому просторі диму, що містить сполуку. Капсульовані суспензії (КС) можна одержати способом, подібним до способу одержання препаратів ЕМ, але із включенням додаткової стадії полімеризації, так щоб утворилася водна дисперсія крапельок масла, у якій кожна крапелька масла капсульована за допомогою полімерної оболонки і містить сполуку формули (I) і, необов'язково, її носій або розріджувач. Полімерну оболонку можна одержати за допомогою міжфазової реакції поліконденсації або за методикою консервації. Композиції можуть використовуватися для врегульованого вивільнення сполуки формули (I) і їх можна використовувати для обробки насіння. Сполуку формули (I) також можна включити в полімерну матрицю, що біологічно розкладається, та забезпечити повільне, врегульоване вивільнення сполуки. Композиція може включати одну або більше добавок для поліпшення біологічних робочих характеристик композиції (наприклад, шляхом поліпшення змочування, утримання або розподілення на поверхнях; стійкості до впливу дощу на оброблені поверхні; або усмоктування або рухливості сполуки формули (I)). Такі добавки включають поверхнево-активні речовини, добавки для обприскування на основі масел, наприклад, деяких мінеральних масел або натуральних рослинних олій (таких як соєва олія і рапсова олія), та їх суміші з іншими посилюючими біологічний вплив допоміжними речовинами (інгредієнтами, які можуть сприяти впливу сполуки формули (I) або змінювати її вплив). Сполуку формули (I) також можна приготувати для застосування в якості засобу для обробки насіння, наприклад, у вигляді порошкоподібної композиції, включаючи порошок для сухої обробки насінь (ПС), розчинний у воді порошок (ВП) і диспергуючий у воді порошок для обробки суспензією (ДП), або у вигляді рідкої композиції, включаючи текучий концентрат (ТК), розчин (РЗ) і капсульовану суспензію (КС). Одержання композицій ПС, ВП, ДП, ТК і РЗ є дуже подібним до одержання зазначених вище композицій ПО, РП, ЗП, СК і ДК відповідно. Композиції для обробки насінь можуть включати агент, що сприяє адгезії композиції до насіння (наприклад, мінеральне масло або плівкоутворювальна захисна речовина). Змочувальні агенти, диспергуючі агенти та емульгуючі агенти можуть являти собою ПАР катионогенного, аніоногенного, амфотерного або нейоногенного типу. Підходящі ПАР катионогенного типу включають четвертинні амонієві сполуки (наприклад, цетилтриметиламонійбромід), імідазоліни та солі амінів. Підходящі аніоногені ПАР включають солі лужних металів жирних кислот, солі аліфатичних моноефірів сірчаної кислоти (наприклад, лаурилсульфат натрію), солі сульфованих ароматичних сполук (наприклад, додецилбензолсульфонат натрію, додецилбензолсульфонат кальцію, бутилнафталінсульфонат і суміші диізопропіл- і триізопропілнафталінсульфонатов натрію), сульфати простих ефірів, сульфати простих ефірів спиртів (наприклад, лаурет-3сульфат натрію), карбоксилати простих ефірів (наприклад, лаурет-3-карбоксилат натрію), фосфатні складні ефіри (продукти реакції одного або більшої кількості жирних спиртів з фосфорною кислотою (переважно складні моноефіри) або з пентаоксидом фосфору 7 UA 103193 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (переважно складні диефіри), наприклад, продукти реакції лаурилового спирту з тетрафосфорною кислотою; ці продукти також можуть бути етоксильовані), сульфосукцинамати, сульфонати парафінів або олефінів, таурати і лігносульфонати. Підходящі ПАР амфотерного типу включають бетаїни, пропіонати та гліцинати. Підходящі ПАР неіоногенного типу включають продукти конденсації алкіленоксидів, таких як етиленоксид, пропіленоксид, бутиленоксид, або їх сумішей з жирними спиртами (такими як олеіловый спирт або цетиловий спирт) або з алкілфенолами (такими як октилфенол, нонілфенол або октилкрезол); часткові складні ефіри, отримані з жирних кислот з довгими ланцюгами або ангідридів гекситу; продукти конденсації зазначених часткових складних ефірів з етиленоксидом; блок-полімери ( що включають етиленоксид і пропіленоксид); алканоламіди; звичайні складні ефіри (наприклад, поліетиленгліколеві ефіри жирних кислот); оксиди амінів (наприклад, лаурилдиметиламіноксид); та лецитини. Підходящі суспендуючі агенти включають гідрофільні колоїди (такі як полісахариди, полівінілпіролідон або натрієва сіль карбоксиметилцелюлози) та глини, що набухають (такі як бентоніт або атапульгіт). Сполуку формули (I) можна вносити будь-якими відомими способами нанесення пестицидних сполук. Наприклад, її можна нанести, одну або в композиції, на шкідників або на осередок шкідників (такий як місце проживання шкідників або на рослину, що вирощується та піддана зараженню шкідниками) або на будь-яку частину рослини, включаючи листя, стебла, гілки або коріння, на насіння перед їх висіванням або на інші середовища, в яких виростає або повинна бути посіяна рослина (такі як ґрунт, що оточує коріння, ґрунт у цілому, вода для затоплення або гідропонні системи вирощування), безпосередньо або її можна вносити шляхом розбризкування, запилення, наносити зануренням, вносити у вигляді препарату, що представляє собою крем або пасту, вносити у вигляді пару або вносити шляхом розподілу композиції (такий як гранульована композиція або композиція, упакована в розчинний у воді пакет) у ґрунті або у водному середовищі або включення в нього. Сполуку формули (I) також можна ввести в рослини шляхом ін'єкції або обприскування рослинного покриву з використанням електродинамічних методик обприскування або інших малооб'ємних методик або внести на ділянку за допомогою наземних або авіаційних систем зрошення. Композиції для застосування в якості водних препаратів (водяних розчинів або дисперсій) зазвичай поставляються у вигляді концентрату, що містить значну частку активного інгредієнта, і перед застосуванням концентрат додають до води. Ці концентрати, які можуть являти собою ДК, СК, ЕК, ЕМ, МЕ, ВГ, РП, ЗП, ДГ і КС, часто повинні витримувати зберігання протягом тривалих періодів часу і після такого зберігання після додавання до води повинні бути здатні утворювати водні препарати, які залишаються однорідними протягом часу, достатнього для того, щоб їх можна було вносити за допомогою звичайного обладнання для розбризкування. Такі водні препарати можуть містити різні кількості сполуки формули (I) (наприклад, від 0,0001 до 10 мас.%) залежно від мети їх застосування. Сполуку формули (I) можна застосовувати в сумішах з добривами (наприклад, азото-, калійабо фосфоровмісними добривами). Підходящі типи препаратів включають гранули добрива. Бажано, щоб суміші містили до 25 мас.% сполуки формули (I). Тому даний винахід також відноситься до композиції добрива, що містить добриво і сполуку формули (I). Композиції, запропоновані в даному винаході, можуть містити інші сполуки, що мають біологічну активність, наприклад, мікродобрива або сполуки, що мають фунгіцидну активність або, що мають регулюючу ріст рослини, гербіцидну, інсектицидну, нематоцидну або акарицидну активність. Сполука формули (I) може бути єдиним активним інгредієнтом композиції або вона може бути змішана з одним або більшою кількістю додаткових активних інгредієнтів, таких як пестицид, фунгіцид, синергетик, гербіцид або регулятор росту рослин, якщо це доцільно. Додатковий активний інгредієнт може: давати композицію, що має більш широкий спектр активності або підвищену стійкість в осередку розповсюдження; підсилювати вплив або доповнювати вплив (наприклад, шляхом збільшення швидкості впливу або подолання несприйнятливості) сполуки формули (I); або сприяти подоланню чи попередженню розвитку резистентності стосовно окремих компонентів. Те, який конкретний додатковий активний інгредієнт буде використовуватися, залежить від призначення композиції. Приклади пестицидів, які підходять, наступні: a) Піретроїди, такі як перметрин, циперметрин, фенвалерат, есфенвалерат, дельтаметрин, цигалотрин (зокрема, лямбда-цигалотрин), біфентрін, фенпропатрін, цифлутрин, тефлутрін, 8 UA 103193 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 безпечні для риб піретроїди (наприклад, етофенпрокс), натуральний піретрин, тетраметрін, Sбіоаллетрін, фенфлутрін, праллетрін або 5-бензил-3-фурілметил-(E)-(1R,3S)-2,2-диметил-3-(2оксотіолан-3-іліденметил) циклопропанкарбоксілат; b) Фосфорорганічні сполуки, такі як профенофос, сульпрофос, ацефат, метилпаратіон, азінфос-метил, деметон-s-метил, гептенофос, тіометон, фенаміфос, монокротофос, профенофос, тріазофос, метамідофос, диметоату, фосфамідон, малатіон, хлорпирифос, фозалон, тербуфос, фенсульфотіон, фонофос, форат, фоксим, піріміфос-метил, піріміфос-етил, фенітротіон, фостіазат або диазинон; c) Карбамати (включаючи арілкарбамати), такі як пірімікарб, тріазамат, клоетокарб, карбофуран, фуратіокарб, етіофенкарб, альдікарб, тіофурокс, карбосульфан, бендіокарб, фенобукарб, пропоксур, метоміл або оксамил; d) Бензоілмочевіни, такі як діфлубензурон, тріфлумурон, гексафлумурон, флуфеноксурон або хлорфлуазурон; e) Органічні сполуки олова, такі як цігексатін, фенбутатіноксід або азоціклотін; f) Піразол, такі як тебуфенпірад або фенпіроксімат; g) Макроліди, такі як авермектіни або мілбеміціни, наприклад, абамектін, емамектінбензоат, івермектин, мілбеміцін, спіносад, азадірахтін або спінеторам; h) Гормони і феромони; i) Хлорорганічні сполуки, такі як ендосульфан (зокрема, альфа-ендосульфан), бензолгексахлорід, ДДТ, хлордан або діельдрін; j) Амідини, такі як хлордимеформ або амітраз; k) Фуміганти, такі як хлорпікрин, діхлорпропан, метилбромід або метам; l) Неонікотіноідні сполуки, такі як імідаклопрід, тіаклопрід, ацетаміпрід, нітенпірам, дінотефуран, тіаметоксам, клотіанідін, нітіазін або флонікамід; m) Діацілгідразіни, такі як тебуфенозід, хромафенозід або метоксіфенозід; n) Дифенілові ефіри, такі як діофенолан або піріпроксіфен; o) Індоксакарб; p) Хлорфенапір; q) Піметрозін; r) Спіротетрамат, спіродіклофен або спіромезіфен; s) Діамід, такі як флубендіамід, хлорантраніліпрол (Рінаксіпір ®) або ціантраніліпрол; t) Сульфоксафлор; або u) Метафлумізон. В доповнення, до основних хімічних класів пестицидів, що перераховані вище, у композиціях можна використовувати інші пестициди, що впливають на певних шкідників, якщо це доцільно для призначення композиції. Наприклад, можна використовувати інсектициди, селективні для конкретних культур, наприклад, специфічні по відношенню до стеблових пильщиків інсектициди (такі як картап) або специфічні для амбарів інсектициди (такі як бупрофезин) для застосування для рису. Альтернативно, у композицію також можна включати інсектициди або акарициди, специфічні для конкретних видів/стадій розвитку комах (наприклад, акарицидні оволарвіциди, такі як клофентезин, флукбензимін, гекситиазокс або тетрадіфон; акарицидні мотиліциди, такі як дикофол або пропаргіт; акарициди, такі як бромпропілат або хлорбензилат; або регулятори росту, такі як гідраметилнон, циромазин, метопрен, хлорфлуазурон або дифлубензурон). Прикладами фунгіцидних сполук, які можна включати в композицію, запропоновану в даному винаході, є (E)-N-метил-2-[2-(2,5-диметилфеноксиметил)феніл]-2-метоксиіміноацетамід (SSF129), 4-бром-2-циано-N,N-диметил-6-трифторметилбензимідазол-1-сульфонамід, -[N-(3-хлор2,6-ксиліл)-2-метоксиацетамідо]--бутиролактон, 4-хлор-2-циано-N,N-диметил-5-п-толілімідазол1-сульфонамід (IKF-916, циамідузосульфамід), 3-5-дихлор-N-(3-хлор-1-етил-1-метил-2оксопропіл)-4-метилбензамід (RH-7281, зоксамід), N-аліл-4,5,-диметил-2-триметилсилілтиофен3-карбоксамід (MON65500), N-(1-циано-1,2-диметилпропіл)-2-(2,4-дихлорфенокси)пропіонамід (AC382042), N-(2-метокси-5-піридил)-циклопропанкарбоксамід, ацібензолар (CGA245704), аланікарб, альдіморф, анілазін, азаконазол, азоксістробін, беналаксил, беном, білоксазол, бітертанол, бластицидін S, бромуконазол, бупіримат, каптафол, каптан, карбендазим, карбендазим хлоргідрат, карбоксін, карпропамід, карвон, CGA41396, CGA41397, хінометіонат, хлороталоніл, хлорозолінат, клозілакон, сполуки що містять мідь, такі як оксихлорид міді (II), оксіхінолат міді (II), сульфат міді (II), таллат міді (II) і бордоська рідина, цимоксаніл, ципроконазол, ципродиніл, дебакарб, ди-2-піридилдисульфід 1,1'-діоксид, дихлофлуанід, дикломезин, диклоран, диетофенкарб, дифеноконазол, дифензокват, дифлуметорим, O,Oдиізопропіл-S-бензилтиофосфат, димефлуазол, диметконазол, диметоморф, диметиримол, диніконазол, динокап, дитианон, додецилдиметиламонійхлорид, додеморф, додин, догуадин, 9 UA 103193 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 едифенфос, епоксиконазол, етіримол, етил-(Z)-N-бензилN([метил(метилтиоетилиденамінооксикарбоніл)аміно]тио)--аланінат, етридіазол, фамоксадон, фенамідон (RPA407213), фенаримол, фенбуконазол, фенфурам, фенгексамід (KBR2738), фенпіклоніл, фенпропідин, фенпропіморф, фентинацетат, фентингідроксид, фербам, феримзон, флуазинам, флудіоксоніл, флуметовер, фторимід, флухінконазол, флусилазол, флутоланіл, флутриафол, фолпет, фуберидазол, фуралаксил, фураметпир, гуазатин, гексаконазол, гідроксиізоксазол, гімексазол, імазаліл, імібенконазол, іміноктадин, іміноктадин триацетат, іпконазол, іпробенфос, іпродіон, іпровалікарб (SZX0722), ізопропанілбутилкарбамат, ізопротіолан, касугаміцин, крезоксим-метил, LY186054, LY211795, LY248908, манкозеб, манеб, мефеноксам, мепаніпірим, мепронил, металаксил, метконазол, метирам, метирам-цинк, метоминостробін, міклобутанил, неоасозин, диметилдитіокарбамат нікелю, нітротал-ізопропіл, нуарімол, офурац, ртутьорганічні сполуки, оксадиксил, оксасульфурон, оксолінова кислота, окспоконазол, оксикарбоксин, перфуразоат, пенконазол, пенцикурон, феназиноксид, фосетилAl, фосфоровмісні кислоти, фталід, пікоксистробін (ZA1963), поліоксин D, полірам, пробеназол, прохлораз, процимідон, пропамокарб, пропіконазол, пропінеб, пропіонова кислота, піразофос, пірифенокс, піриметаніл, пірохілон, піроксифур, піролнітрин, четвертинні амоніеві сполуки, хінометіонат, хіноксифен, квінтоцен, сіпконазол (F-155), пентахлорфенат натрію, спіроксамин, стрептоміцин, сірка, тебуконазол, теклофталам, текназен, тетраконазол, тиіабендазол, тифлузамид, 2-(тиоціанометилтио)бензотиазол, тиофанат-метил, тирам, тимибенконазол, толклофос-метил, толілфлуанід, триадимефон, триадименол, триазбутил, триазоксид, трициклазол, тридеморф, трифлоксистробин (CGA279202), трифорин, трифлумизол, тритиконазол, валідаміцин A, вапам, винклозолін, зінеб та зірам. Сполуки формули (I) можна змішувати із ґрунтом, торфом або іншими середовищами для вкорінення з метою захисту рослин від розповсюджуваних насіннями, переданих через ґрунт або листових грибкових хвороб. Приклади синергістів, що підходять для застосування в композиціях, включають піперонілбутоксид, сезамекс, сафроксан та додецилімідазол. Те, які гербіциди та регулятори росту рослин виявляться підходящими для включення в композиції, буде залежати від об'єкта впливу та необхідного ефекту. Прикладом селективного гербіциду для рису, що можна включити, є пропаніл. Прикладом регулятора росту рослин, призначеного для бавовни, є PIX. Деякі суміші можуть включати активні інгредієнти, які мають суттєво інші фізичні, хімічні, або біологічні характеристики, так що самі по собі вони нелегко включаються в такий же звичайний тип препарату. У таких випадках можна одержати інші типи препаратів. Наприклад, якщо один активний інгредієнт являє собою нерозчинну у воді тверду речовину, а інший - нерозчинну у воді рідину, все ж таки можна диспергувати кожен активний інгредієнт в одній і тій самій безперервній водній фазі шляхом диспергування твердого активного інгредієнта у вигляді суспензії (із застосуванням методики, аналогічній тій, що використовується для одержання СК), але диспергування рідкого активного інгредієнта у вигляді емульсії (із застосуванням методики, аналогічній тій, що використовується для одержання ЕМ). Отримана композиція являє собою препарат суспензія-емульсія (СЕ). Даний винахід ілюструється наведеними нижче прикладами: РХМС (рідинна хроматографія-мас-спектроскопія). Спектри знімали на мас-спектрометрі ZMD (Micromass, Manchester UK) або на спектрометрі ZQ (Waters Corp. Milford, MA, USA), який оснащений джерелом електророзпилення (ДЕР; температура джерела від 80 до100 °C; температура десольватації від 200 до 250 °C; напруга на конусі 30 В; швидкість газу на конусі 50 л/г, швидкість газу при десольватації від 400 до 600 л/г, діапазон мас: від 150 до 1000 Да), і за допомогою приладу Agilent 1100 HPLC (колонка: Gemini C18, розмір часток 3 мкм, 110 Å, 303 мм (Phenomenex, Torrance, CA, USA); температура колонки: 60°C; швидкість потоку 1,7 мл/хв; елюент A: H2O/HCOOH 100:0,05; елюент B: MeCN/MeOH/HCOOH 80:20:0,04; градієнтний режим: 0 хв 5% B; 2-2,8 хв 100% B; 2,9-3 хв 5% B; УФ-детектування: 200-500 нм, роздільна здатність 2 нм. Перед аналізом за допомогою МС потік розділяли після його проходження через колонку. ЧУ означає час утримання. Приклад 1 Цей приклад ілюструє одержання 2-хлор-N-{1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-6-трифторметил1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинаміду (сполука A14 таблиці A). 10 UA 103193 C2 N F3C N Cl NH Cl O N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Стадія A: Розчин 3-аміно-2-хлор-6-трифторметилпіридину (0,890 г), трет-бутилового ефіру 4(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]діоксаборолан-2-ил)-3,6-дигідро-2H-піридин-1-карбонової кислоти (1,4 г) (одержували так, як це описано у WO 2006/003494) та тетракіс (трифенілфосфін) паладію (0,200 г) в 1,2-диметоксиетані (45 мл) обробляли водним розчином фосфату калію (1,1 M) (1,92 г). Реакційну суміш перемішували при 80°C протягом 3 год. Обробка водного розчину етилацетатом давала залишок, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат 1:1) та одержували трет-бутиловий ефір 3-аміно-6-трифторметил3',6'-дигідро-2'H-[2,4']бипіридиніл-1'-карбонової кислоти (1,5 г) у вигляді білої твердої речовини. 1 МС (ІЕ+) (ІЕ - іонізація електророзпиленням) 288 (M-ізопрен); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,50 (s, 9H), 2,61 (m, 2H), 3,67 (t, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,33 (d, 1H). Стадія B: Сполуку, одержану на стадії A (1 г), розчиняли в етанолі (40 мл) та після дегазування додавали паладій на деревному вугіллі (10 мас.%) (100 мг). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Фільтрування через целіт® давало трет-бутиловий ефір 3-аміно-6-трифторметил-3',4',5',6'тетрагідро-2'H-[2,4']біпіридиніл-1'-карбонової кислоти (1 г) у вигляді білої твердої речовини. МС 1 (ІЕ+) 290/292 (M-ізопрен); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,48(s, 9H), 1,85 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,24 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,32 (d, 1H). Стадія C: Розчин сполуки, одержаної на стадії B (1 г), в толуолі (40 мл) обробляли N,Nдиізопропілетиламіном (1,05 мл) і потім 2-хлорізонікотиноілхлоридом. 2Хлорізонікотиноілхлорид одержували із 2-хлорізонікотинової кислоти (0,496 г) та оксалілхлориду (0,346 мл) в дихлорметані (40 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год., виливали в в насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, екстрагували етилацетатом, промивали водою, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат 1:1) та одержували трет-бутиловий ефір 3-[(2-хлорпіридин-4-карбоніл)аміно]-6-трифторметил-3',4',5',6'-тетрагідро-2'H1 [2,4']біпіридиніл-1'-карбонової кислоти (1,1 г). МС (ІЕ+) 485/487 (MH+), 429/431 (M-ізопрен); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,47 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,64 (d, 1H). Стадія D: Розчин сполуки, одержаної на стадії C (300 мг), в дихлорметані (15 мл) обробляли трифтороцтовою кислотою (1,2 мл) при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Випарювання розчинника і сушіння твердої речовини у високому вакуумі давали 2-хлор-N(6-трифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл)ізонікотинамідтрифторацетат. Сіль розчиняли в ацетонітрилі (15 мл) та обробляли N,N-диізопропілетиламіном (0,430 мл) та 4хлорцинамілхлоридом (112 мг) (одержували так, як це описано у WO 2003/106457) при температурі навколишнього середовища протягом 12 год. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом, промивали водою, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (елюент: етилацетат) давала 2-хлор-N-{1'-[(E)-3-(4хлорфеніл)аліл]-6-трифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинамід (103 мг) у вигляді твердої речовини. Т. пл. (температура плавлення):134-135°C; МС (ІЕ+) 1 535/537/539 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,83 (d, 2H), 2,17 (m, 4H), 2,81 (m, 1H), 3,16 (d, 2H), 3,20 (d, 2H), 6,30 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,59 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,63 (d, 1H). Наведені нижче сполуки одержували за методиками, аналогічними тим, що описані в прикладі 1: 11 UA 103193 C2 Таблиця A: Сполуки формули (Ia) N F3C N 2 R (Ia) NH O Спол. № R 1 1 R R 2 A1 пірид-4-ил трифторметил A2 2-фторпірид-4-ил фтор A3 2-фторпірид-4-ил хлор A4 2-фторпірид-4-ил бром A5 2-фторпірид-4-ил трифторметил A6 2-фторпірид-4-ил трифторметокси A7 3-фторпірид-4-ил хлор A8 2,6-дифторпірид-4-ил хлор A9 2,6-дифторпірид-4-ил бром A10 A11 2,3,5-трифторпірид-4-ил 2,3,5-трифторпірид-4-ил хлор бром A12 2-хлорпірид-4-ил водень A13 2-хлорпірид-4-ил фтор A14 2-хлорпірид-4-ил хлор A15 2-хлорпірид-4-ил бром A16 2-хлорпірид-4-ил трифторметил A17 2-хлорпірид-4-ил трифторметокси A18 2,5-дихлорпірид-4-ил хлор A19 2,5-дихлорпірид-4-ил бром A20 2,5-дихлорпірид-4-ил трифторметил A21 2,6-дихлорпірид-4-ил фтор A22 2,6-дихлорпірид-4-ил хлор A23 2,6-дихлорпірид-4-ил бром A24 2,6-дихлорпірид-4-ил трифторметил 12 Фізичний стан/Т. пл. спінена речовина спінена речовина спінена речовина 53-59°C спінена речовина спінена речовина 139-141°C спінена речовина спінена речовина 84-86°C 84-86°C спінена речовина спінена речовина 134-135 °C спінена речовина 62-65°C спінена речовина спінена речовина спінена речовина спінена речовина спінена речовина спінена речовина спінена речовина спінена речовина РХМС (ВУ) МС (ІЕ+) 1,24 хв 535 1,25 хв 503/504/505 1,37 хв 519/521 1,37 хв 563/565 1,37 хв 553/555/557 1,44 хв 569/571/573 1,32 хв 519/521/523 1,37 хв 537/539/541 1,38 хв 577/578/579 1,42 хв 1,43 хв 555/557/559 601/603 1,30 хв 501/503/505 1,28 хв 519/521/523 1,37 хв 535/537/539 1,41 хв 581/583 1,39 хв 569/571/573 1,42 хв 585/587 1,42 хв 571/573/575 1,43 хв 615/617/619 1,46 хв 603/605/607 1,38 хв 553/555/557 1,50 хв 571/573/575 1,52 хв 615/617/619 1,47 хв 603/605/607 UA 103193 C2 Таблиця A: Сполуки формули (Ia) N F3C N 2 R (Ia) NH O Спол. № R 1 1 R R 2 трифторметокси A25 2,6-дихлорпірид-4-ил A26 2-хлор-3-фторпірид-4-ил хлор A27 2-хлор-3-фторпірид-4-ил бром 2-хлор-6-метилпірид-4ил 2-хлор-6-метилпірид-4ил 2-хлор-6-метилпірид-4ил 2-дифторметилпірид-4ил 2хлордифторметилпірид4-ил 2хлордифторметилпірид4-ил хлор A28 A29 A30 A31 A32 A33 бром трифторметил хлор 619/621/623 1,37 хв 553/555/557 1,39 хв 599/601/603 1,39 хв 549/551/553 1,41 хв 595/597/599 1,45 хв 583/587/589 1,34 хв 551/553/555 585/587/589 бром спінена речовина 1,45 хв 631/633 1,39 хв 553/555 1,37 хв 553/555/557 1,45 хв 569/571 1,46 хв 613/615/617 1,45 хв 617/619 A35 5-хлор-2-фторпірид-4-ил хлор 2-трифторметилпірид-4ил 2-трифторметилпірид-4ил хлор 2-хлорпірид-4-ил 1,57 хв 1,42 хв хлор A38 МС (ІЕ+) спінена речовина 2-хлор-5-фторпірид-4-ил A37 РХМС (ВУ) хлор A34 A36 Фізичний стан/Т. пл. спінена речовина спінена речовина спінена речовина спінена речовина спінена речовина спінена речовина спінена речовина бром 1,1,2,2тетрафторетокси спінена речовина спінена речовина спінена речовина спінена речовина спінена речовина Приклад 2 Цей приклад ілюструє одержання 2-хлор-N-{6-хлор-1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-5-фтор1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинаміду (сполука B1 таблиці B). 13 UA 103193 C2 N Cl N Cl F NH Cl O N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Стадія A: Дегазований розчин 2-хлор-5-фтор-3-амінопіридину (3,5 г), трет-бутилового ефіру 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]діоксаборолан-2-ил)-3,6-дигідро-2H-піридин-1-карбонової кислоти (8,89 г) (одержували так, як це описано у WO 2006/003494) та біс(трифенілфосфін)паладій(II)хлориду (0,84 г) в діоксані (157 мл) обробляли дегазованим розчином карбонату натрію (7,6 г) у воді (72 мл). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні із зворотнім холодильником протягом 1 год., охолоджували до температури навколишнього середовища та розчинник випарювали у вакуумі. Залишок розбавляли етилацетатом, промивали водою, потім розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (елюент: циклогексан/етилацетат 8:2) давала трет-бутиловий ефір 3-аміно-5-фтор-3', 6'-дигідро-2'H-[2, 4'] біпіридиніл-1'-карбонової кислоти (4,6 г) у вигляді твердої 1 речовини. МС (ІЕ+) 294 (MH+), 238 (M-ізопрен); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,48 (s, 9H), 2,53 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 5,99 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H). Стадія B: Сполуку, одержану на стадії A (4,4 г), розчиняли в етанолі (170 мл). Додавали форміат амонію (9,4 г) і потім паладій на деревному вугіллі (10 мас.%) (1 г). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 90 хв, фільтрували через целіт® и розчинник видаляли у вакуумі і одержували трет-бутиловий ефір 3-аміно-5-фтор3',4',5',6'-тетрагідро-2'H-[2,4']біпіридиніл-1'-карбоновой кислоти (4,3 г) у вигляді твердої 1 речовини. МС (ІЕ+) 296 (MH+), 240 (M-ізопрен); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,45 (s, 9H), 1,77 (m, 4H), 2,69 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 4,23 (m, 4H), 6,67 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H). Стадія C: Розчин сполуки, одержаної на стадії B (3,4 г), та N-хлорсукциниміду (1,72 г) у Nметилпіролідиноні (35 мл) перемішували при 110°C протягом 1 г. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, виливали у воду й кілька раз екстрагували диетиловим ефіром. Об'єднані органічні шари промивали розведеним водним розчином хлористоводневої кислоти і водою, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (елюент: циклогексан/етилацетат 8:2) давала трет-бутиловий ефір 3-аміно-5-фтор-6-хлор-3',4',5',6'-тетрагідро-2'H-[2,4']біпіридиніл-1'карбонової кислоти (2,9 г) у вигляді твердої речовини. МС (ІЕ+) 330 (MH+), 274/276 (M-ізопрен); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,47 (s, 9H), 1,77 (m, 4H), 2,64 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 6,76 (d, 1H). Стадія D: Розчин сполуки, одержаної на стадії C (2 г), в дихлорметані (100 мл) обробляли гідрокарбонатом натрію (5 г) і потім 2-хлорізонікотиноілхлоридом. 2-Хлорізонікотиноілхлорид одержували із 2-хлорізонікотинової кислоти (1,24 г) та оксалілхлориду (0,72 мл) в дихлорметані (100 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 год., виливали в насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, екстрагували дихлорметаном, промивали водою, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі і одержували трет-бутиловий ефір 6-хлор-3-[(2-хлорпіридин-4-карбоніл)аміно]-5-фтор3',4',5',6'-тетрагідро-2'H-[2,4']біпіридиніл-1'-карбонової кислоти (2,2 г). МС (ІЕ+) 369/371 (MH+BOC). Стадія E: Розчин сполуки, одержаної на стадії D (366 мг), в дихлорметані (10 мл) обробляли трифтороцтовою кислотою (0,6 мл) при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. 30 хв. Випарювання розчинника та осадження залишку з діетилового ефіру давали 2-хлорN-(6-хлор-5-фтор-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл) ізонікотинамідтрифторацетат. Сіль розчиняли в ацетонітрилі (10 мл) і обробляли N,N-диізопропілетиламіном (0,78 мл) та 4хлорцинамілхлоридом (138 мг) (одержували так, як це описано в WO 2003/106457) при температурі навколишнього середовища протягом 12 год. і потім при 50°C протягом 4 год.. Розчинник видаляли і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат) і одержували 2-хлор-N-{6-хлор-1'-[(E)-3-(4-хлорфенил)аліл]-5-фтор-1',2',3',4',5',6'гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинамід (210 мг) у вигляді твердої речовини. 1 Т. пл.: 71-73°C; МС (ІЕ+) 519/521 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,81 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,74 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 6,30 (dt, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,63 14 UA 103193 C2 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,67 (d, 1H). Наведені нижче сполуки одержували за методиками, аналогічними тим, що описані в прикладі 2: Таблиця B: Сполуки формули (Ib) N Cl N R F (Ib) NH O 1 Спол. № R B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 5 2 2-хлорпірид-4-ил 2-фторпірид-4-ил 2-хлорпірид-4-ил 2-хлорпірид-4-ил 2-хлорпірид-4-ил 2-хлорпірид-4-ил 2,6-дихлорпірид-4-ил 2,6-дихлорпірид-4-ил R 1 Фізичний стан/ РХМС (ВУ) МС (ІЕ+) Т. пл. хлор 71-73°C 1,42 хв 519/521 хлор спінена речовина 1,35 хв 503/505 фтор 74-76°C 1,28 хв 503/505 бром 73-75°C 1,35 хв 563/565/567 трифторметил 70-72°C 1,38 хв 553/555 трифторметокси 68-69°C 1,41 хв 569/571 хлор спінена речовина 1,44 хв 553/555/557 трифторметокси спінена речовина 1,54 хв 601/603 R 2 Приклад 3 Цей приклад ілюструє одержання 2-хлор-N-{5,6-дихлор-1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинаміду (сполука C1 таблиці C). N Cl N Cl Cl NH Cl O N 10 15 20 25 Шукану сполуку одержували за методиками, аналогічними тим, що описані в прикладі 2, використовуючи в якості вихідної речовини 2,5-дихлор-3-амінопіридин замість 2-хлор-5-фтор-3амінопіридину. Замість стадії B використовували наведену нижче методику: Стадія B': Проміжний тетрагідропіридин, одержаний на стадії A (3 г), гідрували у метанолі (350 мл) в присутності 1,1'-біс(диізопропілфосфіно)фероцен(1,5циклооктадіен)родій(I)тетрафторбората (46 мг) при 80°C та тиску водню, рівному 100 бар, протягом 21 год. і одержували трет-бутиловий ефір 3-аміно-5-фтор-3',4',5',6'-тетрагідро-2'H[2,4']біпіридиніл-1'-карбонової кислоти. Альтернативно, останній проміжний продукт можна одержати так, як це описано у WO 2006/003494, по реакції поєднання Негіши 2,5-дихлор-3-амінопіридину і трет-бутилового ефіру 4-йодпіперидин-1-карбонової кислоти. 2-Хлор-N-{5,6-дихлор-1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-31 іл}ізонікотинамід: Т.пл.: 71-73°C; МС (ІЕ+) 535/537/539 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,81 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,74 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 6,26 (dt, 1H), 6,47 (d, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,60 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,8 (br s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,62 (d, 1H). Наведені нижче сполуки одержували за методиками, аналогічними тим, що описані в прикладі 3: 15 UA 103193 C2 Таблиця C: Сполуки формули (Ic) N Cl N 2 R Cl NH O Спол. № C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10 2-хлорпірид-4-ил пірид-4-ил 2-хлорпірид-4-ил 2-хлорпірид-4-ил 2-хлорпірид-4-ил 2-хлорпірид-4-ил 2-хлорпірид-4-ил 2,6-дихлорпірид-4-ил 2,6-дихлорпірид-4-ил 2,6-дихлорпірид-4-ил C11 2,6-дихлорпірид-4-ил C12 C13 C14 C15 C16 5 (Ic) R 1 1 R Фізичний стан/ Т. пл. хлор 71-73°C хлор спінена речовина водень спінена речовина фтор спінена речовина бром 85-87°C трифторметил спінена речовина трифторметокси спінена речовина фтор спінена речовина хлор спінена речовина бром спінена речовина спінена трифторметокси речовина R 2-хлор-6-метилпірид-4ил 2-хлор-6-метилпірид-4ил 2-фторпірид-4-ил 2-фторпірид-4-ил 2,5-дихлорпірид-4-ил 2 РХМС (ВУ) 1,44 хв 1,47 хв 1,38 хв 1,31 хв 1,43 хв 1,44 хв 1,49 хв 1,41 хв 1,45 хв 1,28 хв 535/537/539 615/617/619 501/503/505 519/521/523 579/581/583 569/571/573 585/587/589 553/555/557 569/571/573 501/503 1,52 хв 619/621/623 МС (ІЕ+) хлор 88-92°C 1,42 хв 551/553 трифторметил 84-87°C 1,46 хв 583/585 хлор трифторметил хлор 67-71°C 77-80°C 206-209°C 1,39 хв 1,37 хв 1,44 хв 519/521 553/555 571/573/575 Приклад 4 Цей приклад ілюструє одержання N-{6-бром-1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-5-фтор1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}-2-хлорізонікотинаміду (сполука D3 таблиці D). N Br N Cl F NH Cl O N 10 Шукану сполуку одержували за методиками, аналогічними тим, що описані в прикладі 2, шляхом заміни на стадії C N-хлорсукциніміду на N-бромсукцинімід. N-{6-Бром-1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-5-фтор-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}1 2-хлорізонікотинамід: МС (ІЕ+) 563/565/567 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,78 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,69 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 6,25 (dt, 1H), 6,48 (d, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,59 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,8 (br s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,62 (d, 1H). Наведені нижче сполуки одержували за методиками, аналогічними тим, що описані в прикладі 4: 15 16 UA 103193 C2 Таблиця D: Сполука формули (Id) N Br N 2 R F NH O Спол. № D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 (Id) 1 R Фізичний стан/ РХМС (ВУ) Т. пл. 2-фторпірид-4-ил хлор спінена речовина 1,34 хв 2-хлорпірид-4-ил фтор спінена речовина 1,30 хв 2-хлорпірид-4-ил хлор спінена речовина 1,40 хв 2-хлорпірид-4-ил бром спінена речовина 1,43 хв 2-хлорпірид-4-ил трифторметил спінена речовина 1,40 хв 2-хлорпірид-4-ил трифторметокси спінена речовина 1,50 хв 2-хлорпірид-4-ил 2,2,2-трифторетокси спінена речовина 1,41 хв 2,6-дихлорпірид-4-ил хлор спінена речовина 1,54 хв R 1 R 2 МС (ІЕ+) 547/549 547/549/551 563/565/567 608/610 597/599 613/615/617 627/629/631 597/599/601 Приклад 5 Цей приклад ілюструє одержання N-{6-бром-1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-5-хлор1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}-2-хлорізонікотинаміду (сполука E7 таблиці E). N Br N Cl Cl NH Cl O 5 10 N Шукану сполуку одержували за методиками, аналогічними тим, що описані в прикладі 3, шляхом заміни на стадії C N-хлорсукциніміду на N-бромсукцинімід. N-{6-Бром-1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-5-хлор-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}1 2-хлорізонікотинамід: Т. пл.: 90-92°C ; МС (ІЕ+) 579/581/583 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,77 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 2,67 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 6,25 (dt, 1H), 6,48 (d, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,60 (dd, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,63 (d, 1H). Наведені нижче сполуки одержували за методиками, аналогічними тим, що описані в прикладі 5: 17 UA 103193 C2 Таблиця E: Сполуки формули (Ie) N Br N 2 R Cl NH 1 O Спол. № R R 1 Фізичний стан/ РХМС (ВУ) МС (ІЕ+) Т. пл. спінена фтор 1,35 хв 547/549 речовина хлор 80-83°C 1,41 хв 563/565/567 спінена бром 1,40 хв 607/609/611 речовина спінена трифторметил 1,41 хв 597/599/601 речовина спінена трифторметокси 1,42 хв 613/615/617 речовина спінена фтор 1,35 хв 563/565/567 речовина хлор 90-92°C 1,13 хв 429/431/433 спінена бром 1,45 хв 623/625/627/629 речовина трифторметил 97-99°C 1,44 хв 613/615/617 трифторметокси 78-80°C 1,50 хв 629/631/633 хлор 86-87°C 1,54 хв 613/615/617 R E1 2-фторпірид-4-ил E2 2-фторпірид-4-ил E3 2-фторпірид-4-ил E4 2-фторпірид-4-ил E5 2-фторпірид-4-ил E6 2-хлорпірид-4-ил E7 2-хлорпірид-4-ил E8 2-хлорпірид-4-ил E9 E10 E11 5 (Ie) 2-хлорпірид-4-ил 2-хлорпірид-4-ил 2,6-дихлорпірид-4-ил 2 Приклад 6 Цей приклад ілюструє одержання 2-хлор-N-{6-хлор-1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-5трифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинаміду (сполука F2 таблиці F). N Cl N Cl N F3C Cl O N 10 15 Шукану сполуку одержували за методиками, аналогічними тим, що описані в прикладі 2, використовуючи в якості вихідної речовини 3-аміно-2-хлор-5-трифторметилпіридин (одержували так, як це описано у EP 178260, EP 272824) замість 2-хлор-5-фтор-3-амінопіридину. 2-Хлор-N-{6-хлор-1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-5-трифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагідро1 [2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинамід: МС (ІЕ+) 571/573/575 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,81 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,79 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 6,26 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,63 (dd, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,65 (d, 1H). Альтернативно, останній проміжний продукт можна одержати безпосередньо по реакції поєднання Судзукі 3-аміно-2,6-дихлор-5-трифторметилпіридину и трет-бутилового ефіру 4(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигідро-2H-піридин-1-карбонової кислоти (одержували так, як це описано у WO 2006/003494) з використанням умов, описаних в прикладі 1, з наступним гомогенним каталітичним гідруванням, як це описано в прикладі 2 (стадія B'). 18 UA 103193 C2 5 10 Одержання 3-аміно-2,6-дихлор-5-трифторметилпіридину з 3-аміно-2-хлор-5трифторметилпіридину проводили наступним чином. Розчин 3-аміно-2-хлор-5трифторметилпіридину (5 г) (одержували так, як це описано у EP 178260, EP 272824) та Nхлорсукциніміду (3,7 г) в ацетонітрилі (125 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год. Реакційну суміш виливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Хроматографія на сілікагелі (елюент: гексан/етилацетат 3:1) давала 3-аміно-2,6-дихлор-5-трифторметилпіридин (3,5 г): МС 1 (ІЕ+) 231/233/235 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 4,34 (s, 2H), 7,35 (s, 1H). Наведені нижче сполуки одержували за методиками, аналогічними тим, що описані в прикладі 6: Таблиця F: Сполуки формули (If) N Cl N 2 R (If) F3C NH O 1 R Спол. № F1 2-хлорпірид-4-ил бром F2 2-хлорпірид-4-ил хлор F3 2-хлорпірид-4-ил трифторметил F4 F5 F8 F9 2-фторпірид-4-ил 2-фторпірид-4-ил 2,5-дихлорпірид-4ил 2,5-дихлорпірид-4ил 2-хлорпірид-4-ил 2-хлорпірид-4-ил F10 2-хлорпірид-4-ил F11 2-хлорпірид-4-ил F6 F7 15 R Фізичний стан/ Т. пл. 68-72°C спінена речовина спінена речовина 78-83°C 76-83°C РХМС (ВУ) 1,51 хв 615/617/619 1,49 хв 571/573/575 1,50 хв 603/605 хлор бром 1,41 хв 1,43 хв 553/555 597/599/601 хлор 223-224°C 1,50 хв 605/607 бром 214-216°C 1,52 хв 649/651/653 трифторметокси фтор 1,1,2,2тетрафторетокси водень 1 1,59 хв 1,41 хв 619 553 1,58 хв 651 1,4 хв 535 R 2 МС (ІЕ+) Приклад 7 Цей приклад ілюструє одержання 2-хлор-N-{6-бром-1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-5трифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинаміду (сполука G1 таблици G). N Br N Cl N F3C Cl O N Шукану сполуку одержували за методиками, аналогічними тим, що описані в прикладі 6, шляхом заміни на стадії C N-хлорсукциніміду на N-бромсукцинімід. 19 UA 103193 C2 5 2-Хлор-N-{6-бром-1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-5-трифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагідро1 [2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинамід: МС (ІЕ+) 615/617/619 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,81 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,79 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 6,29 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,63 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,64 (d, 1H). Наведені нижче сполуки одержували за методиками, аналогічними тим, що описані в прикладі 7: Таблиця G: Сполуки формули (Ig) N Br N 2 R (Ig) F3C NH 1 O Спол. № G1 G2 G3 10 R R 1 R 2-хлорпірид-4-ил 2-хлорпірид-4-ил 2-хлорпірид-4-ил Фізичний стан/ Т. пл. спінена речовина спінена речовина спінена речовина 2 хлор бром трифторметил РХМС (ВУ) МС (ІЕ+) 1,49 хв 1,46 хв 1,48 хв 615/617/619 659/661 649/651 Приклад 8 Цей приклад ілюструє одержання 2-хлор-N-{5-хлор-1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-6трифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинаміду (сполука H1). N F3C N Cl N Cl Cl O N 15 20 25 30 Стадія A: Розчин сполуки, одержаної на стадії B прикладу 1 (2 г), та N-бромсукциніміду (1,03 г) в N-метилпіролідиноні (20 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 50 хв. Реакційну суміш виливали у воду і декілька разів екстрагували етилацетатом. Об’єднані органічні щари промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат 1:1) давала трет-бутиловий ефір 3-аміно-4-бром-6-трифторметил-3',4',5',6'-тетрагідро-2'H-[2,4']біпіридиніл1 1'-карбонової кислоти (2,2 г) у вигляді спіненої речовини. МС (ІЕ+) 368/370 (M-ізопрен); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,48 (s, 9H), 1,85 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 7,60 (s, 1H). Стадія B: Розчин сполуки, одержаної на стадії A (0,5 г), та N-хлорсукциніміду (0,63 г) в Nметилпіролідиноні (6 мл) перемішували при 70°C протягом 1 год. Реакційну суміш виливали у воду і декілька разів екстрагували етилацетатом. Об’єднані органічні слої промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат 1:1) давала трет-бутиловий ефір 3-аміно-4-бром-5-хлор-6трифторметил-3',4',5',6'-тетрагідро-2'H-[2,4']біпіридиніл-1'-карбоновоі кислоти (0,200 г) у вигляді 1 твердої речовини. МС (ІЕ+) 358/360 (MH+-BOC); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,48 (s, 9H), 1,84 (m, 4H), 2,73 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,56 (s, 2H). Стадія C: Розчин сполуки, одержаної на стадії B (0,2 г), трис(триметилсиліл)сілану (0,16 мл) і 2,2'-азобіс(2-метилпропіонітрилу) (10 мг) в толуолі (10 мл) перемішували в атмосфері азоту при 85°C протягом 2 год. Потім додавали додаткові кількості трис(триметилсиліл)сілану (0,3 мл) 20 UA 103193 C2 5 10 15 і 2,2'-азобіс(2-метилпропіонітрилу) (5 мг) і реакційну суміш нагрівали при 85°C протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, виливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат 1:1) давала трет-бутиловий ефір 3аміно-5-хлор-6-трифторметил-3',4',5',6'-тетрагідро-2'H-[2,4']біпіридиніл-1'-карбонової кислоти 1 (0,160 г) у вигляді твердої речовини. МС (ІЕ+) 324/326 (M-ізопрен); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,48 (s, 9H), 1,84 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 7,46 (s, 1H). Потім сполуку, одержану на стадії C, обробляли за методиками, що описані в прикладі 2 (стадія D та стадія E), і одержували шукану сполуку. 2-Хлор-N-{5-хлор-1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-6-трифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагідро1 [2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинамід: МС (ІЕ+) 571/573 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,79 (m, 2H), 2,08 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 6,26 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,64 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,61 (d, 1H). Приклад 9 Цей приклад ілюструє одержання 2-хлор-N-{4,5,6-трихлор-1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинаміду (сполука J1). N Cl N Cl N Cl Cl Cl O N 20 25 Шукану сполуку одержували за методиками, аналогічними тим, що описані в прикладі 3, з використанням на стадії хлорування (стадія C) 2 екв. N-хлорсукциніміду. 2-Хлор-N-{4,5,6-трихлор-1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл1 3-іл}ізонікотинамід: МС (ІЕ+) 569/571/573 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,68 (m, 2H), 1,97 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,07 (d, 2H), 6,18 (dt, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,63 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,55 (d, 1H). Приклад 10 Цей приклад ілюструє одержання 2-хлор-N-{1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-4-фтор-6трифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинаміду (сполука K1). N F3C N Cl N F Cl O N 30 35 40 Стадія A: Розчин сполуки, одержаної на стадії B прикладу 1, (10,35 г) і N-хлорсукцініміда (4,4 г) в N-метилпірролідіноні (150 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 год. Реакційну суміш виливали у воду і кілька разів екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат 1:1) давала трет-бутиловий ефір 3-аміно-4-хлор-6-трифторометил-3',4',5',6'-тетрагідро-2'H-[2,4'] біпіридиніл1'-карбонової кислоти (9,6 г) у вигляді спіненої речовини. МС (ІЕ+) 380/382 (MH+), 324/326 (M1 ізопрен); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,48 (s, 9H), 1,85 (m, 4H), 2,82 (m, 3H), 4,24 (m, 2H), 4,41 (br s, 2H), 7,46 (s, 1H). Стадія B: Розчин сполуки, одержаної на стадії A (7,6 г), і трифторуксусної кислоти (61,7 мл) у дихлорметані (380 мл) нагрівали до 55 °C. При цій самій температурі протягом 30 хв повільно додавали водний розчин пероксиду водню (30 мас.%) (23 мл). Реакційну суміш витримували при цій самій температурі протягом ще 2 год. Реакційну суміш виливали у воду і кілька разів екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Залишок повторно розчиняли в 21 UA 103193 C2 5 10 15 20 25 30 дихлорметані (200 мл). Потім додавали ди-трет-бутилдикарбонат (5,4 г) і N,Nдиізопропілетиламін (14,2 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 16 год. Реакцію зупиняли водою і суміш екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат 5:1) давала трет-бутиловий ефір 4-хлор-3-нітро-6трифторометил-3 ,4',5',6'-тетрагідро-2'H-[2,4'] біпіридиніл-1'-карбонової кислоти (4,9 г) у вигляді 1 спіненої речовини. МС (ІЕ+) 410/412 (MH+), 354/356 (M-ізопрен); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,48 (s, 9H), 1,77 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,85 (m, 3H), 4,26 (m, 2H), 7,74 (s, 1H). Стадія C: Розчин сполуки, одержаної на стадії B (1,2 г), і висушеної розпиленням фториду калію (339 мг) в диметилсульфоксиді (57 мл) перемішували при 80 °C протягом 1 год. Реакційну суміш виливали у воду і кілька разів екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат 5:1) давала трет-бутиловий ефір 4фтор-3-нітро-6-трифторометил-3',4',5,6'-тетрагідро-2'H-[2,4'] біпіридиніл-1'-карбонової кислоти 1 (0,7 г) у вигляді спіненої речовини. МС (ІЕ+) 338/339 (M-ізопрен); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,48 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 7,51(d, 1H). Стадія D: Сполуку, одержану на стадії C (1,8 г), розчиняли в етанолі (48 мл) і після дегазації додавали паладій на деревному вугіллі (10 мас.%) (500 мг). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при температурі навколишнього середовища протягом 1 дня. Фільтрування через целіт® давало трет-бутиловий ефір 3-аміно-4-фтор-6-трифторометил-3',4',5',6'тетрагідро-2'H-[2,4'] біпіридиніл-1'-карбонової кислоти (1,6 г) у вигляді білої твердої речовини. 1 МС (ІЕ+) 364/365 (MH+), 308/309 (M-ізопрен); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,48 (s, 9H), 1,85 (m, 4H), 2,86 (m, 3H), 3,90 (br s, 2H), 4,25 (m, 2H), 7,22 (d, 1H). Потім сполуку, одержану на стадії D, обробляли за методиками, описаними в прикладі 1 (стадія C та стадія D) і отримували шукану сполуку. 2-Хлор-N-{1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл) аліл]-4-фтор-6-трифторометил-1',2',3',4',5',6'-гексагідро1 [2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинамід: МС (ІЕ+) 553/555/557 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,77 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 6,27 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,37 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 8,61 (d, 1H). Приклад 11 Цей приклад ілюструє одержання 2-хлор-N-{1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-6-фтор-5трифторометил-1',2',3 ,4',5',6'-гексагідро-[2,4'] біпіридиніл-3-іл}ізонікотінаміду (сполука M1 таблиці M). N F N Cl NH F3C Cl O N 35 40 45 50 Стадія A: До розчину проміжного трет-бутилового ефіру 3-аміно-6-хлор-5-трифторометил3',4',5',6'-тетрагідро-2'H-[2,4']біпіридиніл-1'-карбонової кислоти (4 г), отриманого так, як це описано в прикладі 6, по реакції поєднання Судзукі з наступним каталітичним гідруванням, в дихлорметані (200 мл) додавали трифтороцтову кислоту (32 мл). Розчин нагрівали до 55 °C і при цій самій температурі протягом 30 хв повільно додавали водний розчин пероксиду водню (30 мас.%) (10,5 мл). Реакційну суміш витримували при цій самій температурі протягом ще 90 хв, потім виливали у воду і кілька разів екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Залишок повторно розчиняли в дихлорметані (110 мл). Потім додавали ди-трет-бутилдикарбонат (3,5 г) та N,N-диізопропілетіламін (7,6 мл) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 год. Реакцію зупиняли водою і суміш екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат 10:1) давала трет-бутиловий ефір 6-хлор-3-нітро-5-трифторометил-3',4',5',6'-тетрагідро-2'H-[2,4'] біпіридиніл-1'-карбонової кислоти (3 г) у вигляді спіненої речовини. МС (ІЕ+) 410/412 (MH+), 1 354/356 (M-ізопрен); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,49 (s, 9H), 1,89 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 8,48 (s, 1H). 22 UA 103193 C2 5 10 15 Стадія B: Розчин сполуки, одержаної на стадії A (2,5 г), і висушеної розпиленням фториду калію (710 мг) в диметилсульфоксиді (120 мл) перемішували при 80 °C протягом 40 хв. Реакційну суміш виливали в суміш води з льодом і кілька разів екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат 5:1) давала трет-бутиловий ефір 6-фтор-3-нітро-5-трифторометил-3',4',5',6'-тетрагідро-2'H-[2,4'] біпіридиніл1 1'-карбонової кислоти (1,13 г) у вигляді спіненої речовини. МС (ІЕ+) 338/339 (M-ізопрен); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,48 (s, 9H), 1,90 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,29(m, 2H), 8,57(d, 1H). Потім сполуку, одержану на стадії B, обробляли за методиками, описаними в прикладі 1 (стадія B, стадія C та стадія D), і отримували шукану сполуку. 2-Хлор-N-{1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-6-фтор-5-трифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагідро1 [2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинамід: МС (ІЕ+) 553/555 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,80 (m, 2H), 2,12 (m, 4H), 2,82 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,21 (d, 2H), 6,26(m, 1H), 6,48 (m, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,66 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,93 (br s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,64 (d, 1H). Наведені нижче сполуки отримували за методиками, аналогічним описаним у прикладі 11: Таблиця M: Сполука формули (Im) N N F 2 R (Im) NH F3C O 1 Спол. № M1 M2 20 R 2-хлорпірид-4-ил 2-хлорпірид-4-ил 1 R 2 R хлор бром Фізичний стан/Т. пл. спінена речовина спінена речовина РХМС (ВУ) 1,40 хв 1,42 хв МС (ІЕ+) 553/555 599/601 Приклад 12 Цей приклад ілюструє одержання 2-хлор-N-{1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-5,6-дифтор1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинаміду (сполука N1). N F N Cl NH F Cl O N 25 30 Стадія A: До розчину сполуки, одержаної на стадії C прикладу 2 (5 г), і трифтороцтової кислоти (46,5 мл) у хлороформі (324 мл) при 50 °C по краплях додавали водний розчин пероксиду водню (30 мас.%) (15,7 мл). Реакційну суміш перемішували при 55 °C протягом 1 год, охолоджували до температури навколишнього середовища і розбавляли дихлорметаном. Розчин промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі та одержували проміжний продукт, 6-хлор-5-фтор-3-нітро-1',2',3',4',5',6'-гексагідро[2,4']біпіридиніл (4 г), у вигляді масла. МС (ІЕ+) 260 (MH+). Проміжний продукт обробляли дитрет-бутилдикарбонатом (4 г) та триетиламіном (6,3 мл) в дихлорметані (250 мл) протягом 12 год. і після обробки водою отримували трет-бутиловий эфір 6-хлор-5-фтор-3-нітро-3',4',5',6'тетрагідро-2'H-[2,4']біпіридиніл-1'-карбонової кислоти (4,3 г) у вигляді червоного масла. МС (ІЕ+) 360 (MH+), 345 (M-ізопрен+CH3CN), 305 (M-ізопрен), 260 (MH+-BOC). Стадія B: Продукт, отриманий на стадії A (3,3 г), висушений розпиленням фториду калію (1,06 г) та тетрафенілфосфонійброміду (7,6 г) розчиняли в ацетонітрилі (23 мл) і реакційну 23 UA 103193 C2 5 10 15 20 суміш кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом 8 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, білу тверду речовину відфільтровували і фільтрат концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (елюент: циклогексан/етилацетат 9:1) давала трет-бутиловий ефір 5,6-дифтор-3-нітро-3',4',5',6'-тетрагідро-2'H-[2,4']біпіридиніл-1'карбонової кислоти (0,85 г): МС (ІЕ+) 329 (M-ізопрен+CH3CN), 288 (M-ізопрен), 244 (MH+-BOC); 1 H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,45 (s, 9H), 1,80 (m, 4H), 2,79 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 8,13 (t, 1H). Стадія C: Продукт, отриманий на стадії B (694 мг), гідрували в метанолі при температурі навколишнього середовища і одержували трет-бутиловий ефір 3-аміно-5,6-дифтор-3',4',5',6'тетрагідро-2'H-[2,4']біпіридиніл-1'-карбонової кислоти (390 мг) у вигляді жовтого масла: МС (ІЕ+) 1 314 (MH+), 258 (M-ізопрен); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,45 (s, 9H), 1,75 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,23 (m, 2H),6,90 (t, 1H). Продукт, отриманий на стадії C (313 мг), перетворювали в шуканий продукт за методиками, аналогічними тим, що описані в прикладі 2 (стадія D та стадія E). 2-Хлор-N-{1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-5,6-дифтор-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-31 іл}ізонікотинамід: Т. пл.: 71-74°C; МС (ІЕ+) 503/505 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,81 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,74 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 6,30 (dt, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,62 (dd, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,65 (d, 1H). Приклад 13 Цей приклад ілюструє одержання 2-хлор-N-{1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-6-дифторметил1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинаміду (сполука O1 таблиці O). N F F N Cl NH Cl O N 25 30 35 40 45 50 Стадія A: 6-(Хлордифторметил) нікотинонітрил (35,4 г, одержували так, як це описано в публікації Tetrahedron Letters, 39 (43), 1998, 7965) суспендували в концентрованій хлористоводневій кислоті (245 мл) і перемішували при 110 °C протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали суміш води з льодом. Білу тверду речовину видаляли фільтруванням і сушили у високому вакуумі та отримували 61 (хлордифторметил)нікотинову кислоту (36 г). H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 3,30 (br s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,51 (dd, 1H), 9,17 (d, 1H). Стадія B: В атмосфері азоту готували розчин трет-бутанолу (100 мл), порошкоподібних молекулярних сит (4 Å) (23 г) і триетиламіну (9,36 мл). Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 5 хв додавали сполуку, одержану на стадії A (10 г), потім дифенілфосфорілазід (16,3 г). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 3 год., після чого фільтрували через целіт®. Реакційну суміш виливали у воду і кілька разів екстрагували диетиловим ефіром. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат 5:1) давала трет-бутиловий ефір [6-(хлордифторметил)піридин-31 ил]карбамінової кислоти (10,6 г). МС (ІЕ+) 279/281 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,55 (s, 9H), 7,52 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,47 (d, 1H). Стадія C: Сполуку, одержану на стадії B (5,57 г), розчиняли в етанолі (110 мл) і після дегазації додавали паладій на деревному вугіллі (10 мас.%) (1 г). Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при температурі навколишнього середовища протягом 5 год. Фільтрування через целіт® давало трет-бутиловий (6-дифторметилпіридин-3-ил)карбамінової 1 кислоти (4,8 г) у вигляді спіненої рідини. МС (ІЕ+) 245/246 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,54 (s, 9H), 7,15 (t, 1H), 7,91 (m, 1H), 9,03 (m, 1H), 9,33 (m, 2H). Стадія D: Розчин сполуки, одержаної на стадії C (5,9 г), в дихлорметані (80 мл) обробляли трифтороцтовою кислотою (3,7 мл) при температурі навколишнього середовища протягом 12 год. Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин гідрокарбонату натрію і кілька разів промивали дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (елюент: 1 гексан/етилацетат 1:1) давала 6-дифторметилпіридин-3-іламін (2,1 г): H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 24 UA 103193 C2 5 10 15 3,98 (br s, 2H), 6,56 (t, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 8,06 (d, 1H). Стадія E: Розчин сполуки, одержаної на стадії D (2,1 г), та N-бромсукцініміда (2,56 г) в ацетонітрилі (50 мл) перемішували при 0 °C протягом 10 хв. Реакційну суміш виливали у воду і кілька разів екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат 1:1) давала 2-бром-6-дифторметилпіридин-3-іламін (2,5 г) у вигляді твердої 1 речовини. МС (ІЕ+) 223/225 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 4,38 (br s, 2H), 6,52 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,41 (d, 1H). Потім сполуку, одержану на стадії E, обробляли за методиками, описаним в прикладі 1 (стадія A, стадія B, стадія C та стадія D), і одержували шукану сполуку. 2-Хлор-N-{1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-6-дифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагідро1 [2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинамід: МС (ІЕ+) 517/519 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,80 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 2,84 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,20 (d, 2H), 6,28 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,55 (t, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,25 (br s, 1H), 8,64 (d, 1H). Наведені нижче сполуки отримували за методиками, аналогічними тим, що описані у прикладі 13: Таблиця O: Сполука формули (Io) N F N F R 2 (Io) NH 1 O Спол. № O1 O2 O3 O4 O5 O6 20 1 R 2-хлорпірид-4-ил 2-хлорпірид-4-ил 2-хлорпірид-4-ил 2,6-дихлорпірид-4-ил 2,6-дихлорпірид-4-ил 2,6-дихлорпірид-4-ил R 2 R Фізичний стан/Т. пл. РХМС (ВУ) МС (ІЕ+) хлор спінена речовина 1,33 хв 517/519 трифторметил спінена речовина 1,36 хв 551/553 бром спінена речовина 1,32 хв 563/565 хлор спінена речовина 1,39 хв 551/553/555 трифторметил спінена речовина 1,44 хв 585/587/589 бром спінена речовина 1,41 хв 597/599/601 Приклад 14 Цей приклад ілюструє одержання 2-хлор-N-{1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-6-дифторметокси1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинаміду (сполука P1). F F N O N Cl NH Cl O N 25 30 Шукану сполуку отримували з 2-бром-6-дифторметоксипіридин-3-іламіну за методиками, описаними в прикладі 1. 2-Хлор-N-{1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-6-дифторметокси-1',2',3',4',5',6'-гексагідро1 [2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинамід: Т. пл.: 78-79°C; МС (ІЕ+) 533/535 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,70 (m, 2H), 2,00 (m, 4H), 2,73 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 6,25 (dt, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,5 (t, 1H), 7,70 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,50 (d, 1H). 2-Бром-6-дифторметоксипіридин-3-іламін отримували наступним чином: Стадія A: 2-гідрокси-5-нітропіридин (5 г) обробляли хлордифторацетатом натрію (11,5 г) в 25 UA 103193 C2 5 10 15 20 киплячому ацетонітрилі (186 мл) протягом 2 днів. Розчинник випаровували, залишок виливали в етилацетат, промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (елюент: гексан/етилацетат 1:1) давала 2-дифторметокси5-нітропіридин (1 г, 15%) и 1-дифторметил-5-нітро-1H-піридин-2-он (90 мг, 1,5%). 21 Дифторметокси-5-нитропіридин: МС (ІЕ+) 191 (MH+); H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,05 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 8,53 (dd, 1H), 9,09 (d, 1H). 1-Дифторметил-5-нітро-1H-піридин-2-он: МС (ІЕ+) 191 (MH+); 6,65 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,73 (d, 1H). Стадія B: 2-Дифторметокси-5-нітропіридин, отриманий на стадії A (1,6 г), обробляли залізом (5 г) і концентрованою хлористоводневою кислотою (0,23 мл) в етанолі (15 мл) і воді (2,5 мл) при 80 °C протягом 20 хв. Фільтрування через целіт® і випарювання розчинника давали 61 дифторметоксипіридин-3-іламін (1,4 г) у вигляді помаранчевої твердої рідини. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 3,51 (br s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H). Стадія C: 6-Дифторметоксипіридин-3-іламін, отриманий на стадії B (1,36 г), обробляли Nбромсукцинімідом (1,51 г) в ацетонітрилі протягом 10 хв. Розчин виливали у воду, екстрагували етилацетатом, органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Хроматографія на силікагелі (елюент: циклогексан/етилацетат 7:3) давала 2-бром-61 дифторметоксипіридин-3-іламін у вигляді червоного масла. H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 3,95 (br s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,24 (dd, Гц, 1H). Приклад 15 Цей приклад ілюструє одержання солі 2-хлор-N-{1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-6трифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинаміду з 2-етилгексановою кислотою (сполука Q1). CO2 H + N F3C N Cl NH Cl O N 25 30 Шукану сполуку отримували з 2-хлор-N-{1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-6-трифторметил1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинаміду наступним чином: Розчин 2етилгексанової кислоти (27 мг) в диетиловому ефірі (1 мл) додавали до розчину 2-хлор-N-{1'[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-6-трифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3іл}ізонікотинаміду (100 мг) в диетиловому ефірі (4 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв. Розчинник випарювали і залишок розтирали з гексаном і отримували шукану сіль (53 мг) у вигляді твердої речовини. Т. пл.: 108-110 °C. Наведені нижче сполуки отримували за методиками, аналогічними тим , що описані у прикладі 15: 26 UA 103193 C2 Таблиця Q: Солі формули (Iq), які утворюються в результаті протонування піперидинового кільця H X + N R 3 N Cl (Iq) R 4 NH Cl O N Спол. № Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Q6 Q7 Q8 Q9 Q10 Q11 Q12 Q13 Q14 Q15 Q16 Q17 Q18 Q19 Q20 Q21 Q22 Q23 Q24 Q25 Q26 Q27 Q28 Q29 Q30 Q31 Q32 Q33 Q34 Q35 Q36 Q37 Q38 3 R -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 -CF3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 4 R H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl HX 2-етилгексанова кислота 4-фенілмасляна кислота 2-хлор-6-фторбензойна кислота 2-хлорбензойна кислота 3,5-диметоксибензойна кислота 4-феноксимасляна кислота (нафталін-2-ілсульфаніл)-оцтова кислота 2-гідроксипропіонова кислота гідроксиоцтова кислота 9H-ксантен-9-карбонова кислота фосфорна кислота ізомасляна кислота (2-хлорфеніл)-оцтова кислота тиофен-2-ил-оцтова кислота (E)-октадец-9-енова кислота 3-гідрокси-2-гідроксиметил-2-метилпропіонова кислота 2,6-дигідроксипіримідин-4-карбонова кислота бут-3-енова кислота 1,3,4,5-тетрагідрокси-циклогексанкарбонова кислота 5-хлор-2-фторбензойна кислота 2-гідроксипропіонова кислота 2,6-дигідроксипіримідин-4-карбонова кислота 2-етилгексанова кислота 4-феноксимасляна кислота 9H-ксантен-9-карбонова кислота 1,3,4,5-тетрагідрокси-циклогексанкарбонова кислота фосфорна кислота гідроксиоцтова кислота 3,5-диметоксибензойна кислота 2-хлорбензойна кислота 3-гідрокси-2-гідроксиметил-2-метилпропіонова кислота (нафталін-2-ілсульфаніл)-оцтова кислота 4-фенілмасляна кислота (2-хлорфеніл)-оцтова кислота ізомасляна кислота (E)-октадец-9-енова кислота тіофен-2-іл-оцтова кислота бут-3-енова кислота Приклад 16 27 Т. пл. 108-110°C 102-104°C 138-140°C 143-146°C 176-178°C 130-132°C 165-167°C 156-158°C 158-159°C 188-190°C 135-137°C 132-134°C 150-151°C 103-105°C 61-63°C 160-162°C 185-187°C 140-142°C 139-140°C 151-160°C 99-100°C >250°C 70-75°C 78-80°C 128-140°C 160-165°C аморфна речовина 162-165°C 104-113°C 106-116°C 194-214°C 90-120°C аморфна речовина аморфна речовина аморфна речовина аморфна речовина аморфна речовина 160°C UA 103193 C2 Цей приклад ілюструє одержання N-оксиду 2-хлор-N-{1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-6трифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинаміду (сполука R1). O + N F3C N Cl NH Cl O N 5 10 Шукану сполуку одержували наступним чином: Розчин 2-хлор-N-{1'-[(E)-3-(4хлорфеніл)аліл]-6-трифторметил-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-3-іл}ізонікотинаміду (300 мг) в метанолі (6 мл) обробляли водним розчином пероксиду водню (30 мас.%, 190 мг) і розчин перемішували при 50 °C протягом 4 год. Повторно додавали водний розчин пероксиду водню (30 мас.%, 190 мг) і перемішували розчин при 50 °C протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, осад збирали фільтруванням і отримували шукану сполуку у вигляді білої твердої речовини. Т. пл.: 180-181°C. МС (ІЕ+) 1 551/553 (MH+); H ЯМР (400 МГц, MeOD) 1,8 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 4,1 (d, 2H), 6,6 (dt, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,6 (d, 1H). Наведені нижче сполуки отримували за методиками, аналогічними тим, що описані у прикладі 16: 15 Таблиця R: N-Оксиди формули (Ir), які утворюються в результаті окислення піперидинового кільця O + N R 3 N R 8 (Ir) R 4 NH Cl O N Спол. № R1 R2 R3 R4 3 R -CF3 Cl -CF3 Cl 4 R H Cl H -CF3 8 R Cl Cl -CF3 Br Т. пл. 180-181°C 174-177°C 172-174°C 153-155°C Приклад 17 Цей приклад ілюструє одержання 1'-[(E)-3-(4-хлорфеніл)аліл]-3-[(2-хлорпіридин-4карбоніл)аміно]-6-метил-1',2',3',4',5',6'-гексагідро-[2,4']біпіридиніл-1'-ій йодиду (сполука S1). 28