Сульфонамідозаміщені імідазопіридини

1. Похідне імідазопіридину, вибране з групи, що складається з: N-[4-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)бутил]метансульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Hімідазо[4,5-с]піридин-1іл]бутил}метансульфонаміду; N-{4-[-4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1іл]бутил}метансульфонаміду; 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-{2-[1(метансульфоніл)піперідин-4-іл]етил}-1Н-[4,5с]піридин-4-аміну; N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)пропіл]метансульфонаміду; 2 (19) 1 3 77711 4 N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Нс]піридин-1-іл)бутил]нафталін-1-сульфонаміду; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-4N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5(трифторметокси)бензолсульфонаміду; с]піридин-1-іл)бутил]хінолін-8-сульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1НN-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-4-{(Е)-[4с]піридин-1-іл)бутил]-4(диметиламі(трифторметил)бензолсульфонаміду; но)феніл]діазеніл}бензолсульфонаміду; N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,52-(етоксиметил)-1-{2-[1-(етилсульфоніл)піперидинс]піридин-1-іл)бутил]-1,1'-біфеніл-4-сульфонаміду; 4-іл]етил}-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5аміну; с]піридин-1-іл)бутил]-42-(етоксиметил)-1-{2-[1(метилсульфоніл)бензолсульфонаміду; (ізопропілсульфоніл)піперидин-4-іл]етил}-6,7N-[4-(4-аміно-6,7-димeтил-1Н-імідазо[4,5диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну; с]піридин-1-іл)бутил]-44-{2-[4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Н(трифторметокси)бензолсульфонаміду; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-N,NN-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5диметилпіперидин-1-сульфонаміду; с]піридин-1-іл)бутил]-4-{(Е)-[41-{2-[1-(бутилсуль фоніл)піперидин-4-іл]етил}-2(диметиламі(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5но)феніл]діазеніл}бензолсульфонаміду; с]піридин-4-аміну; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-{2-[1-(2імідазо[4,5-с]піридин-1нафтилсуль фоніл)піперидин-4-іл]етил}-1Ніл]бутил}етансульфонаміду; імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-{2-[1-(хінолін-8імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}пропан-2ілсульфоніл)піперидин-4-іл]етил}-1Н-імідазо[4,5сульфонаміду; с]піридин-4-аміну; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-{2-[1-{[4імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}бутан-1(трифторметил)феніл]сульфоніл}-піперидин-4сульфонаміду; іл]етил}-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н1-[4-(1,1-діоксидоізотіазолідин-2-іл)бутил]-6,7імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}тіофен-2диметил-2-пропіл-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну; сульфонаміду; 1-{2-[1-(1,1'-біфеніл-4-ілсульфоніл)піперидин-4N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Ніл]етил}-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-1імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну; фенілметансульфонаміду; 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-[2-(-{[4N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н(метилсульфоніл)феніл]сульфоніл}-піперидин-4імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-3іл)етил]-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну; фторбензолсульфонаміду; 1-(2-{1-[4-(4N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Ндиметиламінофенілаімідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-4зо)бензолсульфоніл]піперидин-4-іл}етил)-2ціанобензолсульфонаміду; (етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Нс]піридин-4-аміну; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-3N[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5ціанобензолсульфонаміду; с]піридин-1-іл)пропіл]етансульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1НN-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-4с]піридин-1-іл)пропіл]пропан-2-сульфонаміду; метоксибензолсульфонаміду; N'-[4-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-{4-[4-aмiнo-2-(eтoкcимeтил)-6-мeтил-1Hс]піридин-1-іл)пропіл]-N,N-диметилсульфаміду; iмiдaзo[4,5-c]пipидин-1-iл]бyтил}-2,4N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5дифторбензолсульфонаміду; с]піридин-1-іл)пропіл]бутан-1-сульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1НN-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}нафталін-1с]піридин-1-іл)пропіл]тіофен-2-сульфонаміду; сульфонаміду; N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-{4-[4-aмiнo-2-(eтoкcимeтил)-6-мeтил-1Hс]піридин-1-іл)пропіл]-3-фторбензолсульфонаміду; iмiдaзo[4,5-c]пipидин-1-iл]бyтил}xiнoлiн-8N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5сульфонаміду; с]піридин-1-іл)пропіл]-3-ціанобензолсульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1НN-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-4с]піридин-1-іл)пропіл]нафталін-1-сульфонаміду; (трифторметил)бензолсульфонаміду; N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Нс]піридин-1-іл)пропіл]нафталін-2-сульфонаміду; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-1-[(1S,4R)-7,7N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5диметил-2-оксобіцикло[2.2.1]гепт-1с]піридин-1-іл)пропіл]-С-(7,7-диметил-2ил]метансульфонаміду; оксобіцикло[2.2.1]гепт-1-ил)метансульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1НN-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-4с]піридин-1-іл)пропіл]-1,1'-біфеніл-4-сульфонаміду; (метансульфоніл)бензолсульфонаміду; 5 77711 6 N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)пропіл]-4с]піридин-1-іл)етил]бензолсульфонаміду; (трифторметокси)бензолсульфонаміду; N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нс]піридин-1-іл)етил]тіофен-2-сульфонаміду; імідазо[4,5-с]піридин-1(Е)-N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5іл]пропіл}етансульфонаміду; с]піридин-1-іл)етил]-2-фенілетенсульфонаміду; N-{3-[4-aмiнo-2-(eтoкcимeтил)-6,7-димeтил-1HN-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5iмiдaзo[4,5-c]пipидин-1-iл]пpoпiл}пpoпaн-2с]піридин-1-іл)етил]-3-фторбензолсульфонаміду; сульфонаміду; N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N'-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Нс]піридин-1-іл)етил]-4-ціанобензолсульфонаміду; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-N,NN-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5диметилсульфаміду; с]піридин-1-іл)етил]-3-ціанобензолсульфонаміду; N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1НN-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-iмідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}бутан-1с]піридин-1-іл)етил]-4сульфонаміду; метоксибензолсульфонаміду; N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1НN-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-iмідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1с]піридин-1-iл)етил]-2,4іл]пропіл}бензолсульфонаміду; дифторбензолсульфонаміду; N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1НN-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}тіофен-2с]піридин-1-іл)етил]нафталін-1-сульфонаміду; сульфонаміду; N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5(Е)-N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-димeтил-1Нс]піридин-1-іл)етил]нафталін-2-сульфонаміду; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-2N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5фенілетенсульфонаміду; с]піридин-1-іл)етил]-4N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н(трифторметил)бензолсульфонаміду; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-3N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5фторбензолсульфонаміду; с]піридин-1-іл)етил]-С-(7,7-диметил-2N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Ноксобіцикло[2.2.1]гепт-1-ил)метансульфонаміду; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-4N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5ціанобензолсульфонаміду; с]піридин-1-іл)етил]-1,1'-біфеніл-4-сульфонаміду; N-{3-[4-aмiнo-2-(eтoкcимeтил)-6,7-димeтил-1HN-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5iмiдaзo[4,5-c]пipидин-1-iл]пpoпiл}-3с]піридин-1-іл)етил]-4ціанобензолсульфонаміду; (метилсульфоніл)бензолсульфонаміду; N-{3-[4-aмiнo-2-(eтoкcимeтил)-6,7-димeтил-1HN-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5iмiдaзo[4,5-c]пipидин-1-iл]пpoпiл}-4с]піридин-1-іл)етил]-4метоксибензолсульфонаміду; (трифторметокси)бензолсульфонаміду; N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1НN-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-2,4с]піридин-1-іл)етил]-1-метил-1Н-імідазол-4дифторбензолсульфонаміду; сульфонаміду; N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1НN-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}нафталін-1с]піридин-1-іл)етил]-3,5-диметилізоксазол-4сульфонаміду; сульфонаміду; N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1НN-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}нафталін-2с]піридин-1-іл)етил]-5-хлортіофен-2-сульфонаміду; сульфонаміду; 4-({[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нс]піридин-1-іл)етил]аміно}сульфоніл)бензойної імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-4кислоти; (трифторметил)бензолсульфонаміду; N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Нс]піридин-1-іл)етил]-1-(2імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-С-(7,7-диметил-2нітрофеніл)метансульфонаміду; оксобіцикло[2.2.1]гепт-1-ил)метансульфонаміду; N-{[5-({[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нс]піридин-1-іл)етил]аміно}сульфоніл)тієн-2імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-1,1’-біфеніл-4іл]метил}бензаміду; сульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1НN-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Hімідазо[4,5-с]піридин-1імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-4іл]бутил}етансульфонаміду; (метилсульфоніл)бензолсульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1НN-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}пропан-2с]піридин-1-іл)етил]етансульфонаміду; сульфонаміду; N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N'-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Нс]піридин-1-іл)етил]пропан-2-сульфонаміду; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-N,N- диметилсуN'-[4-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5льфаміду; с]піридин-1-іл)етил]-N,N-диметилсульфаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1НN-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}бутан-1с]піридин-1-іл)етил]бутан-1-сульфонаміду; сульфонаміду; 7 N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1іл]бутил}бензолсульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}тіофен-2сульфонаміду; (Е)-N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-2фенілетенсульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-3фторбензолсульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-4ціанобензолсульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-3ціанобензолсульфонамiду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-4метоксибензолсульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-2,4дифторбензолсульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}нафталін-1сульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німщазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}нафталін-2сульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-4(трифторметил)бензолсульфонаміду; 77711 8 N-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-С-(7,7-диметил-2оксобіцикло[2.2.1]гепт-1-ил)метансульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-1,1'-біфеніл-4сульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-4(метилсульфоніл)бензолсульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-4(трифторметокси)бензолсульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-1-метил-1Німідазол-4-сульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-3,5диметилізоксазол-4-сульфонаміду; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-5-хлортіофен-2сульфонаміду та N-({5-[({4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1іл]бутил}аміно)сульфоніл]тієн-2іл}метил)бензаміду або їх фармацевтично прийнятних солей. 2. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки або солі за п. 1 у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. 3. Фармацевтична композиція за п. 2 для індукування біосинтезу цитокінів у тварини. 4. Фармацевтична композиція за п. 2 для лікування вірусного захворювання у тварини. 5. Фармацевтична композиція за п. 2 для лікування неопластичної хвороби у тварини. Даний винахід стосується сполук імідазопіридину, що мають сульфонамідну функціональну груп у в 1-положенні, а також фармацевтичних композицій таких сполук. Наступний аспект цього винаходу стосується використання цих сполук як імуномодуляторів для індукування біосинтезу цитокинів у тварин, а також для лікування вірусних та неопластичних хвороб. Винахід також охоплює способи одержання цих сполук, а також проміжних сполук, що використовуються в процесі їх синтезу. Перша достовірна доповідь стосовно 1Hімідазо[4,5-с]хінолінової кільцевої системи, [Backman та ін., J. Org. Chem. 15. 1278-1284 (1950)] описує синтез 1-(6-метокси-8-хінолінил)-2метил-1H-імідазо[4,5-с]хіноліну для можливого використання як протималярійного засобу. В результаті було здійснено синтез різноманітних 1Ηімідазо[4,5-с]хінолінів. Наприклад, [Jain та ін., J. Med. Chem. 11, pp.87-92 (1968)] здійснив синтез сполуки 1-[2-(4-піперидил)етил]-1H-імідазо[4,5с]хіноліну як можливого антиконвульсанту, а також серцево-судинного засобу. Також, [Baranov та ін., Chem. Abs. 85, 94362 (1976)] заявив про утворення декількох 2-оксоімідазо[4,5-с]хінолінів і [Веrеnуі та ін., J. Гетеросусііс Chem. 18, 1537-1540 (1981)] заявив про одержання певних 2-оксоімідазо[4,5 с]хінолінів. Таким чином, пізніше було виявлено, що певні 1Н-імідазо[4,5-с]хінолін-4-аміни та їх 1- і 2-заміщені похідні можуть використовуватись як антивірусні агенти, бронходилататори тa імуномодулятори. Вони описані, серед інших, в патента х США №№ 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; та 5,389,640. Заміщені сполуки 1Н-імідазопіридин-4-аміну, які використовуються як модифікатор імунної відповіді, описані в патентах США № 5,446,153; 5,494,916; та 5,644,063. Сполуки, що описані в цих патентах, не мають аміновмісного замісника 1положенні. Певні 1Н-імідазо[4,5-с]хінолін-4-аміни, що мають амідні, сульфонамідні та карбамідні функціональні групи в 1-положенні, описані в публікаціях РСТ WO 00/76505, WO 00/76518 та патенті США №6,331,539. Описи всіх вищевказаних патентів та опублікованих патентних заявок включені тут у вигляді посилань. Не зважаючи на нещодавні відкриття сполук, що використовуються як модифікатори імунної відповіді, існує постійна потреба в сполуках, що мають здатність модулювати імунну відповідь шляхом індукування біосинтезу цитокинів або іншим способом. 9 77711 Ми винайшли новий клас сполук, що використовується при індукуванні біосинтезу цитокинів у тварин. Відповідно, цей винахід представляє сполуки імідазопіридин-4-аміну, що мають сульфонамідну функціональну гр упу в 1-положенні. Сполуки, що були винайдені як такі, що можуть використовува тися як індуктори біосинтезу цитокинів, визначаються Формулою (І), що описується більш детально нижче. Формула (І) виглядає так: Де Χ, Υ, Ζ, R 1,R2, R 3, R4 і R5 є такими, як визначено тут. Сполуки Формули (І) використовуються як модифікатори імунної відповіді завдяки їх здатності індукувати біосинтез цитокинів або, інакше кажучи, модулювати імунну відповідь у тварин після введення речовини. Це дає змогу використовувати сполуки при лікуванні різноманітних вірусних хвороб та пухлин, що реагують на такі зміни імунної відповіді. Далі винахід охоплює фармацевтичні композиції, які містять сполуки, що модифікують імунну відповідь, а також способи індукування біосинтезу цитокинів у тварин, способи лікування вірусних інфекцій у тварин та/або лікування неопластичних захворювань у тварин шля хом введення тварині сполуки Формули (І). Крім того, винахід охоплює способи синтезу сполук винаходу і проміжних сполук, що використовуються в процесі синтезу сполук винаходу. Як зазначалося раніше, ми виявили, що певні сполуки індукують біосинтез цитокинів і модифікують імунну відповідь у тварин. Такі сполуки представлені Формулою (І), нижче: де X є алкілен або алкенілен; Υ є -SO 2Z є зв'язок або -NR6R1 є арил, гетероарил, гетероцикліл, алкіл або алкеніл, кожен з яких може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з: алкілу -алкілу; -алкенілу; 10 -арилу; -гетероарилу; -гетероциклілу; -заміщеного циклоалкілу; -заміщеного арилу; -заміщеного гетероарилу; -заміщеного гетероциклілу; -О-алкілу; -О-(алкіл)0-1-арилу; -O-(алкіл)0-1-заміщеного арилу; -O-(алкіл)0-1-гетероарилу; -O-(алкіл)0-1-заміщеного гетероарилу; -О-(алкіл)0-1-гетероциклілу; -O-(алкіл)0-1-заміщеного гетероциклілу; -СООН; -СО-О-алкілу; -СО-алкілу; -S(О)0-2-алкілу; -S(O)0-2-(алкіл)0-1-арилу; -S(O)0-2-(алкіл)0-1-заміщеного арилу; -S(O)0-2-(алкіл)0-1-гетероарилу; -S(O)0-2-(алкіл)0-1-заміщеного гетероарилу; -S(O)0-2-(алкіл)0-1-гетероциклілу; -S(О)0-2-(алкіл)0-1-заміщеного гетероциклілу; -(алкіл)0-1-N(R6)2; -(алкіл)0-1-NR6-CO-O-алкілу; -(алкіл)0-1-ΝR6-СО-алкілу; -(алкіл)0-1-NR6-СО-арилу; -(алкіл)0-1-NR6-СО-заміщеного арилу; -(алкіл)0-1-NR6-СО-гетероарилу; -(алкіл)0-1-NR6-СО-заміщеного гетероарилу; -N3; -галогену; -галоалкілу; -галоалкокси; -СО-галоалкілу; -СО-галоалкокси; -NO2; -CN; -ОН; SH; і у певних випадках алкілу, алкенілу та гетероциклілу, окси; R2 вибраний з групи, що складається з: -водню; -алкілу; -алкенілу; -арилу; -заміщеного арилу; -гетероарилу; -заміщеного гетероарилу; -алкіл-О-алкілу; -алкіл-S-алкілу; -алкіл-О-арилу; -алкіл-S-арилу; -алкіл-О-алкенілу; -алкіл-3-алкенілу; та -алкілу або алкенілу, заміщених одним або декількома замісниками, вибраним з групи, що складається з: -ОН; -галогену; -N(R6)2; -CO-N(R6)2; -CS-N(R 6)2; -SO2-N(R6)2; -NR6-CO-C1-10алкілу; 11 77711 12 -NR6-CSС1-10алкілу; луки Формули XI, дибензиламіну і третинного амі-NR6-SO2-C1-10алкілу; ну, такого як триетиламін, в інертному розчиннику, -СО-С1-10алкілу; такому як бензол, толуол або ксилол і нагрівання -СО-O-С1-10алкілу; суміші, що утворилася в результаті. -N3; На стадії (3) Схеми реакцій І нітрогрупу 2-арилу; дибензиламіно-3-нітропіридин-4-аміну Формули XII -заміщеного арилу; відновлюють до аміногрупи. Відновлення перева-гетероарилу; жно здійснюють шляхом використання Ni2B, який -заміщеного гетероарилу; утворюють in situ з борогідриду натрію і гідрату -гетероциклілу; хлориду нікелю в метанолі. Реакція переважно -заміщеного гетероциклілу; здійснюють при температурі навколишнього сере-СО-арилу; довища. -СО-(заміщеного арилу); На стадії (4) Схеми реакцій І 2-СО-гетероарилу; і дибензиламінопіридин-3,4-диамін Формули XIII -СО-(заміщеного гетероарилу); піддають взаємодії з карбоновою кислотою або з її R3 та R4 незалежно вибрані з групи, що склаеквівалентом з утворенням 4-дибензиламіно-1Ндається з водню, алкілу, алкенілу, галогену, алкокімідазо[4,5-с]піридину Формули XV. Придатними си, аміно, алкіламіно, діалкіламіно та тіоалкілу; еквівалентами карбонової кислоти є ортоестери та R5 є Η або С1-10алкіл, або R5 може з'єднувати1,1-діалкоксиалкілалканоати. Карбонова кислота ся з X з утворенням кільця; або коли R1 є алкіл, R5 або її еквівалент вибирається таким чином, щоб і R1 можуть з'єднува тися з утворенням кільця; утворився бажаний замісник R2 в сполуці Формули кожний R6 незалежно є Η або С 1-10алкіл; XV. Наприклад, триетилортоформіат утворить або їх фармацевтично прийнятні солі. сполуку, в якій R2 є водень, а триетилортоацетат Сполуки винаходу можуть бути отримані відутворить сполуку, в якій R2 є метил. Реакція може повідно до Схеми реакцій І, де R1, R2, R3, R4, R5, X, відбуватися у відсутності розчинника або в інертΥ та Ζ є такими, як визначено вище, Вn є бензил і ному розчиннику, такому як толуол. Реакція відбуR1 є алкіл, що має від одного до чотирьох атомів вається при необхідному нагріванні для видалення вуглецю, перфторалкіл, що має від одного до чобудь-яких спиртів або води, що утворюються як тирьох атомів вуглецю, феніл або феніл, заміщепобічні продукти реакції. Необов'язково може бути ний галогеном або алкілом, що має від одного до доданий каталізатор, такий як піридингідрохлорид. чотирьох атомів вуглецю. Як альтернатива, сполука Формули XV може На стадії (І) Схеми реакцій І 3-нітропіридинбути отримана в два етапи, (а) шляхом реакції 2,4-дисульфонат Формули X піддають взаємодії з діаміну Формули XIII з ацилгалідом формули аміном Формули R1-Z-Y-N(R5)-X-NH 2 з утворенням R2C(O)CI або R2C(O)Br з одержанням сполуки Фо3-нітро-4-амінопіридин-2-сульфонату Формули XI. рмули XIV і потім (b) циклізації. На стадії (4а) ациЧерез присутність двох сульфонатних груп, що в лгалід додають до розчину діаміну в інертному принципі можуть бути видалені, в результаті реакрозчиннику, такому як ацетонітрил, піридин або ції може утворитися суміш продуктів, що може будихлорметан. Реакція може відбуватися при темти легко розділена, використовуючи звичайні мепературі навколишнього середовища. На стадії тоди, такі як, колонкова хроматографія. Реакція (4b) продукт стадії (4а) нагрівають в спиртовому переважно здійснюється шляхом додавання аміну розчиннику в присутності основи. Продукт стадії в розчин сполуки Формули X в придатному роз(4а), переважно, кип'ятять в етанолі в присутності чиннику, такому як дихлорметан, в присутності надлишку триетиламіну або нагрівають з метанотретинного аміну, такого як триетиламін. Тому як латом амонію. Як альтернатива, стадію (4b) можна сульфонатна група є відносно простою відхідною проводити шляхом нагрівання продукту стадії (4а) групою, то реакція може відбуватися при зниженій в піридині. Якщо стадію (4а) проводять в піридині, температурі (0°С), для того, щоб зменшити кільстадію (4b) можна здійснювати шляхом нагрівання кість небажаних 2-амінованих та 2,4-діамінованих реакційної суміші після результату аналізу, що побічних продуктів. 3-Нітропіридин-2,4вказує на те, що стадію (4а) завершено. дисульфонати відомі і можуть бути легко отримані, На стадії (5) Схеми реакцій І 4-дибензиламіновикористовуючи відомі способи синтезу, [див., на1Н-імідазо[4,5-с]піридин Формули XV гідрогеноліприклад, Lindstom та ін., патент США №5,446,153 зують і в результаті утворюється 4-аміно-1Нта вказані там посилання]. імідазо[4,5-с]піридин Формули І. Сполуку Формули На стадії (2) Схеми реакцій І 3-нітро-4XV переважно нагрівають в мурашиній кислоті в амінопіридин-2-сульфонат Формули XI піддають присутності гідроксиду паладію на вугіллі. Продукт взаємодії з дибензиламіном з утворенням 2або його фармацевтично прийнятна сіль можуть дибензиламіно-3-нітропіридин-4-аміну Формули бути виділені шляхом використання звичайних XII. Реакцію здійснюють шляхом об'єднання споспособів. 13 77711 14 с]піридин Формули II піддають взаємодії з хлорангідридом кислоти формули R1-C(O)CI або ангідридом кислоти формули R1-C(O)OC(O)-R1 в результаті чого утворюється 1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1іламід Формули XVII. Реакція, переважно, відбувається шляхом додавання хлорангідриду кислоти або ангідриду кислоти до розчину сполуки Формули II в придатному розчиннику, такому як дихлорметан або ацетонітрил в присутності основи, такої як триетиламін. Реакція може відбуватися при зниженій температурі (0°С) або при температурі навколишнього середовища. Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені шляхом використання звичайних способів. На стадії (2b) Схеми реакцій II 1Н-імідазо[4,5с]піридин Формули II піддають взаємодії з ізоціанатом формули R1-N=C=O або з ізотіоціанатом формули R1-N=C=S, в результаті чого утворюється 1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-ілу карбамід або тіокарбамід Формули XVIII. Реакція, переважно, відбувається шляхом додавання ізоціанату або ізотиоціанату до розчину сполуки Формули II в придатному розчиннику, такому як дихлорметан при зниженій температурі (0°С). Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені шляхом використання звичайних способів. На стадії (2с) Схеми реакцій II 1Н-імідазо[4,5с]піридин Формули II піддають взаємодії з сульфонілхлоридом формули R1-S(O)2CI або сульфоновим ангідридом формули R1-S(O)2OS(O) 2-R1, в результаті чого утворюється 1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-ілсульфонамід Формули XIX, що є підвидом Формули І. Реакція, переважно, відбувається шляхом додавання сульфонілхлориду або сульфонового ангідриду до розчину сполуки Формули II в придатному розчиннику, такому як дихлорметан в присутності основи, такої як триетиламін. Реакція може відбуватися при зниженій температурі (0°С) або при температурі навколишнього середовища. Продукт або його фармацевтиСполуки винаходу можуть бути отримані відчно прийнятна сіль можуть бути виділені шляхом повідно до Схеми реакцій II де R1, R2, R3, R4, R5 та використання звичайних способів. X є такі, як визначено вище, Вn є бензил, ВОС є Сполуки винаходу можуть бути отримані відтрет-бутоксикарбоніл і W є О або S. повідно до Схеми реакцій III, де R 1, R2 , R3 , R4, R5, На стадії (1) Схеми реакцій II амінозахисні груR6 та Х є такі, як визначено вище. пи 1Н-[4,5-с]піридину Формули XVI видаляють і в На стадії (1) Схеми реакцій III 1Н-імідазо[4,5результаті утворюється 1Н-імідазо[4,5-с]піридин с]піридин Формули II піддають взаємодії з сульФормули II. На розчин сполуки Формули XVI перефамоїлхлоридом формули R1-N(R6)S(O)2CI, в реважно в придатному розчиннику, такому як дихлозультаті чого утворюється 1Н-[4,5-с]піридин-1-ілу рметан діють трифторметилсульфоновою кислосульфамід Формули XXI, що є підвидом Формули І. тою при температурі навколишнього середовища. Сульфамоїлхлорид, переважно, додається до розСполуки Формули XVI можуть бути отримані шлячину сполуки Формули II в придатному розчиннику, хом синтезу, що описаний в Схемі реакцій І. На такому як 1,2-дихлоретан, в присутності основи, стадії (1) 2,4-дисульфонат Формули X піддають такої як триетиламін. Реакція може відбуватися взаємодії з аміном формули BOC-NR5-X-NH2. Попри підвищеній температурі. Продукт або його фатім стадії (2)-(4) здійснюють так, як це описано рмацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені вище, в результаті чого утворюється сполука Форшляхом використання звичайних способів. мули XVI, що є підвидом Формули XV. На стадії (2а) Схеми реакцій II 1Н-імідазо[4,5 15 77711 Сполуки винаходу можуть бути отримані відповідно до Схеми реакцій III, де R1, R2, R3, R4, R5, R6 і Х, є такі, як визначено вище. На стадії (1) Схеми реакцій III 1Н-імідазо[4,5с]піридин Формули II піддають взаємодії з сульфамоїлхлоридом формули R1-N(R6)S(O)2CI, в результаті чого утворюється 1Н-[4,5-с]піридин-1-ілу сульфамід Формули XXI, що є підвидом Формули І. Сульфамоїлхлорид, переважно, додають до розчину сполуки Формули II в придатному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан, в присутності основи, такої як триетиламін. Реакція може відбуватися при підвищеній температурі. Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені шляхом використання звичайних способів. Як альтернатива, сульфамід Формули XXI може бути отриманий двома стадіями (а) шляхом реакції 1Н-імідазо[4,5-с]піридину Формули II з сульфурилхлоридом, в результаті чого in situ утворюється сульфамоїлхлорид Формули XX, а також (b) шляхом реакції сульфамоїлхлориду з аміном формули R1-N(R6)H. На стадії (1а) реакція може відбуватися шля хом додавання розчину сульфурилхлориду в ди хлорметані до розчину сполуки Формули II в присутності 1 еквіваленту 4(диметиламіно)піридину. Реакція, переважно, відбувається при заниженій температурі (-78°С). Як варіант, після завершення процесу додавання, реакційну суміш можна залишити нагрітися до температури навколишнього середовища. На стадії (1b) розчин, що містить 2 еквіваленти R1-N(R6)H і 2 еквіваленти триетиламіну в дихлорметані, додають до реакційної суміші етапу (1а). Реакція, переважно, відбувається при зниженій температурі (78°С). Продукт або його фармацевтично прийнятна сіль можуть бути виділені шляхом використання звичайних способів. 16 Сполуки винаходу можуть бути отримані відповідно до Схеми реакцій IV, де R 1, R2 , R3, R4, R5 і X є такі як вказано вище і ВОС є третбутоксикарбоніл. На стадії (1) Схеми реакцій IV 2,4-дигідрокси3-нітропіридин Формули XXII хлорують, використовуючи звичайні хлорувальні речовини, в результаті чого утворюється 2,4-дихлор-3-нітропіридин Формули XXIII. Сполуку Формули XXII, переважно, поєднують з оксихлоридом фосфору і нагрівають. Багато 2,4-дигідрокси-3-нітропіридинів Формули XXII відомі, а інші можуть бути легко отримані шляхом використання відомих способів синтезу, див. наприклад, [Lindstom та ін., Пат. США №5,446,153 і посилання, що там містяться]. На стадії (2) Схеми реакцій IV 2,4-ди хлор-3нітропіридин Формули XXIII піддають взаємодії з аміном формули BOC-NR 5-X-NH2, в результаті чого утворюється 2-хлор-3-нітропіридин Формули XXIV. Реакція, переважно, відбувається шляхом додавання аміну до розчину сполуки Формули XXIII в придатному розчиннику такому як Ν,Νдиметилформамід в присутності третинного аміну, такого як триетиламін, і необов'язково нагрівають. На стадії (3) Схеми реакцій IV 2-хлор-3нітропіридин Формули XXIV піддають взаємодії з фенолом, в результаті чого утворюється 3-нітро-2феноксипіридин Формули XXV. Фенол піддають взаємодії з гідрідом натрію в придатному розчиннику, такому як диглім або тетрагідрофуран, в результаті чого утворюється феноксид. Потім феноксид піддають взаємодії при температурі навколишнього середовища або необов'язково при підвищеній температурі зі сполукою Формули XXIV. 17 77711 18 дукт або його фармацевтично прийнятна сіль моНа стадії (4) Схеми реакцій IV 3-нітро-2же бути виділена шляхом використання звичайних феноксипіридин Формули XXV відновлюють, в способів. результаті чого утворюється 3-аміно-2феноксипіридин Формули XXVI. Відновлення, переважно, відбувається шляхом використання звичайного гетерогенного каталізатора гідрування, такого як платина на вугіллі або паладій на вугіллі. Реакція може зручно відбуватися на пристрої Парра у придатному розчиннику, такому як ізопропіловий спирт, толуол або їх суміші. На стадії (5) Схеми реакцій IV 3-аміно-2феноксипіридин Формули XXVI піддають взаємодії з карбоновою кислотою або її еквівалентом в результаті чого утворюється 4-фенокси-1Н-[4,5с]піридин Формули IV. Підходящими еквівалентами карбонової кислоти можуть бути ортоестери та алканоати 1,1-діалкоксиалкілу. Карбонова кислота або її еквівалент вибираються таким чином, щоб забезпечити одержання бажаного R2 замісника в сполуці Формули IV. На приклад, триетилортоформіат забезпечить одержання сполуки, де R2 є водень, а триметилортовалерат забезпечить одержання сполуки, в якій R2 є бутил. Реакція може відбуватися без розчинника або в інертному розчиннику, такому як толуол. Реакція відбувається за умов нагрівання, необхідного для відведення будьяких спиртів чи води, що утворились у вигляді побічних продуктів реакції. Необов'язково може бути доданий каталізатор, такий як гідрохлорид піридину. Як альтернатива, стадія (5) можна здійснити шляхом (і) взаємодії сполуки Формули XXVI з ацилгалідом формули R2C(O)CI або R2C(O)Br, а потім (іі) циклізування. В частині (і) ацилгалід додають Сполуки винаходу можуть бути отримані віддо розчину сполуки Формули XXVI в інертному повідно до Схеми реакцій V, де R1, R2, R3, R4, R5, розчиннику, такому як ацетонітрил, піридин або та X є такі, як визначено вище, а ВОС є третбутокдихлорметан. Реакція може здійснюватися при сикарбонілом. температурі навколишнього середовища. НеобоНа стадії (1) Схеми реакцій V 4-фенокси-1Нв'язково може бути доданий каталізатор, такий як імідазо[4,5-с]піридин Формули IV амінують, в регідрохлоридпіридин. В частині (іі) продукт частини зультаті чого утворюється N-(4-аміно-1Н(і) нагрівають в піридині. Якщо стадію (і) здійснюімідазо[4,5-с]піридин-1-іл)ацетамід Формули ють в піридині, тоді два етапи можуть бути об'єдXXVIII. Сполук у Формули IV, переважно, сполучанані в один. ють з ацетатом амонію при підвищеній температуНа стадії (6) Схеми реакцій IV гр упу ВОС вирі (140-160°С). Необов'язково реакцію можна здійдаляють із сполуки Формули IV, в результаті чого снювати в резервуарі під тиском. утворюється 4-фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин На стадії (2) Схеми реакцій V N-(4-аміно-1НФормули V. На розчин сполуки Формули IV в приімідазо[4,5-с]піридин-1-іл)ацетамід Формули XXVIII датному розчиннику, такому як дихлорметан, пегідролізують в кислотному середовищі, в резульреважно, діють трифтороцтовою або соляною кистаті чого утворюється 1Н-[4,5-с]піридин-4-амін Фолотою при зниженій температурі. рмули II. Сполуку Формули XXVIII, переважно, На стадії (7) Схеми реакцій IV 4-фенокси-1Нсполучають з соляною кислотою/етанолом і нагріімідазо[4,5-с]піридин Формули V перетворюють в вають. 4-фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл сульфоНа стадії (3) Схеми реакцій V 1Н-імідазо[4,5намід Формули VI шля хом використання способу с]піридин-4-амін Формули II перетворюють, шляетапу (2с) Схеми реакцій II. хом використання звичайних способів, в сульфоНа стадії (8) Схеми реакцій IV 4-фенокси-1Ннамід Формули XIX, що є підвидом Формули І. Реімідазо[4,5-с]піридин-1-іл сульфонамід Формули VI акцію можна здійснювати так, як це описано на амінують, в результаті чого утворюється 4-аміностадії (2с) Схеми реакцій II. Продукт або його фа1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-ілсульфонамід Формули рмацевтично прийнятна сіль може бути виділена XIX. Реакцію можна здійснювати шляхом об'єдшляхом використання звичайних способів. нання сполуки Формули VI з ацетатом амонію в запаяній трубці і нагрівання (прибл.150°С). Про 19 Винахід також охоплює нові сполуки, що використовуються як проміжні сполуки в процесі синтезу сполук Формули І. Ці проміжні сполуки мають структурні Формули (H)-(VI), що описані більш детально нижче. Один клас проміжних сполук має Формулу (II): де: X є алкілен або алкенілен; R2 вибраний з групи, що складається з: -водню; -алкілу; -алкенілу; -алкіл-О-алкілу; -алкіл-S-алкілу; -алкіл-О-арилу; -алкіл-S-арилу; -алкіл-О-алкенілу; -алкіл-S-алкенту; та -алкілу або алкенілу заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з: -ОН; -галогену; -N(R6)2; -CO-N(R6)2; -CS-N(R 6)2; -SO2-N(R6)2; -NR6-CO-C1-10алкілу; -NR6-CS-C1-10алкілу; -NR6-SO2-C1-10алкілу; -CO-C1-10алкілу; -СО-O-С1-10алкілу; -N3; -арилу; -гетероарилу; 77711 20 -гетероциклілу; -СО-арилу; та -СО-гетероарилу; R3 та R4 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу, алкенілу, галогену, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно та тіоалкілу; та R5 є Η або С 1-10алкіл; кожен R6 незалежно є Η або С 1-10алкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі. Наступний клас проміжних сполук має Формулу III: де: Q є NO 2 або NH2; X є алкілен або алкенілен; R3 та R4 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу, алкенілу, галогену, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно та тіоалкілу; та R5 є Η або С1-10алкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі. Інший клас проміжних сполук має Формулу (IV): де: X є алкілен або алкенілен; R2 вибраний з групи, що складається з: -водню; -алкілу; -алкенілу; -алкіл-О-алкілу; -алкіл-S-алкілу; -алкіл-О-арилу; -алкіл-S-арилу; -алкіл-О-алкенілу; -алкіл-S-алкенту; та -алкілу або алкенілу, заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з: -ОН; -галогену; -N(R6)2; -CO-N(R6)2; 21 77711 22 -CS-N(R 6)2; -СО-гетероарилу; -SO2-N(R6)2; R3 та R4 незалежно вибрані з групи, що скла-NR6-CO-C1-10алкілу; дається з водню, алкілу, алкенілу, галогену, алкок-NR6-CS-C1-10алкілу; си, аміно, алкіламіно, діалкіламіно та тіоалкілу; та -NR6-SO2-C1-10алкілу; R5 є Η або С 1-10алкіл; -СО-С1-10алкілу; кожен R6 незалежно є Η або С 1-10алкіл; -СО-О-С1-10алкілу; або їх фармацевтично прийнятна сіль. -N3; Наступний клас проміжних сполук має Форму-арилу; лу (VI): -гетероарилу; -гетероциклілу; -СО-арилу; та -СО-гетероарилу; R3 та R4 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, алкілу, алкенілу, галогену, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно та тіоалкілу; та R5 є Η або С 1-10алкіл; кожен R6 незалежно є Η або С 1-10алкіл; або їх фармацевтично прийнятні солі. Наступний клас проміжних сполук має Формулу (V): де: X є алкілен або алкенілен; R2 незалежно вибраний з групи, що складається з: -водню; -алкілу; -алкенілу; -алкіл-О-алкілу; -алкіл-S-алкілу; -алкіл-О-арилу; -алкіл-S-арилу; -алкіл-О-алкенілу; -алкіл-S-алкенілу; та -алкілу або алкенілу, заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з: -ОН; -галогену; -N(R6)2; -CO-N(R6)2; -CS-N(R 6)2; -SO2-N(R6)2; -NR6-CO-C1-10алкілу; -NR6-CS-C1-10алкілу; -NR6-SO2-C1-10алкілу; -СО-С1-10алкілу; -СО-О-С1-10алкілу; -N3; -арилу; -гетероарилу; -гетероциклілу; -СО-арилу; та де: X є алкілен або алкенілен; R1 є арил, гетероарил, гетероцикліл, С1-20алкіл або С2-20алкеніл, кожен з яких може бути незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками незалежно вибраними з групи, що складається з: -алкілу; -алкенілу; -арилу; -гетероарилу; -гетероциклілу; -заміщеного циклоалкілу; -О-алкілу; -О-(алкіл)0-1-арилу; -О-(алкіл)0-1-гетероарилу; -О-(алкіл)0-1-гетероциклілу; -СООН; -СО-О-алкілу; -СО-алкілу; -S(О)0-2-алкілу; -S(O)0-2-(алкіл)0-1-арилу; -S(O)0-2-(алкіл)0-1-гетероарилу; -S(O)0-2-(алкіл)0-1-гетероциклілу; -(алкіл)0-1-N(R6)2; -(алкіл)0-1-NR6-СО-O-алкілу; -(алкіл)0-1-NR6-CO-алкілу; -(алкіл)0-1-ΝR6-СО-арилу; -(алкіл)0-1-NR6-СО-гетероарилу; -Ν3; -галогену; -галоалкілу; -галоалкокси; -СО-галоалкілу; -СО-галоалкокси; -ΝΟ2; -CN; -ОН; -SH; та в деяких випадках алкілу, алкенілу, та гетероциклілу, окси; R2 вибраний з групи, що складається з: -водню; -алкілу; -алкенілу; 23 77711 24 -алкіл-О-алкілу; нафтиридиніл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, пуриніл, -алкіл-S-алкілу; хіназолініл тощо. -алкіл-О-арилу; "Гетероцикліл" включає в себе неароматичні -алкіл-S-арилу; кільця або кільцеві системи, що містять принаймні -алкіл-О-алкенілу; один кільцевий гетероатом (напр., О, S, N) та -алкіл-S-алкенілу; та включають в себе всі повністю насичені і частково -алкілу або алкенілу заміщеного одним або ненасичені похідні вищезгаданих гетероарильних декількома замісниками, вибраними з групи, що груп. Прикладом гетероциклічних гр уп є піролідискладається з: ніл, тетрагідрофураніл, морфолініл, тіоморфолініл, -ОН; піперідиніл, піперазиніл, тіапзолідиніл, ізотіазолі-галогену; диніл та імідазолідиніл. -N(R6)2; Арильні, гетероарильні та гетероциклільні гру-CO-N(R6)2; пи можуть бути незаміщені або заміщені одним -CS-N(R 6)2; або декількома замісниками, незалежно вибрани-SO2-N(R6)2; ми з групи, що складається з алкілу, алкокси, ме-NR6-CO-C1-10алкілу; тилендіокси, етилендіокси, алкілтіо, галоалкілу, -NR6-CS-C1-10алкілу; галоалкокси, галоалкілтіо, галогену, нітро, гідро-NR6-SO2-C1-10алкілу; кси, меркапто, ціано, карбокси, формілу, арилу, -СО-С1-10алкілу; арилокси, арилтіо, арилалкокси, арилалкілтіо, ге-СО-О-С1-10алкілу; тероарилу, гетероарилокси, гетероарилтіо, гете-N3; роарилалкокси, гетероарилалкілтіо, аміно, алкіла-арилу; міно, діалкіламіно, гетероциклілу, -гетероарилу; гетероциклоалкілу, алкілкарбонілу, алкенілкарбо-гетероциклілу; нілу, алкоксикарбонілу, галоалкілкарбонілу, галоа-СО-арилу; та лкоксикарбонілу, алкілтіокарбонілу, арилкарбоні-СО-гетероарилу; лу, гетероарилкарбонілу, арилоксикарбонілу, R3 та R4 незалежно витбрані з групи, що склагетероарилоксикарбонілу, арилтіокарбонілу, гетедається з водню, алкілу, алкенілу, галогену, алкокроарилтіокарбонілу, алканоїлокси, алканоїлтіо, си, аміно, алкіламіно, діалкіламіно та тіоалкілу; та алканоїламіно, арилкарбонілокси, арилкарбонілкожен R5 незалежно є Η або С1-10алкіл; або R5 тіо, алкіламіносульфонілу, алкілсульфонілу, арилможе з'єднуватися з X з утворенням кільця; сульфонілу, гетероарилсульфонілу, арилдіазинілу, кожен R6 незалежно є Η або СІ1-10алкіл; алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, ариабо його фармацевтично прийнятні солі. лалкілсульфоніламіно, алкілкарбоніламіно, алкеВ даному контексті терміни "алкіл", "алкеніл" нілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, арилалкілта префікс "алк-" включають в себе групи як з прякарбоніламіно, арилкарбоніламіноалкілу, мими, так і з розгалуженими ланцюгами, а також гетероарилкарбоніламіно, гетероарилалкілкарбоциклічні групи, а саме, циклоалкіл та циклоалкеніл. ніламіно, алкілсульфоніламіно, алкенілсульфоніЯкщо не вказано інше, ці групи містять від 1 до 20 ламіно, арилсульфоніламіно, арилалкілсульфоніатомів вуглецю, з алкеніловими групами, що місламіно, гетероарилсульфоніламіно, тять від 2 до 20 атомів вуглецю. Перевага надагетероарилалкілсульфоніламіно, алкіламінокарбоється групам, що містять загалом до 10 атомів ніламіно, алкеніламінокарбоніламіно, ариламіновуглецю. Циклічні групи можуть бути моноциклічкарбоніламіно, арилалкіламінокарбоніламіно, геними та поліциклічними та містити, переважно, від тероариламінокарбоніламіно, 3 до 10 атомів вуглецю в кільці. Прикладами цикгетероарилалкіламінокарбоніламіно та, в деяких лічних груп є циклопропіл, циклопентил, циклогеквипадках гетероциклілу, оксо. Якщо інші групи сил, циклопропілметил, адамантил, норборнан та описані як "заміщені" або "необов'язково заміщенорборнен. ні", тоді ці групи можуть бути також заміщені одТермін "галоалкіл" включає в себе групи, що ним або декількома замісниками з числа перелічезаміщені одним чи декількома атомами галогену, них ви ще. включаючи перфторгрупи. Це також стосується Загалом переважно використовуються певні груп, що мають префікс "гало-". Прикладами призамісники. На приклад, Ζ є переважно зв'язок або датних галоалкільних груп є хлорметил, трифторNR5; та R1 є переважно С 1-4алкіл, арил або заміметил та йому подібні. щений арил. Переважно вживані R2 групи включаТермін "арил", використаний тут, включає в ють в себе алкільні групи, що містять від 1 до 4 себе карбоциклічні ароматичні кільця або кільцеві атомів вуглецю (тобто, метил, етил, пропіл, ізосистеми. Прикладами арильних груп є феніл, нафпропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил та треттил, біфеніл, флуореніл та інденіл. Термін "гетебутил), метоксиетил, етоксиметил та циклопропілроарил" включає в себе ароматичні кільця або метил. R3 та R4 є переважно метил. Один або декільцеві системи, що містять принаймні один кількілька з цих, переважно вживаних, замісників, у цевий гетероатом (напр., О, S, N). Придатні гетеразі їх присутності, можуть бути присутніми в спороарильні групи включають в себе фурил, тієніл, луках винаходу в будь-якій комбінації. піридил, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, ізоіндоліл, Винахід включає в себе сполуки, описані тут, в триазоліл, піроліл, тетразоліл, імідазоліл, піразобудь-якій фармацевтично прийнятній формі, вклюліл, оксазоліл, тіазоліл, бензофураніл, бензотіочаючи ізомери, такі як діастереомери та енантіофеніл, карбазоліл, бензоксазоліл, піримідиніл, бемери, солі, сольвати, поліморфи і тому подібне. нзімідазоліл, хіноксалініл, бензотіазоліл, Зокрема, якщо сполука оптично активна, винахід 25 77711 26 конкретно включає в себе кожен з енантіомерів цитокинів, сполуки винаходу впливають на інші сполуки, а також рацемічні суміші енантіомерів. аспекти природної імунної відповіді. Наприклад, Фармацевтичні композиції і біологічна активможе бути стимульована природна активність кліність тин-кілерів, це може відбуватися завдяки індукції Фармацевтичні композиції винаходу містять цитокинів. Сполуки можуть також активувати мактерапевтично ефективну кількість сполуки винахорофаги, які, в свою чергу, стимулюють секрецію ду, як описано вище, в поєднанні з фармацевтичоксиду азоту і утворення додаткових цитокинів. нор прийнятним носієм. Крім того, сполуки можуть викликати проліферацію Термін "терапевтично ефективна кількість" та диференціацію В-лімфоцитів. означає кількість сполуки, достатню для індукуСполуки винаходу також мають вплив на навання терапевтичного ефекту, такого як індукція буту імунну відповідь. Наприклад, хоча вважають, цитокинів, антипухлинна активність та/або антивіщо не існує будь-якого безпосереднього впливу на русна активність. Хоча точна кількість активної Τ клітини або безпосередньої індукції цитокинів Τ сполуки, що використовується в фармацевтичних клітин, але після введення сполук опосередковано композиціях винаходу, буде змінюватись відповідіндукується утворення цитокинів IFN-g Τ хелперів но до факторів, що відомі спеціалісту в цій області, типу 1 (Th1), і пригнічується утворення цитокинів таких як фізична та хімічна природа сполуки, приIL-4, IL-5 та IL-13 Τ хелперів типу 2 (Th2). Така акрода носія, а також призначений режим дозування, тивність вказує на те, що сполуки є придатними допускається, що композиції винаходу будуть місдля лікування хвороб, при яких бажані підвищуватити достатню кількість активного інгрідієнту для льна регуляція Th1 відповіді і/або знижувальна забезпечення суб'єкта дозою від приблизно регуляція Тh2 відповіді. З огляду на здатність спо100нг/кг до приблизно 50мг/кг, переважно від прилук винаходу пригнічувати Th2 імунну відповідь, близно 10мкг/кг до приблизно 5мг/кг сполуки. Мосполуки можуть бути використані при лікувані атожуть бути використані будь-які із звичайних форм пічних хвороб, наприклад, атонічного дерматиту, дозування, такі як таблетки, лозенге, парентераастми, алергії, алергійного риніту; системної ерильні композиції, сиропи, креми, мазі, аерозольні тематозної вовчанки; як допоміжна вакцина, і мокомпозиції, трансдермальні пластирі, трансмукожливо як ліки від рекурентних грибкових захворюзальні пластирі і тому подібне. вань та хламідій. Сполуки винаходу можуть бути введені як Здатність сполук модифікувати імунну відпоокремий терапевтичний агент в режимі лікування відь дає можливість використовувати їх при лікуабо в поєднанні з іншим або іншими активними ванні широкого ряду хвороб. Завдяки своїй власагентами, такими як додаткові модифікатори імунтивості індукувати утворення цитокинів, таких як ної відповіді, антивірусні препарати, антибіотики, IFN-a і/або TNF-a, сполуки є особливо корисними антитіла, протеїни, пептиди, олігонуклеотиди при лікуванні вірусних захворювань та пухлин. Ця тощо. імуномодуляційцна активність передбачає, що В процесі експериментів, що були здійснені сполуки винаходу можуть бути використані при відповідно до тестів вказаних нижче, було показалікуванні хвороб, таких як, але не обмежуючись но, що сполуки винаходу індукують утворення пеними, вірусні хвороби, включаючи бородавки на вних цитокинів. Ці результати вказують на те, що геніталіях; звичайні бородавки; плантарні бородасполуки можуть використовуватись як модифікавки; гепатит В; гепатит С; вірус звичайного герпесу тори імунної відповіді, що можуть модулювати Типу І і Типу II; контагіозний молюск; віспа, а саме імунну відповідь різними шляхами, що є корисним справжня віспа; ВІЛ; CMV; VZV; ріновірус; аденовіпри лікуванні різноманітних захворювань. рус; коронавірус; грип і парагрип; внутрішньоепіЦитокини, утворення яких може бути індуковаталіальні неоплазії, такі як цервікальна внутрішне введенням сполук згідно з винаходом, загалом ньоепіталіальна неоплазія; папіломавірус людини містять інтерферон-a (IFN-a) та/або фактор-a нек(HPV) і пов'язана з ним неоплазія; грибкові хворорозу пухлини (TNF-a), а також певні інтерлейкіни би, наприклад кандіда, аспергілез і криптококковий (IL). Цитокини, біосинтез яких може бути індуковаменінгіт; неопластичні хвороби, наприклад, базально-клітинна карцинома, лейкоз ворсистих клітин, ний сполуками винаходу, містить IFN-a, TNF-a, ILсаркома Капоші, гіпернефроїдна карцинома, плас1, IL-6, IL-10 і IL-12, а також деяку кількість інших коклітинна карцинома, мієломна лейкемія, хвороцитокинів. Поряд з іншими ефектами ці та інші цитокини можуть пригнічувати розмноження вірусу ба Калера, меланома, лімфома не-Ходжкіна, шкірна лімфома Т-клітин, та інші ракові захворювання; та ріст пухлинних клітин, що дає змогу використопаразитарні хвороби, наприклад, Pneumocystis вувати сполуки при лікуванні вірусних хвороб та carinii, криптоспоридіоз, гістоплазмоз, токсоплазпухлин. Відповідно, винахід охоплює спосіб індукумоз, трипаносомна інфекція та лейшманіоз; а тавання біосинтезу цитокинів у тварин, що полягає у введенні ефективної кількості сполуки або компокож бактеріальні інфекції, наприклад, туберкульоз та Mycobacterium avium. Іншими хворобамии або зиції винаходу тварині. станами, які можна лікувати шляхом використання Було виявлено, що певні сполуки винаходу сполук винаходу, є актинічний кератоз; екзема; переважно викликають екпресію IFN-a в популяції еозинофілія; есенціальна тромбоцитемія; лепра; гемопоетичних клітин, таких як PBMCs (переферозсіяний склероз; синдром Оменмена; дискоїдна рійні мононуклеарні клітини крові), що містять клівовчанка; хвороба Боуена; Bowenoid papulosis; тини pDC2 (прекурсорна дендритна клітина типу 2) алопеція вогнищева; пригнічення утворення післябез супутнього утворення значної кількості запаопераційних келоїдних р убців, а також інших типів льних цитокинів. післяопераційних рубців. Крім того, ці сполуки маНа додаток до здатності викликати утворення 27 77711 28 ють здатність посилювати або стимулювати загоімідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]бензамід ювання ран, включаючи також і хронічні рани. Сполуки можуть бути використанні при лікуванні опортуністичних інфекцій і пухлин, що утворюються в наслідок пригнічення клітинного опосередкованого імунітету, наприклад, у пацієнтів з трансплантантами, раковими захворюваннями та ВІЛом. Кількістю сполуки, що є е фективною для індукування біосинтезу цитокинів, є кілкість, достатня для того, щоб спричинити утворення одним або декількома типами клітин, такими як моноцити, макрофаги, дендровидні клітини і В-клітини, кількості одного або декількох цитокинів, таких як, наЧастина А приклад, IFN-a, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 і IL-12, що є Триетиламін (16,8мл, 123,8ммоль) додали до вищою за вихідний рівеньі таких цитокинів. Точна суспензії 4-гідрокси-5,6-диметил-3-нітрокількість буде змінюватися відповідно до факторів, 2(1Н)піридону (7,6г, 41,2ммоль) в дихлорметані що є відомими, але очікується, що доза повинна (200мл). Суміш, що утворилася в результаті, охобути від приблизно 100нг/кг до приблизно 50мг/кг, лоджували в льодовій ванні. Додавали ангідрид переважно від приблизно 10мкг/кг до приблизно трифторметилсульфонової кислоти (13,7мл, 5мг/кг. Винахід також охоплює спосіб лікування 82,5ммоль), а реакційну суміш перемішували провірусних інфекцій у тварин, а також спосіб лікувантягом 30хв. Додавали одну порцію моно-третня неопластичних хвороб у тварин, що полягає у бутоксикарбоніл-1,4-бутилдіаміну (7,6г, 41,2ммоль) введенні ефективної кількості сполуки або компоі реакційну суміш залишали нагріватися до темпезиції винаходу тварині. Кількістю, що є е фективратури навколишнього середовища. Через 1 годиною для лікування або інгібування вірусної інфекну реакційну суміш промивали 1% водним розчиції, є кількість, яка буде викликати послаблення ном вуглекислого натрію (2x100мл), висушували одного або декількох проявів вірусних інфекцій, над сульфатом магнію і потім концентрували при таких як вірусні ушкодження, вірусні навантажензниженому тиску, в результаті чого отримували ня, швидкість розмноження вірусу, а також рівень неочищений продукт. Цей матеріал розчиняли в смертності, в порівнянні з нелікованими контрольдихлорметані і зівантажували на шар силікагелю. ними тваринами. Точна кількість, що є е фективСилікагель спочатку елююювали дихлорметаном ною для такого лікування, буде мінятися відповіддля того, щоб видалити деякі домішки, а далі 2-5% но до факторів, що є відомими, але очікується, що етилацетатом в дихлорметані для відновлення доза повинна бути від приблизно 100нг/кг до принеобхідного продукту. Фракції, що містили продукт, близно 50мг/кг, переважно від приблизно 10мкг/кг об'єднували і потім концентрували при зниженому до приблизно 5мг/кг. Кількістю сполуки, що ефектиску, в результаті чого утворилося 12г трифтортивною для лікування неопластичних хвороб, є метансульфонату 4-({4-[(треткількість, що буде викликати зменшення розмірів бутоксикарбоніл)аміно]бутил}аміно)-5,6-диметилпухлини або кількості пухлинних осередків. Знову 3-нітропіридин-2-ілу у вигляді жовтого масла. ж таки, точна кількість буде мінятися відповідно до Частина В факторів, що є відомими, але очікується, що доза Речовину з Частини А об'єднували з триетиповинна бути від приблизно 100нг/кг до приблизно ламіном (2,5г, 24,7ммоль), дибензиламіном (4,8г, 50мг/кг, переважно від приблизно 10мкг/кг до при24,7ммоль) та толуолом (150мл) і потім кип'ятили близно 5мг/кг. протягом 4 годин. Реакційну суміш промивали 1% Далі винахід описується наступними приклаводним розчином вуглекислого натрію і потім кондами, що наведені лише для ілюстрації і ніяким центрували при зниженому тиску, в результаті чином не призначені для його обмеження. чого отримали неочищений продукт. Цю речовину В прикладах, наведених нижче, деякі із сполук розчиняли в дихлорметані і завантажували на сибули очищені шляхом препаративної високоефеклікагель. Силікагель елююювали 2-20% етилацетивної рідинної хроматографії, використовуючи татом в дихлорметані. Фракції, що містили продукт автоматичну систему очистки Waters Fraction Lynx. об'єднували і потім концентрували при зниженому Фракції препаративної високоефективної рідинної тиску, в результаті чого утворилося приблизно 13г хроматографії були проаналізовані за допомогою трет-бутил 4-{[2-(дибензиламіно)-5,6-диметил-3апарату Micromass LC-TOFMS, а відповідні фракції нітропіридин-4-іл]аміно}бутилкарбамату. були об'єднані і випарувані на центрифузі з одерЧастина С жанням трифторацетатної солі цільової сполуки. Борогідрид натрію (1,4г, 36ммоль) повільно Колонка: Phenomenex Luna C18(2), 21,2x50мм, долали до розчину гідрату хлориду нікелю (2,9г, розмір частинок 10мікрон, розмір пор 100Å; швид12,3ммоль) в метанолі, а суміш, що утворилася в кість протікання: 25мл/хв.; елюювання із нелінійрезультаті, перемішували протягом 30 хвилин. ним градієнтом з 5-95% В за 12хвил., потім витриДодавали однією порцією розчину в метанолі ремування при 95% В протягом 2хвил., де А є 0,05% човини з частини В. Повільно додавали борогідрид трифтороцтова кислота/вода і В є 0,05% трифтонатрію до тих пір, поки спінювання не стало безкороцтова кислота/ацетонітрил; збір фракцій шлялірним. Реакційну суміш фільтрували. Фільтрат хом масс-селективної синхронізації. концентрували при зниженому тиску. Осад, що Приклад 1 утворився в результаті, змішували з дихлорметаN-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Hном, а суміш профільтрували для видалення со 29 77711 30 лей. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, мішували при температурі навколишнього середов результаті чого утворилося ~12г трет-бутил 4-{[3вища протягом приблизно 1 години і недовго нааміно-2-(дибензиламіно)-5,6-диметилпіридин-4грівали на піщаній бані до гомогенного стану. іл]аміно}бутилкарбамату. Розчин залишали остигати до температури навкоЧастина D лишнього середовища, а потім охолоджували в Валерилхлорид (3мл, 24,7ммоль) додавали до льодяній бані. Одержаний осад виділяли фільтрарозчину в ацетонітрилі речовини з частини С цією з одержанням 111мг N-[4-(4-аміно-2-бутил(200мл). Реакційну суміш перемішували при тем6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1пературі навколишнього середовища. Реакційну іл)бутил]бензаміду у вигляді кристалічної твердої суміш концентрували при зниженому тиску. Залиречовини, т.пл. 127,8-128,8°С. шок змішували з етанолом і триетиламіном (5г, Аналіз: Розраховано для C23H31N5O: %С, 49ммоль). Реакційну суміш кип'ятили протягом 70,20; %Н, 7,94; %N, 17,80; Одержано: %С, 69,82; ночі і потім концентрували при зниженому тиску. %Н, 7,70; %N, 17,68. Залишок, що утворився в результаті, розподіляли Приклад 2 між дихлорметаном і водою. Шар дихлорметану N-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Нвідокремлювали і потім завантажували у колонку з імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]метансульфонамід сілікагелем. Колонку елююювали сумішшю 9:90:1 етилацетат: дихлорметан: метанол. Фракції, які містили продукт, об'єднували і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого утворилося 6,5г трет-бутил 4-[2-бутил-4-(дибензиламіно)6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1іл]бутилкарбамату у вигляді масла. Частина Ε Трифторметилсульфонову кислоту (16г, 107ммоль) додавали до розчину речовини з часТриетиламін (0,07мл, 0,5ммоль) додавали до тини D (6,5г, 11,4ммоль) в дихлорметані (250мл). розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1НСуміш, що утворилася в результаті, перемішували імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (150мг, 0,5ммоль) в протягом ночі. Додавали гідроксид амонію (50мл) і дихлорметані (160мл). Реакційну суміш охолоджуводу (100мл), і одержану суміш перемішували вали в льодяній бані. Додавали метансульфоангіпротягом 30 хвилин. Шари розділяли, і водну фрадрид (90мг, 0,5ммоль) і реакційну суміш видаляли кцію екстрагували дихлорметаном (100мл). Оргаз льодяної бані. Реакційну суміш перемішували нічні фракції об'єднували, промивали 1% водним протягом 35 хвилин. Тричі промивали реакційну розчином вуглекислого натрію, промивали насисуміш водою, концентрували при зниженому тиску ченим розчином солі і концентрували при знижеі розтирали з мінімальною кількістю метилацетату. ному тиску. Залишок змішували з метанолом Кристалічну тверду речовину видаляли шляхом (30мл), перемішували протягом 30 хвилин і фільтфільтрації і потім висушували в сушильному прирували. Фільтрат концентрували при зниженому строї Абдерхальдена, в результаті чого отримуватиску, а одержаний залишок об'єднували з 1% воли 94мг N-[4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Ндним розчином вуглекислого натрію і перемішуваімідазо[4,5-с]піридин-1ли. Суміш екстрагували гексаном для того, щоб іл)бутил]метансульфонаміду, т.пл. 130,0-130,5°С. видалити органічні домішки. Водний шар містив Аналіз: Розраховано для C17H29N5O 2S: %С, нерозчинне масло, яке екстрагували дихлормета55,56; %Н, 7,95; %N, 19,06; Одержано: %С, 55,37; ном. Органічний шар об'єднували з сульфатом %Н, 7,89; %N, 18,03. магнію, перемішували протягом 5 хвилин і фільтПриклад 3 рували. Фільтрат концентрували при зниженому N-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Нтиску, в результаті чого утворилася тверда речоімідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-4вина, яку перекристалізували з толуолу з одерфторбензолсульфонаміду гідрат жанням 1г 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну. Частина F Триетиламін (0,07мл, 0,5ммоль) додавали до розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (150мг, 0,5ммоль) в дихлорметані (150мл). Реакційну суміш охолоджували в льодяній бані. Додавали бензоїлхлорид (0,07мл, 0,5ммоль) і видаляли реакційну суміш з льодяної бані. Реакційну суміш двічі промивали водою і потім концентрували при зниженому тиску. Осад, що утворився в результаті, очищали флешхроматографією, елююючи з 10% метанолом в дихлорметані, в результаті чого утворився масляТриетиламін (0,07мл, 0,5ммоль) додавали до ниста речовина коричневого кольору. Цю речовирозчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Нну розчинили в мінімальній кількості ізопропанолу і імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (150мг, 0,5ммоль) в потім з перемішуванням додали етансульфонову дихлорметані (150мл). Реакційну суміш охолоджукислоту (55мг, 0,5ммоль). Реакційну суміш перевали в льодяній бані. Додавали 4 31 77711 32 фторбензолсульфонілхлорид (113мг, 0,5ммоль) і видаляли реакційну суміш з льодяної ванни. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 48 годин. Реакційну суміш промили водою (2х150мл), а потім концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок перекристалізовували з метилацетату і потім сушили на сушильному пристрої Абдерхальдена, в результаті чого отримали 50мг N-[4-(4аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)бутил]-4-фторбензолсульфонамід гідрату у вигляді білої твердої кристалічної речоВикористовуючи спосіб Прикладу 4, 1-(4вини, т.пл. 133,1-133,7°С. амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1H-[4,5Аналіз: Розраховано для C22H3OFN5O 2S.H2O: с]піридин-4-амін (100мг, 0,35ммоль) піддавали %С, 56,75; %Н, 6,93; %N, 15,04; Одержано: %С, реакції з фенілізотіоціанатом (0,041мл, 56,99; %Н, 6,58; %N, 15,24. 0,35ммоль), в результаті чого отримали 97мг гідПриклад 4 рату N-[4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1HN-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Нiмідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-N'імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-N'-фенілсечовина фенілтіосечовини у вигляді білої кристалічної твердої речовини, т.пл. 160,0-160,8°С. Аналіз: Розраховано для C23H32N6S.H2 O: %С, 62,41; %Н, 7,74; %N, 18,99; Одержано: %С, 62,39; %Н, 7,47; %N, 18,52. Приклад 6 N-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-N,Nдиметилсульфамід Фенілізоціанат (0,056мл, 0,5 ммоль) додавали до охолодженої суміші 1-(4-амінобутил)-2-бутил6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (150мг, 0,5ммоль) в дихлорметані (150мл). Льодяну баню прибирали. Через 5 хвилин утворювався білий осад. Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 30 хвилин і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали кристалічну тверду речовину кремового кольору. Цю речовину виділяли шляхом фільтрації, використовуючи невелику кількість діетилового етеру для того, щоб перенести речовину на фільтр, а потім висушували на сушильному пристрої Абдерхальдена, в результаті чого отримали 185мг N-[4-(4аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)бутил]-N'-фенілсечовину, т.пл. 195,8-196,8°С. Аналіз: Розраховано для C23H32N6O: %С, 67,62; %Н, 7,89; %N, 20,57; Одержано: %С, 66,84; %Н, 7,71; %N, 20,54. Приклад 5 N-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-N'фенілтіосечовини гідрат Триетиламін (0,031мл, 0,23ммоль) додавали до розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (67мг, 0,23ммоль) в дихлорметані (45мл). Реакційну суміш охолоджували в льодяній бані. Додавали диметилсульфамоїлхлорид (0,025мл, 0,23ммоль). Реакційну суміш видаляли з льодяної бані. Реакційну суміш залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 113 годин. Аналіз, проведений за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії, показав, що реакція не завершена. Дихлорметан видаляли при зниженому тиску. Додавали 1,2дихлоретан (50мл) і реакційну суміш нагрівали до 60°С. Через 3 години додали ще диметилсульфамоїлхлориду (2,5мкл) і продовжували нагрівання. Через 22 години температуру реакції піднімали до температури кипіння і кип'ятили протягом 100 годин. Реакційну суміш двічі екстрагували водою. Водні фракції об'єднували і концентрували при зниженому тиску. Осад, що утворився в результаті, перекристалізовували з метилацетату, в результаті чого отримали 10мг N'-[4-(4-аміно-2бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1іл)бутил]-N,N-диметилсульфаміду у вигляді кристалічної твердої речовини кремового кольору, 33 т.пл. 129.5-131°С. M/Z=397,1 (M+H)+. Приклад 7 N-[4-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)метансульфонамід 77711 34 ти надлишковий фенол. Органічний шар висушили над сульфатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску. Осад очищали хроматографією (силікагель, елюювання сумішшю 30/70 етилацетат/гексан), в результаті чого отримали 40,67г трет-бутил 4-[(2,3-диметил-5-нітро-6феноксипіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамату у вигляді масла помаранчевого кольору. Частина D Tрет-бутил 4-[(2,3-диметил-5-нітро-6феноксипіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамат (9,17г, 21,3ммоль), толуол (50мл), ізопропанол (5мл) і 5% платину на вугіллі (7,0г) змішували і підтримували при водневому тиску (50psi, 3,5кг/см 2) протягом ночі в апараті Парра. Каталізатор видаляли шляЧастина А хом фільтрації, а фільтрат концентрували при Суміш 5,6-диметил-3-нітропіридин-2,4-діолу зниженому тиску. Коричневе масло, що утворило(60,0г, 326ммоль) і оксихлориду фосфору (600мл) ся в результаті, висушували в глибокому вакуумі, в кип'ятили протягом 2 годин. Реакційну суміш конрезультаті чого отримали 7,47г трет-бутил 4-[(3центрували при зниженому тиску. Осад, що утвоаміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4рився в результаті, змішували з етилацетатом іл)аміно]бутилкарбамату. (300мл) і потім профільтровували. Фільтрат проЧастина Ε мивали водним розчином гідрокарбонату натрію. Суміш речовини з Частини D, триетилортоацеШари розділяли і водний шар екстрагували двічі тату (3,59мл, 19,58ммоль), безводного толуолу етилацетатом. Органічні шари об'єднували, вису(75мл) і гідрохлоріду піридину (0,75г) кип'ятили шили над сульфатом магнію і потім концентрували протягом 1 години і потім концентрували при знипри зниженому тиску, в результаті чого отримали женому тиску, в результаті чого отримали коричтверду речовину коричневого кольору. Цю речоневе масло. Масло розчиняли в етилацетаті і повину очищали хроматографією (силікагель, елюютім промивали водою (2 рази), промивали вання сумішшю 60/40 етилацетат/гексан), в ренасиченим розчином солі, висушували над сульзультаті чого отримали 55г 2,4-дихлор-5,6фатом магнію і потім концентрували при зниженодиметил-3-нітропіридину. му тиску, в результаті чого отримали 6,74г третЧастина В бутил 4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5Tрет-бутил 4-амінобутилкарбамат (60г, с]піридин-1-іл)бутилкарбамату у вигляді коричне339ммоль) повільно додавали до суміші 2,4вого масла. дихлор-5,6-диметил-3-нітропіридину (50г, Частина F 226ммоль), безводного Ν,Ν-диметилформаміду Розчин трет-бутил 4-(2,6,7-триметил-4(500мл) і триетиламіну (50мл, 339ммоль). Реакційфенокси-1Н-імідазо[4,-5-с]піридин-1ну суміш залишали перемішуватися протягом ночі іл)бутилкарбамату (6,70г, 15,8ммоль) в дихлормеі потім концентрували при зниженому тиску, в ретані (50мл) повільно додавали до охолодженої зультаті чого отримали масло. Масло розчиняли в (0°С) суміші трифтороцтової кислоти (60мл) і дихетилацетаті і потім промивали водою. Органічний лорметану (100мл). Реакційну суміш залишали шар висушували над сульфатом магнію і потім нагріватися до температури навколишнього сереконцентрували при зниженому тиску, в результаті довища і потім залишали на ніч. Реакційну суміш чого отримали темне масло. Цей матеріал очистиконцентрували при зниженому тиску, в результаті ли колонковою хроматографією (силікагель, елючого отримали коричневе масло. Масло розчиняли ювання сумішшю 40/60 етилацетат/гексан), в рев дихлорметані і розчин зробили основним (рН 14) зультаті чого отримали 64,5г трет-бутил 4-(2-хлор5% водним розчином гідроксиду натрію. Шари 5,6-диметил-3-нітропіридин-4-іл)бутилкарбамату у розділяли і водний шар екстрагували дихлорметавигляді масла світло-помаранчового кольору, яке ном. Органічні шари об'єднували, висушували над тверділо при стоянні. сульфатом магнію і потім концентрували при зниЧастина С женому тиску, в результаті чого отримали 4,50г 4Розчин фенолу (18,50г, 196ммоль) в диглімі (2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5(50мл) повільно по краплям додавали до охолос]піридин-1-іл)бутиламіну у вигляді коричневого дженої (0°С) суспензії гідриду натрію (8,28г 60% в масла. мінеральному маслі, 207ммоль) в диглімі (50мл). Частина G Через годину газовиділення припинилось. Розчин Суміш речовини з Частини F, триетиламін трет-бутил 4-(2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин(2,0мл, 14,6ммоль) і безводний ацетонітрил 4-іл)бутилкарбамату (68,95г, 185ммоль) в диглімі (450мл) нагрівали до одержання гомогенного роз(200мл) повільно по краплям додавали до реакчину. До реакційної суміші повільно додавали меційної суміші. Після завершення процесу додавантансульфоангідрид (2,54г, 14,6ммоль). За розраня реакційну суміш кип'ятили протягом 4 годин. хунками, реакція повинна була завершитися через Реакційну суміш концентрували при зниженому 10 хвилин. Реакційну суміш концентрували при тиску, в результаті чого отримували чорне масло. зниженому тиску, в результаті чого отримували Масло розчиняли в етилацетаті і потім екстрагукоричневе масло. Масло розчиняли в дихлормевали 1N гідроксидом натрію для того, щоб видалитані і промивали 5% водним розчином гідроксиду 35 77711 36 натрію. Водний шар відокремлювали і потім екстфеноксипіридин-4-іл}аміно)бутилкарбамат у вирагували ди хлорметаном. Органічні шари об'єднугляді коричневого масла. Масло об'єднували з вали, висушували над сульфатом магнію і потім піридином (130мл) і нагрівали при температурі концентрували при зниженому тиску, в результаті кипіння протягом ночі. Реакційну суміш концентручого отримували коричневу тверду речовину. Цей вали при зниженому тиску, в результаті чого отриречовину очищали колонковою хроматографією мували коричневе масло. Масло розчиняли в дих(силікагель, елюювання сумішшю 95/5 дихлормелорметані і промивали водою. Органічний шар тан/метанол), в результаті чого отримали 4,49г Nвисушували над сульфатом магнію і потім концен[4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5трували при зниженому тиску. Осад розчиняли в с]піридин-1-іл)бутил]метансульфонамід у вигляді діетиловому етері і потім концентрували при знисвітло-коричневої твердої речовини. женому тиску, в результаті чого отримали 8,21г Частина Η трет-бутил 4-[2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4N-[4-(2,6,7-Триметил-4-фенокси-1Нфенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]іл]бутилкарбамату. метансульфонамід (4,20г, 10,4ммоль) і ацетат Частина В амонію (42г) об'єднували і потім нагрівали в запаВикористовуючи методику Частини F Приклаяній трубці при 150°С протягом 36 годин. Реакційду 7, речовину з Частини А гідролізували, в рену суміш залишали охолоджуватися і потім розчизультаті чого отримували 5,76г 4-[2-(етоксиметил)няли в хлороформі. Розчин екстрагували 10% 6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1водним розчином гідроксиду натрію. Водний шар іл]бутан-1-аміну у вигляді коричневого масла. відокремлювали і потім багаторазово екстрагували Частина С хлороформом. Органічні шари об'єднували, висуВикористовуючи методику Частини G Приклашували над сульфа том магнію і потім концентруду 7, 4-[2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-феноксивали при зниженому тиску, в результаті чого отри1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутан-1-амін (5,52г, мали жовте масло. Масло розчиняли в метанолі і 15,0ммоль) піддавали взаємодії з метансульфонозмішували з 1М соляною кислотою в діетиловому вим ангідридом (2,74г, 15,7ммоль), в результаті етері (10,4мл), білий осад, що утворився в резульчого отримували 6,26г N-{4-[2-(етоксиметил)-6,7таті, відокремлювали шляхом фільтрації і висушудиметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1вали. Тверду речовину розчиняли в воді і доводиіл]бутил}метансульфонамід у вигляді коричневої ли рН розчину до 10 твердим карбонатом натрію. твердої речовини. Білий осад, що утворився в результаті, відокремЧастина D лювали фільтрацією, промивали діетиловим етеВикористовуючи загальну методику Частини Η ром і потім висушували в вакуумній печі при 80°С, Прикладу 7, N-{4-[2-(етоксиметил)-6,7-Диметил-4в результаті чого отримали 2,00г N-[4-(4-амінофенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-12,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1іл]бутил}метансульфонамід (5,86г, 13,1ммоль) іл)бутил]метансульфонаміду, т.пл. 228-230°С. амінували, в результаті чого отримували 1,58г NАналіз: Розраховано для C14H23N5O 2S: %С, {4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н51,67; %Н, 7,12; %Ν, 21,52; Одержано: %С, 51,48; імідазо[4,5-с]піридин-1%Н, 6,95; %Ν, 21,51. іл]бутил}метансульфонаміду у вигляді білої тверПриклад 8 дої речовини, т.пл. 165-167°С. N-{4-[4-Аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1НАналіз: Розраховано для С 16Н27N5О 3S: %С, імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}метансульфонамід 52,01; %Н, 7,37; %Ν, 18,95; Одержано: %С, 51,83; %Н, 7,39; %Ν, 18,88. Приклад 9 N-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-4-[[-2(диметиламіно)етокси](феніл)метил]бензамід Частина А Триетиламін (3,3мл, 23,7ммоль) додавали до охолодженої (0°С) суміші трет-бутил 4-[(3-аміно5,6-диметил-2-феноксипіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамату (8,60г, 21,5ммоль) і безводного дихлорметану (200мл). Додавали етоксиацетилхлорид (2,76г, 22,5ммоль). Через одну годину реакційну суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримували трет-бутил 4-({3[(етоксиацетил)аміно]-5,6-диметил-2 Частина А В атмосфері азоту 4-(2-бутил-6,7-диметил-4фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутан-1-амін (122мг, 0,33ммоль) розчиняли в дихлорметані і 37 77711 38 триетиламіні (0,093мл, 0,67ммоль). Розчин охолоджували в бані з льодяною водою, а 4-[[2(диметиламіно)етокси](феніл)метил]бензилхлорид (106мг, 0,33ммоль) розчиняли/суспендували в дихлорметані і добавляли по краплям. Льодяну баню видаляли, а реакційну суміш перемішували ще 16 годин. Реакцію зупиняли додаванням 10% водного розчину карбонату натрію. Фази розділяли і водну фракцію екстрагували ди хлорметаном. Органічні фракції об'єднували, промили водою, потім насиЧастина А ченим розчином солі, висушували (Na2SO4), декаСуміш 6-метил-3-нітропіридин-2,4-діолу (50г, нтували і випарювали, в результаті чого отримали 0,29ммоль) і оксихлориду фосфору (500мл) нагріжовте масло. Очищенням флеш-колонковою хровали до 90°С протягом ночі. Надлишковий оксихматографією (сілікагель, градієнтне елюювання від лорид фосфору видаляли при зниженому тиску. 92:8 дихлорметан/метанол до 95:5 дихлормеЧорне масло, що утворилося в результаті, вилитан/метанол) одержували 101мг N-[4-(2-бутил-6,7вали у воду (1,8л) з льодом. Цю суміш екстрагувадиметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]-піридин-1ли хлороформом (х8, 3л загалом) і профільтруваіл)бутил]-4-[[2ли для того, щоб видалити чорні частинки і (диметиламіно)етокси](феніл)метил]бензаміду у розбити емульсію. Об'єднані органічні екстракти вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Як було промивали 10% розчином карбонату натрію (х2) і визначено шляхом високоефективної рідинної насиченим розчином солі, висушували і потім конхроматографії, чистота продукту складала 97+%. центрували при зниженому тиску, в результаті МС(СІ): 648 (М+Н). чого отримали 52г масла жовтого кольору. Це маЧастина В сло перекресталізували з гептану (115мл), в реN-[4-(2-Бутил-6,7-диметил-4-фенокси-1Нзультаті чого отримали 43,5г 2,4-дихлор-6-метилімідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-4-[[23-нітропіридин у вигляді кристалів великого розмі(диметиламіно)етокси](феніл)метил]бензамід ру жовтого кольору. (101мг, 0,16ммоль) і ацетат амонію (1,1г) поміщаЧастина В ли в трубк у під тиском разом з мішалкою. Трубку Розчин трет-бутил 4-амінобутилкарбамату запаювали і нагрівали до 150°С протягом 16 го(32,12г, 170,6ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді дин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної (200мл) додавали протягом 90 хвилин до розчину температури і розбавляли водою. Доводили одер2,4-дихлор-6-метил-3-нітропіридину (35,09г, жану мутну водну суміш до основного рН 10% во169,5ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді (500мл). дним розчином гідороксиду натрію і екстрагували Реакційну суміш перемішували при температурі хлороформом (3x25мл). Об'єднані органічні фракнавколишнього середовища протягом ночі. Розції промивали водою, потім насиченим розчином чинник видаляли вакуумною дистиляцією викориссолі, висушували (Na2SO 4), декантували і випарютовуючи коротку дистиляційну насадку розміром вали, в результаті чого отримали жовте масло. 24/40 і теплу воду. Осад розчиняли в етилацетаті Очищенням флеш-колонковою хроматографією (700мл), промивали водою (3x100мл), висушували (сілікагель, градієнтне елюювання від 95:5 дихлонад сульфатом магнію, а потім концентрували при рметан/метанол до 9:1 дихлорметан/метанол і зниженому тиску. Сирий продукт очищали колоннарешті 94:5:1 дихлорметан/метанол/триетиламін) ковою хроматографією (50x450мм, силікагель, отримували 14мг N-[4-(4-аміно-2-бутил-6,7елюювання сумішшю 1:1 гексан:етилацетат), в диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-4-[[2результаті чого отримали 59,90г трет-бутил 4-[(2(диметиламіно)етокси](феніл)метил]бензамід у хлор-6-метил-3-нітропіридин-4вигляді жовтого масла. іл)аміно]бутилкарбамату. 1 Н-ЯМР (500МГц, D MSO-d6) d 8,41 (т, J=5,5Гц, Частина С 1Н), 7,76 (д, J=8,3Гц, 2Н); 7,43 (д, J=8,3, 2Н), 7,37Фенол (9,45г 100ммоль) додавали протягом 10 7,31 (м, 4Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 5,84 (шс, 2Н), 5,52 хвилин до охолодженої (0°С) суспензії гідриду на(с, 1Н), 4,22 (т, J=7,7Гц, 2Н), 3,49 (т, J=5,8Гц, 2Н), трію (4,24г 60%, 106ммоль) в безводному тетрагі3,29 (дд, J=6,4, 12,4Гц, 2Н), 2,76 (т, J=7,7Гц, 2Н), дрофурані (100мл). Реакційну суміш залишали 2,58 (т, J=5,7Гц, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,22 перемішува тись при 0°С протягом 30 хвилин. До(с, 6Н), 1,73-1,65 (м, 4Н), 1,61-1,55 (м, 2Н), 1,35 давали протягом 50 хвилин розчин трет-бутил 4(секстет, J=7,4Гц, 2Н), 0,86 (т, J=7,4Гц, 3Н); [(2-хлор-6-метил-3-нітропіридин-413 С-ЯМР (125МГц, DMSO-d6) d 165,9, 153,0, іл)аміно]бутилкарбамату (33,92г, 94,5ммоль) в 148,1, 145,4, 142,0, 138,6, 133,5, 128,23, 127,4, безводному тетрагідрофурані (250мл), підтримую127,3, 127,1, 126,4, 126,1, 124,5, 103,0, 82,0, 66,3, чи температур у реакційної суміші близько 0°С. 58,0, 45,2, 43,6, 38,4, 29,3, 28,8, 26,1, 26,0, 21,7, Реакційну суміш залишали нагріватися до темпе21,0, 13,6, 12,2. ратури навколишнього середовища і перемішуваHRMS (СІ) m/e 571,3763 (М+Н), (571,3761 розли протягом ночі перед концентруванням при знираховано для C34H47N6O 2, М+Н). женому тиску. Осад розчиняли в етилацетаті Приклад10 (500мл), промивали 1N гідроксидом натрію N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н(300мл), висушували над сульфатом магнію, а імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}метансульфонамід потім концентрували до сухого залишку. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією (400г силікагелю, елюювання сумішшю 7:3 гек 39 77711 40 сан:етилацетат), з одержанням 25,4г трет-бутил 4ацетатом амонію (25,37г) і нагрівали при 150°С в [(6-метил-3-нітро-2-феноксипіридин-4камері тиску протягом 14,5 годин. Реакційну суміш іл)аміно]бутилкарбамату. залишали охолоджуватися до температури навкоЧастина D лишнього середовища, потім її розподіляли між Розчин речовини з Частини С в суміші толуолу хлороформом (250мл) і 10% розчином гідроксиду (300мл) та ізопропанолу (33мл) змішували з катанатрію. Водний шар екстрагували хлороформом лізатором (16,68г 5% Pt/C) і поміщали в апарат (5x100мл). Об'єднані органічні екстракти висушуПарра під водневий тиск (30psi, 2,1кг/см 2; з однією вали над сульфатом магнію, а потім концентруваперезарядкою) на 5 годин. Реакційну суміш профіли при зниженому тиску, в результаті чого отримальтрували для того, щоб видалити каталізатор, а ли коричневе масло. Масло очищали колонковою потім концентрували при зниженому тиску, в рехроматографією (10г силікагелю, елююючи 2% зультаті чого отримали 23,4г трет-бутил 4-[(3метанолом в хлороформі, що містить 0,5% триаміно-6-метил-2-феноксипіридин-4етиламіну), в результаті чого о тримали 0,514г іл)аміно]бутилкарбамату у вигляді темного масла. продукту. Цю речовину розчиняли в гарячому хлоЧастина Ε роформі, обробляли активовованим вугіллям, поРечовину з Частини D розчиняли в дихлорметім фільтрували і концентрували при зниженому тані (500мл), а потім охолоджували в атмосфері тиску, в результаті чого отримали 0,37г N-{4-[4азоту до 0°С. Протягом 40 хвилин додавали розаміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо[4-,5чин етоксиацетилхлориду (7,9г, 63,5ммоль) в дихс]піридин-1-іл]бутил}метансульфонамід у вигляді лорметані (200мл), підтримуючи при цьому темпетвердої речовини, т.пл. 162-164°С. ратур у реакційної суміші 0°С. Реакційну суміш Аналіз: Розраховано для C15H25N5O3S.0,05HCI: залишали нагріватися до температури навколиш%С, 50,43; %Н, 7,07; % СІ, 0,50; %Ν, 19,60; Одернього середовища, а потім перемішували протягом жано: %С, 50,36; %Н, 6,94; %СІ, 0,63; %Ν, 19,54. 1 ночі. Реакційну суміш промивали водою (2x100мл) Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d 6,53 (с, 1Н), 5,09 (с, і насиченим розчином солі (100мл), висушували 2Н), 4,71 (с, 2Н), 4,55 (шс, 1Н), 4,16 (т, J=7,5Гц, над сульфатом магнію, а потім концентрували при 2Н), 3,58 (квартет, J=7,1Гц, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 2,93 зниженому тиску, в результаті чого отримали 26,4г (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н),1,92 (квінтет, J=7,5Гц, 2Н), 1,64 трет-бутил 4-({3-[(етоксиацетил)аміно]-6-метил-2(квінтет, J=7,2Гц, 2Н), 1,23 (т, J=6,9Гц, 3Н); феноксипіридин-4-іл}аміно)бутилкарбамату. MC(CI) m/e 356 (М+Н) Частина F Приклад 11 Речовину з Частини Ε змішували з піридином 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-{2-[1(250мл) та піридингідрохлоридом (20,85г, (метилсульфоніл)піперідин-4-іл]етил-}-1Н-[4,5180ммоль) і нагрівали до температури кипіння в с]піридин-4-амін атмосфері азоту протягом ночі. Більшу частину піридину видаляли вакуумною дистиляцією. Осад розподіляли між етилацетатом (600мл) і водою (300мл). Шари розділяли. Органічний шар промивали водою (2x300мл), висушували над сульфатом магнію, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 8,17г трет-бутил 4-[2-(етоксиметил)-6-метил-4-фенокси-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутилкарбамату у вигляді темного масла. Рівень рН водного шару доводили до 11 15% розчином гідроксиду натрію, а потім екстрагували етилацетатом (5x250мл). ЕкстЧастина А ракти об'єднували, висушували над сульфатом Розчин 4-(2-аміноетил)-1-бензилпіперідину магнію, а потім концентрували при зниженому тис(9,88г, 45,2ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді додаку, в результаті чого отримали 9,46г 4-[2вали краплями до розчину 2,4-дихлор-5,6(етоксиметил)-6-метил-4-фенокси-1H-iмідазо[4,5диметил-3-нітропіридину (10,00г, 45,2ммоль) і трис]піридин-1-іл]бутан-1-аміну. етиламіну (12,6мл, 90,5ммоль) в Ν,ΝЧастина G диметилформаміді (320мл). Реакційну суміш заМетансуль фоновий ангідрид (0,822г, лишили перемішуватися при температурі навко4,72ммоль) додавали протягом 5 хвилин до розлишнього середовища протягом 20 годин, а потім чину 4-[2-(етоксиметил)-6-метил-4-фенокси-1Нконцентрували при зниженому тиску. Залишок імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутан-1-аміну (1,5г, розподіляли між етилацетатом і водою. Шари роз4,23ммоль) в суміші хлороформу (35мл) і триетиділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом. ламіну (0,77мл). Реакційну суміш залишали переОрганічні екстракти об'єднували, промили насичемішуватися протягом 2,5 годин, потім промивали ним розчином солі, висушували над сульфатом 1N гідроксидом натрію (10мл), висушували над натрію, а потім концентрували при зниженому тиссульфатом магнію, а потім концентрували при ку, в результаті чого утворилося масло помаранзниженому тиску, в результаті чого отримали 2,6г чевого кольору. Масло очищали флешнеочищеного N-[4-(2-етоксиметил-6-метил-4хроматографією (400мл силікагелю, спочатку фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1елююючи 10% етилацетатом в гексані, потім 15% іл)бутил]метансульфонаміду. етилацетатом в гексані і на завершення 40% етиЧасітина Η лацетатом в гексані), в результаті чого отримували Неочищену речовину з Частини G змішували з 11,00г N-[2-(1-бензилпіперідин-4-іл)етил]-2-хлор 41 77711 42 5,6-диметил-3-нітропіридин-4-аміну. змішували у колбі (350мл) під тиском. Колбу запаЧастина В ювали, а потім нагрівали при 150°С протягом 24 Гідрид натрію (1,196г 60%, 29,9ммоль) додагодин з наступним нагріванням при 170°С протявали до розчину фенолу (2,81г, 29,9ммоль) в диггом ночі. Реакційну суміш охолоджували і виливалімі (40мл). Після припинення газовиділення суміш ли у воду. Розчин, що утворився в результаті, роперемішували протягом 15 хвилин. До суміші фебили основним за допомогою гідроксиду амонію, а ноксиду додавали розчин N-[2-(1-бензилпіперідинпотім екстрагували хлороформом (2 рази). Об'єд4-іл)етил]-2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин-4нані органічні екстракти промивали насиченим аміну (10,9г, 27,2ммоль) в гарячому диглімі. Реакрозчином солі, висушували над сульфатом натрію, ційну суміш кип'ятили протягом 1,5 години, охолоа потім концентрували при зниженому тиску. Заджували до температури навколишнього середолишок розчиняли в ізопропанолі (50мл). Додали вища, а потім концентрували для видалення краплям етансульфонову кислоту (21ммоль) і судигліму (60°С баня, 21Ра). Осад очищали колонміш кип'ятили протягом 30 хвилин. Реакційну суковою хроматографією, спочатку елююючи 1% міш залишили охолоджуватися до температури розчином метанолу в дихлорметані для того, щоб навколишнього середовища протягом ночі, а потім елюювати залишковий диглім, а потім 5% розчиконцентрували при зниженому тиску. Маслянистий ном метанолу в дихлорметані для того, щоб видаосад, що утворився в результаті, розчиняли у воді лити продукт. Фракції концентрували, в результаті (200мл), екстрагували дихлорметаном (3 рази), а чого отримали 5,91г N-[2-(1-бензилпіперідин-4потім робили основним (рН 14) за допомогою 10% іл)етил]-2,3-диметил-5-нітро-6-феноксипіридин-4розчину гідроксиду натрію. Водний шар екстрагуаміну у вигляді помаранчево-коричневого масла, вали хлороформом (х3). Об'єднані органічні екстщо з часом затверділо. ракти промивали насиченим розчином солі, висуЧастина С шували над сульфатом натрію, а потім Борогідрид натрію (0,727г, 19,2ммоль) додаконцентрували, в результаті чого отримали коричвали порціями протягом 20 хвилин до розчину гекневе масло, що потім застигло. Тверду речовину сагідрату хлориду нікелю(ІІ) (1,52г, 6,40ммоль) в перекресталізовували з ацетонітрилу, в результаті метанолі. Розчин в метанолі речовини з Частини В чого отримали 2,54г твердої речовини жовтододали по краплям протягом 15 хвилин. Додавали коричневого кольору. Тверду речовину розчиняли більше борогідриду натрію (50мг). Реакційну суміш в 2% розчині метанолу в ди хлорметані і завантафільтрували через шар фільтрувального агенту, а жували в колонку з силікагелем (130г). Колонку фільтр промивали метанолом. Фільтрат концентелюювали 2% розчином метанолу в ди хлорметані рували при зниженому тиску. Осад очищали хроз 1% триетиламіном. Фракції концентрували з одематографією (силікагель, елююювання 2% розчиржанням 2,4г 1-[2-(1-бензилпіперідин-4-іл)етил]-2ном метанолу в дихлорметані), в результаті чого (етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5отримали 4,6г N4-[2-(1-бензилпіперідин-4-іл)етил]с]піридин-4-аміну у вигляді твердої речовини кре5,6-диметил-2-феноксипіридин-3,4-діаміну у вимового кольору. гляді помаранчево-коричневого масла, що з часом Частина F затверділо. Речовину з Частини Ε розчиняли в киплячій Частина D суміші 50/50 етанол/метанол. Розчин залишали Етоксиацетилхлорид (1,31г, 10,7ммоль) додадещо охолодитися, а потім додавали в колбу Парвали краплями до розчину сполуки з Частини С і ра, що містила паладій на вугіллі (0,60г), який звотриетиламіну (1,64мл, 13ммоль) в дихлорметані ложували етанолом. Колбу поміщали під тиск вод(60мл). Реакційну суміш перемішували протягом ню приблизно на 40 годин, протягом яких приблизно 20 годин, а потім концентрували при додатково додавали 1,7г каталізатору. Реакційну зниженому тиску, в результаті чого отримали несуміш фільтрували через шар фільтруючого агеночищений N-(4-{[2-(1-бензилпіперідин-4ту, а осад на фільтрі промивали метанолом. Фільіл)етил]аміно}-5,6-диметил-2-феноксипіридин-3трат концентрували при зниженому тиску. Залиіл)-2-етоксиацетаміду. Ацетамід розчиняли в піришок об'єднували з дихлорметаном, а потім дині (60мл), додавали піридингідрохлорид (1,17г) і концентрували. Тверду речовину, що утворилася в кип'ятили реакційну суміш протягом 4 годин. Реакрезультаті, висушували у глибокому вакуумі, в ційну суміш залишили охолоджуватися до темперезультаті чого отримали 1,5г 2-(етоксиметил)-6,7ратури навколишнього середовища, а потім видадиметил-1-(2-піперідин-4-ілетил)-1Н-імідазо[4,5ляли піридин при зниженому тиску. Залишок с]піридин-4-аміну. розбавляли 5% розчином карбонату натрію Частина G (100мл) і водою (50мл), потім розподіляли в дихМетансуль фоновий ангідрид (0,161г, лорметані (300мл). Органічний шар промивали 0,923ммоль) додавали однією порцією до охоловодою і насиченим розчином солі, сушили над дженої (0°С) суспензії 2-(етоксиметил)-6,7сульфатом натрію, а потім концентрували при Диметил-1-(2-піперідин-4-ілетил)-1Н-[4,5зниженому тиску. Залишок очищали колонковою с]піридин-4-аміну (0,306г, 0,923ммоль) в дихлорхроматографією, елююючи 2% розчином метанолу метані (10мл). Реакційну суміш залишали перемів дихлорметані, в результаті чого отримали 5,1г 1шуватися протягом ночі, потім додавали ще мета[2-(1-бензилпіперідин-4-іл)етил]-2-(етоксиметил)нсульфонового ангідриду (20мг). Реакційну суміш 6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридину у розводили хлороформом, а потім виливали в 5% вигляді помаранчево-червоної твердої речовини. розчин гідроксиду натрію (25мл). Органічний шар Частина Ε промили водою і насиченим розчином солі, висуРечовину з Частини D і ацетат амонію (51г) шували над сульфатом натрію, а потім концентру 43 77711 44 вали при зниженому тиску до утворення твердої фенолу (35,82г, 408ммоль) в диглімі (150мл). Реаречовини білого кольору. Цю речовину змішували кційну суміш перемішували протягом 15 хвилин з дихлорметаном і гексаном (4мл), і потім концентпісля припинення газовиділення. Додавали речорували при зниженому тиску, в результаті чого вину з Частини А. Реакційну суміш нагрівали при отримали тверду речовину білого кольору. Цю 62°С протягом декількох днів, потім температуру речовину перекресталізували з ацетонітрилу, в підвищували до 120°С, і реакційну суміш перемірезультаті чого отримали 237мг 2-(етоксиметил)шували протягом ночі. Реакційну суміш залишили 6,7-Диметил-1-{[2-1-(метансульфоніл)піперідин-4охолоджуватися до температури навколишнього іл]етил}-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну у вигляді середовища, потім змішували з водою (4л), перебілого порошку, т.пл. 214,7°С. мішували протягом приблизно 4,5 години, а потім Аналіз: Розраховано для C19H31N5O 3S: %C, залишали відстоятися протягом ночі. Тверду ре55,72; %Н, 7,63; %N, 17,10; Одержано: %С, 56,08; човину розчиняли в етилацетаті, а потім профіль%Н, 7,45; %N, 17,32. трували для видалення часток. Фільтрат концент1 рували при зниженому тиску. Зали шок розчиняли Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) d 5,76 (с, 2Н), 4,64 в етилацетаті (приблизно 2 л), промивали насиче(с, 2Н), 4,35-4,29 (м, 2Н), 3,6-3,48 (м, 4Н), 2,85 (с, ним карбонатом калію (3x2л), висушували над 3Н), 2,71 (дт, J=10, 2,1Гц, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,31 (с, сульфатом натрію, а потім концентрували при 3Н), 1,83 (д, J=10,8Гц, 2Н), 1,75-1,67 (м, 2Н), 1,621,48 (м, 1Н), 1,34-1,20 (м, 2Н), 1,15 (т, J=7,0Гц, 3Н); зниженому тиску, в результаті чого отримали 152,3 13 трет-бутил 3-[(2,3-диметил-5-нітро-6С ЯМР (75Гц, DMSO-d6) d 149,3, 148,3, 146,4, феноксипіридин-4-іл)аміно]пропілкарбамату. 138,8, 124,5, 102,7, 65,2, 64,5, 45,4, 42,6, 37,7, 34,0, Частина С 32,7, 30,9, 21,9, 14,9, 12,4; Суміш 5% розчину Pt/C (85г) і толуолу (50мл) МС (СІ) m/e 410,2209 (410,2226 розраховано додавали до розчину речовини з Частини В в судля C19H31N5O 3S, M+H). міші толуолу (1850мл) та ізопропанолу (125мл) в Приклад 12 колбі для гідрування. Колбу поміщали у водневу N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5атмосферу на ніч. Потім додавали 22,5г каталізас]піридин-1-іл)пропіл]метансульфонамід тора, а колбу поміщали назад в гідрогенізатор. Через 6 годин додали каталізатор (40г) тa ізопропанол (50мл). Колбу помістили назад у гідрогенізатор на ніч. Реакційну суміш профільтрували для видалення каталізатору. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримували трет-бутил 3-[(3-аміно-5,6-диметил-2феноксипіридин-4-іл)аміно]пропілкарбамат у вигляді масла. Масло розчиняли в піридині (1300мл). Частина D Частина А Порцію (650мл) розчину піридину з Частини С Розчин трет-бутил 3-амінопропілкарбамату охолоджували в льодяній бані протягом 10 хвилин. (121,39г, 697ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді Додавали повільно протягом 5 хвилин ацетилхло(200мл) повільно додавали до розчину 2,4-дихлоррид (12,65ммоль, 0,1779ммоль). Реакційну суміш 5,6-диметил-3-нітропіридину (110г, 498ммоль) і видаляли з льодяної бані і нагрівали до температриетиламіну (104мл, 746ммоль) в Ν,Νтури кипіння. Температур у знижували до 110°С, а диметилформаміді (900мл). Після перемішування реакційну суміш перемішували протягом ночі. Піпри температурі навколишнього середовища проридин видаляли при зниженому тиску. Залишок тягом 20 годин реакційну суміш нагрівали до 55°С. суспендували в гептані і потім концентрували при На 24 годині додавали 0,1 еквіваленту карбамату. зниженому тиску. Осад змішували з етилацетатом Реакційну суміш залишали охолоджуватись до (1л) і водою (1л). Рівень рН доводили до 12 за температури навколишнього середовища протядопомогою 50% розчину гідроксиду натрію, і шари гом ночі, а потім концентрували при зниженому розділяли. Органічний шар профільтрували для тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (3л). Розвидалення частинок, і потім концентрували при чин розділяли на 3 аліквоти (1л кожна). Кожну алізниженому тиску. Залишок очищали суспензією квоту промивали водою (2x1л). Рівень рН промиветилацетату, в результаті чого отримали 39,8г них вод доводили до 10 за допомогою карбонату трет-бутил 3-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-[4,5калію і потім екстрагували етилацетатом. Усі шари с]піридин-1-іл)пропілкарбамату у вигляді світлоетилацетату поєднували, висушували над сульфакоричневої пухоподібної твердої речовини. том натрію, а потім концентрували при зниженому Частина Ε тиску, в результаті чого отримали 181г неочищеРечовину з Частини D змішували з ацетатом ного продукту. Цей матеріал перекресталізовуваамонію (410г) в 2л колбі. Жмуток паперових рушли з ацетонітрилу, в результаті чого о тримали 138г ників заткнули в горло колби. Реакційну суміш натрет-бутил 3-[(2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридингрівали з перемішуванням при 145°С протягом 4-іл)аміно]пропілкарбамату у ви гляді жовтої твер20,5 годин. Реакційну суміш залишили охолоджудої речовини. ватися до температури навколишнього середовиЧастина В ща, доводили рівень рН до 11 гідроксидом амонію, Натрій гідрид (17,23г 60%) промивали гексаі суміш екстрагували хлороформом. Екстракт проном до видалення мінерального масла, а потім мивали 1% розчином карбонату натрію (7x1л). змішували з диглімом (50мл). Суміш охолоджуваВихідну водн у фазу і перші три промивні води об'ли в атмосфері азоту. Додавали краплями розчин 45 77711 46 єднували, фільтрували для видалення частинок і вину перекресталізовували з суміші ацетонітрилу, потім концентрували до об'єму приблизно 1л. Цей ізопропанолу і води, в результаті чого отримали розчин піддавали екстрагуванню хлороформом в 0,31г солі метансульфонової кислоти N-[3-(4пристрої безперервного екстрагування протягом амінo-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1ночі. Хлороформний екстракт концентрували при іл)пропіл]метансульфонамід у вигляді безбарвних зниженому тиску, в результаті чого отримали 27,1г кристалів, т.пл. 241,6-242,2°С. твердої речовини кремового кольору. Цю речовину Аналіз: Розраховано для C13H21N5O2S·CH4O3S: суспендували метилацетатом, в результаті чого %C, 41,26; %Н, 6,18; %N, 17,19; Одержано: %С, отримали приблизно 16,5г [3-(4-аміно-2,6,741,36; %Н, 6,35; %N, 17,32. 1 триметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1Н ЯМР (Bruker 300МГц, DMSO-d6) d 12,76 (с, іл)пропіл]ацетаміду. Порцію (0,5г) перекресталізо1Η), 7,81 (с, 2Н), 7,18 (т, J=5,6Гц, 1Н), 4,36 (т, вували з ацетонітрилу, в результаті чого отримали J=8,1, 2Н), 3,09 (к, J=6,2Гц, 2Н), 2,93 (с, ЗН), 2,58 приблизно 0,3г чистого ацетаміду у вигляді білої (с, ЗН), 2,42 (с, 6Н), 2,36 (с, 3H), 1,90 (p, J=8,1Гц, твердої речовини, т.пл. 181,4-182,1°С. 2Н). Аналіз: Розраховано для C14H21N5O·0 ,50Н2О: MC(CI) m/e 408 (М+Н). %С, 59,13; %Н, 7,80; %N, 24,63; Одержано: %С, Приклад 13 59,0.8; %Н, 8,00; %N, 24,73. N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1НЧастина F імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]Концентровану соляну кислоту (5мл) повільно пропіл}метансульфонамід додавали до розчину N-[3-(4-амінo-2,6,7-триметил1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]ацетаміду (15,94г, 57,9ммоль) в абсолютному етанолі (100мл). Осад утворився відразу і суміш загусла. Додали етанол (50мл), після чого додали концентровану соляну кислоту (119,5мл). Реакційну суміш кип'ятили протягом 2 днів. Розчинники були видалені при зниженому тиску. До залишку додавали воду (250мл), додавали кристалічний карбонат калію поки рівень рН не досяг 7, після чого додаЧастина А вали хлороформ (250мл). Поновлювали додаванВикористовуючи загальний спосіб Пикладу 12 Частини D, піридиновий розчин mpem-бутилу 3-[(3ня карбонату натрію, поки рівень рН не досяг 10, аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4потім додавали 50% розчин гідроксиду натрію, іл)аміно]пропілкарбамату (див. Приклад 12, Часпоки рівень рН не досяг 14. Суміш додатково розбавляли хлороформом (500мл), а потім перемішутина С) піддали взаємодії з етоксиацетилхлоривали при температурі навколишнього середовища дом (21,81г, 178ммоль). Неочищений продукт змішували дихлорметаном (2л) та водою (2л). Рівень протягом 2 днів. Органічний шар відокремлювали, рН доводили до 12 50% розчином гідроксиду нависушували над сульфатом натрію, і потім концентрію, і суміш перемішували протягом 30 хвилин. трували при зниженому тиску. Осад перекристалізовували з ацетонітрилу, в результаті чого отриОрганічну фазу відокремлювали, висушували над мали 8,42г 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Нсульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли гептаном і імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну у вигляді кристалічної потім концентрували для видалення залишкового твердої речовини кремового кольору, т.пл. 191,5піридину. Процес повторювали декілька разів, в 191,9°С. Аналіз: Розраховано для C12H19N5 ·0,25Н2О: %С, 60,61; %Н, 8,26; %Ν, 29,45; результаті чого отримали 64,8г трет-бутил 3-[2(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1-НОдержано: %С, 60,50; %Н, 8,28; %N, 29,57. імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропілкарбамату у виЧастина G гляді коричневої смоли. Метансуль фонілхлорид (0,86мл, 11,1ммоль) Частина В додавали до охолодженого (0°С) розчину 1-(3амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5Ацетат амонію (500г) і трет-бутил 3-[2(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Нс]піридин-4-аміну (1,00г, 4,3ммоль) в суміші хлоімідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропілкарбамат (35,09г, роформу (50мл) і триетиламіну (1,85мл, 77ммоль) змішували в 2л колбі. Горло колби за13,3ммоль). Через 15 хвилин реакційну суміш виткнули жмутком паперових рушників. Реакційну ймали з льодяної бані і залишали перемішуватися при температурі навколишнього середовища просуміш нагрівали з перемішуванням при 150°С протягом 27 годин. Реакційну суміш залишили охолотягом ночі. Додавали протягом приблизно 5 годин джуватися до температури навколишнього серетри порції триетиламіну (0,6екв.) та метанульфодовища і потім поміщали в льодяну баню. нілхлориду (0,5екв.), потім реакційну суміш залиДодавали гідроксид амонію, поки рівень рН не дошали перемішуватися протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою і потім екстрагували хлосяг 11. Гідроксид натрію (50%) додавали, поки рівень рН не досяг 14. Осад, що утворися в резульроформом в пристрої безперервного екстрагувантаті, виділяли шляхом фільтрації і потім розчиняли ня вихідних. Хлороформний екстракт концентрув хлороформі (4л). Хлороформний розчин роздівали при зниженому тиску, в результаті чого ляли на дві порції і кожну промивали насиченим отримали жовте масло. Масло очищали колонковою хроматографією, елююючи 0-5% градієнтним карбонатом калію (2x2л). Органічні фази об'єднували, висушували над сульфатом натрію і потім розчином метанолу в хлороформі, в результаті концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 0,61г твердої речовини. Цю речо 47 77711 48 чого отримали 30,3г неочищеного продукту. Цю смоктуванням. Потім її розчиняли в метанолі (приречовину суспендували в метилацетаті, в резульблизно 75мл) і змішували з діоксаном (300мл). таті чого отримали 13,7г N-{3-[4-аміно-2Об'єм реакційної суміші зменшували при зниже(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5ному тиску, поки не утворювався густий осад. с]піридин-1-іл]пропіл}ацетаміду у вигляді сірої твеУтворений осад відокремлювали шляхом фільтрардої речовини, т.пл. 161,8-162,3°С. ції, промивали діоксаном, і висушували на повітрі з Аналіз: Розраховано для C16H25N5O 2: %C, одержанням 64,4г 6-хлор-4-гідрокси-5-метил-1-Н60,17; %Н, 7,89; %N, 21,93; Одержано: %С, 59,97; піридин-2-он гідрохлориду у вигляді твердої речо%Н, 7,70; %N, 22,19. вини. 1 Частина В Н ЯМР (Bruker 300МГц, CHCI3-d) d 4,91 (с, 6-Хлор-4-гідрокси-5-метил-1Н-піридин-2-ону 2Η), 4,73 (с, 2Н), 4,43 (т, J=8,1Гц, 2Н), 3,59 (к, гідрохлорид (64г) розчиняли в сірчаній кислоті J=6,8Гц, 2Н), 2,81 (т, J=6,8Гц, 2Н), 2м47 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 1,94 (п, J=8,1Гц, 2Н), 1,22 (т, J=6,8Гц, (325мл) під час охолодження в льодяній бані. Через 90 хвилин краплями додавали азотну кислоту. 3Н), 1,08 (с, 2Н). Реакційну суміш залишили перемішуватися ще на MC(CI) m/e 278 (М+Н). 30 хвилин, а потім вилили її в льодяну воду (2л). Частина С Утворений осад видокремлювали шляхом фільтВикористовуючи загальний спосіб Прикладу 12 Частини F, N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7рації, промивали водою, а потім висушували, в результаті чого отримали 42,5г 6-хлор-4-гідроксидиметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл5-метил-3-нітро-1Н-піридин-2-ону у вигляді світло]пропіл}ацетамід (13,14г, 4,1ммоль) гідролізували і жовтої твердої речовини. очистили, в результаті чого отримали 10,81г 1-(3Частина С амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-аміну у вигляді коричневої Триетиламін (102мл, 742ммоль) додавали до охолодженої (льодяна баня) суміші 6-хлор-4твердої речовини, т.пл. 126,8-127,2°С. гідрокси-5-метил-3-нітро-1Н-піридин-2-ону (50,6г, Аналіз: Розраховано для C14H23N5O: %С, 247ммоль) і безводного дихлорметану (1800мл). 60,62; %Н, 8,36; %N, 25,25; Одержано: %С, 60,49; Трифторметансульфоновий ангілрид (83,2мл, %Н, 8,38; %N, 25,33. Частина D 495ммоль) додавали краплями протягом 45 хвилин. Через 1 годину додавали трет-бутил 4Використовуючи загальний спосіб Прикладу 12 амінобутилкарбамат (51,2г, 272ммоль) протягом Частини G, 1-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,720 хвилин. Реакційну суміш залишали нагріватися диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-амін (1,00г, до температури навколишнього середовища про3,6ммоль) піддали реакції з метансульфонілхлоридом, в результаті чого отримали 0,67г N-{3-[4тягом ночі. Реакційну суміш промивали водою (4x1л), висушували над сульфатом натрію, а потім аміно-2-(етоксиметил)-6,7-триметил-1Н-імідазоконцентрували при зниженому тиску, в результаті [4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}метансульфонамід у чого отримали масло помаранчевого кольору. Мавигляді твердої речовини кремового кольору, т.пл. сло очищали шляхом хроматографії (1100мл силі223,2-223,9°С. Аналіз: Розраховано для C15H25N5O 3S: %С, кагелю, елююючи сумішшю 50/50 етилацетат/гексан), в результаті чого отримали 93,5г 4-({450,69; %Н, 7,09; %N, 19,70; Одержано: %С, 50,44; [(трет-бутоксикарбоніл)аміно]бутил}аміно)-6-хлор%Н, 6,95; %N, 19,67. 1 5-метил-3-нітропіридин-2-ілу трифторметансульН ЯМР (Bruker 300МГц, DMSO-d6) d 7,18 (т, фонату у ви гляді жовтого масла. J=5,6Гц, 1Η), 5,74 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,33 (т, Частина D J=8,1Гц, 2Н), 3,53 (к, J=7,5Гц, 2Н), 3,06 (к, J=6,2Гц, Неочіщений продукт Частини С змішували з 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1 ,92 (р, толуолом (2л), триетиламіном (25,4мл) і дибензиJ=8,1Гц, 2Н), 1,14 (т, J=6,8Гц, 3Н). ламіном (35,5мл) та кип'ятили протягом 1 години. MC(CI) m/e 356 (М+Н). Реакційну суміш залишили охолоджуватися до Приклад 14 температури навколишнього середовища, промиN-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Нвали водою(4x1л) і насиченим розчином солі імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}метансульфонамід (200мл), висушували над сульфатом натрію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримували 100г масла помаранчевого кольору. Порцію (70г) очищали колонковою хроматографією (1200мл силікагелю, елююючи сумішшю 20/80 етилацетат/гексан), в результаті чого отримали 52г трет-бутил 4-{[2-хлор-6-(дибензиламіно)3-метил-5-нітропіридин-4-іл]аміно}бутилкарбамату у вигляді світло-жовтого масла. Частина Ε Борогідрид натрію (0,40г, 10,6ммоль) повільно Частина А додавали до розчину гексагідрату хлориду нікеПропаннітрил (120мл) додали до малонілдихлю(ІІ) (0,70г, 2,93ммоль) в метанолі (75мл). Через лориду (100г) і реакційну суміш перемішували в 15 хвилин додавали до реакційної суміші розчин атмосфері водню протягом 24 годин. Додавали трет-бутил 4-{[2-хлор-6-(дибензиламіно)-3-метилдіоксан (200мл). Одержану тверду речовину виді5-нітропіридин-4-іл]аміно}бутилкарбамату (3,25г, ляли фільтрацією, промивали водою і сушили від5,87ммоль), розчиненого в суміші метанолу (25мл) 49 77711 50 і дихлорметану (20мл). Повільно додали борогідетером і сушили в вакуумі при 80°С протягом ночі, рид натрію (0,93г). Через 30 хвилин аналіз, провев результаті чого отримали 11,25г гідрохлоридної дений шляхом високоефективної рідинної хромасолі цільового продукту у вигляді білої твердої тографії, вказав на те, що реакція завершена. речовини. Тверду речовину розчиняли у воді Кількість реакційної суміші збільшували до 48,7г (200мл), змішували з карбонатом натрію (15г) і початкового матеріалу, використовуючи ті ж самі потім екстрагували дихлорметаном (3x500мл). умови. Меншу та більшу частини реакційної суміші Об'єднані екстракти висушували над сульфатом об'єднували і фільтрували через шар фільтру натрію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 10,2г 1-(4-амінобутил)CeliteÒ. Фільтрат пропустили через шар силікагеN,N-дибензил-6-хлор-2-(етоксиметил)-7-метил-1Нлю, який промивали сумішшю 50/50 дихлормеімідазо[4,5-с]піридин-4-аміну у вигляді прозорого тан/метанол. Фільтрат концентрували при знижемасла. ному тиску, в результаті чого отримали 46,3г mpem-бутил 4-{[3-аміно-6-хлор-4-(дибензиламіно)Частина Η Форміат амонію (13,7г) у водневій атмосфері 5-метилпіридин-4-іл]аміно}бутилкарбамату у видодали до суміші 10% розчину паладію на вугіллі гляді світло-коричневого масла. (10г) та етанолу (200мл). Речовину з Частини Η Частина F розчиняли в суміші гарячого етанолу (600мл) і меТриетиламін (12,2мл) додали до охолодженого (0°С) розчину речовини з Частини Ε в дихлортанолу (400мл) і потім додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш кип'ятили протягом 4 гометані (300мл). Через додаткову воронку додавадин і потім залишали охолоджуватися до темперали розчин етоксиацетилхлориду (10,8г) в тури навколишнього середовища протягом ночі. дихлорметані (100мл). Реакційну суміш залишали Аналіз вказав на те, що реакція була завершена нагріватися до температури навколишнього середовища протягом ночі. Аналіз вказав на те, що лише на половину, тому додали каталізатор (5г) і форміат амонію (5г), а реакційну кип'ятили протядеякі вихідні матеріали залишилися непрореагогом 4 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуваними, тому додали 0,2екв. хлорангідриду. Через ватись до температури навколишнього середови1 годину реакційну суміш промивали водою ща, а потім профільтрували через шар фільтру (3x500мл), висушували над сульфатом натрію, а потім концентрували при зниженому тиску, в реCeliteÒ. Осад на фільтрі промивали 50/50 розчизультаті чого отримали mpem-бутил 4-{[2-хлор-6ном етанол/метанол (1л). Розчинники видаляли (дибензиламіно)-5-(2-етокси ацетиламіно)-3при зниженому тиску, в результаті чого отримуваметилпіридин-4-іл]аміно}бутилкарбамат у вигляді ли прозоре масло. Масло було розподілене між коричневого масла. Масло розчиняли в піридині дихлорметаном (500мл) та 10% розчином гідро(300мл). Додавали піридингідрохлорид (40г) і реаксиду натрію (200мл). Водний шар екстрагували кційну суміш кип'я тили протягом 4 годин. Реакційдихлорметаном. Об'єднані органічні шари висушуну суміш залишили охолоджуватися до темперавали над сульфатом натрію і потім концентрували тури навколишнього середовища і потім при зниженому тиску, в результаті чого отримали концентрували при зниженому тиску. Залишок 4,30г 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метилрозчиняли в етилацетаті (500мл) і промивали во1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну у вигляді прозородою (500мл). Утворену емульсію очищали шляхом го масла, що частково тверділо при стоянні. додавання до водного шару хлориду натрію. ОрЧастина І ганічний шар висушували над сульфатом натрію і Метансуль фонілхлорид (4екв.) додали крапконцентрували при зниженому тиску, в результаті лями до суміші 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)чого отримали 52,1г темно-коричневого масла. Це 7-метил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (2,25г, масло очистили хроматографією (силікагель, 8,11ммоль), триетиламіну (10,2мл, 73,0ммоль) і елюювання сумішшю 30/70 етилацетат/гексан), в хлорформу (225мл). Розчинник видаляли при знирезультаті чого отримали 24,8г трет-бутил 4-[6женому тиску, в результаті чого отримали масло. хлор-4-(дибензиламіно)-2-(етоксиметил)-7-метилМасло розчиняли в 10% розчині гідроксиду натрію 1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутилкарбамату у (200мл), потім екстрагували хлороформом вигляді жовтого масла. (3x300мл). Об'єднані екстракти висушували над Частина G сульфатом натрію і потім концентрували при зниТрифтороцтову кислоту (160мл) додавали женому тиску, в результаті чого отримували пропротягом 15 хвилин до охолодженого (0°С) розчизоре масло. Масло очищали колонковою хроматону речовини з Частини F в дихлорметані (500мл). графією (силікагель, елюювання сумішшю 90/10 Реакційну суміш залишали перемішуватися протядихлорметан/метанол), в результаті чого отримагом ночі і потім концентрували при зниженому тисли білу тверду речовину. Цю речовину висушували ку. Осад розподіляли між дихлорметаном (500мл) і протягом ночі у вакуумі при 80°С, в результаті чого 10% розчином гідроксиду натрію (500мл). Основотримали 0,71г N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7ний шар екстрагували дихлорметаном (2 рази). метил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1Об'єднані органічні фракції висушували над сульіл]бутил}метансульфонаміду у вигляді білої тверфатом натрію і потім концентрували при зниженодої речовини, т.пл. 173-175°С. му тиску, в результаті чого о тримували коричневе Аналіз: Розраховано для C15H25N5O 3S: %С, масло. Масло розчиняли в ізопропанолі (100мл) і 50,69; %Н, 7.09; %N, 19,70; Одержано: %С, 50,51; потім змішували з 41мл 1М соляної кислоти в діе%Н, 6,91; %N, 19,49. тиловому етері. Діетиловий етер (200мл) повільно Приклади 15-30 додали до реакційної суміші. Осад, що утворився в Частина А результаті, виділяли фільтруванням, промивали Суспензію 5,6-диметил-3-нітропіридин-2,4 51 77711 52 діолу (14,87г) в оксихлориді фосфору (150мл) кина вугіллі в толуолі. Суміш поміщали під водневий п'ятили протягом 2 годин. Надлишковий оксихлотиск в пристрої Парра на 24 години. Додавали дорид фосфору видаляли шляхом дистиляції. Осад даткову кількість каталізатора через 1,5 години розчиняли у воді, нейтралізували гідроксидом (2,2г) та 3 години (3г). Реакційну суміш профільтамонію і екстрагували двічі етилацетатом. Органірували через шар фільтру CeliteÒ для того, щоб чні фази об'єднували, промивали насиченим розвидалити каталізатор. Шар фільтруючого агенту чином солі, висушували над сульфатом натрію і промивали етанолом (1л), етанолом/метанолом потім концентрували при зниженому тиску. Зали(1л) та метанолом (1л). Фільтрат концентрували шок суспендували в киплячому гексані і потім, не при зниженому тиску. Осад об'єднували з дихлордаючи охолонути, профільтрували. Фільтрат охометаном та гептаном і потім концентрували при лодили. Осад, що утворився в результаті, відозниженому тиску, в результаті чого отримали 6,17г кремили фільтрацією і висушили на повітрі, в ретрет-бутил 4-[(3-аміно-5,6-диметил-2зультаті чого отримали 6,8г 2,4-дихлор-5,6феноксипіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамату у видиметил-3-нітропіридину у вигляді білого порошку. гляді брудного коричнево-жовтого масла. Частина В Частина Ε Розчин трет-бутил 4-амінобутилкарбамату Діетоксиметилацетат (2,76мл, 16,93ммоль) та (8,52г, 45,24ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді догідрохлорид піридину (0,037г, 0,323ммоль) додадали до розчину 2,4-дихлор-5,6-диметил-3вали до розчину речовини з Частини D в толуолі нітропіридину (10,00г, 45,24ммоль) і триетиламіну (72мл). Реакційну суміш кип'ятили протягом 2 го(12,6мл, 90,5ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді дин, а потім залишали охолоджуватися до темпе(320мл). Реакційну суміш перемішували протягом ратури навколишнього середовища протягом ночі. ночі і потім концентрували при зниженому тиску. Реакційну суміш концентрували при зниженому Залишок розподіляли між водою і етилацетатом. тиску, а потім залишок двічі змішували з толуолом Шари відокремлювали, і водний шар екстрагували та концентрували. Масло, що утворилося в реетилацетатом. Органічні шари об'єднували, прозультаті, розчиняли в хлороформі; промивали намивали насиченим розчином солі і потім концентсиченим розчином бікарбонату натрію, водою та рували при зниженому тиску, в результаті чого насиченим розчином солі; висушували над сульотримували коричневий маслянистий осад. Цю фатом магнію і потім концентрували при зниженоречовину очищали флеш-хроматографією (400мл му тиску, в результаті чого отримали 5,37г третсилікагель, спочатку елююючи 10% розчином етибутил 4-(6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5лацетату в гексані, а потім збільшуючи градієнт до с]піридин-1-іл)бутилкарбамату у вигляді дуже гус15%, а потім до 25%), в результаті чого отримали того коричневого масла/твердої речовини. 8,1г трет-бутил 4-[(2-хлор-5,6-диметил-3Частина F нітропіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамату у вигляді Речовину з Частини Ε змішували з ацетатом жовтої твердої речовини. амонію (47г) в пробірці. Пробірку запаяли і нагріЧастина С вали при 150°С протягом 20 годин. Реакційну суФенол (2,164г, 23,00ммоль) додавали у вигляміш виливали у воду та доводили рівень рН до 10 ді твердої речовини протягом 10 хвилин до суза допомогою 10% розчину гідроксиду натрію. Осспензії гідрату натрію (0,972г, 24,3ммоль) в диглімі новний розчин екстрагували хлороформом (9 раз). (24мл). Реакційну суміш залишали перемішува тиОсновний шар обробляли твердим хлоридом нася протягом 30 хвилин, потім додавали речовину з трію і потім екстрагували хлороформом. Органічні Частини В у вигляді твердої речовини. Реакційну екстракти об'єднували, висушували над сульфасуміш перемішували при 80°С протягом 2,5 днів і том натрію, а потім концентрували при зниженому потім залишали охолоджуватися до температури тиску, в результаті чого отримали жовтувату твернавколишнього середовища протягом ночі. Диглім ду речовину. Тверду речовину розчиняли в суміші видаляли при зниженому тиску, в результаті чого хлороформу та метанолу, а потім змішували з отримали маслянистий залишок. Залишок змішу50мл 1N соляної кислоти в діетиловому етері. вали з холодною водою і залишали перемішува тиРозчинники видалили і масло, що утворилося в ся протягом ночі. Додавали етилацетат і а шари результаті, розчиняли у воді. Цей розчин екстаргурозділяли. Водний шар екстрагували етилацетавали дихлорметаном (3 рази), доводили до основтом. Органічні екстракти об'єднували, промивали ної реакції (рН 10) за допомогою 50% розчину гідводою і насиченим розчином солі, висушували над роксиду натрію, а потім екстрагували сульфатом натрію, а потім концентрували при хлороформом (3 рази). Додали до водного розчизниженому тиску, в результаті чого отримали чорну хлорид натрію та екстрагували хлороформом (3 не масло. Цю речовину очищали флешрази). Органічні екстракти об'єднували, висушувахроматографією (400мл силікагелю, елюювання ли над сульфатом натрію та концентрували при 25% етилацетатом в гексані), в результаті чого зниженому тиску, в результаті чого отримали жовотримали 7,1г тре-бутил 4-[(2,3-диметил-5-нітро-6ту тверду речовину. Цю тверду речовину перекрефеноксипіридин-4-іл)аміно]-бутилкарбамату у висталізували з етанолу, в результаті чого отримали гляді масла помаранчевого кольору, що пізніше 2,62г твердої речовини. Одну порцію (500мг) роззатверділо. чиняли в метанолі, концентрували при зниженому Частина D тиску, а потім висушували в вакуумній печі при Розчин трет-бутил 4-[(2,3-диметил-5-нітро-670°С протягом вихідних, в результаті чого отримафеноксипіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамату (7,32г, ли 0,46г N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,517,00ммоль) в суміші толуолу (150мл) і ізопропас]піридин-1-іл)бутил]ацетаміду у вигляді твердої нолу (10мл) змішували з суспензією 10% паладію речовини, т.пл. 217-219°С. 53 77711 54 Аналіз: Розраховано для C14H21N5O: %C, 61,07; %Н, 7,69; %N, 25,43; Одержано: %С, 60,87; %Н, 7,75; %N, 25,43. Частина G Розчин N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]ацетаміду (приблизно 2,1г) в 6N соляній кислоті (30мл) запаювали в колбу, а потім нагрівали до 100°С протягом приблизно 30 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до темеператури навколишнього середовища, а потім профільтрували для того, щоб видалити будь-які частинки. Доводили рН фільтрату до основної реакції (рН 14) 25% розчином гідроксиду натрію, а потім екстрагували хлороформом (2 рази). Водний розчин змішували з хлоридом натрію (20г), а потім екстрагували хлоВикористовуючи методику прикладів 15-29 4роформом (3 рази). Органічні фази об'єднували, диметиламіноазобензол-4'-сульфонілхлорид підпромивали насиченим розчином солі, висушували дали взаємодії з 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Ннад сульфатом натрію, а потім концентрували при імідазо[4,5-с]піридин-4-аміном, в результаті чого зниженому тиску, в результаті чого отримали 1,44г отримали бажаний продукт. Точна маса, що спо1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,-5стерігається, складала 521,2452. с]піридин-4-аміну. Приклад 31 Частина Η N'-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5Сполуки, наведені в таблиці нижче, були одес]піридин-1-іл)бутил]-N,N-диметилсульфамід ржані з використанням наступної методики. Придатний сульфонілхлорид (1,1екв.) додавали в тестову колбу, що містила розчин 1-(4-амінобутил)6,7-диметил-1Н-імідазо[4,-5-с]піридин-4-аміну (25мг) в хлороформі (5мл). Тестову колбу закрили і потім поміщали у струшувач при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Розчинник видалили вакуумним центрифугуванням. Осад очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією використовуючи спосіб, описаний вище, в результаті чого отримали трифторацетатну сіль цільової сполуки. Таблиця, зображена нижче, показує стр уктуру вільної основи та точн у масу, яка спостерігається (m+Н). Приклад 30 N-[4-(4-Аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)бутил]-4-{(Е)-[4(диметиламіно)феніл]діазеніл}бензолсульфонамід Використовуючи методику прикладів 15-29, диметилсульфамоїлхлорид піддавали взаємодії з 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-аміном, в результаті чого отримали бажаний продукт. Вирахувана точна маса, що спостерігається, складала 341,1770. Приклади 32-46 Сполуки в таблиці, що зображена нижче, одержали, використовуючи наступний спосіб. Придатний сульфонілхлорид (1,1екв.) додавали до тестової пробірки, що містила розчин 1-(4-амінобутил)2-етоксиметил-6-метил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4аміну (25мг, див. Приклад 10 Частина F) в хлороформі (5мл). Тестову пробірку закривали, а потім поміщали у стр ушувач при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Осад очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією, використовуючи спосіб, описаний вище, в результаті чого отримали трифторацетатну сіль цільової сполуки. Таблиця, що зображена нижче, показує структур у вільної основи і точну масу, що спостерігається, (m+Н). 55 77711 Приклад 47 N-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-4-{(E)-[4(диметиламіно)феніл]діазеніл}бензолсульфонамід 56 Використовуючи методику Прикладів 32-46, D(+)-10-камфорсульфонілхлорид піддавали взаємодії з 1-(4-амінобутил)-2-етоксиметил-6-метил1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміном, в результаті чого отримали бажаний продукт. Точна маса, яка спостерігається, складала 565,2720. Приклади 49-56 Сполуки в таблиці, що зображена нижче, одержали використовуючи наступний спосіб. Придатний сульфонілхлорид (1,1екв.) додавали до тестової пробірки, що містила розчин 2-(етоксиметил)6,7-диметил-1-(2-піперідин-4-ілетил)-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (25мг, див. Приклад 11 Частина F) в хлороформі (5мл). Тестову пробірку закривали, а потім поміщали в струшувач при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Осад очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією, використовуючи спосіб, що описаний вище, в результаті чого отримували трифторацетатну сіль цільової сполуки. Таблиця, що зображена нижче, показує структур у вільної основи і точну масу, що спостерігається, (m+Н). Використовуючи методику Прикладів 32-46, 4диметиламіноазобензол-4'-сульфонілхлорид піддавали взаємодії з 1-(4-амінобутил)-2етоксиметил-6-метил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4аміном, в результаті чого отримували бажаний продукт. Точна маса, яка спостерігається, складала 565,2720 Приклад 48 N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-1-[(1S,4R)-7,7диметил-2-оксодицикло[2.2.1]гепт-1ил]метансульфонамід Приклад 57 1-(2-{1-[4-(4диметиламінофенілазо)бензолсульфоніл]піперідин-4-іл-}етил)-2(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-амін 57 77711 58 навколишнього середовища, потім розбавляли водою, доводили рН до основного гідроксидом амонію, насичували твердим хлоридом натрію і потім екстрагували хлороформом (4 рази). Екстракти об'єднували, промивали насиченим розчином солі, висушували над сульфатом магнію, а потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали тверду речовину жовтого кольору. Цю тверду речовину розчиняли в хлороформі, промивали 2% розчином гідроксиду натрію, висушували над сульфа том магнію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали тверду речовину жовто-помаранчевого кольору. Цю тверду речовину перекристалізовували з ізопропанолу, в результаті чого отримали N[4-(4-аміно-6,7-диметил-2-пропіл-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл-)бутил]ацетамід у ви гляді твердої речовини, т.пл. 200,1-201,4°С. Аналіз: Розраховано для C17H27N5O: %C, Використовуючи методику Прикладів 49-56, 464,32; %Н, 8,57; %N, 22,06; Одержано: %С, 64,21; диметиламіноазобензол-4'-сульфонілхлорид під%Н, 8,49; %N, 21,96. дали взаємодії з 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2Частина С піперідин-4-ілетил)-1Н-[4,5-с]піридин-4-аміном, в N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-2-пропіл-1Hрезультаті чого отримали бажаний продукт. Точна імідазо[4,5-c]піридин-1-іл)бутил]ацетамід змішувамаса, що спостерігається, складала 619,3185. ли з 6N соляною кислотою (75мл) в камері тиску. Приклад 58 Камеру запаювали, а потім нагрівали до 100°С 4-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нпротягом ночі. Додавали додатковий 1мл 6N соляімідазо[4,5-с]пiридин-1-iл]-етил}-N,Nної кислоти і нагрівання продовжували протягом диметилпіперідин-1-сульфонамід наступних 6 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до температури навколишнього середовища протягом ночі і потім екстрагували етилацетатом (2 рази ). Водний шар охолоджували в льодяній бані, робили основним (рН 13) 50% гідроксидом натрію, насичували хлоридом натрію і потім екстрагували хлороформом (3 рази). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі, висушували над суль фатом магнію і потім концентрували при зниженому тиску, в результаті чого отримали 0,98г 1-(4-амінобутил)-6,7диметил-2-пропіл-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну у вигляді світло-коричневої твердої речовини. Використовуючи методику Прикладів 49-56, Частина D диметилсульфамоїлхлорид піддавали взаємодії з Хлорпропансульфонілхлорид (0,221мл, 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперідин-41,82ммоль) додавали краплями до охолодженого ілетил)-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміном, в ре(0°С) розчину 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-2зультаті чого отримали бажаний продукт. Точна пропіл-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (0,500г, маса, що спостерігається, складала 439,2510. 1,82ммоль) в дихлорметані (10мл). Реакційну суПриклад 59 міш залишали перемішуватися протягом 20 хви1-[4-(1,1-Диоксидоізотіазолідин-2-іл)бутил]-6,7лин, а після того, як закінчили процес додавання, диметил-2-пропіл-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-амін краплями додавали триетиламін (0,245мл, Частина А 2,51ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуВикористовуючи загальну методику Прикладу ватися протягом 20 хвилин, а після того, як закін15 Частини Е, трет-бутил 4-[(3-аміно-5,6-диметилчили процес додавання, виливали у воду. Шари 2-феноксипіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамат (3,41г, розділяли. Органічний шар промивали насиченим 8,51ммоль) піддавали взаємодії з триметил орторозчином солі, висушували над сульфатом магнію, бутиратом (1,50мл, 9,37ммоль), в результаті чого а потім концентрували при зниженому тиску. Осад отримали 3,2г неочищеного mpem-бутил 4-(6,7розчиняли в Ν,Ν-диметилформаміді (10мл). Додадиметил-4-фенокси-2-пропіл-1Н-імідазо[4,5вали 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,272мл, с]піридин-1-іл)бутилкарбамату у вигляді пурпуро1,82ммоль) і реакційну суміш залишали перемішувої напівтвердої речовини. ватися протягом ночі. Реакційну суміш виливали у Частина В воду і потім екстрагували хлороформом (3 рази). Суміш речовини з Частини А і ацетату амонію Об'єднані екстракти промивали водою, а потім (32г) нагрівали в запаяній пробірці при 150°С пронасиченим розчином солі, висушували над сультягом ночі. Додавали ще ацетату амонію (10г), фатом магнію і потім концентрували при зниженоколбу під тиском запаювали повторно, а суміш му тиску, в результаті чого отримали жовтува те нагрівали до 160°С протягом 20 годин. Реакційну масло. Масло розчиняли в ацетонітрилі і потім суміш залишали охолоджуватись до температури 59 77711 60 концентрували при зниженому тиску, в результаті Використовуючи методику Прикладів 60-69, чого отримали жовтувато-білу тверду речовину. диметилсульфамоїлхлорид піддали взаємодії з 1Цю речовину перекристалізовували з ізопропано(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5лу, в результаті чого отримали 0,53г 1-[4-(1,1с]піридин-4-аміном, в результаті чого отримали діоксидоізотіазолідин-2-іл)бутил]-6,7-диметил-2бажаний продукт. Точна маса, що спостерігається, пропіл-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну у вигляді складала 341,1770. жовто-помаранчевої твердої речовини, т.пл. 155,1Приклад 71 161,2°С. Аналіз: Розраховано для C18H29N5O 2S: %С, 56,97; %Н, 7,70; %N, 18,45; Одержано: %С, 56,61; %Н, 7,77; %N, 18,14. 1 Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6) d 5,67 (с, 2Н), 4,21 (уявний т, J=7,5Гц, 2H), 3,2-3,08 (м, 4Н), 2,92 (т, J=6,5Гц, 2Н), 2,77 (т, J=7,5Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,19 (квінтет, J=6,7Гц, 2Н), 1,78 (секстет, J=7,4Гц, 2Н), 1,73-1,55 (м, 4Н), 1,00 (т, J=7,4Гц, 3Н); МС (Cl) m/e 380,2117 (380,2120 вирахувано для C18H29N5O 2S, M+H). Використовуючи методику Прикладів 60-69, DПриклади 60-69 (+)-10-камфорсульфонілхлорид піддали взаємодії Сполуки в таблиці, що зображена нижче, одез 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,-5ржали, використовуючи наступний спосіб. Придатс]піридин-4-аміном, в результаті чого отримували ний сульфонілхлорид (1,1екв.) додавали у тестову бажаний продукт. Точна маса, що спостерігається, пробірку, що містила розчин 1-(3-амінопропіл)складала 448,2317. 2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну Приклади 72-87 (25мг; див. Приклад 12, Частини F) в хлороформі Сполуки в таблиці, що зображена нижче, оде(5мл). Тестову пробірку закривали, струшували і ржували, використовуючи наступний спосіб. Припотім поміщали у струшувач при температурі надатний сульфонілхлорид (1,1екв.) додали до тесвколишнього середовища протягом 16 годин. Розтової пробірки, що містила розчин 1-(3чинник видаляли вакуумним центрифугуванням. амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1НОсад очищали препаративною високоефективною імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (25мг; див. Приклад рідинною хроматографією, використовуючи мето13 Частини С) хлороформі (5мл). Тестову пробірку дику, що описана вище, в результаті чого отримазакривали, струшували, а потім поміщали до ли трифторацетатну сіль бажаної сполуки. Таблиструшувача при температурі навколишнього сереця, зображена нижче, показує стр уктур у вільної довища протягом приблизно 17 годин. Розчинник основи і точну масу, що спостерігається (m+Н). видаляли вакуумним центрифугуванням. Осад очищали препаративною високоефективною рідинною хроматографією, використовуючи спосіб, що описаний вище, в результаті чого отримали трифторацетатну сіль бажаної сполуки. Таблиця, зображена нижче, показує структур у вільної основи і точну масу, що спостерігається (m+Н). Приклад 70 N'-[4-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5c]піридин-1-іл)пропіл]-N,N-диметилсульфамід Приклад 88 N'-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Н