Сечовинозаміщені імідазопіридини

УКРАЇНА (19) UA (11) 77709 (51) МПК (2006) A61K 31/437 (2006. 01) A61K 31/4545 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01) A61P 1/ 16 (2006.01) A61P 7/ 02 (2006.01) A61P 11/02 (2006.01) A61P 11/06 (2006.01) A61P 15/00 A61P 17/00 A61P 17/02 (2006.01) A61P 17/14 (2006.01) A61P 25/00 A61P 27/02 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ (13) C2 A61P 31/06 (2006.01) A61P 31/10 (2006.01) A61P 31/12 (2006.01) A61P 31/14 (2006.01) A61P 31/16 (2006.01) A61P 31/18 (2006.01) A61P 31/22 (2006.01) A61P 33/02 (2006.01) A61P 35/00 A61P 35/02 (2006.01) A61P 37/04 (2006.01) A61P 37/08 (2006.01) A61P 43/00 C07D 471/04 (2006. 01) ОПИС ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТ ЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) СЕЧОВИНОЗ АМІЩЕНІ ІМІДАЗОПІРИДИНИ C2 (13) 77709 (11) N-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]-1,1-диметилетил}-N'фенілсечовина; N-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]-1,1диметилетил}морфолін-4-ілкарбоксамід; N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)етил]морфолін-4-ілкарбоксамід; 1-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1H-імідазо[4,5-с]піридин1-іл)бутил]-3-(1-метилетил)сечовина; 1-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин1-іл)бутил]-3-(1,1-диметилетил)сечовина; 1-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин1-іл)бутил]-3-бутилсечовина; 1-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин1-іл)бутил]-3-фенілсечовина; 1-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин1-іл)бутил]-3-циклогексилсечовина; 1-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин1-іл)бутил]-3-(3-ціанофеніл)сечовина; 1-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин1-іл)бутил]-3-(3-метоксифеніл)сечовина; 1-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин1-іл)бутил]-3-[(1R*,2S*)-2фенілциклопропіл]сечовина; 1-(3-ацетилфеніл)-3-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]сечовина; 1-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин1-іл)бутил]-3-[4-(диметиламіно)феніл]сечовина; 1-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1H-імідазо[4,5-с]піридин1-іл)бутил]-3-[3-(метилтіо)феніл]сечовина; UA (21) 20040604339 (22) 07.06.2002 (24) 15.01.2007 (86) PCT/US02/18284, 07.06.2002 (31) 10/016,073 (32) 06.12.2001 (33) US (46) 15.01.2007, Бюл. № 1, 2007 р. (72) Делларіа Джозеф Ф., US, Харальдсон Чад А., US, Хеппнер Філіп Д., US, Ліндстрьом Кайл Дж., US, Меррілл Брайон А., US (73) 3М ІННОВЕЙТІВ ПРОПЕРТІЗ КОМПАНІ, US (56) US 6 200 592 B1 13.03.2001 US 5 494 916 A 27.02.1996 WO 00 76518 A 21.12.2000 WO 01 34709 A 17.05.2001 WO 02 46194 A 13.06.2002 (57) 1. Похідне імідазопіридину, яке вибирають з групи наступних сполук: N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}морфолін-4ілкарбоксамід; N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)бутил]морфолін-4-ілкарбоксамід; 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-{2-[1-(морфолін-4ілкарбоніл)піперидин-4-іл]етил}-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-амін; N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)пропіл]морфолін-4-ілкарбоксамід; N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}морфолін-4ілкарбоксамід; 2 (19) 1 3 77709 4 1-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6-метил-1Н1-іл)бутил]-3-(2,4-диметоксифеніл)сечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-(2N-({[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5фенілетил)тіосечовина; с]піридин-11-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6-метил-1Ніл)бутил]аміно}карбоніл)бензолсульфонамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-(4N-({[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5метоксифеніл)тіосечовина; с]піридин-1-іл)бутил]аміно}карбоніл)-44-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нметилбензолсульфонамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-N-(1N-({[4-(4-аміно-6,7-диметил-1H-імідазо[4,5метилетил)піперидин-1-карбоксамід; с]піридин-1-іл)бутил]аміно}карбоніл)-44-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нхлорбензолсульфонамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-N-(1,11-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридиндиметилетил)піперидин-1-карбоксамід; 1-іл)бутил]-3-метилтіосечовина; 4-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н1-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридинімідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-N-бутилпіперидин1-іл)бутил]-3-фенілтіосечовина; 1-карбоксамід; 1-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин4-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н1-іл)бутил]-3-(2-фенілетил)тіосечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-N-фенілпіперидин1-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин1-карбоксамід; 1-іл)бутил]-3-(4-метоксифеніл)тіосечовина; 4-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-Nімідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-(1циклогексилпіперидин-1-карбоксамід; метилетил)сечовина; етил-N-[(4-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,71-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6-метил-1Ндиметил-1H-імідазо[4,5-с]піридин-1імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-(1,1іл]етил}піперидин-1-іл)карбоніл]гліцинат; диметилетил)сечовина; 4-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-N-(3імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-бутилсечовина; ціанофеніл)піперидин-1-карбоксамід; 1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6-метил-1Н4-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Hімідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-фенілсечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-N-(3{3-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6-метил-1Нметоксифеніл)піперидин-1-карбоксамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]уреїдо}оцтової 4-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нкислоти етиловий естер; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-N-[(1R*,2S*)-21-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6-метил-1Нфенілциклопропіл]піперидин-1-карбоксамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-(3N-(3-ацетилфеніл)-4-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)ціанофеніл)сечовина; 6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-11-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6-метил-1Ніл]етил}піперидин-1-карбоксамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-[(1R*,2S*)-24-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нфенілциклопропіл]сечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-N-[41-(3-ацетилфеніл)-3-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6(диметиламіно)феніл]піперидин-1-карбоксамід; метил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-14-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Ніл)бутил]сечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-N-[31-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6-метил-1Н(метилтіо)феніл]піперидин-1-карбоксамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-[44-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н(диметиламіно)феніл]сечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-N-метил-N1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6-метил-1Нфенілпіперидин-1-карбоксамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-[34-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н(метилтіо)феніл]сечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-N-(2,41-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6-метил-1Ндиметоксифеніл)піперидин-1-карбоксамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-(2,4N-[(4-{2-[4-aмiнo-2-(eтoкcимeтил)-6,7-димeтил-1Hдиметоксифеніл)сечовина; iмiдaзo[4,5-c]пipидин-1-іл]етил}піперидин-1N-[({4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Ніл)карбоніл]бензолсульфонамід; імідазо[4,5-с]піридин-1N-[(4-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Ніл]бутил}аміно)карбоніл]бензолсульфонамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}піперидин-1N-[({4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Ніл)карбоніл]-4-хлорбензолсульфонамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}аміно)карбоніл]-44-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нметилбензолсульфонамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-N-фенілпіперидин1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6-метил-1Н1-карботіоамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3N-[(4-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нметилтіосечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}піперидин-11-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6-метил-1Ніл)карбонотіоїл]-2-фурамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-34-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нфенілтіосечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-N-(21-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-6-метил-1Нфенілетил)піперидин-1-карботіоамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-(24-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Hфуроїл)тіосечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-N-(4метоксифеніл)піперидин-1-карботіоамід; 5 77709 6 1-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,51-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Нс]піридин-1-іл)пропіл]-3-(1-метилетил)сечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-3-(31-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5ціанофеніл)сечовина; с]піридин-1-іл)пропіл]-3-бутилсечовина; 1-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1H1-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-3-(3с]піридин-1-іл)пропіл]-3-фенілсечовина; метоксифеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,51-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Нс]піридин-1-іл)пропіл]-3-циклогексилсечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-3-[(1R*,2S*)-2{3-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5фенілциклопропіл]сечовина; с]піридин-1-іл)пропіл]уреїдо}оцтової кислоти ети1-(3-ацетилфеніл)-3-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7ловий естер; диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-11-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1H-імідазо[4,5іл)пропіл]сечовина; с]піридин-1-іл)пропіл]-3-(3-ціанофеніл)сечовина; 1-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Н1-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-3-[4с]піридин-1-іл)пропіл]-3-(3-метоксифеніл)сечовина; (диметиламіно)феніл]сечовина; 1-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,51-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Нс]піридин-1-іл)пропіл]-3-[(1R*,2S*)-2імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-3-[3фенілциклопропіл]сечовина; (метилтіо)феніл]сечовина; 1-(3-ацетилфеніл)-3-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н3-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]сечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-1-метил-11-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5фенілсечовина; с]піридин-1-іл)пропіл]-3-[41-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1H(диметиламіно)феніл]сечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-3-(41-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5трифторметилфеніл)сечовина; с]піридин-1-іл)пропіл]-3-[3N-[({3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н(метилтіо)феніл]сечовина; імідазо[4,5-с]піридин-13-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5іл]пропіл}аміно)карбоніл]бензолсульфонамід; с]піридин-1-іл)пропіл]-1-метил-1-фенілсечовина; N-[({3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н1-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}аміно)карбоніл]-4с]піридин-1-іл)пропіл]-3-(2,4метилбензолсульфонамід; диметоксифеніл)сечовина; N-[({3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1HN-({[3-(4-aмiнo-2,6,7-тpимeтил-1H-iмiдaзo[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}аміно)карбоніл]-2c]пipидин-1-iл)пpoпiл]aмiнo}кapбoнiл)-4хлорбензолсульфонамід; метилбензолсульфонамід; 1-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1НN-({[3-(4-aмiнo-2,6,7-тpимeтил-1H-iмiдaзo[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-3-[3c]пipидин-1-iл)пpoпiл]aмiнo}кapбoнiл)-2(діетиламіно)пропіл]тіосечовина; хлорбензолсульфонамід; 1-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Н1-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-3с]піридин-1-іл)пропіл]-3-фенілтіосечовина; фенілтіосечовина; 1-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,51-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Нс]піридин-1-іл)пропіл]-3-(2-фуроїл)тіосечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-3-(21-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5фуроїл)тіосечовина; с]піридин-1-іл)пропіл]-3-(2-фенілетил)тіосечовина; 1-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Н1-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-3-(2-морфолін-4с]піридин-1-іл)пропіл]-3-(4ілетил)тіосечовина; метоксифеніл)тіосечовина; 1-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Н3-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-3-(4імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-1,1метоксифеніл)тіосечовина; диметилсечовина; 3-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,51-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Нс]піридин-1-іл)етил]-1,1-диметилсечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-3-(11-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5метилетил)сечовина; с]піридин-1-іл)етил]-3-(1-метилетил)сечовина; 1-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Н1-[2-(4-аміно-2,б,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-3-(1,1с]піридин-1-іл)етил]-3-(1,1-диметилетил)сечовина; диметилетил)сечовина; 1-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,51-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Нс]піридин-1-іл)етил]-3-бутилсечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-3-бутилсечовина; 1-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,51-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Нс]піридин-1-іл)етил]-3-фенілсечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-3-фенілсечовина; 1-[2-(4-аміно-2,б,7-триметил-1Н-імідазо[4,51-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Нс]піридин-1-іл)етил]-3-циклогексилсечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]-3{3-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5циклогексилсечовина; с]піридин-1-іл)етил]уреїдо}оцтової кислоти етило{3-[3-(4-аміно-2-етоксиметил-6,7-диметил-1Нвий естер; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)пропіл]уреїдо}оцтової 1-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5кислоти етиловий естер; с]піридин-1-іл)етил]-3-(3-ціанофеніл)сечовина; 7 77709 8 1-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5{3-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Нс]піридин-1-іл)етил]-3-(3-метоксифеніл)сечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]уреїдо}оцтової 1-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5кислоти етиловий естер; с]піридин-1-іл)етил]-3-[(1R*,2S*)-21-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Нфенілциклопропіл]сечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-(31-(3-ацетилфеніл)-3-[2-(4-аміно-2,б,7-триметил-1Нціанофеніл)сечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)етил]сечовина; 1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н1-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-(3с]піридин-1-іл)етил]-3-[4метоксифеніл)сечовина; (диметиламіно)феніл]сечовина; 1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н1-[2-(4-аміно-2,б,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-[(1R*,2S*)-2с]піридин-1-іл)етил]-3-[3-(метилтіо)феніл]сечовина; фенілциклопропіл]сечовина; 3-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,51-(3-ацетилфеніл)-3-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7с]піридин-1-іл)етил]-1-метил-1-фенілсечовина; метил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-11-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5іл)бутил]сечовина; с]піридин-1-іл)етил]-3-(41-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Нтрифторметилфеніл)сечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-[41-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5(диметиламіно)феніл]сечовина; с]піридин-1-іл)етил]-3-бензоїлсечовина; 1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н1-адамантан-1-іл-3-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-[3імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)етил]сечовина; (метилтіо)феніл]сечовина; діетил{[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,53-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Нс]піридин-1-іл)етил]аміно}карбоніламідофосфат; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-1-метил-11-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5фенілсечовина; с]піридин-1-іл)етил]-3-(4-феноксифеніл)сечовина; 1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1НN-({[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-(4с]піридин-1трифторметилфеніл)сечовина; іл)етил]аміно}карбоніл)бензолсульфонамід; 1-адамантан-1-іл-3-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7N-({[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5метил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1с]піридин-1-іл)етил]аміно}карбоніл)-2іл)бутил]сечовина; хлорбензолсульфонамід; 3-{3-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н1-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]уреїдо}бензойної с]піридин-1-іл)етил]-3-[3кислоти етиловий естер; (діетиламіно)пропіл]тіосечовина; 1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н1-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-[1-(1с]піридин-1-іл)етил]-3-фенілтіосечовина; нафтил)етил]сечовина; 1-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,51-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Нс]піридин-1-іл)етил]-3-(2-фуроїл)тіосечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-(41-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5феноксифеніл)сечовина; с]піридин-1-іл)етил]-3-(2-морфолін-4N-[({4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Нілетил)тіосечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}аміно)карбоніл]-41-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5метилбензолсульфонамід; с]піридин-1-іл)етил]-3-(4N-[({4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Нметоксифеніл)тіосечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}аміно)карбоніл]-21-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5хлорбензолсульфонамід; с]піридин-1-іл)етил]-3-бензоїлтіосечовина; 1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н1-адамантан-1-іл-3-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-[3імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)етил]тіосечовина; (діетиламіно)пропіл]тіосечовина; 3-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-1,1імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3диметилсечовина; фенілтіосечовина; 1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-(1імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-(2метилетил)сечовина; фуроїл)тіосечовина; 1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-(1,1імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-(2-морфолін-4диметилетил)сечовина; ілетил)тіосечовина; 1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-бутилсечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-(41-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Нметоксифеніл)тіосечовина; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3-фенілсечовина; 1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н1-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-3бензоїлтіосечовина; циклогексилсечовина; 1-адамантан-1-іл-3-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7метил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1іл)бутил]тіосечовина; і 9 77709 10 4-{3-[4-(4-аміно-2-етоксиметил-7-метил-1Н3. Фармацевтична композиція згідно з п. імідазо[4,5-с]піридин-1індукування біосинтезу цитокіну у тварини. іл)бутил]тіоуреїдо}бензолсульфонамід; 4. Фармацевтична композиція згідно з п. або її фармацевтично прийнятна сіль. лікування вірусної інфекції у тварини. 2. Фармацевтична композиція, що містить терапе5. Фармацевтична композиція згідно з п. втично ефективну кількість сполуки або солі згідно лікування неопластичного захворювання з п. 1, в комбінації з фармацевтично прийнятним рини. носієм. Цей винахід стосується імідазопіридинових сполук, що мають карбамідну або тіокарбамідну груп у в положенні 1, та фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. Додатковий аспект цього винаходу стосується використання цих сполук як імуномодуляторів для індукції синтезу цитокінів у тварин, та при лікуванні захворювань, включаючи вірусні та неопластичні захворювання. Винахід також стосується способів одержання сполук і проміжних сполук, що використовуються для їх синтезу. Перший достовірний звіт стосовно 1Німідазо[4,5-с]хінолінової кільцевої системи, [Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950)] описує синтез 1-(6-метокси-8-хінолініл)-2-метил1Н-імідазо[4,5-с]хіноліну для можливого застосування як антималярійного агенту. Згідно з цим, були описані синтези різноманітних заміщених 1Німідазо[4,5-с]хінолінів. Наприклад, [Jain et al., J. Med. Chem. 11, pp.87-92 (1968)] синтезували 1-[-2(4-піперидил)етил]-1Н-імідазо[4,5-с]хінолін як можливий протисудомний та кардіоваскулярний агент. Також, [Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976)] повідомили про декілька 2-оксоімідазо[4,5с]хінолінів, a [Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981)] повідомили про декілька окремих 2-оксоімідазо[4,5-с]хінолінів. Пізніше були знайдені деякі 1Н-імідазо[4,5с]хінолін-4-аміни та 1- та 2-заміщені похідні, що є корисними як антивірусні агенти, бронходилатори та імуномодулятори. Вони описані в, inter alia, в патентах США № 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; 5,389,640. Заміщені 1Н-імідазопіридин-4-аміни корисні як модифікаторіи імунної відповіді описані в патентах US 5,446,153; 5,494,916 і 5,644,063. Сполуки описані в цих патентах не мають амінвмісного замісника в 1-положенні. Деякі 1Н-імідазо[4,5-с]хінолін4-аміни, що мають амідний, сульфонамідний і карбамідний замісники в 1-положенні описані в публікаціях РСТ WO 00/76505, WO 00/76518 і патенті US 6,331,539. Описи всіх вищезгаданих патентів і публікацій включені сюди як посилання. Не дивлячись на спроби по ідентифікуванню сполук, що є корисними як модифікатори імунної відповіді, все ще існує потреба у сполуках, що мають здатність модулювати імунну відповідь, шляхом індукції біосинтезу цитокінів або інших механізмів. Нами було виявлено новий клас сполук, які є корисними для індукції біосинтезу цитокінів у тварин. Згідно з цим, винахід забезпечує імідазопіридин-4-аміни, що мають карбамідний або тіокарба 2, для 2, для 2, для у тва мідний замісник у положенні 1. Знайдені сполуки, що є корисними як індуктори біосинтезу цитокіну, визначаються Формулою (І), яка визначена більш детально нижче. Формула (І) є наступною: в якій Χ, Υ, Ζ, R1, R2, R3, R4 і R5 є такими як тут визначено. Сполуки Формул (І) є корисними як модифікатори імунної відповіді завдяки своїй здатності індукувати біосинтез цитокінів і, таким чином, модулювати імунну відповідь при введенні тваринам. Це робить ці сполуки корисними при лікуванні різних станів, таких, як вірусні захворювання та пухлини, що є чутливими до таких змін в імунній відповіді. Винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, що містять сполуки, що модифікують імунну відповідь, та способи індукції біосинтезу цитокінів у тварини, лікування вірусної інфекції у тварини і/або лікування неопластичного захворювання у тварини шляхом введення тварині сполуки Формули (І). Крім того, винахід забезпечує способи синтезу сполук згідно з винаходом і нові проміжні сполуки, що корисні в синтезі цих сполук. Як було зазначено раніше, ми виявили деякі сполуки, що індукують біосинтез цитокінів та модифікують імунну відповідь у тварин. Такі сполуки представлені Формулою (І), нижче. в якій X є алкіленом або алкеніленом; Υ є -СО- або -CS-; Ζ є -NR 6, -NR6-CO-; -NR6-SO 2- або -NR7; 11 77709 12 R1 є арилом, гетероарилом, гетероциклілом, що містить: алкілом або алкенілом, кожен з яких може бути -ОН; незаміщеним або заміщеним одним або більшою -галоген; кількістю замісників, які незалежно вибирають з -N(R6)2; групи, що містить: -CO-N(R6)2; -алкіл; -CS-N(R 6)2; -алкеніл; -SO2-N(R6)2; -арил; -NR6-CO-C1-10алкіл; -гетероарил; -NR6-CS-C1-10алкіл; -гетероцикліл; -NR6-SO2-C1-10алкіл; -заміщений цилоалкіл; -СО-С1-10алкіл; -заміщений арил; -CO-O-C1-10алкіл; -заміщений гетероарил; -N3; заміщеного гетероцикліл; -арил; -О-алкіл; -заміщений арил; -O-(алкіл)0-1-арил; -гетероарил; -О-(алкіл)0-1-заміщений арил; -заміщений гетероарил; -О-(алкіл)0-1-гетероарил; -гетероцикліл; -О-(алкіл)0-1-заміщений гетероарил; -заміщений гетероцикліл; -О-(алкіл)0-1-гетероцикліл; -СО-арил; -O-(алкіл)0-1-заміщений гетероцикліл; -СО-(заміщений арил); -СООН; -СО-гетероарил; і -СО-О-алкіл; -СO-(заміщений гетероарил); -СО-алкіл; R3 і R4, незалежно, вибирають з групи, що міс-S(О)0-2-алкіл; тить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, амі-S(O)0-2-(алкіл)0-1-арил; но, апкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; -S(O)0-2-(алкіл)0-1-заміщений арил; R5 є Η або С 1-10алкілом, або R5 може зв'язаний -S(O)0-2-(алкіл)0-1-гетероарил; з X утворюючи кільце, що містить один або два -S(O)0-2-(алкіл)0-1-заміщений гетероарил; гетероатоми; -S(O)0-2-(алкіл)0-1-гетероцикліл; кожен R6 є, незалежно, Η або С 1-10алкілом; -S(O)0-2-(алкіл)0-1-заміщений гетероцикліл; R7 є Η або С1-10алкілом, який може перерива-(алкіл)0-1-N(R6)2; тись одним або більшою кількість гетероатомів -(алкіл)0-1-NR6-СО-O-алкіл; або, коли R1 є алкілом, R7 і R1 можуть зв'язані -(алкіл)0-1-NR6-СО-алкіл; утворювати кільце; -(алкіл)0-1-NR6-CO-арил; або її фармацевтично прийнятна сіль. -(алкіл)0-1-NR6-СО-заміщений арил; Сполуки винаходу можна одержати згідно з -(алкіл)0-1-NR6-СО-гетероарил; Схемою реакцій І, де R1, R2, R3, R4, R 5 Χ, Υ і Ζ є -(алкіл)0-1-NR6-СО-заміщений гетероарил; такими як визначено вище, Вn є бензилом і R' є Р(О)(Оалкіл)2; алкілом з 1-4 атомами вуглецю, перфторалкілом з -N3; 1-4 атомами вуглецю, фенілом або фенілом замі-галоген; щеним галогеном або алкілом з 1-4 атомами вуг-галогеналкіл; лецю. -галогеналкокси; На стадії (1) Схеми реакції І, 3-нітропіридин-СО-галогеналкіл; 2,4-дисульфонат Формули X реагує з аміном Фор-СО-галогеналкокси; мули R1-Z-Y-N(R5)-X-NH2 з утворенням 3-нітро-4-NO2; амінопіридин-2-сульфонату Формули XI. Завдяки -CN; присутності двох сульфонатних гр уп, що можуть в -ОН; принципі замінюватись, реакція може давати су-SH; і у випадку алкілу, алкенілу і гетероцикліміш продуктів, які можна легко розділити викорислу, оксо; товуючи загальновідомі методики, такі як колонкоR2 вибирають з групи, що містить: ва хроматографія. Реакцію переважно проводять -водень; шляхом додавання аміну до розчину сполуки Фо-алкіл; рмули X в придатному розчиннику, такому як дих-алкеніл; лорметан в присутності третинного аміну, такого -арил; як триетиламін. Оскільки сульфонатна група є від-заміщений арил; носно легкою групою, що відходить, реакцію мож-гетероарил; на проводити при пониженій температурі (0°С) для -заміщений гетероарил; того щоб зменшити кількість небажаних 2-алкіл-О-алкіл; амінованих і 2,4-діамінованих сторонніх продуктів. -алкіл-S-алкіл; 3-Нітропіридин-2,4-дисульфонати відомі і можна -алкіл-О-арил; легко одержати використовуючи відомі методики -алкіл-S-арил: синтезу, дивіться наприклад, [Lindstom et al., па-алкіл-О-алкеніл; тент US 5,446,153 і посилання приведені тут]. -алкіл-S-алкеніл; і На стадії (2) Схеми реакції І, 3-нітро-4-алкіл або алкеніл заміщений одним або більамінопіридин-2-сульфонат Формули XI реагує з шою кількістю замісників, які вибирають з групи, дибензиламіном з утворенням 2-дибензиламіно-3 13 77709 14 нітропіридин-4-аміну Формули XII. Реакцію проводять об'єднуючи сполуку Формули XI, дибензиламін і третинний амін, такий як триетиламін, в розчиннику, такому як бензол, толуол або ксилен і нагріваючи одержану суміш. На стадії (3) Схеми реакції І, нітрогрупу 2дибензиламіно-3-нітропіридин-4-аміну Формули XII відновлюють до аміногрупи. Відновлення переважно проводять використовуючи Ni2B, який одержують in situ з боргідриду натрію і гідрату хлориду нікелю в метанолі. Реакцію переважно проводять при кімнатній температурі. На стадії (4) Схеми реакції І, 2дибензиламінопіридин-3,4-діамін Формули XIII реагує з карбоновою кислотою або її еквівалентом з утворенням 4-дибензиламіно-1Н-імідазо[4,5с]піридину Формули XV. Придатними еквівалентами карбонової кислоти є ортоестери і 1,1діалкоксиалкілалканоати. Карбонову кислоту або еквівалент вибирають так, що б забезпечувався бажаний R2 замісник в сполуці Формули XV. Наприклад, триетилортоформіат буде давати сполуку, в якій R2 є воднем, і триетилортоацетат буде давати сполуку, де R2 є метилом. Реакцію можна проводити у відсутності розчинника або в інертному розчиннику, такому як толуол. Реакцію проводять при достатньому нагріванні для видалення спирту або води, що утворюються як біпродукт реакції. Необов'язково, може бути доданий каталізатор, такий як гідрохлорид піридину. Альтернативно, сполуку Формули XV можна одержати в дві стадії (а) взаємодією діаміну Формули XIII з ацилгалоїдом Формули R2C(O)CI або R2C(O)Br з утворенням сполуки Формули XIV і потім (б) циклізацією. На стадії (4а) ацилгалоїд додають до розчину діаміну в інертному розчиннику, такому як ацетонітрил, піридин або дихлорметан. Реакцію проводять при кімнатній температурі. На стадії (4б) продукт стадії (4а) нагрівають в спиртоСполуки винаходу можна одержати згідно з вому розчиннику в присутності основи. Переважно Схемою реакцій II, де R1, R 2, R 3, R4 , R5 і X є такими продукт стадії (4а) кип'ятять в етанолі в присутносяк визначено вище, Вn є бензилом, ВОС є третті надлишку триетиламіну або нагрівають метанобутоксикарбонілом і W є О або S. льний аміак. Альтернативно, стадію (4б) провоНа стадії (1) Схеми реакції II, амінозахисні грудять шляхом нагрівання продукт стадії (4а) в пи 1Н-імідазо[4,5-с]піридину Формули XVI видаляпіридині. Якщо стадію (4а) проводили в піридині, ють з утворенням 1Н-імідазо[4,5-с]піридину Форстадію (4б) проводять при нагріванні реакційної мули II. Переважно розчин сполуки Формули XVI в суміші після аналізу показала, що стадія (4а) запридатному розчиннику, такому як дихлорметан, кінчилась. обробляють трифторметансульфоновою кислотою На стадії (5) Схеми реакції І, 4-дибензиламінопри кімнатній температурі. Сполуки Формули XVI 1Н-імідазо[4,5-с]піридин Формули XV гідр ують можна одержати використовуючи способи синтезу одержуючи 4-аміно-1Н-імідазо[4,5-с]піридин Форописані на Схемі реакцій І. На стадії (1) 2,4мули І. Переважно сполуку Формули XV нагрівадисульфонат Формули X реагує з аміном Формули ють в мурашиній кислоті в присутності гідроксиду BOC-NR5-X-NH2. Стадії 2-4 потім проводять як паладію на вугіллі. Продукт або його фармацевтиописано вище з утворенням сполуки Формули XVI, чно прийнятну сіль можна виділити використовуюяка є підвидом Формули XV. чи 9 загальновідомі способи. 15 77709 На стадії (2а) Схеми реакції II, 1Н-імідазо[4,5с]піридин Формули II реагує з хлоридом кислоти Формули R1-C(O)CI або ангідридом кислоти Формули R1-C(O)OC(O)-R1 з утворенням 1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іламіду Формули XVII, який є підвидом Формули І. Реакцію переважно проводять додаючи хлорид кислоти або ангідрид кислоти до розчину сполуки Формули II в придатному розчиннику, такому як дихлорметан або ацетонітрил, в присутності основи, такої як триетиламін. Реакцію можна провести при пониженій температурі (0°С) або при кімнатній температурі. Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи загальновідомі способи. На стадії (2б) Схеми реакції II, 1Н-імідазо[4,5с]піридин Формули II реагує з ізоціанатом Формули R1-N=C=O або з ізотіоціанатом Формули R1-N=C=S з утворенням 1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1ілсечовини або тіосечовини Формули XVIII. Реакцію переважно проводять додаючи ізоціанат або ізотіоціанат до розчину сполуки Формули II в придатному розчиннику, такому як дихлорметан. Необов'язково, реакцію можна провести при пониженій температурі (0°С). Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи загальновідомі способи. На стадії (2в) Схеми реакції II, 1Н-імідазо[4,5с]піридин Формули II реагує з сульфонілхлоридом Формули R1-S(O)2CI або сульфоновим ангідридом Формули R1-S(O)2OS(O) 2-R, з утворенням 1Німідазо[4,5-с]піридин-1-ілсульфонаміду Формули XIX. Реакцію переважно проводять додаючи сульфонілхлорид або сульфоновий ангідрид до розчину сполуки Формули II в придатному розчиннику, такому як дихлорметан в присутності основи, такої як триетиламін. Реакцію можна провести при пониженій температурі (0°С) або при кімнатній температурі. Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи загальновідомі способи. Сполуки винаходу можна одержати згідно з Схемою реакції III, де R1, R 2, R3 , R4, R5 , R6 і X, є такими як визначено вище. 16 На стадії (1) Схеми реакції III, 1Н-імідазо[4,5с]піридин Формули II реагує з сульфамоїлхлоридом Формули R-N(R6)S(O)2CI з утворенням 1Німідазо[4,5-с]піридин-1-ілсульфамідом Формули XXI. Переважно сульфамоїлхлорид додають до розчину сполуки Формули II в придатному розчиннику, такому як 1,2-дихлоретан в присутності основи, такої як триетиламін. Реакцію можна провести при підвищеній температурі. Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи загальновідомі способи. Альтернативно, сульфамід Формули XXI можна одержати в дві стадії (а) взаємодією 1Німідазо[4,5-с]піридину Формули II з сульфурилхлоридом з утворенням in situ сульфамоїлхлориду Формули XX і потім (б) взаємодією сульфамоїлхлоридом з аміном Формули R1-N(R6)H. На стадії (1а) реакцію проводять додаючи розчин сульфурилхлориду в ди хлорметані до розчину сполуки Формули II в присутності 1 еквіваленту 4(диметиламіно)піридину. Реакцію переважно проводять при пониженій температурі (-78°С). Необов'язково, після завершення додавання реакційну суміш залишають нагріватись до кімнатної температури. На стадії (1б) розчин, що містить 2 еквіваленти R1-N(R6)H і 2 еквіваленти триетиламіну в дихлорметані додають до реакційної суміші з стадії (1а). Реакцію переважно проводять при пониженій температурі (-78°С). Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль можна виділити використовуючи загальновідомі способи. Сполуки винаходу можна одержати згідно з Схемою реакції IV, де R1, R 2, R3, R4 , R5, і X є такими як визначено вище і ВОС є третбутоксикарбонілом. На стадії (1) Схеми реакції IV, 2,4-дигідрокси 17 77709 18 3-нітропіридин Формули XXII хлорують використоНа стадії (6) Схеми реакції IV, ВОС гр упу вивуючи загальновідомі хлорувальні агенти з утводаляють з сполуки Формули IV з утворенням 4ренням 2,4-дихлор-3-нітропіридину Формули XXIII. фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридину Формули V. Переважно, сполуку Формули XXII об'єдн ують з Переважно розчин сполуки Формули IV в придатоксихлоридом фосфору і нагрівають. Багато 2,4ному розчиннику, такому як дихлорметан обробдигідрокси-3-нітропіридинів Формули XXII відомі, а ляють трифтороцтовою кислотою або хлорводнеінші можна легко одержати використовуючи відомі вою кислотою при пониженій температурі. методики синтезу, дивіться наприклад, [Lindstom На стадії (7) Схеми реакції IV, 4-фенокси-1Нet al., патент US 5,446,153 і посилання приведені імідазо[4,5-с]піридин Формули V перетворюють у тут]. 4-фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1На стадії (2) Схеми реакції IV, 2,4-ди хлор-3ілсульфонамід Формули VI використовуючи спосіб нітропіридин Формули XXIII реагує з аміном Форстадії (2в) С хеми реакції II. мули BOC-NR 5-X-NH2 з утворенням 2-хлор-3На стадії (8) Схеми реакції IV, 4-фенокси-1Ннітропіридину Формули XXIV. Реакцію переважно імідазо[4,5-с]піридин-1-ілсульфонамід Формули VI проводять додаючи амін до розчину сполуки Форамінують з утворенням 4-аміно-1Н-імідазо[4,5мули XXIII в придатному розчиннику, такому як с]піридин-1-ілсульфонаміду Формули XIX. Реакцію Ν,Ν-диметилформамід в присутності третинного проводять об'єднуючи сполуку Формули VI з ацеаміну, такого як триетиламін, і, необов'язково, нататом амонію в закритій колбі і нагрівають (грівають. 150°С). Продукт або його фармацевтично прийняНа стадії (3) Схеми реакції IV, 2-хлор-3тну сіль можна виділити використовуючи загальнітропіридин Формули XXIV реагує з фенолом з новідомі способи. утворенням 3-нітро-2-феноксипіридину Формули XXV. Фенол реагує з гідридом натрію в придатному розчиннику, такому як диглім або тетрагідрофуран з утворенням феноксиду. Феноксид потім реагує при кімнатній температурі або, необов'язково, при підвищеній температурі, з сполукою Формули XXIV. На стадії (4) Схеми реакції IV, 3-нітро-2феноксипіридин Формули XXV відновлюють з утворенням 3-аміно-2-феноксипіридину Формули XXVI. Переважно, відновлення проводять використовуючи загальновідомий гетерогенний каталізатор, такий як платина на вугіллі або паладій на вугіллі. Реакцію зручно проводити в апараті Парра в придатному розчиннику, такому як ізопропіловий спирт, толуол або їх суміші. На стадії (5) Схеми реакції IV, 3-аміно-2феноксипіридин Формули XXVI реагує з карбоновою кислотою або її еквівалентом з утворенням 4фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридину Формули IV. Придатними еквівалентами карбонової кислоти є ортоестери і 1,1-діалкоксиалкілалканоати. Карбонову кислоту або еквівалент вибирають, так щоб одержати бажаний R2 замісник в сполуці Формули IV. Наприклад, триетилортоформіат буде давати сполуку, де R2 є воднем, і триметилортовалерат буде давати сполуку, де R2 є бутилом. Реакцію можна провести у відсутності розчинника або в інертному розчиннику, такому як толуол. Реакцію проводять при достатньому нагріванні для видалення спирту або води з утворенням біпродукту Сполуки винаходу можна одержати згідно з реакції. Необов'язково, може бути включений каСхемою реакції V, де R1, R2, R3, R4, R5 і X є такими талізатор, такий як гідрохлорид піридину. як визначено вище і ВОС є третАльтернативно, стадію (5) проводять шляхом бутоксикарбонілом. (і) взаємодії сполуки Формули XXVI з ацилгалоїНа стадії (1) Схеми реакції V, 4-фенокси-7Ндом Формули R2C(O)CI або R2C(O)Br і потім (іі) імідазо[4,5-с]піридин Формули IV амінують з утвоциклізували. В частині (і) ацилгалоїд додають до ренням N-(4-аміно-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1розчину сполуки Формули XXV в інертному розіл)ацетаміду Формули XXVIII, який є підвидом Фочиннику, такому як ацетонітрил, піридин або дихрмули І. Переважно, сполуку Формули IV об'єднулорметан. Реакцію проводять при кімнатній темють з ацетататом амонію при підвищеній темперапературі. Необов'язково, може бути доданий турі (140-160°С). Необов'язково, реакцію можна каталізатор, такий як гідрохлорид піридину. В часпровести в колбі під тиском. тині (іі) продукт частини (і) нагрівають в піридині. На стадії (2) Схеми реакції V, N-(4-аміно-1НЯкщо стадію (і) проводять в піридині, потім дві імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)ацетамід Формули XXVIII стадії об'єднують в одну стадію. 19 77709 20 гідролізують в кислому середовищі з утворенням -алкіл-О-алкіл; 1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну Формули II. Пере-алкіл-S-алкіл; важно, сполуку Формули XXVIII об'єднують з сумі-алкіл-О-арил; шшю водна хлорводнева кислота/етанол і нагрі-алкіл-S-арил; вають. -алкіл-О-алкеніл; На стадії (3) Схеми реакції V, 1Н-імідазо[4,5-алкіл-S-алкеніл; і с]піридин-4-амін Формули II перетворюють вико-алкіл або алкеніл заміщений одним або більристовуючи загальновідомі способи у сечовини шою кількістю замісників, які вибирають з групи, або тіосечовини Формули І. Наприклад, сполука що містить: Формули II може реагувати з ізоціанатом Формули -ОН; R1N=C=O. Реакцію можна проводити додаючи -галоген; ізоціанат до розчину сполуки Формули II в придат-N(R6)2; ному розчиннику, такому як хлороформ, необов'я-CO-N(R6)2; зково, в присутності основи, такої як триетиламін, -CS-N(R 6)2; при кімнатній температурі. Альтернативно, сполу-SO2-N(R6)2; ка Формули II може реагувати з ізотіоцианатом -NR6-CO-C1-10алкіл; Формули R1N=C=S, сульфонілізоцианатом Форму-NR6-CS-С1-10алкіл; ли R1S(O2)N=C=O або карбамоїлхлоридом Форму-NR6-SO2-C1-10алкіл; ли R1R6NC(O)CI. Продукт або його фармацевтично -СО-С1-10алкіл; прийнятну сіль можна виділити використовуючи -СО-О-С1-10алкіл; загальновідомі способи. -N3; -арил; -гетероарил; -гетероцикліл; -СО-арил; і -СО-гетероарил; R3 і R4, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; і R5 є Η або C1-10алкілом, або R5 може зв'язаний з X утворюючи кільце, що містить один або два гетероатоми; кожен R6 є, незалежно, Η або С 1-10алкілом; або її фармацевтично прийнятна сіль Інший клас проміжних сполук має Формулу III: Винахід також забезпечує нові сполуки корисні як проміжні продукти в синтезі сполук Формули І. Ці проміжні продукти мають структурні Формули (II)-(VI), описані більш детально нижче. Один з класів проміжних сполук має Формулу (II): в якій: X є алкіленом або алкеніленом; R2 вибирають з групи, що містить: -водень; -алкіл; -алкеніл; в якій: Q є NO 2 або NH2; X є алкіленом або алкеніленом; R3 і R4, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; і R5 є Н або С 1-10алкілом, або R5 може зв'язаний з X утворюючи кільце, що містить один або два гетероатоми; або її фармацевтично прийнятна сіль. Інший клас проміжних сполук має Формулу (IV): 21 77709 в якій: X є алкіленом або алкеніленом; R2 вибирають з групи, що містить: -водень; -алкіл; -алкеніл; -алкіл-О-алкіл; -алкіл-S-алкіл; -алкіл-О-арил; -алкіл-S-арил; -алкіл-О-алкеніл; -алкіл-S-алкеніл; і -алкіл або алкеніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, які вибирають з групи, що містить: -ОН; -галоген; -N(R6)2; -CO-N(R6)2; -CS-N(R 6)2; -SO2-N(R6)2; -NRe-CO-C 1-10алкіл; -NR6-CS-C1-10алкіл; -NR6-SO2-C1-10алкіл; -СО-С1-10алкіл; -СО-О-С1-10алкіл; -N3; -арил; -гетероарил; -гетероцикліл; -СО-арил; і -СО-гетероарил; R3 і R4, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; R5 є Η або C1-10алкілом, або R5 може зв'язаний з X утворюючи кільце, що містить один або два гетероатоми; і кожен R6 є, незалежно, Η або С 1-10алкілом; або її фармацевтично прийнятна сіль. Інший клас проміжних сполук має Формулу (V): 22 в якій: X є алкіленом або алкеніленом; R2 вибирають з групи, що містить: -водень; -алкіл; -алкеніл; -алкіл-О-алкіл; -алкіл-S-алкіл; -алкіл-О-арил; -алкіл-S-арил; -алкіл-О-алкеніл; -алкіл-S-алкеніл; і -алкіл або алкеніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, які вибирають з групи, що містить: -ОН; -галоген; -N(R6)2; -CO-N(R6)2; -CS-N(R 6)2; -SO2-N(R6)2; -NR6-CO-C1-10алкіл; -NR6-CS-С1-10алкіл; -NR6-SO2-C1-10алкіл; -CO-C1-10алкіл; -СО-О-С1-10алкіл; -N3; -арил; -гетероарил; -гетероцикліл; -СО-арил; і -СО-гетероарил; R3 і R4, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; і R5 є Η або С1-10алкілом, або R5 і X можуть зв'язані утворювати кільце, що містить один або два гетероатоми; кожен R6 є, незалежно, Η або С 1-10алкілом; або її фармацевтично прийнятна сіль. Інший клас проміжних сполук має Формулу (VI): в якій: X є алкіленом або алкеніленом; R1 є арилом, гетероарилом, гетероциклілом, С1-20алкілом або С2-20алкенілом, кожен з яких може бути незаміщеним або заміщеним одним або більшою кількістю замісників, які незалежно вибирають з групи, що містить: -алкіл; -алкеніл; -арил; 23 77709 24 -гетероарил; кожен R6 є, незалежно, Η або С 1-10алкілом; -гетероцикліл; або її фармацевтично прийнятна сіль. -заміщений цилоалкіл; Як тут використовується, терміни "алкіл", "ал-О-алкіл; кеніл" і префікс "алк-" включають як нерозгалужені, -O-(алкіл)0-1-арил; так і розгалужені ланцюгові групи і циклічні групи, -O-(алкіл)0-1-гетероарил; тобто циклоалкільні і циклоалкенільні. Якщо не -O-(алкіл)0-1гетероцикліл; вказано інше, ці групи містять від 1 до 20 атомів -СООН; вуглецю, причому алкенільні групи містять від 2 до -СО-О-алкіл; 20 атомів вуглецю. Переважні групи взагалі мають -СО-алкіл; до 10 атомів вуглецю. Циклічні групи можуть бути -S(О)0-2-алкіл; моноциклічними або поліциклічними і переважно -S(O)0-2-(алкіл)0-1-арил; мають від 3 до 10 атомів вуглецю в кільці. Прикла-S(O)0-2-(алкіл)0-1-гетероарил; дами циклічних груп є циклопропіл, циклопентил, -S(O)0-2-(алкіл)0-1гетероцикліл; циклогексил, циклопропілметил і адамантил. -(алкіл)0-1-N(R6)2; Термін "галоалкіл" включає групи, що є замі-(алкіл)0-1-NR6-СО-O-алкіл; щеними одним або більшою кількістю атомів гало-(алкіл)0-1-NR6-СО-алкіл; гену, включно з перфторованими групами. Це та-(алкіл)0-1-NR6-СО-арил; кож стосується груп, які містять префікс "гало-". -(алкіл)0-1-NR6-СО-гетероарил; Прикладами придатних галоалкільних груп є хло-N3; рметил, трифторметил і т.і. -галоген; Термін "арил", як тут використовується, вклю-галогеналкіл; чає карбоциклічні ароматичні кільця або циклічні -галогеналкокси; системи. Прикладами арильних груп є феніл, наф-СО-галогеналкіл; тил, біфеніл, флуореніл і інденіл. Термін "гетеро-СО-галогеналкокси; арил" включає ароматичні кільця або циклічні сис-NO2; теми, що містять, принаймні, один гетероатом в -CN; кільці (наприклад, О, S, N). Придатними гетеро-ОН; арильними групами є фурил, тієніл, піридил, хіно-SH; і у випадку алкілу, алкенілу і гетероциклілініл, ізохінолініл, індоліл, ізоіндоліл, триазоліл, лу, оксо; піроліл, тетразоліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоR2 вибирають з групи, що містить: ліл, тіазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, карба-водень; золіл, бензоксазоліл, піримідиніл, бензоімідазоліл, -алкіл; хіноксалініл, бензотіазоліл, нафтиридиніл, ізокса-алкеніл; золіл, ізотіазоліл, пуриніл, хінозолініл і так далі. -алкіл-О-алкіл; "Гетероцикліл" включає неароматичні кільця -алкіл-S-алкіл; або циклічні системи, які містять принаймні один -алкіл-О-арил; гетероатом в кільці (наприклад, О, S, N) і включа-алкіл-S-арил; ють всі повністю насичені і частковоненасичені -алкіл-О-алкеніл; похідні згаданих вище гетероарильних груп. При-алкіл-S-алкеніл; і кладами гетероциклічних груп ε піролідиніл, тетра-алкіл або алкеніл заміщений одним або більгідрофураніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперишою кількістю замісників, які вибирають з групи, диніл, піперазиніл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, що містить: імідазолідиніл. -ОН; Арильні, гетероарильні і гетероциклільні групи -галоген; можуть бути незаміщеними або заміщеними одним -N(R6)2; або більшою кількістю замісників, що незалежно -CO-N(R6)2; вибирають з групи, яка містить алкіл, алкокси, ме-CS-N(R 6)2; тилендіокси, етилендіокси, алкілтіо, галогеналкіл, -SO2-N(R6)2; галогеналкокси, галогеналкілтіо, галоген, нітро, -NR6-CO-C1-10алкіл; гідрокси, меркапто, ціано, карбокси, форміл, арил, -NR6-CS-С1-10алкіл; арилокси, арилтіо, арилалкокси, арилалкілтіо, ге-NR6-SO2-C1-10алкіл; тероарил, гетероарилокси, гетероарилтіо, гетеро-CO-C1-10алкіл; арил алкокси, гетероарилалкілтіо, аміно, алкіламі-СО-О-С1-10алкіл; но, діалкіламіно, гетероцикліл, гетероциклоалкіл, -N3; алкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, алкоксикарбоніл, -арил; галогеналкілкарбоніл, галогеналкоксикарбоніл, -гетероарил; алкілтіокарбоніл, арилкарбоніл, гетероарилкарбо-гетероцикліл; ніл, арилоксикарбоніл, гетероарилоксикарбоніл, -СО-арил; і арилтіокарбоніл, гетероарилтіокарбоніл, алканої-СО-гетероарил; локси, алканоїлтіо, алканоїламіно, арилкарбонілоR3 i R4, незалежно, вибирають з групи, що міскси, арилсаrbоnутіо, алкіламіносульфоніл, алкілтить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, амісульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, но, алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; і арилдіазиніл, алкілсульфоніламіно, арилсульфоR5 є Η або С1-10алкілом, або R5 і X можуть зв'яніламіно, арилалкілсульфоніламіно, алкілкарбонізані утворювати кільце, що містить один або два ламіно, алкенілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероатоми; арилалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламі 25 77709 26 но, гетероарилалкілкарбоніламіно, алкілсульфонікують продукування певних цитокінів в експеримеламіно, алкенілсульфоніламіно, арилсульфонілантах, проведених згідно з набором тестів, що міно, арилалкілсульфоніламіно, гетероарилсульпредставлені нижче. Ці результати показують, що фоніламіно, гетероарилалкілсульфоніламіно, сполуки є корисними як модифікатори імунної відалкіламінокарбоніламіно, алкеніламінокарбонілаповіді, які модулюють імунну відповідь багатьма міно, ариламінокарбоніламіно, арилалкіламінокаррізними шляхами, і це робить їх корисними при боніламіно, гетероариламінокарбоніламіно, гетелікуванні цілого ряду розладів. роарилалкіламінокарбоніламіно і, у випадку Цитокіни, продукування яких може індукуватигетероциклілу, оксо. Якщо для будь-яких інших ся шляхом введення сполук згідно з винаходом, в груп вказано, що є "заміщеними" або "необов'язкозагальному випадку включають інтерферон-a (IFNво заміщеними", тоді ці групи також можуть бути a) і/або фактор некрозу пухлин-a (TNF-a), а також заміщені одним або більшою кількістю згаданих деякі інтерлейкіни (IL). Цитокіни, біосинтез яких вище замісників. може індукуватися сполуками за винаходом вклюДеякі замісники є особливо переважними. Начають IFN-a, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 та IL-12, та приклад, Υ є переважно -CO-; Z є переважно -NR6різноманітність інших цитокінів. Серед інших впли; і R1 є переважно С 1-4алкілом, арилом або замівів ці та інші цитокіни можуть інгубува ти продукущеним арилом. Переважними R2 групами є алківання вірусу та ріст клітин пухлини, що робить ці льні групи, що мають 1-4 атоми вуглецю (тобто, сполуки корисними при лікуванні вірусних захвометил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, вторрювань та пухлин. Відповідно, винахід забезпечує бутил, ізобутил, і трет-бутил), метоксиетил, етокспосіб індукції біосинтезу цитокінів у тварин, що симетил і циклопропілметил. R3 і R4 є, переважно, передбачає введення тварині ефективної кількості метилами. Один або більша кількість цих перевасполуки або композиції за винаходом. жних замісників, якщо присутні, можуть бути приБуло встановлено, що деякі сполуки винаходу сутні в сполуці винаходу в будь-якій комбінації. переважно індукують експресію IFN-a в популяції Винахід включає сполуки описані тут у будьгематопоетичних клітин, таких, як РВМС (мононукякій їх фармацевтично прийнятній формі, включалеарні клітини периферійної крові), що містять ючи ізомери, такі як діастереомери та енантіомеpDC2 клітини (попередники дендритних клітин тири, солі, сольвати, поліморфні форми, тощо. Зокпу 2) без суп утнього продукування значних рівнів рема, якщо сполука є оптично активною, винахід цитокінів запалення. особливо включає кожний з енантіомерів сполуки, У доповнення до здатності індукувати продуа також рацемічні суміші енантіомерів. кування цитокінів сполуки згідно з винаходом виФармацевтичні композиції та біологічна активкликають інші аспекти природженої імунної відпоність віді. Наприклад, може бути стимульована Фармацевтичні композиції згідно з винаходом активність природних клітин-кілерів, ефект, який містять терапевтично ефективну кількість сполуки може виникати завдяки індукуванню цитокінів. винаходу, як описано вище, у комбінації з фармаСполуки також можуть активувати макрофаги, які в цевтично прийнятним носієм. свою чергу стимулюють секрецію оксиду азоту і Термін "терапевтично ефективна кількість" продукування додаткових цитокінів. Крім того, означає кількість сполуки, достатню для викликансполуки можуть викликати проліферацію та дифеня терапевтичного ефекту, такого як індукція циторенціацію В-лімфоцитів. кінів, протипухлинна активність і/або антивірусна Сполуки винаходу також можуть мати вплив активність. Незважаючи на те, що точна кількість на набуту імунн у відповідь. Наприклад, незважаюактивної сполуки, яка використовується у фармачи на те, що не передбачається існування будьцевтичній композиції згідно з винаходом буде зміякого безпосереднього впливу на Т-клітини або нюватись в залежності від факторів, що відомі безпосередню індукцію цитокінів Т-клітин, продуспеціалісту у цій галузі, такі як фізична та хімічна кування цитокіну IFN-g Т-хелперами типу 1 (Th1) природа сполуки, природа носія, прописаний реіндукується опосередковано і продукування цитожим дозування, передбачається, що композиції кінів IL-4, IL-5 та IL-13 хелперами типу 2 (Тh2) інгізгідно з винаходом будуть містити достатню кільбується при введенні сполук згідно з винаходом. кість активного інгредієнту для забезпечення дози Ця активність означає, що сполуки є корисними від приблизно 100нг/кг до приблизно 50мг/кг, пепри лікуванні захворювань, при яких є бажаним реважно від приблизно 10мкг/кг до приблизно підвищення Тh1 відповіді та/або зниження Тh2 5мг/кг сполуки для суб'єкта. Можуть використовувідповіді. З огляду на здатність сполук винаходу ватися будь-які традиційні дозовані форми, такі як інгібувати Th2 імунну відповідь, сполуки, як очікутаблетки, лозенги, парентеральні композиції, сиється, будуть корисними при лікуванні атопічних ропи, креми, мазі, аерозольні композиції, трансдезахворювань, наприклад, атопічного дерматиту, рмальні пластирі, трансмукозальні пластирі, тощо. астми, алергії, алергічного риніту; системної ериСполуки згідно з винаходом можуть вводитися тематозної вовчанки; як вакцинний ад'ювант для як окремий терапевтичний агент в режимі лікуванімунітету, опосередкованого клітинами; та можливі ня, або сполуки згідно з винаходом можуть вводияк засіб для лікування рецидивуючих грибкових тися у комбінації ще з одним іншим або з іншими захворювань та хламідій. активними агентами, включаючи додаткові модиМодифікуючий вплив сполук на імунну відпофікатори імунної відповіді, антивірусні агенти, анвідь робить їх корисними при лікуванні широкого тибіотики, антитіла, протеїни, пептиди, олігонуклепереліку станів. Завдяки їх здатності індукува ти отиди, тощо. продукування цитокінів, таких як IFN-a та TNF-a, Показано, що сполуки згідно з винаходом індусполуки є особливо корисними при лікуванні вірус 27 77709 28 них захворювань та раку. Ця імуномодулююча цій галузі техніки, але очікується, що доза станоактивність передбачає, що сполуки згідно з винавить від приблизно 100нг/кг до приблизно 50мг/кг, ходом є корисними при лікуванні захворювань, бажано від приблизно 10мкг/кг до приблизно таких як, але не обмежується, вірусні захворюван5мг/кг. Кількістю сполуки, ефективною для лікуня, включаючи генітальні бородавки, звичайні бовання неопластичного стану, є кількість, що буде родавки, підошвенні бородавки, гепатит В, гепатит спричиняти зменшення розміру пухлини або кільС, вірус звичайного герпесу типу 1 та типу 2, конкості пухлинних локусів. З іншого боку, точна кільтагіозний молюск, віспа, особливо віспа голови, кість буде варіюватись в залежності від факторів, ВІЧ, ЦМВ, VZV, риновірус, аденовірус, вірус грипу що відомі у даній галузі, але очікується, що доза та парагрипу, інтраепітеліальні неоплазії, такі, як буде складати від приблизно 100нг/кг до приблизцервікальна інтраепітеліальна неоплазія, папілоно 50мг/кг, переважно від приблизно 10мкг/кг до мавірус людини (HPV) та асоційовані неоплазії, приблизно 5мг/кг. грибкові захворювання, наприклад, кандидоз, асВинахід також описується наступними приклапергільоз та криптококовий менінгіт, неопластичні дами, які призначені тільки для ілюстрації і не призахворювання, наприклад, карцинома базальних значені для обмеження винаходу будь-яким чиклітин, лейкемія ворсинчатих клітин, саркома Каном. поші, карцинома ниркових клітин, карцинома лусВ прикладах приведених нижче деякі сполуки катих клітин, мієлогенна лейкемія, множинна мієочищали за допомогою високоефективної рідинної лома, лімфома не-Ходжкіна, шкірна Т-клітин на хроматографії використовуючи автоматизовану лімфома, та інші види раку, паразитарні захворюсистему очищення Waters Fraction Lynx. Одержані вання, наприклад, пневмоцистіс карнії, криптоспофракції ВЕРХ аналізували використовуючи рідіоз, гістоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомна Micromass LC-TOFMC і прийнятні фракції об'єднуінфекція та лешманіоз, бактеріальні інфекції, навали і центрифугували випаровуванням одержуюприклад, туберкульоз та мікобактеріум авіум. Дочи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. датковими захворювання або станами, які можуть Phenomenex Luna C18(2), 21,2x50мм, розмір часлікуватися при використанні сполук винаходу є точок 10 мікрон, розмір пор 100Å; швидкість потоактинічний кератоз, екзема, еозинофілія, есенціаку: 25мл/хв; нелінійний градієнт елюювання від 5льна тромбоцитемія, проказа, розсіяний склероз, 95% В протягом 12хв, потім витримували 95% В синдром Оммена, дисковидна вовчанка, захворюпротягом 2хв, де А є 0,05% трифтороцтова кисловання Бовена, бовеноїдний папульоз, алопеція та/вода і В є 0,05% трифтороцтова кислоареата, інгібування утворення келоїдів після хірурта/ацетонітрил; фракції збирали за допомогою гічного втручання та інших типів шрамів після хірумасселективного тригерування. ргічного втручання. Крім того, ці сполуки можуть Приклад 1 покращувати або стимулювати заживления ран, N-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Нвключаючи хронічні рани. Сполуки можуть бути імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]бензамід корисними при лікуванні опортуністичних інфекцій та пухлин, що виникають після пригнічення імунітету, опосередкованого клітинами у, наприклад, пацієнтів, яким вживлюють трансплантат, ракових хворих та пацієнтів, хворих на ВІЧ. Кількістю сполуки, ефективною для індукції біосинтезу цитокінів є кількість, що достатня для того, щоб викликати продукування певної кількості однієї або більшої кількості типів клітин, таких як моноцити, макрофаги, дентритичні клітини і Вклітини, продукуючи такі кількості одного або більшої кількості цитокінів, таких як, наприклад, IFNЧастина А a, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 та IL-12, що збільшують Триетиламін (16,8мл, 123,8ммоль) додавали понад вихідного рівня рівень цих цитокінів. Точна до суспензії 4-гідрокси-5,6-диметил-3-нітро-2(1Н)кількість буде варіюватися в залежності від фактопіридону (7,6г, 41,2ммоль) в дихлорметані (200мл). рів, що відомі у цій галузі, але очікується, що це Одержану суміш охолоджували на бані з льодом. буде доза від приблизно 100нг/кг до приблизно Додавали ангідрид трифторметилсульфонової 50мг/кг, переважно від приблизно 10мкг/кг до прикислоти (13,7мл, 82,5ммоль) і реакційну суміш пеблизно 5мг/кг. Винахід також забезпечує спосіб ремішували протягом 30 хвилин. Однією порцією лікування вірусної інфекції у тварини та спосіб додавали моно-трет-бутоксикарбоніл-1,4лікування неопластичного захворювання у тварин, бутилдіамін (7,6г, 41,2ммоль) і реакційну суміш що передбачає введення тварині ефективної кільзалишали нагріватись до кімнатної температури. кості сполуки або композиції винаходу. Кількістю, Через 1 годину реакційну суміш промивали 1% що є ефективною для лікування або інгібування водним розчином карбонату натрію (2x100мл), вірусної інфекції, є кількість, яка буде спричиняти сушили над сульфатом магнію і потім концентрузменшення одного або більшої кількості проявів вали при пониженому тиску одержуючи неочищевірусної інфекції, таких як вірусні ушкодження, віний продукт. Цей матеріал розчиняли в дихлормерусне навантаження, швидкість продукування вітані і переносили на шар силікагелю. Силікагель русу та смертність у порівнянні з необробленими елюювали спочатку дихлорметаном до видалення контрольними тваринами. Точна кількість буде деяких домішок і потім 2-5% етилацетату в ди хловаріюватись в залежності від факторів, що відомі у 29 77709 30 рметані для видалення бажаного продукту. Фракметанолом (30мл), перемішували протягом 30 ції, що містять продукт, об'єднували і потім концехвилин і фільтрували. Фільтрат концентрували при нтрували при пониженому тиску одержуючи 12г 4пониженому тиску і одержаний залишок об'єдну({4-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]бутил}аміно)-5,6вали з 1% водним розчином карбонату натрію і диметил-3-нітропіридин-2-ілу трифторметансульперемішували. С уміш екстрагували гексаном вифонату як світло-жовте масло. даляючи органічні домішки. Водний шар, що місЧастина В тить нерозчинне масло, екстрагували дихлормеМатеріал з Частини А об'єднували з триетитаном. Органічний шар об'єднували з сульфатом ламіном (2,5г, 24,7ммоль), дибензиламіном (4,8г, магнію, перемішували протягом 5 хвилин і фільт24,7ммоль) і толуолом (150мл) і потім кип'ятили із рували. Фільтрат концентрували при пониженому зворотнім холодильником протягом 4 годин. Реактиску з утворенням твердої речовини, яку переційну суміш промивали 1% водним розчином каркристалізували з толуолу одержуючи 1г 1-(4бонату натрію і потім концентрували при понижеамінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5ному тиску одержуючи неочищений продукт. Цей с]піридин-4-аміну. матеріал розчиняли в дихлорметані і переносили Частина F на силікагель. Силікагель елюювали 2-20% етилаТриетиламін (0,07мл, 0,5ммоль) додавали до цетату в дихлорметані. Фракції, що містять пророзчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Ндукт, об'єдн ували і потім концентрували при пониімідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (150мг, 0,5ммоль) в женому тиску одержуючи ~13г трет-бутил 4-{[2дихлорметані (150мл). Реакційну суміш охолоджу(дибензиламіно)-5,6-диметил-3-нітропіридин-4вали на бані з льодом. Додавали бензоїлхлорид іл]аміно}бутилкарбамату. (0,07мл, 0,5ммоль) і реакційну суміш прибирали з Частина С бані з льодом. Реакційну суміш двічі промивали Боргідрид натрію (1,4г, 36ммоль) повільно доводою і потім концентрували при пониженому тисдавали до розчину гідрату хлориду нікелю (2,9г, ку. Одержаний залишок очищали за допомогою 12,3ммоль) в метанолі і одержану суміш переміфлеш хроматографії використовуючи як елюент шували протягом 30 хвилин. Розчин матеріалу з 10% метанол в дихлорметані з утворенням масляЧастини В в метанолі додавали однією порцією. нистого коричневого матеріалу. Цей матеріал розБоргідрид натрію повільно додавали до утворення чиняли в мінімальній кількості ізопропанолу і потім безбарвної піни. Реакційну суміш фільтрували. при перемішуванні додавали етансульфонову киФільтрат концентрували при пониженому тиску. слоту (55мг, 0,5ммоль). Реакційну суміш переміОдержаний залишок об'єднували з дихлорметашували при кімнатній температурі на ~1 години і ном і суміш фільтрували видаляючи сіль. Фільтрат потім недовго нагрівали на піщаній бані до гомогеконцентрували при пониженому тиску одержуючи нізації суміші. Розчин залишали охолоджуватись ~12г трет-бутил 4-{[3-аміно-2-(дибензиламіно)-5,6до кімнатної температури і потім охолоджували на диметилпіридин-4-іл]аміно}бутилкарбамату. бані з льодом. Одержаний осад виділяли за допоЧастина D могою фільтрування одержуючи 111мг N-[4-(4Валерилхлорид (3мл, 24,7ммоль) додавали до аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5розчину матеріалу з Частини С в ацетонітрилі с]піридин-1-іл)бутил]бензаміду як кристалічну тве(200мл). Реакційну суміш перемішували при кімнарду речовину, Тпл. 127,8-128,8°С. тній температурі. Реакційну суміш концентрували Аналіз: Розраховано для C23H31N5O: %С, при пониженому тиску. Залишок об'єднували з 70,20; %Н, 7,94; %N, 17,80. Знайдено: %С, 69,82; етанолом і триетиламіном (5г, 49ммоль.). Реакцій%Н, 7,70; %N, 17,68. ну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником Приклад 2 протягом ночі і потім концентрували при понижеN-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Нному тиску. Одержаний залишок розділяли між імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]метансульфонамід дихлорметаном і водою. Дихлорметановий шар відокремлювали і потім переносили на колонку з силікагелем. Колонку елюювали 9:90:1 етилацетат:ди хлорметан:метанол. Фракції, що містять продукт, об'єднували і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 6,5г трет-бутил 4-[2бутил-4-(дибензиламіно)-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутилкарбамату як масло. Частина Ε Трифторметансульфонову кислоту (16г, Триетиламін (0,07мл, 0,5ммоль) додавали до 107ммоль) додавали до розчину матеріалу з Часрозчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Нтини D (6,5г, 11,4ммоль) в дихлорметані (250мл). імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (150мг, 0,5ммоль) в Одержану суміш перемішували протягом ночі. Додихлорметані (160мл). Реакційну суміш охолоджудавали гідроксид амонію (50мл) і воду (100мл) і вали на бані з льодом. Додавали метансульфоноодержану суміш перемішували протягом 30 хвивий ангідрид (90мг, 0,5ммоль) і реакційну суміш лин. Шари розділяли і водну фракцію екстрагували прибирали з бані з льодом. Реакційну суміш передихлорметаном (100мл). Органічні фракції об'єдмішували протягом 35 хвилин. Реакційну суміш нували, промивали 1% водним розчином карбонатри рази промивали водою, концентрували при ту натрію, промивали розсолом і концентрували пониженому тиску і розтирали з мінімальною кільпри пониженому тиску. Залишок об'єднували з кістю метилацетату. Одержану кристалічну тверду 31 77709 32 речовину виділяли за допомогою фільтрування і рювався білий осад. Реакційну суміш залишали потім сушили в апараті Абдерхалдена одержуючи перемішува тись протягом 30 хвилин і потім її кон94мг N-[4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Нцентрували при пониженому тиску з утворенням імідазо[4,5-с]піридин-1майже-білої кристалічної речовини. Цей матеріал іл)бутил]метансульфонаміду, Тпл. 130-130,5°С. виділяли за допомогою фільтрування використоАналіз: Розраховано для C17H29N5O 2S: %С, вуючи маленьку кількість діетилового етеру для 55,56; %Н, 7,95; %N, 19,06. Знайдено: %C, 55,37; переносу матеріалу на фільтр і потім сушили в %H, 7,89; %N, 18,03. апараті для висушування Абдерхалдена одержуюПриклад 3 чи 185мг N-[4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1НN-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-N'-фенілсечовини, iмідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-4Тпл. 195,8-196,8°С. фторбензолсульфонаміду гідрат Аналіз: Розраховано для C23H32N6O: %С, 67,62; %Н, 7,89; %N, 20,57. Знайдено: %С, 66,84; %Н, 7,71; %N, 20,54. Приклад 5 N-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-N'фенілтіосечовини гідрат Триетиламін (0,07мл, 0,5ммоль) додавали до розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (150мг, 0,5ммоль) в дихлорметані (150мл). Реакційну суміш охолоджували на бані з льодом. Додавали 4фторбензолсульфонілхлорид (113мг, 0,5ммоль) і реакційну суміш прибирали з бані з льодом. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі на 48 годин. Реакційну суміш промивали водою (2x150мл) і потім концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок перекристалізували з метилацетату і потім сушили в апараті для висушування Абдерхалдена одержуючи 50мг N-[4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-4фторбензолсульфонаміду гідрату як білу кристалічну речовину, Тпл. 133,1-133,7°С. Аналіз: Розраховано для C22H30FN5O 2S·H2O: %С, 56,75; %Н, 6,93; %N, 15,04. Знайдено: %С, 56,99; %Н, 6,58; %N, 15,24. Приклад 4 N-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-N'-фенілсечовина Фенілізоціанат (0,056мл, 0,5ммоль) додавали до охолодженого розчину 1-(4-амінобутил)-2бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4аміну (150мг, 0,5ммоль) в дихлорметані (150мл). Баню з льодом прибирали. Через 5 хвилин утво Використовували спосіб Прикладу 4, 1-(4амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-амін (100мг, 0,35ммоль) реагував з фенілізотіоціанатом (0,041мл, 0,35ммоль) даючи 97мг N-[4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-N'фенілтіосечовини гідрату як білу кристалічну речовину, Тпл. 160,0-160,8°С. Аналіз: Розраховано для C23H32N6S·H2 O: %С, 62,41; %Н, 7,74; %N, 18,99. Знайдено: %С, 62,39; %Н, 7,47; %N, 18,52. Приклад 6 N'-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-N-,Νдиметилсульфамід Триетиламін (0,031мл, 0,23ммоль) додавали до розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (67мг, 0,23ммоль) в дихлорметані (45мл). Реакційну суміш охолоджували на бані з льодом. Додавали диметилсульфамоїлхлорид (0,025мл, 0,23ммоль). Реакційну суміш прибирали з бані з льодом. Реакційну суміш залишали перемішуватись при кімнатній температурі на -~113 годин. Аналіз за допомогою ВЕРХ 33 77709 34 показав, що реакція не завершилась. Дихлорметан (0°С) суспензію гідриду натрію (8,28г 60% в міневидаляли при пониженому тиску. Додавали 1,2ральному маслі, 207ммоль) в диглімі (50мл). Через дихлоретан (50мл) і реакційну суміш нагрівали при 0,1г виділення газу закінчувалось. Повільно по 60°С. Через 3 години, додавали ще диметилсулькраплям до реакційної суміші додавали розчин фамоїлхлорид (2,5мкл) і продовжували нагрівання. трет-бутил 4-(2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридинЧерез 22 години температуру реакції піднімали до 4-іл)бутилкарбамату (68,95г, 185ммоль) в диглімі температури кипіння і реакційну суміш кип'ятили (200мл). Після завершення додавання реакційну протягом 100 годин. Реакційну суміш двічі екстрасуміш кип'ятили із зворотнім холодильником прогували водою. Водні фракції об'єднували і концентягом 4г. Реакційну суміш концентрували при потрували при пониженому тиску. Одержаний залиниженому тиску з утворенням чорного масла. Машок перекристалізували з метилацетату сло розчиняли в етилацетаті і потім екстрагували одержуючи 10мг N'-[4-(4-аміно-2-бутил-6,71Ν гідроксидом натрію для видалення надлишку диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-N,Nфенолу. Органічний шар сушили над сульфатом диметилсульфаміду як майже-білу кристалічну магнію і потім концентрували при пониженому тисречовину, Тпл. 129,5-131°С. M/Z=397,1 (M+H)+. ку. Залишок очищали за допомогою хроматографії Приклад 7 (силікагель використовуючи як елюент 30/70 етиN-[4-(4-aмiнo-2,6,7-тpимeтил-1H-iмiдaзo[4,5лацетат/гексани) одержуючи 40,67г трет-бутил 4c]пipидин-1-iл)бyтил]мeтaнcyльфoнaмiд [(2,3-диметил-5-нітро-6-феноксипіридин-4іл)аміно]бутилкарбамату як оранжеве масло. Частина D Трет-бутил 4-[(2,3-диметил-5-нітро-6феноксипіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамат (9,17г, 21,3ммоль), толуол (50мл), ізопропанол (5мл) і 5% платинна на вугіллі (7,0г) об'єднували і витримували при тиску водню (50псі, 3,5кг/см 2) протягом ночі в апараті пара. Каталізатор видаляли фільтруванням і фільтрат концентрували при пониженому тиску. Одержане коричневе масло сушили у високому вакуумі одержуючи 7,47г трет-бутил 4Частина А [(3-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4Суміш 5,6-диметил-3-нітропіридин-2,4-діолу іл)аміно]бутилкарбамату. (60,0г, 326ммоль) і оксихлориду фосфору (600мл) Частина Ε кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2 Суміш матеріалу з Частини D, триетилортоагодин. Реакційну суміш концентрували при поницетат (3,59мл, 19,58ммоль), безводний толуол женому тиску. Одержаний залишок об'єднували з (75мл) і гідрохлорид піридину (0,75г) кип'ятили із етилацетатом (300мл) і потім фільтрували. Фільтзворотнім холодильником протягом 1 години і порат промивали водним розчином бікарбонату натім концентрували при пониженому тиску з утвотрію. Шари розділяли і водний шар двічі екстрагуренням коричневого масла. Масло розчиняли в вали етилацетатом. Органічні шари об'єднували, етилацетаті і потім промивали водою (х2), промисушили сульфатом магнію і потім концентрували вали розсолом, сушили над сульфатом магнію і при пониженому тиску з утворенням коричневої потім концентрували при пониженому тиску одертвердої речовини. Цей матеріал очищали за дожуючи 6,74г трет-бутил 4-(2,6,7-триметил-4помогою хроматографії (силікагель використовуюфенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1чи як елюент 60/40 етилацетат/гексани) одержуюіл)бутилкарбамату як коричневого масла. чи 55г 2,4-дихлор-5,6-диметил-3-нітропіридину. Частина F Частина В Розчин трет-бутил 4-(2,6,7-триметил-4Трет-бутил 4-амінобутилкарбамат (60г, фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1339ммоль) повільно додавали до суміші 2,4іл)бутилкарбамату (6,70г, 15,8ммоль) в дихлормедихлор-5,6-диметил-3-нітропіридину (50г, тані (50мл) повільно додавали до охолодженої 226ммоль), безводного Ν,Ν-диметилформаміду (0°С) суміші трифтороцтової кислоти (60мл) і дих(500мл) і триетиламіну (50мл, 339ммоль). Реакційлорметану (100мл). Реакційну суміш залишали ну суміш залишали перемішуватись протягом ночі нагріватись до кімнатної температури і потім заі потім її концентрували при пониженому тиску з лишали на ніч. Реакційну суміш концентрували утворенням масла. Масло розчиняли в етилацетапри пониженому тиску з утворенням коричневого ті і потім промивали водою. Органічний шар сушимасла. Масло розчиняли в дихлорметані і розчин ли над сульфатом магнію і потім концентрували робили основним (рН 14) 5% водним гідроксидом при пониженому тиску з утворенням темного маснатрію. Шари розділяли і водний шар екстрагували ла. Цей матеріал очищали за допомогою колонкодихлорметаном. Органічні шари об'єднували, сувої хроматографії (силікагель, використовуючи як шили над сульфатом магнію і потім концентрували елюент 40/60 етилацетат/гексани) одержуючи при пониженому тиску одержуючи 4,50г 4-(2,6,764,5г трет-бутил 4-(2-хлор-5,6-диметил-3триметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1нітропіридин-4-іл)бутилкарбамату як прозоре ораіл)бутиламіну як коричневе масло. нжеве масло, яке тверділо при стоянні. Частина G Частина С Суміш матеріалу з Частини F, триетиламін Розчин фенолу (18,50г, 196ммоль) в диглімі (2,0мл, 14,6ммоль) і безводний ацетонітрил (50мл) повільно по краплям додавали охолоджену (450мл) нагрівали до утворення гомогенного роз 35 77709 36 чину. До реакційної суміші повільно додавали медину реакційну суміш залишали нагріватись до тансульфоновий ангідрид (2,54г, 14,6ммоль). Реакімнатної температури і перемішували протягом 2 кція закінчувалась за 10 хвилин. Реакційну суміш годин. Реакційну суміш концентрували при пониконцентрували при пониженому тиску з утворенженому тиску одержуючи трет-бутил 4-({3ням коричневого масла. Масло розчиняли в дих[(етоксиацетил)аміно]-5,6-диметил-2лорметані і промивали 5% водним гідроксидом феноксипіридин-4-іл}аміно)бутилкарбамат як конатрію. Водний шар відокремлювали і потім екстричневе масло. Масло об'єднували з піридином рагували ди хлорметаном. Органічні шари об'єдну(130мл) і кип'ятили протягом ночі. Реакційну суміш вали, сушили над сульфатом магнію і потім концеконцентрували при пониженому тиску з утвореннтрували при пониженому тиску з утворенням ням коричневого масла. Масло розчиняли в дихкоричневої твердої речовини. Цей матеріал очилорметані і промивали водою. Органічний шар щали за допомогою колонкової хроматографії (сисушили над сульфатом магнію і потім концентрулікагель використовуючи як елюент 95/5 дихлорвали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в метан/метанол) одержуючи 4,49г N-[4-(2,6,7діетиловому етері і потім концентрували при потриметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1ниженому тиску одержуючи 8,21г трет-бутил 4-[2іл)бутил]метансульфонаміду як світло-коричневу (етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Нтверду речовину. імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутилкарбамату. Частина Η Частина В N-[4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5Використовували спосіб Частини F Прикладу с]піридин-1-іл)бутил]метансульфонамід (4,20г, 7, матеріал з Частини А гідролізували одержуючи 10,4ммоль) і ацетат амонію (42г) об'єднували і 5,76г 4-[2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-феноксипотім нагрівали в закритій колбі при 150°С протя1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутан-1-аміну як когом 36г. Реакційну суміш залишали охолоджуваричневе масло. тись і потім її розчиняли в хлороформі. Розчин Частина С екстрагували 10% водним розчином гідроксиду Використовували спосіб Частини G Прикладу натрію. Водний шар відокремлювали і потім декі7, 4-[2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Нлька разів екстрагували хлороформом. Органічні імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутан-1-амін (5,52г, шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію і 15,0ммоль) реагував з метансульфоновим ангідпотім концентрували при пониженому тиску з ридом (2,74г, 15,7ммоль) одержуючи 6,26г N-{4-[2утворенням жовтого масла. Масло розчиняли в (етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Нметанолі і об'єднували з 1М хлорводневою кислоімідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}метансульфонамід тою в діетиловому етері (10,4мл). Одержаний біяк коричневу тверду речовину. лий осад виділяли за допомогою фільтрування і Частина D сушили. Тверду речовину розчиняли у воді і розВикористовували загальний спосіб Частини Η чин доводили до рН 10 твердим карбонатом наПрикладу 7, N-{4-[2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4трію. Одержаний білий осад виділяли за допомофенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1гою фільтрування, промивали діетиловим етером і іл]бутил}метансульфонамід (5,86г, 13,1ммоль) потім сушили у вакуумній печі 80°С одержуючи амінували одержуючи 1,58г N-{4-[4-аміно-22,00г N-[4-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)бутил]метансульфонаміду, Тпл. 228c]піридин-1-іл]бутил}метансульфонамід як білу 230°С. тверду речовину, Тпл. 165-167°С. Аналіз: Розраховано для C14H23N5O 2S: %С, Аналіз: Розраховано для C16H27N5O 3S: %С, 51,67; %Н, 7,12; %Ν, 21,52. Знайдено: %С, 51,48; 52,01; %Н, 7,37; %Ν, 18,95. Знайдено: %С, 51,83; %Н, 6,95; %Ν, 21,51. %Н, 7,39; %Ν, 18,88. Приклад 8 Приклад 9 N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1НN-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-4-[[2бутил}метансульфонамід (диметиламіно)етокси](феніл)метил]бензамід Частина А Триетиламін (3,3мл, 23,7ммоль) додавали до охолодженої (0°С) суміші трет-бутил 4-[(3-аміно5,6-диметил-2-феноксипіридин-4іл)аміно]бутилкарбамату (8,60г, 21,5ммоль) і безводного дихлорметану (200мл). Додавали етоксиацетилхлорид (2,76г, 22,5ммоль). Через одну го Частина А В атмосфері азоту, 4-(2-бутил-6,7-диметил-4фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутан-1-амін 37 77709 38 (122мг, 0,33ммоль) розчиняли в дихлорметані і триетиламіні (0,093мл, 0,67ммоль). Розчин охолоджували на бані лід-вода і по краплям додавали 4[[2(диметиламіно)етокси](феніл)метил]бензоїлхлорид (106мг, 0,33ммоль) розчиняли/суспендували в дихлорметані. Баню з льодом прибирали і реакцію перемішували протягом ще 16 годин. Реакцію гасили 10% водним карбонатом натрію. Фази розділяли і водну фракцію екстрагували ди хлорметаном. Органічні фракції об'єднували, промивали водою пісЧастина А ля чого розсолом, сушили (Na2SO 4), декантували і Суміш 6-метил-3-нітропіридин-2,4-діолу (50г, випарювали одержуючи жовте масло. Очищали за 0,29моль) і оксихлориду фосфору (500мл) нагрідопомогою колонкової хроматографії (силікагель, вали при 90°С протягом ночі. Надлишок оксихло92:8 дихлорметан/метанол градієнт до 95:5 дихриду фосфору видаляли при пониженому тиску. лорметан/метанол) одержуючи 101мг N-[4-(2Одержане чорне масла виливали у воду (1,8л) і бутил-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5лід. Цю суміш екстрагували хлороформом (х8, с]піридин-1-іл)бутил]-4-[[2загалом 3л) і фільтрували видаляючи чорні часто(диметиламіно)етокси](феніл)метил]бензаміду як чки і розбивали емульсію. Об'єднані органічні розблідо-жовту тверду речовину. Продукт мав 97+% чини промивали 10% карбонатом натрію (х2) і розчистоту за ВЕРХ. солом, сушили і потім концентрували при МС (XI): 648 (М+Н). пониженому тиску одержуючи 52г бур штинового Частина В масла. Це масло перекристалізували з гептану N-[4-(2-Бутил-6,7-диметил-4-фенокси-1Н(115мл) одержуючи 43,5г 2,4-дихлор-6-метил-3імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-4-[[2нітропіридину як великі кристали бурштинового (диметиламіно)етокси](феніл)метил]бензамід кольору. (101мг, 0,16ммоль) і ацетат амонію (1,1г) поміщаЧастина В ли в колбу під тиском разом з перемішуванням. Розчин трет-бутил 4-амінобутилкарбамату Колбу закривали і нагрівали при 150°С протягом (32,12г, 170,6ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді 16 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної тем(200мл) додавали протягом 90 хвилин до розчину ператури і розводили водою. Одержану мутн у во2,4-дихлор-6-метил-3-нітропіридину (35,09г, дну суміш робили основною 10% водним гідрокси169,5ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді (500мл). дом натрію і екстрагували хлороформом (3x25мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній темОб'єднані органічні фракції промивали водою піспературі на ніч. Розчинник видаляли вакуумною ля чого розсолом, сушили (Na2SO 4), декантували і перегонкою використовуючи 24/40 коротку дистивипарювали з утворенням жовтого масла. Очищаляційну насадку і гарячу воду. Залишок розчиняли ли за допомогою колонкової хроматографії (силів етилацетаті (700мл), промивали водою кагель, 95:5 дихлорметан/метанол градієнт до 9:1 (3x100мл), сушили над сульфатом магнію і потім дихлорметан/метанол і на кінець 94:5:1 дихлормеконцентрували при пониженому тиску. Неочищетан/метанол/триетиламін) одержуючи 14мг N-[4-(4ний продукт очищали за допомогою колонкової аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5хроматографії (50x450мм силікагелю використос]піридин-1-іл)бутил]-4-[[2вуючи як елюент 1:1 гексан:етилацетат) одержую(диметиламіно)етокси](феніл)метил]бензаміду як чи 59,90г трет-бутил 4-[(2-хлор-6-метил-3жовте масло. нітропіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамату. 1 Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-d 6) d 8,41 (т, J=5,5Гц, Частина С 1H), 7,76 (д, J=8,3Гц, 2Н); 7,43 (д, J=8,3, 2Н), 7,37Фенол (9,45г, 100ммоль) додавали протягом 7,31 (м, 4Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 5,84 (шс, 2Н), 5,52 10 хвилин до охолодженої (0°С.) суспензії гідриду (с, 1Н), 4,22 (т, J=7,7Гц, 2Н), 3,49 (т, J=5,8Гц, 2Н), натрію (4,24г 60%, 106ммоль) в безводному тетра3,29 (дд, J=6,4, 12,4Гц, 2Н), 2,76 (т, J=7,7Гц, 2Н), гідрофурані (100мл). Реакційну суміш залишали 2,58 (т, J=5,7Гц, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,22 перемішува тись при 0°С протягом 30 хвилин, про(с, 6Н), 1,73-1,65 (м, 4Н), 1,61-1,55 (м, 2Н), 1,35 тягом 50 хвилин підтримуючи температуру реак(сектет, J=7,4Гц, 2Н), 0,86 (т, J=7,4Гц, 3Н); ційної суміші на позначці 0°С додавали розчин 13 С-ЯМР (125МГц, ДМСО-d6) d 165,9, 153,0, трет-бутил 4-[(2-хлор-6-метил-3-нітропіридин-4148,1, 145,4, 142,0, 138,6, 133,5, 128,23, 127,4, іл)аміно]бутилкарбамату (33,92г, 94,5ммоль) в 127,3, 127,1, 126,4, 126,1, 124,5, 103,0, 82,0, 66,3, безводному тетрагідрофурані (250мл). Реакційну 58,0, 45,2, 43,6, 38,4, 29,3, 28,8, 26,1, 26,0, 21,7, суміш залишали нагріватись до кімнатної темпе21,0, 13,6, 12,2. ратури і перемішували протягом ночі і потім конВРМС (XI) m/e 571,3763 (М+Н), (571,3761 розцентрували при пониженому тиску. Залишок розраховано для C34H47N6O 2, M+H). чиняли в етилацетаті (500мл), промивали 1N Приклад 10 гідроксидом натрію (300мл), сушили над сульфаN-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метилтом магнію і потім концентрували до суха. Неочи1Ннмідазо[4,5-c]піридин-1-іл]бутил}морфолін-4щений продукт очищали за допомогою колонкової ілкарбоксамід хроматографії (400г силікагелю використовуючи як елюент 7:3 гексани:етилацетат одержуючи 25,4г трет-бутил 4-[(6-метил-3-нітро-2-феноксипіридин 39 77709 40 4-іл)аміно]бутилкарбамату. 150°С протягом 21,5 годин. Реакційну суміш розЧастина D водили хлороформом (200мл) і промивали 10% Розчин матеріалу з Частини С в суміші толуогідроксидом натрію (3x70мл). Водний шар екстралу (300мл) і ізопропанолу (33мл) об'єднували з гували хлороформом (6x100мл). Об'єднані органікаталізатором (16,68г 5% Pt/C) і поміщали в атмочні шари сушили над сульфатом магнію і потім сферу водню (30псі, 2,1кг/см 2; перезаряджали концентрували при пониженому тиску. Аналіз за один раз) в апараті Парра на 5 годин. Реакційну допомогою РХМС показав, що неочищений просуміш фільтрували видаляючи каталізатор і потім дукт був 50/50 сумішшю N-{4-[4-аміно-2концентрували при пониженому тиску одержуючи (етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-123,4г трет-бутил 4-[(3-аміно-6-метил-2іл]бутил}ацетамід/бензил 4-[4-аміно-2феноксипіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамату як те(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо[4,5-с]-піридин-1мне масло. іл]бутилкарбамат. Частина Ε Частина І Матеріал з Частини D розчиняли в дихлормеРозчин матеріалу з Частини Η в етанолі (28мл) тані (500мл) і потім охолоджували в а тмосфері об'єднували з концентрованою хлорводневою кисазоту до 0°С. протягом 40 хвилин підтримуючи лотою (18,3мл) в колбі під тиском (150мл). Колбу температуру реакційної суміші на позначці 0°С закривали і потім нагрівали при 90°С протягом 21 додавали розчин етоксиацетилхлориду (7,9г, годин. Реакційну суміш концентрували при пони63,5ммоль) в дихлорметані (200мл). Реакційну женому тиску. Залишок розчиняли у воді (100мл) і суміш залишали нагріватись до кімнатної темпепотім промивали хлороформом (3x50мл). Водний ратури і перемішували протягом ночі. Реакційну шар доводили до рН>11, насиченим хлоридом суміш промивали водою (2x100мл) і розсолом натрію і потім екстрагували хлороформом (100мл), сушили над сульфатом магнію і потім (8x100мл). Екстракти об'єднували, сушили над концентрували при пониженому тиску одержуючи сульфатом магнію і потім концентрували при по26,4г трет-бутил 4-({3-[(етоксиацетил)аміно]-6ниженому тиску. Неочищений продукт об'єднували метил-2-феноксипіридин-4з неочищеним продуктом з іншого завантаження і іл}аміно)бутилкарбамату. потім очищали за допомогою колонкової хроматоЧастина F графії (25г силікагелю елюювали послідовно 2% Матеріал з Частини Ε об'єднували з піридином метанолу в дихлорметані з 0,5% триетиламіну (250мл) і гідрохлоридом піридину (20,85г, (1л); 4% метанолу в хлороформі (800мл); і 6% ме180ммоль) і кип'ятили в атмосфері азоту протягом танолу в хлороформі (800мл) одержуючи 1,3г 1-(4ночі. Киплячий піридин видаляли вакуумною переамінобутил)-2-етоксиметил-6-метил-1Нгонкою. Залишок розділяли між етилацетатом імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну як тверду речовину, (600мл) і водою (300мл). Шари розділяли. ОрганіТпл. 108-111°С. чний шар промивали водою (2x300мл), сушили Аналіз: Розраховано для C14H23N5O3·0,05НСІ: над сульфатом магнію і потім концентрували при %С, 60,23; %Н, 8,32; %Ν, 25,08; Знайдено: %С, пониженому тиску одержуючи 8,17г трет-бутил 459,92; %Н, 8,26; %Ν, 24,81. [2-(етоксиметил)-6-метил-4-фенокси-1НЧастина J імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутилкарбамату, як тем4-Морфолінкарбонілхлорид (202мкл, не масло. рН водного шару доводили до 11 вико1,73ммоль) додавали до розчину 1-(4-амінобутил)ристовуючи 15% гідроксид натрію і потім його екс2-етоксиметил-6-метил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4трагували етилацетатом (5x250мл). Екстракти аміну (0,435, 1,57ммоль) в суміші триетиламіну об'єднували, сушили над сульфатом магнію і потім (280мкл, 2,04ммоль) і хлороформу (8мл). Реакційконцентрували при пониженому тиску одержуючи ну суміш перемішували при кімнатній температурі 9,46г 4-[2-(етоксиметил)-6-метил-4-фенокси-1Нна 4 годин, потім її розводили хлороформом імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутан-1-аміну. (20мл) і промивали насиченим бікарбонатом наЧастина G трію (10мл). Органічний шар сушили над сульфаБензилхлорформіат (2,2мл) додавали протятом магнію і потім концентрували при пониженому гом 2 хвилин до розчину 4-[2-(етоксиметил)-6тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової метил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1хроматографії (30г силікагелю, використовуючи як іл]бутан-1-аміну (4,96г, 14ммоль) і триетиламіну елюент 1л 2% метанолу в хлороформі, що містить (2,6мл) в хлороформі (100мл). Реакційну суміш 0,5% триетиламіну). Одержану склоподібну тверду залишали перемішуватись при кімнатній темпераречовину розтирали з ацетонітрилом одержуючи турі на 2,5 годин; її промивали 1Ν гідроксидом на0,417г N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Нтрію (50мл), сушили над сульфатом магнію і конімідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}морфолін-4центрували при пониженому тиску. Неочищений карбоксаміду як майже білий порошок, Тпл. 156,5продукт очищали за допомогою колонкової хрома159,5°С. тографії (208г силікагелю, використовуючи як Аналіз: C19H30N6 O3 ·0,20НСІ: %С, 57,37; %Н, елюент 2% метанолу в хлороформі) одержуючи 7,65; %СІ, 1,78; %N, 21,13; Знайдено: %С, 57,19; дві фракції (2,2г і 3,12г) бензил 4-[2-етоксиметил)%Н, 7,56; %СІ, 1,84; %N, 21,14. 1 6-метил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) d 6,51 (с, 1Н), 5,46 іл)бутилкарбамату. (шс, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 4,45 (шс, 1Н), 4,17 (т, Частина Н J=7,5Гц, 2Н), 3,68 (т, J=4,9Гц, 4Н), 3,57 (квартет, Першу фракцію (2,2г) з Частини G і ацетат J=7,1Гц, 2Н), 3,32 (м, 6Н), 2,49 (с, 3Н), 1,86 (квінамонію (20,3г) об'єднували в колбі під тиском тет, J=7,5Гц, 2Н), 1,58 (квінтет, J=7,3Гц, 2Н), 1,22 (75мл). Колбу закривали і потім нагрівали при (т, J=7,2Гц, 3Н); 41 МС (XI) m/е 391 (М+Н) Приклад 11 N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)бутил]морфолін-4-ілкарбоксамід 77709 42 об'єднували, промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням чорного масла. Цей матеріал очищали за допомогою флеш хроматографії (400мл силікагелю, використовуючи як елюент 25% етилацетату в гексанах) одержуючи 7,1г трет-бутил 4-[(2,3-диметил-5-нітро-6феноксипіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамату як оранжеве масло, яке потім тверділо. Частина D Розчин трет-бутил 4-[(2,3-диметил-5-нітро-6феноксипіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамату (7,32г, 17,00ммоль) в суміші толуолу (150мл) і ізопропанолу (10мл) об'єднували з суспензією 10% паладію на вугіллі в толуолі. Суміш поміщали під тиск Частина А водню в апараті Парра на 24 годин. Додавали ще Суспензію 5,6-диметил-3-нітропіридин-2,4каталізатор через 1,5 годин (2,2г) і 3 години (3г). діолу (14,87г) в оксихлориді фосфору (150мл) киРеакційну суміш фільтр ували крізь шар фільтруп'ятили із зворотнім холодильником протягом 2 вального агенту ЦелітÔ видаляючи каталізатор. годин. Надлишок оксихлориду фосфор у видаляли Шар фільтрувального агенту промивали етанолом перегонкою. Залишок розчиняли у воді, нейтралі(1л), етанол/метанол (1л) і метанолом (1л). Фільтзували гідроксидом амонію і двічі екстрагували рат концентрували при пониженому тиску. Залиетилацетатом. Органічні розчини об'єднували, шок об'єднували з дихлорметаном і гептаном і промивали розсолом, сушили над суль фатом напотім концентрували при пониженому тиску одертрію і потім концентрували при пониженому тиску. жуючи 6,17г трет-бутил 4-[(3-аміно-5,6-диметил-2Залишок суспендували з киплячому гексані і потім феноксипіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамату як зафільтрували гарячим. Фільтрат охолоджували. бруднене коричнево-жовте масло. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтруЧастина Ε вання і сушили на повітрі одержуючи 6,8г 2,4Діетоксиметилацетат (2,76мл, 16,93ммоль) і дихлор-5,6-диметил-3-нітропіридину як білий погідрохлорид піридину (0,037г, 0,323ммоль) додарошок. вали до розчину матеріалу з Частини D в толуолі Частина В (72мл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім Розчин трет-бутил 4-амінобутилкарбамату холодильником протягом 2 годин і потім залишали (8,52г, 45,24ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді доохолоджуватись до кімнатної температури протядавали до розчину 2,4-дихлор-5,6-диметил-3гом ночі. Реакційну суміш концентрували при понітропіридину (10,00г, 45,24ммоль) і триетиламіну ниженому тиску і потім залишок двічі об'єднували з (12,6мл, 90,5ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді толуолом і концентрували. Одержане масло роз(320мл). Реакційну суміш перемішували протягом чиняли в хлороформі; промивали насиченим біканочі і потім концентрували при пониженому тиску. рбонатом натрію, водою і розсолом; сушили над Залишок розділяли між водою і етилацетатом. сульфатом магнію і потім концентрували при поШари розділяли і водний шар екстрагували етиланиженому тиску одержуючи 5,37г трет-бутил 4цетатом. Органічні розчини об'єднували, промива(6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридинли розсолом і потім концентрували при понижено1-іл)бутилкарбамату як дуже густе коричневе масму тиску з утворенням коричневого масла. Цей ло/тверду речовину. матеріал очищали за допомогою флеш хроматогЧастина F рафії (400мл силікагелю, елюювали спочатку 10% Матеріал з Частини Ε об'єднували з ацетатом етилацетату в гексані і потім збільшували градієнт амонію (47г) в пробірці. Пробірку закривали і надо 15% і потім до 25%) одержуючи 8,1г трет-бутил грівали при 150°С протягом 20 годин. Реакційну 4-[(2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин-4суміш виливали у воду і доводили рН до 10 викоіл)аміно]бутилкарбамату як жовту тверду речовиристовуючи 10% гідроксид натрію. Основний розну. чин екстрагували хлороформом (х9). Основний Частина С шар обробляли твердим хлоридом натрію і потім Фенол (2,164г, 23,00ммоль) додавали, як твеекстрагували хлороформом. Органічні розчини рду речовину, протягом 10 хвилин до суспензії об'єднували, сушили над сульфатом натрію і потім гідриду натрію (0,972г, 24,3ммоль) в диглімі концентрували при пониженому тиску з утворен(24мл). Реакційну суміш залишали перемішуваням жовтуватої твердої речовини. Тверду речовитись протягом 30 хвилин потім додавали як тверду ну розчиняли в суміші хлороформу і метанолу і речовину матеріал з Частини В. Реакційну суміш потім об'єднували з 50мл 1N хлорводневої кислоперемішували при 80°С протягом 2,5 днів і потім ти в діетиловому етері. Розчинники видаляли і залишали охолоджуватись до кімнатної темпераодержане масло розчиняли у воді. Цей розчин тури протягом ночі. Диглім видаляли при понижеекстрагували дихлорметаном (х3), робили основному тиску з утворенням маслянистого залишку. ним (рН 10) використовуючи 50% гідроксид натрію Залишок об'єднували з холодною водою і залишаі потім екстрагували хлороформом (х3). До водноли перемішуватись протягом ночі. Додавали етиго розчину додавали хлорид натрію і його екстралацетат і шари розділяли. Водний шар екстрагугували хлороформом (х3). Органічні розчини об'вали етилацетатом. Органічні розчини єднували, сушили над суль фатом натрію і 43 77709 44 концентрували при пониженому тиску з утворен3,51 (т, J=4,8Гц, 4Н), 3,20 (т, J=4,8Гц, 4Н), 3,04 (к, ням жовтої твердої речовини. Цю тверду речовину J=6,8Гц, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,70 (квінтет, перекристалізували з етанолу одержуючи 2,62г J=7,4Гц, 2Н), 1,35 (квінтет, J=7,4Гц, 2Н); твердої речовини. Порцію (500мг) розчиняли в МС (XI) m/е 347,2197 (347,2195 розраховано метанолі, концентрували при пониженому тиску і для C17H26N6O 2, М+Н). потім сушили у вакуумній печі 70°С протягом вікеПриклад 12 нду одержуючи 0,46г N-[4-(4-аміно-6,7-диметил2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-{2-[11Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]ацетаміду як (морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-4-іл]етил}-1Нтверду речовину, Тпл. 217-219°С. імідазо[4,5-с]піридин-4-амін Аналіз: Розраховано для C14H21N5O: %C, 61,07; %Н, 7,69; %N, 25,43; Знайдено: %С, 60,87; %Н, 7,75; %N, 25,43. Частина G Розчин N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]ацетаміду (~2,1г) в 6N хлорводневій кислоті (30мл) запечатували в колбі і потім нагрівали при 100°С протягом приблизно 30 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім фільтрували видаляючи будь-які часточки. Фільтрат робили основним (рН 14) використовуючи 25% гідроксид натрію і потім екстрагували хлороформом (х2). Водний шар об'єднували з хлоридом Частина А натрію (20г) і потім екстрагували хлороформом Розчин 4-(2-аміноетил)-1-бензилпіперидину (х3). Органічні розчини об'єднували, промивали (9,88г, 45,2ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді додарозсолом, сушили над сульфатом натрію і потім вали по краплям до розчину 2,4-дихлор-5,6концентрували при пониженому тиску одержуючи диметил-3-нітропіридину (10,00г, 45,2ммоль) і три1,44г 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5етиламіну (12,6мл, 90,5ммоль) в Ν,Νс]піридин-4-аміну. диметилформаміді (320мл). Реакційну суміш заЧастина Η лишали перемішуватись при кімнатній температурі 4-Морфолінекарбонілхлорид (0,250мл, на приблизно 20 годин і потім її концентрували при 2,14ммоль) додавали по краплям до суспензії 1-(4пониженому тиску. Залишок розділяли між етилаамінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридинцетатом і водою. Шари розділяли і водний шар 4-аміну (0,500г, 2,14ммоль) в хлороформі (10мл). екстрагували етилацетатом. Органічні розчини Через 1 годину, аналіз за допомогою високоефекоб'єднували, промивали розсолом, сушили над тивної рідинної хроматографії показав завершення сульфатом натрію і потім концентрували при пореакції на приблизно 60%. Додавали 4ниженому тиску з утворенням оранжевого масла. морфолінекарбонілхлорид (0,200мл) і реакційну Масло очищали за допомогою флеш хроматограсуміш перемішували протягом ночі. Реакційну суфії (400мл силікагелю елюювали спочатку 10% міш виливали у 5% гідроксид натрію і перемішуваетилацетату в гексані, потім 15% етилацетату в ли протягом 10 хвилин. Шари розділяли. Водний гексані і на кінець 40% етилацетату в гексані) одешар екстрагували хлороформом (х2). Об'єднані ржуючи 11,00г N-[2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил]органічні розчини промивали водою і розсолом 2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин-4-аміну. потім сушили над сульфатом магнію і концентруЧастина В вали при пониженому тиску з утворенням жовтого Гідрид натрію (1,196г 60%, 29,9ммоль) додамасла. Водний шар насичували хлоридом натрію і вали до розчину фенолу (2,81г, 29,9моль) в диглімі потім екстрагували дихлорметаном (х3). Екстракти (40мл). Суміш перемішували протягом 15 хвилин об'єднували, сушили і потім об'єднували з жовтим після завершення виділення газу. Розчин N-[2-(1маслом і концентрували при пониженому тиску. бензилпіперидин-4-іл)етил]-2-хлор-5,6-диметил-3Залишок очищали за допомогою колонкової хронітропіридин-4-аміну (10,9г, 27,2ммоль) в гарячому матографії (43г силікагель використовуючи як диглім додавали до суміші феноксиду. Реакційну елюент 2% метанолу в дихлорметані, що містить суміш кип'ятили із зворотнім холодильником про1% триетиламіну і потім 5% метанолу в дихлорметягом 1,5 годин, охолоджували до кімнатної темтані, що містить 1% триетиламіну). Залишок розператури, і потім концентрували видаляючи диглім чиняли в дихлорметані і розчин розводили гекса(60°С баня, 21Па). Залишок очищали за допомонами. Одержаний осад виділяли за допомогою гою колонкової хроматографії використовуючи як фільтрування і потім двічі перекристалізували з елюент спочатку 1% метанолу в дихлорметані ацетонітрилу одержуючи 0,283г N-[4-(4-аміно-6,7видаляючи залишковий диглім і потім 5% метанодиметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1лу в дихлорметані для елюювання продукту. Фраіл)бутил]морфолін-4-карбоксаміду як блідо-жовтий кції концентрували одержуючи 5,91г N-[2-(1порошок, Тпл. 163,7-167,0°С. бензилпіперидин-4-іл)етил]-2,3-диметил-5-нітро-6Аналіз: Розраховано для C17H26N6O 2: %С, феноксипіридин-4-аміну як оранжево-коричневе 58,94; %Н, 7,56; %N, 24,26; Знайдено: %С, 58,66; масло, яке тверділо при стоянні. %Н, 7,69; %N, 24,22. Частина С 1 Н ЯМР (300МГц, ДМСО-d6) d 7,91 (с, 1Н), 6,51 Боргідрид натрію (0,727г, 19,2ммоль) додава(т, J=5,5Гц, 1H), 5,73 (с, 2Н), 4,29 (т, J=7,1Гц, 2Н), ли порціями протягом 20 хвилин до розчину гекса 45 77709 46 гідрату хлориду нікелю (II) (1,52г, 6,40ммоль) в 2% метанолу в дихлорметані і переносили на кометанолі. Розчин матеріалу з Частини В в метанолонку з силікагелем (130г). Колонку елюювали 2% лі додавали по краплям протягом 15 хвилин. Дометанолу в дихлорметані з 1% триетиламіну. Фрадавали ще боргідрид натрію (50мг). Реакційну сукції концентрували одержуючи 2,4г 1-[2-(1міш фільтрували крізь шар фільтрувального бензилпіперидин-4-іл)етил]-2-(етоксиметил)-6,7агенту і шар агенту промивали метанолом. Фільтдиметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну як майрат концентрували при пониженому тиску. Залиже-білу тверду речовину. шок очищали за допомогою хроматографії (шар Частина F силікагелю використовуючи як елюент 2% метаноМатеріал з Частини Ε розчиняли в суміші, що лу в дихлорметані) одержуючи 4,6г N4-[2-(1кипить, 50/50 етанол/метанол. Розчин залишали бензилпіперидин-4-іл)етил]-5,6-диметил-2трохи о холодитись і потім її додавали до колби феноксипіридин-3,4-діаміну як оранжевоПарра, що містить паладій на вугіллі (0,60г), що коричневе масло, яке тверділо при стоянні. був зволожений етанолом. Колбу поміщали в атЧастина D мосферу водню на приблизно 40 годин і протягом Етоксиацетилхлорид (1,31г, 10,7ммоль) додацього часу додавали ще 1,7г каталізатору. Реаквали по краплям до розчину матеріал з Частини С ційну суміш фільтрували крізь шар фільтрувальноі триетиламіну (1,64мл, 13ммоль) в дихлорметані го агенту і залишок на фільтрі промивали метано(60мл). Реакцію перемішували протягом приблизлом. Фільтрат концентрували при пониженому но 20 годин і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок об'єднували з дихлорметаном і тиску одержуючи неочищений N-(4-{[2-(1потім концентрували. Одержану тверду речовину бензилпіперидин-4-іл)етил]аміно}-5,6-диметил-2сушили у високому вакуумі одержуючи 1,5г 2феноксипіридин-3-іл)-2-етоксиацетамід. Ацетамід (етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4розчиняли в піридині (60мл), додавали гідрохлоілетил)-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну. рид піридину (1,17г) і реакційну суміш кип'ятили із Частина G зворотнім холодильником протягом 4 годин. РеакВикористовували загальний спосіб Прикладу ційну суміш залишали охолоджуватись до кімнат11 Частина Н, 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2ної температури і потім піридин видаляли при попіперидин-4-ілетил)-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4ниженому тиску. Залишок розводили 5% амін (0,304г, 0,917ммоль) реагував з 4карбонатом натрію (100мл) і водою (50мл) потім морфолінкарбонілхлоридом (0,107мл, розділяли дихлорметаном (300мл). Органічний 0,917ммоль) одержуючи 0,250г 2-(етоксиметил)шар промивали водою і розсолом, сушили над 6,7-диметил-1-{2-[1-(морфолін-4сульфатом магнію і потім концентрували при поілкарбоніл)піперидин-4-іл]етил}-1Н-імідазо[4,5ниженому тиску. Залишок очищали за допомогою с]піридин-4-аміну як жовту-оранжеву тверду речоколонкової хроматографії використовуючи як елювину, Тпл. 158,1-160,5°С. ент 2% метанолу в дихлорметані одержуючи 5,1г Аналіз: Розраховано для C23H36N6O 3: %С, 1-[2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил]-262,14; %Н, 8,16; %N, 18,90; Знайдено: %С, 62,02; (етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Н%Н, 7,94; %N, 18,99. 1 імідазо[4,5-с]піридин як оранжево-червону тверду Н ЯМР (300МГц, ДМСО-d6) d 5,82 (с, 2Н), 4,64 речовину. (с, 2Н), 4,34-4,29 (м, 2Н), 3,62-3,54 (м, 6Н), 3,50 (к, Частина Ε J=7,0Гц, 2Н), 3,1 (т, J=4,4Гц, 4Н), 2,74 (т, J=11,8Гц, Матеріал з Частини D і ацетат амонію (51г) 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,67-1,55 (м, 5Н), об'єднували в колбі під тиском (350мл). Колбу за1,27-1,1 (м, 2Н), 1,14 (т, J=7,0 Гц, 3Н); кривали і потім нагрівали при 150°С протягом 24 МС (XI) т/е 445,2935 (445,2927 розраховано годин після цього нагрівали при 170°С протягом для C23H36N6O 3, М+Н). ночі. Реакційну суміш охолоджували і потім вилиПриклад 13 вали у воду. Одержаний розчин робили основним N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5гідроксидом амонію і потім екстрагували хлорофос]піридин-1-іл)пропіл]морфолін-4-ілкарбоксамід рмом (х2). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом, сушили над сульфа том магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в ізопропанолі (50мл). По краплям додавали етансульфонову кислоту (21ммоль) і суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 30 хвилин. Реакцію залишали охолоджуватись до кімнатної температури протягом ночі і потім її концентрували при пониженому тиску. Одержаний маслянистий залишок розчиняли у воді (200мл), екстрагували дихлорметаном (х3) і потім робили основним (рН 14) використовуючи 10% гідроксид Частина А натрію. Водний шар екстрагували хлороформом Розчин трет-бутил 3-амінопропілкарбамату (х3). Об'єднані органічні розчини промивали роз(121,39г, 697ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді (200мл) повільно додавали до розчину 2,4-дихлорсолом, сушили над сульфатом магнію і потім кон5,6-диметил-3-нітропіридину (110г, 498ммоль) і центрували з утворенням коричневого масла, яке тверділо. Тверду речовину перекристалізували з триетиламіну (104мл, 746ммоль) в Ν,Νацетонітрилу одержуючи 2,54г жовто-коричневої диметилформаміді (900мл). Після перемішування твердої речовини. Тверду речовину розчиняли в при кімнатній температурі на 20 годин реакційну 47 77709 48 суміш нагрівали при 55°С. На 24 годині додавали ли до 12 використовуючи 50% гідроксид натрію і 0,1 еквівалент карбамату. Реакційну суміш залишари розділяли. Органічний шар фільтрували вишали охолоджуватись до кімнатної температури даляючи осад і потім концентрували при понижепротягом ночі і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою етил ному тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (3л). ацетатної суспензії одержуючи 39,8г трет-бутил 3Розчин розділяли на 3 аліквоти (1л кожна). Кожну (2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5аліквоту промивали водою (2x1л). рН водних прос]піридин-1-іл)пропілкарбамату як світломивних розчинів доводили до 10 карбонатом калію коричневу пухку тверду речовину. і потім їх екстрагували етилацетатом. Всі етилацеЧастина Ε татні шари об'єднували, сушили над сульфатом Матеріал з Частини D об'єднували з ацетатом натрію і потім концентрували при пониженому тисамонію (410г) в 2л колбі. Жмут паперових рушників ку одержуючи 181г неочищеного продукту. Цей вставляли в горло колби. Реакційну суміш нагріваматеріал перекристалізували з ацетонітрилу одели з перемішуванням при 145°С протягом 20,5 ржуючи 138г трет-бутил 3-[(2-хлор-5,6-диметил-3годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись нітропіридин-4-іл)аміно]пропілкарбамату як жовту до кімнатної температури, рН доводили до 11 витверду речовину. користовуючи гідроксид амонію і суміш екстрагуЧастина В вали хлороформом. Екстракт промивали 1% карГідрид натрію (17,23г 60%) промивали гексабонатом натрію (7x1л). Оригінальну водну фазу і нами видаляючи мінеральне масло і потім об'єдперші три промивні розчини об'єднували, фільтрунували з диглімом (50мл). В атмосфері азоту сували видаляючи осад і потім концентрували до міш охолоджували. По краплям додавали розчин об'єму приблизно 1л. Цей розчин проганяли протяфенолу (35,82г, 408ммоль) в диглімі (150мл). реагом ночі через екстракційний апарат з хлорофоркційну суміш перемішували протягом 15 хвилин мом. Хлороформний екстракт концентрували при після завершення виділення газу. Додавали матепониженому тиску одержуючи 27,1г майже-білої ріал з Частини А. Реакційну суміш нагрівали при твердої речовини. Цей матеріал суспендували в 62°С протягом декількох днів, потім температуру метилацетаті з утворенням приблизно 16,5г N-[3збільшували до 120°С і реакцію перемішували (4-aMiHO-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридинпротягом ночі. Реакційну суміш залишали охоло1-іл)пропіл]ацетаміду. Порцію (0,5г) перекристаліджуватись до кімнатної температури, потім її об'зували з ацетонітрилу одержуючи приблизно 0,3г єднували з водою (4л), перемішували протягом чистого ацетаміду як білої твердої речовини, Тпл. приблизно 4,5 годин і потім залишали стояти про181,4-182,1°С. Аналіз: Розраховано для тягом ночі. Тверді речовини розчиняли в етилацеC14H21N5 O·0,50H2O: %С, 59,13; %Н, 7,80; %N, таті і потім фільтрували видаляючи осад. Фільтрат 24,63; Знайдено: %С, 59,08; %Н, 8,00; %N, 24,73. концентрували при пониженому тиску. Залишок Частина F розчиняли в етилацетаті (~2л), промивали насиКонцентровану хлорводневу кислоту (5мл) поченим карбонатом калію (3x2л), сушили над сульвільно додавали до розчину N-[3-(4-аміно-2,6,7фатом магнію і потім концентрували при понижетриметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1ному тиску одержуючи 152,3г трет-бутил 3-[(2,3іл)пропіл]ацетаміду (15,94г, 57,9ммоль) в абсолюдиметил-5-нітро-6-феноксипіридин-4тному етанолі (100мл). Негайно утворювався осад іл)аміно]пропіл карбамату. і суміш густіла. Додавали етанол (50мл) після чого Частина С додавали концентровану хлорводневу кислоту Суміш 5% Pt/C (85г) і толуол (50мл) додавали (119,5мл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім до розчину матеріал з Частини В в суміші толуолу холодильником протягом 2 днів. Розчинники вида(1850мл) і ізопропанолу (125мл) в колбі для гідруляли при пониженому тиску. До залишку додавали вання. Колбу поміщали в атмосферу водню на ніч. воду (250мл), додавали твердий карбонат калію Додавали ще 22,5г каталізатору і колбу поміщали до збільшення рН до 7 і потім додавали хлороназад в гідрогенатор. Через 6 годин додавали каформ (250мл). Додавали карбонат натрію до досяталізатор (40г) і ізопропанол (50мл). Колбу помігнення рН 10, потім додавали 50% гідроксид нащали назад в гідрогенатор на ніч. Реакційну суміш трію до рН 14. Суміш розводили ще хлороформом фільтрували видаляючи каталізатор. Фільтрат (500мл) і потім перемішували при кімнатній темпеконцентрували при пониженому тиску одержуючи ратурі на 2 днів. Органічний шар відокремлювали, трет-бутил 3-[(3-аміно-5,6-диметил-2сушили сульфатом магнію і потім концентрували феноксипіридин-4-іл)аміно]пропілкарбамат як мапри пониженому тиску. Залишок перекристалізусло. Масло розчиняли в піридині (1300мл). вали з ацетонітрилу одержуючи 8,42г 1-(3Частина D амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5Порцію (650мл) розчину піридину з Частини С с]піридин-4-аміну як майже-білу кристалічну речоохолоджували на бані з льодом 10 хвилин, повільвину, Тпл. 191,5-191,9°С. Аналіз: Розраховано для но протягом 5 хвилин додавали ацетилхлорид C12H19N5 ·0,25Н2О: %С, 60,61; %Н, 8,26; %Ν, 29,45; (12,65ммоль, 0,1779ммоль). Реакційну суміш приЗнайдено: %С, 60,50; %Н, 8,28; %Ν, 29,57. бирали з бані з льодом і кип'ятили із зворотнім Частина G холодильником. Температуру підвищували до Триетиламін (0,78мл, 5,6ммоль) додавали до 110°С і реакційну суміш перемішували протягом розчину 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Нночі. Видаляли піридин при пониженому тиску. імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (1,00г, 4,3ммоль) в Залишок суспендували з гептану і потім концентхлороформі (50мл). Розчин охолоджували на бані рували при пониженому тиску. Залишок об'єднуз льодом і потім додавали 4вали з етилацетатом (1л) і водою (1л). рН доводиморфолінкарбонілхлорид (0,55мл, 4,7ммоль). Че 49 77709 50 рез 15 хвилин реакційну суміш прибирали з бані з об'єднували, сушили над сульфатом магнію і потім льодом і залишали перемішуватись при кімнатній концентрували при пониженому тиску одержуючи температурі на 2 днів. Реакційну суміш розводили 30,3г неочищеного продукту. Цей матеріал суводою (30мл) і рН доводили до 11 карбонатом спендували з метилацетаті одержуючи 13,7г N-{3калію. Одержаний осад виділяли за допомогою [4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нфільтрування і потім перекристалізували з ізопроімідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}ацетаміду як сіру панол/вода одержуючи 0,61г Ν-[3-(4-аміно-2,6,7тверду речовину, Тпл. 161,8-162,3°С. триметил-1 Н-імідазо[4,5-с]піридин-1Аналіз: Розраховано для C16H25N5O 2: %C, іл)пропіл]морфолін-4-карбоксаміду як білу тверду 60,17; %Н, 7,89; %N, 21,93; Знайдено: %С, 59,97; речовину, Тпл. 128,9-129,7°С. %Н, 7,70; %N, 22,19. Аналіз: Розраховано для C17H26N6O2·1 ,00H2O: Частина С %С, 56,03; %Н, 7,74; %N, 23,06; Знайдено: %С, Використовували загальний спосіб Прикладу 56,10; %Н, 7,92; %Ν, 23,31. 13 Частина F, N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,71 диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1Н ЯМР (Bruker 300МГц, ДМСО-d6) d 6,63 (т, іл]пропіл}ацетамід (13,14г, 4,1ммоль) гідролізуваJ=4,9Гц, 1H), 5,56 (с, 2Н), 4,19 (т, J=8,1Гц, 2Н), 3,53 ли і очищали одержуючи 10,81г 1-(3-амінопропіл)(т, J=4,4Гц, 4Н), 3,25 (т, J=4,9Гц, 4Н), 3,14 (к, 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5J=6,2Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,81 (п, J=7,4Гц, 2Н). МС (XI) m/е 347 (М+Н). с]піридин-4-аміну як коричневу тверду речовину, Тпл. 126,8-127,2°С. Приклад 14 Аналіз: Розраховано для C14H23N5O: %С, N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н60,62; %Н, 8,36; %N, 25,25; Знайдено: %С, 60,49; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}морфолін-4%Н, 8,38; %N, 25,33. ілкарбоксамід Частина D Використовували загальний спосіб Прикладу 13 Частина G, 1-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-амін (1,00г, 3,6ммоль) реагував з 4морфолінілкарбонілхлоридом (0,46мл, 40ммоль) даючи 1,05г N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1іл]пропіл}морфолін-4-карбоксаміду як майже-білу тверду речовину, Тпл. 140,5-142,2°С. Аналіз: Розраховано для C19H30N6O3·1 ,00H2O: Частина А %С, 55,86; %Н, 7,90; %N, 20,57; Знайдено: %С, Використовували загальний спосіб Прикладу 55,60; %Н, 7,87; %N, 20,59. 13 Частина D, піридиновий розчин трет-бутил 31 Н ЯМР (Bruker 300МГц, ДМСО-d6) d 6,64 (т, [(3-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4J=5,6Гц, 1H), 5,75 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,28 (т, іл)аміно]пропілкарбамату (дивіться Приклад 13 J=8,1Гц, 2Н), 3,54 (т, J=4,9Гц, 4Н), 3,51 (к, J=6,9Гц, Частина С) обробляли етоксиацетилхлоридом 2Н), 3,25 (т, J=4,9Гц, 4Н), 3,15 (к, J=5,6Гц, 2Н), 2,36 (21,81г, 178ммоль). Неочищений продукт об'єдну(с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,87 (п, J=8,1Гц, 2Н), 1,13 (т, вали з дихлорметаном (2л) і водою (2л). рН довоJ=7,5Гц, 3Н). МС (XI) т/е 276 (М+Н). дили до 12 використовуючи 50% гідроксид натрію і Приклад 15 суміш перемішували протягом 30 хвилин. ОрганічN-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5ну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом с]піридин-1-іл)етил]морфолін-4-ілкарбоксамід магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розводили гептаном і потім концентрували для видалення залишкового піридину. Цю процедуру повторювали декілька разів одержуючи 64,8г трет-бутил 3-[2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1іл]пропілкарбамат як коричневу смолу. Частина В Ацетат амонію (500г) і трет-бутил 3-[2(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропілкарбамат (35,09г, 77ммоль) об'єднували в 2л колбі. Горло колби Частина А закривали жмутом паперових рушників. Реакційну Розчин 2,4-дихлор-5,6-диметил-3суміш нагрівали з перемішуванням при 150°С пронітропіридину (60г, 271ммоль) в безводному Ν,Νтягом 27 годин. Реакційну суміш залишали охолодиметилформаміді (600мл) охолоджували до 0°С. джуватись до кімнатної температури і потім її поПо краплям додавали триетиламін (44,8мл, міщали на баню з льодом. Гідроксид амонію 326ммоль) після цього трет-бутил 2додавали до збільшення рН до 11. Додавали гідаміноетилкарбамат (52,2г, 326ммоль). Через 30 роксид натрію (50%) до рН 14. Одержаний осад хвилин баню з льодом прибирали і реакційну сувиділяли за допомогою фільтрування і потім розміш нагрівали при 60°С. Реакцію нагрівали при чиняли в хлороформі (4л). Хлороформний розчин 60°С протягом ночі і потім її концентрували при розділяли на дві порції і кожну промивали насичепониженому тиску з утворенням оранжевого масним карбонатом калію (2x2л). Органічні розчини 51 77709 52 ла. Масло розчиняли в етилацетаті (1л), промиваної температури і потім її розділяли між водою і ли водою (3x500мл), сушили над сульфатом магхлороформом. Водний шар робили основним (рН нію і потім концентрували при пониженому тиску з 13) використовуючи 50% гідроксид натрію і потім утворенням жовтого масла. Масло розтирали з екстрагували хлороформом (10x400мл). Об'єднані метанолом (~100мл). Одержану тверду речовину органічні розчини сушили над сульфатом магнію і виділяли за допомогою фільтрування і промивали потім концентрували при пониженому тиску з холодним метанолом одержуючи 72,3г трет-бутил утворенням коричневої твердої речовини. Тверду 2-[(2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин-4речовину розчиняли в гарячому ізопропанолі іл)аміно]етилкарбамату як тверду речовину. (80мл) і потім об'єднували з 1М хлорводневою Частина В кислотою в діетиловому етері (23,7мл). ОдержаФенол (1,19г, 12,6ммоль) додавали в порціями ний осад виділяли за допомогою фільтрування, до охолодженої (0°С) суспензії гідриду натрію промивали холодним ізопропанолом і діетиловим (0,52г 60%, 13,1ммоль) в диглімі (4мл). Реакційну етером, і потім сушили у вакуумній печі 80°С просуміш потім перемішували протягом 30 хвилин. тягом ночі одержуючи 5,0г гідрохлориду N-[2-(4Додавали нагрітий розчин трет-бутил 2-[(2-хлораміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-15,6-диметил-3-нітропіридин-4іл)етил]ацетаміду як білу тверду речовину, іл)аміно]етилкарбамату (3,0г, 8,70ммоль) в диглімі Тпл.>250°С. Аналіз: Розраховано для: (6мл) і реакційну суміш нагрівали при 90°С протяΟ13Η19Ν5Ο·1,00НСІ: %С, 52,43; %Н, 6,77; %N, гом ночі. Реакційну суміш охолоджували і повільно 23,52; Знайдено: %С, 52,25; %Н, 6,81 ;%N, 23,41. виливали у воду (100мл). Одержану жовтоРеакцію повторювали використовуючи 34г викоричневу тверду речовину виділяли за допомохідного матеріалу одержуючи 18г гідрохлориду гою фільтрування, промивали водою, сушили і ацетаміду як світло-жовто-коричневу тверду речопотім перекристалізували з ізопропанолу (25мл) вину. одержуючи 2,07г трет-бутил 2-[(2,3-диметил-5Частина F нітро-6-феноксипіридин-4-іл)аміно]етилкарбамат Гідрохлорид N-[2-(4-Аміно-2,6,7-триметил-1Няк білі голки. Реакцію повторювали використовуюімідазо[4,5-с]піридин-1-іл)етил]ацетаміду (18г), чи 66,5г вихідного матеріалу одержуючи 50,4г концентровану хлорводневу кислоту (231мл) і етапродукту як білі голки, Тпл. 158-160°С. нол (350мл) об'єднували і нагрівали при 90 °С проЧастина С тягом ночі. Реакційну суміш залишали охолоджуКаталізатор (5г 5% платинна на вугіллі) додаватись до кімнатної температури і потім її вали до нагрітого розчину трет-бутил 2-[(2,3розводили діетиловим етером (200мл). Одержадиметил-5-нітро-6-феноксипіридин-4ний осад виділяли за допомогою фільтрування, іл)аміно]етилкарбамату (50,4г) в суміші толуолу промивали холодним етанолом і діетиловим ете(500мл) і метанолу (40мл). Суміш поміщали в атром і потім сушили у вакуумі при 80°С протягом мосферу водню (50псі, 3,4x105Ра). Через 2 години ночі одержуючи 17,3г гідрохлориду 1-(2додавали ще каталізатор (4г) і гідрування продоваміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5жували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрувас]піридин-4-аміну як білі голки. Аналіз: Розраховано для C11H17N5·2,8HCI 0.25Н2О: %С, 40,32; %Н, ли крізь шар ЦелітуÔ і залишок на фільтрі проми6,26; %N, 30,83; Знайдено: %С, 40,54; %Н, 6,15; вали гарячим толуолом (1л). Фільтрат %N, 30,87. концентрували при пониженому тиску одержуючи Частина G 45,1г трет-бутил 2-[(3-аміно-5,6-диметил-24-Морфолінкарбонілхлорид (1,42мл, феноксипіридин-4-іл)аміно]етилкарбамату як білу тверду речовину. 12,2ммоль) додавали до суміші гідрохлориду 1-(2аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5Частина D с]піридин-4-аміну (4,0г Частина F, 12,2ммоль), Суміш трет-бутил 2-[(3-аміно-5,6-диметил-2триетиламіну (85мл, 610ммоль) і дихлорметану феноксипіридин-4-іл)аміно]етилкарбамату (43,7г, (400мл) і реакційну суміш залишали перемішува117ммоль), триетилортоацетату (22,6мл, 123ммоль), гідрохлориду піридину (4,4г) і толуолу тись протягом ночі. На наступний день додавали ще 4-морфолінекарбонілхлорид (0,25ек) і реакцій(440мл) кип'ятили із зворотнім холодильником ну суміш залишали перемішуватись протягом ночі. протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентруРозчинники видаляли при пониженому тиску з вали при пониженому тиску з утворенням коричутворенням білої твердої речовини. Цей матеріал невого масла. Масло розчиняли в етилацетаті (1л) і промивали водою (2x500мл). Водні промивні розрозчиняли у воді (200мл), обробляли карбонатом натрію (5г) і потім екстрагували хлороформом чини об'єднували і екстрагували етилацетатом (5x500мл). Об'єднані екстракти сушили над суль(2x500мл). Об'єднані органічні розчини промивали фатом магнію і потім концентрували при понижерозсолом, сушили над сульфа том магнію і потім ному тиску з утворенням білої твердої речовини. концентрували при пониженому тиску одержуючи 46,4г трет-бутил 2-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1НТверду речовину розчиняли в гарячому ізопропанолі, охолоджували і потім об'єднували з 12,2мл імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)етилкарбамату як білу 1Μ хлорводневої кислоти в діетиловому етері. тверду речовину, Тпл. 180-182°С. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтруЧастина Ε вання, промивали ізопропанолом і діетиловим Суміш ацетату амонію (95г) і трет-бутил 2(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5етером, і сушили одержуючи гідрохлоридну сіль бажаного продукту. Сіль розчиняли у воді (50мл) і с]піридин-1-іл)етилкарбамату (9,5г) нагрівали при потім об'єднували з надлишком карбонату натрію 160°С в закритій пробірці протягом 24 годин. Реак(4г). Одержаний осад виділяли за допомогою фіційну суміш залишали охолоджуватись до кімнат 53 77709 54 льтрування, промивали водою і потім сушили у вакуумній печі 90°С протягом ночі одержуючи 2,3г Використовували спосіб Прикладів 16-26, 4N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5морфолінекарбонілхлорид реагував з 1-(4с]піридин-1-іл)етил]морфолін-4-карбоксаміду як амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридинбілу тверду речовину, Тпл. 219-221°С. 4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що Аналіз: Розраховано для C16H24N6O 2: %C, спостерігалась, 347,2214. 57,81; %Н, 7,28; %N, 25,28; Знайдено: %С, 58,13; Приклад 28 %Н, 7,14; %N, 25,56. N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5Приклади 16-26 с]піридин-1-іл)бутил]-N'-[(1R*,2S*)-2Сполуки приведені в таблиці нижче одержувафенілциклопропіл]сечовина ли використовуючи наступний спосіб. Прийнятний ізоціанат (1,1ек.) додавали до пробірки, що містить розчин 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (25мг, дивіться Приклад 11, Частина G) в хлороформі (5мл). Пробірку закривали і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на ніч. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (m+Н). Структури підтверджували за допомогою 1 Н ЯМР спектроскопії. Використовували спосіб Прикладів 16-26, транс-2-фенілциклопропілізоціанат реагував з 1(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 393,2425. Приклади 29-31 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи спосіб Прикладів 16-26. Прийнятний сульфонілізоціанат реагував з 1-(4амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин4-аміном даючи бажану сполуку. Номер Прикладу 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 R1 1-метилетил 1,1-диметилетил бутил феніл циклогексил 3-ціанофеніл 3-метоксифеніл 3-ацетилфеніл 4-(диметиламіно)феніл 3-(метилтіо)феніл 2,4-диметоксифеніл Точна маса (епос.) 319,2256 333,2404 333,2414 353,2086 359,2569 378,2058 383,2204 395,2217 396,2537 399,1985 413,2327 Приклад 27 N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)бутил]морфолін-4-ілкарбоксамід Номер Прикладу R1 Точна маса (епос.) 29 феніл 417,1702 30 4-метилфеніл 431,1868 31 4-хлорфеніл 451,1338 Приклади 32-35 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи спосіб Прикладів 16-26. Прийнятний тіоізоціанат реагував з 1-(4-амінобутил)6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміном даючи бажану сполуку. 55 77709 56 2,4-диметоксифеніл 45 457,2559 Приклад 46 n-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-n'-[(1R*,2S*)-2фенілциклопропіл]сечовина Номер прикладу 32 33 34 35 R1 Точна маса (епос.) метил феніл 2-фенілетил 4-метоксифеніл 307,1699 369,1868 397,2194 399,1994 Приклади 36-45 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Прийнятний ізоціанат (1,1ек.) додавали до пробірки, що містить розчин 1-(4-амінобутил)-2етоксиметил-6-метил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4аміну (25мг; дивіться Приклад 10, Частина І) в хлороформі (5мл). Пробірку закривали і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на 16 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. Структури підтверджували за допомогою 1Н ЯМР спектроскопії. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (m+Н). Номер прикладу 36 37 38 39 40 41 42 43 44 R1 1-мeтилeтил 1,1-диметилетил бутил феніл етоксикарбонілметил 3-ціанофеніл 3-ацетилфеніл 4-(диметиламіно)феніл 3-(метилтіо)феніл Точна маса (епос.) 363,2521 377,2675 377,2671 397,2360 407,2418 422,2313 439,2477 440,2787 443,2253 Використовували спосіб Прикладів 36-45, транс-2-фенілциклопропілізоціанат реагував з 1(4-амінобутил)-2-етоксиметил-6-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 437,2666. Приклади 47-48 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи спосіб Прикладів 36-45. Прийнятний сульфонілізоціанат реагував з 1-(4амінобутил)-2-етоксиметил-6-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Номер прикладу 47 48 R1 феніл 4-метилфеніл Точна маса (епос.) 461,1974 475,2144 Приклади 49-52 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи спосіб Прикладів 36-45. Прийнятний ізотіоціанат реагував з 1-(4-амінобутил)-2етоксиметил-6-метил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4аміном даючи бажану сполуку. 57 Номер прикладу 49 50 51 52 77709 R1 метил феніл 2-фенілетил 4-метоксифеніл Точна маса (епос.) 351,1976 413,2144 441,2240 443,2248 Приклад 53 N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-N'-(2фуроїл)тіосечовина 58 Номер прикладу 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 R1 1-мeтилeтил 1,1-диметилетил бутил феніл циклогексил етоксикарбонілметил 3-ціанофеніл 3-метоксифеніл 3-ацетилфеніл 4-(диметиламіно)феніл 3-(метилтіо)феніл 2,4-диметоксифеніл Точна маса (епос.) 417,3003 431,3138 431,3129 451,2849 457,3306 461,2898 476,2797 481,2950 493,2955 494,3234 497,2724 511,3029 Приклад 66 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-{2-[1(морфолін-4-ілкарбоніл)піперидин-4-ілІ]етил}-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін Використовували спосіб Прикладів 36-45, 2фуроїлізотіоціанат реагував з 1-(4-амінобутил)-2етоксиметил-6-метил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 431,887. Приклади 54-65 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Прийнятний ізоціанат (1,1ек.) додавали до пробірки, що містить розчин 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4аміну (25мг; дивіться Приклад 12 Частина F) в хлороформі (5мл). Пробірку закривали і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на 16 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. Структури підтверджували за допомогою 1Н ЯМР спектроскопії. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (m+Н). Використовували спосіб Прикладів 54-65, 4морфолінкарбонілхлорид реагував з 2(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4ілетил)-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 445,2929. Приклад 67 4-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-N-[(1R*,2S*)-2фенілциклопропіл]піперидин-1-карбоксамід Використовували спосіб Прикладів 54-65, 59 77709 транс-2-фенілциклопропілізоціанат реагував з 2(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4ілетил)-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 491,3139. Приклад 68 4-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-N-метил-Nфенілпіперидин-1-карбоксамід 60 Номер прикладу 71 72 73 Використовували спосіб Прикладів 54-65, Nметил-N-фенілкарбамоїлхлорид реагував з 2(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4ілетил)-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 465,3006. Приклади 69-70 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи спосіб Прикладів 54-65. Прийнятний сульфонілізоціанат реагував з 2(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4ілетил)-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміном даючибажану сполуку. Номер прикладу R1 Точна маса (епос.) 69 феніл 515,2443 70 4-хлорфеніл 549,2064 Приклади 71-73 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи спосіб Прикладів 54-65. Прийнятний ізотіоціанат реагував з 2-(етоксиметил)6,7-диметил-1-(2-піперидин-4-ілетил)-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-аміном даючи бажану сполуку. R1 феніл 2-фенілетил 4-метоксифеніл Точна маса (епос.) 467,2610 495,2918 497,2700 Приклад 74 N-[(4-{2-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}піперидин-1іл)карбонотіоїл]-2-фурамід Використовували спосіб Прикладів 54-65, 2фуроїлізотіоціанат реагував з 2-(етоксиметил)-6,7диметил-1-(2-піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-аміном даючи бажану сполуку. Точна маса, що спостерігалась, 485,2357. Приклади 75-85 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Прийнятний ізоціанат (1,1ек.) додавали до пробірки, що містить розчин і-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін (25мг; дивіться Приклад 13 Частина F) в хлороформі (5мл). Пробірку закривали, струшували і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на 16 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. 3алишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (m+Н).