Амідозаміщені імідазопіридини

1. Похідні імідазопіридину, обрані з наступних: N-[4-(4-aміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)бутил]-4-[[2(диметиламіно)етокси](феніл)метил]бензамід; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-2метилпропанамід; N-[4-(4-aмiнo-6,7-димeтил-1H-iмiдaзo[4,5c]пipидин-1-iл)бyтил]aцeтaмiд; 2-(етоксиметил)-1-[2-(1-ізобутирилпіперидин-4іл)етил]-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4амін; N-[3-(4-aмiнo-2,6,7-тpимeтил-1H-iмiдaзo[4,5c]пipидин-1-iл)пpoпiл]aцeтaмiд; N-[3-(4-aмiнo-2,6,7-тpимeтил-1H-iмiдaзo[4,5c]пipидин-1-iл)пpoпiл]-2-мeтилпpoпaнaмiд; N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}ацетамід; N-{3-[4-aмiнo-2-(eтoкcимeтил)-6,7-димeтил-1Hiмiдaзo[4,5-c]пipидин-1-iл]пpoпiл}-2 2 (19) 1 3 77710 4 с]піридин-1-іл)бутил]-3-метоксибензамід; 1-[2-(1-бензоїлпіперидин-4-іл)етил]-2(1R*,2R*)-N-[3-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)бутил]-2с]піридин-4-амін; фенілциклопропанкарбоксамід; 1-{2-[1-(циклогексилкарбоніл)піперидин-4-іл]етил}N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,52-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)бутил]-2-(бензилоксі)ацетамід; с]піридин-4-амін; N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,52-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-{2-[1с]піридин-1-іл)бутил]-2-нафтамід; (фенілацетил)піперидин-4-іл]етил}-1Н-імідазо[4,5N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-амін; с]піридин-1-іл)бутил]-3-(трифторметил)бензамід; 2-(етоксиметил)-1-{2-[1-(4-фторбензоїл)піперидинN-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,54-іл]етил}-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4с]піридин-1-іл)бутил]-4-(трифторметокси)бензамід; амін; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-{2-[1-(тієн-2імідазо[4,5-с]піридин-1ілацетил)піперидин-4-іл]етил}-1Н-імідазо[4,5іл]бутил}циклопропанкарбоксамід; с]піридин-4-амін; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н2-(етоксиметил)-1-{2-[1-(3-ціанобензоїл)піперидинімідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}пентанамід; 4-іл]етил}-6,7-диметил-1H-імідазо[4,5-с]піридин-4N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Намін; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}бензамід; 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-{2-[1-(3N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Нфенілпропаноїл)піперидин-4-іл]етил}-1Німідазо[4,5-с]піридин-1імідазо[4,5-с]піридин-4-амін; іл]бутил}циклогексанкарбоксамід; 1-(2-{1-[(6-хлорпіридин-3-іл)карбоніл]піперидин-4N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Ніл}етил)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Hімідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-2-фенілацетамід; імідазо[4,5-с]піридин-4-амін; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-[2-(1-{[(1R*,2R*)-2імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-4-фторбензамід; фенілциклопропіл]карбоніл}піперидин-4-іл)етил]N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-амін; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-2-тієн-21-(2-{1-[(бензилоксі)ацетил]піперидин-4-іл}етил)-2ілацетамід; (етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Нс]піридин-4-амін; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-32-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-{2-[1-(2фенілпропанамід; нафтоїл)піперидин-4-іл]етил}-1Н-імідазо[4,5N-{4-[4-aмiнo-2-(eтoкcимeтил)-6-мeтил-1Hс]піридин-4-амін; iмiдaзo[4,5-c]пipидин-1-iл]бyтил}-32-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-{1-[3метоксибензамід; (трифторметил)бензоїл]піперидин-4-іл}етил)-1НN-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-42-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-{1-[4метоксибензамід; (трифторметил)бензоїл]піперидин-4-іл}етил)-1HN-{4-[4-aмiнo-2-(eтoкcимeтил)-6-мeтил-1Hімідазо[4,5-с]піридин-4-амін; iмiдaзo[4,5-c]пipидин-1-iл]бyтил}-62-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-{1-[4хлорнікотинамід; (трифторметокси)бензоїл]піперидин-4-іл}етил)-1НN-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}нікотинамід; N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5(1R*,2R*)-N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метилс]піридин-1-іл)пропіл]циклопропанкарбоксамід; 1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл}бутил}-2N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5фенілциклопропанкарбоксамід; с]піридин-1-іл)пропіл]пентанамід; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1НN-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-2с]піридин-1-іл)пропіл]циклогексанкарбоксамід; (бензилоксі)ацетамід; N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Нс]піридин-1-іл)пропіл]-2-фенілацетамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-2-нафтамід; N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Нс]піридин-1-іл)пропіл]-4-фторбензамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-3N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5(трифторметил)бензамід; с]піридин-1-іл)пропіл]-2-тієн-2-ілацетамід; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1НN-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-4с]піридин-1-іл)пропіл]-4-ціанобензамід; (трифторметил)бензамід; N-[3-(4-аміно-2,б,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Нс]піридин-1-іл)пропіл]-3-ціанобензамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-4N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5(трифторметокси)бензамід; с]піридин-1-іл)пропіл]-3-фенілпропанамід; 1-{2-[1-(циклопропілкарбоніл)піперидин-4-іл]етил}N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,52-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)пропіл]-3-метоксибензамід; с]піридин-4-амін; N-[3-(4-aмiнo-2,6,7-тpимeтил-1H-iмiдaзo[4,52-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-[2-(1c]пipидин-1-iл)пpoпiл]-4-мeтoкcибeнзaмiд; пентаноїлпіперидин-4-іл)етил]-1Н-імідазо[4,5N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-амін; с]піридин-1-іл)пропіл]-6-хлорнікотинамід; 5 77710 6 (1R*,2R*)-N-[3-(4-aмiнo-2,6,7-тpимeтил-1HN-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5iмiдaзo[4,5-c]пipидин-1-iл)пpoпiл]-2с]піридин-1-іл)етил]бензамід; фенілциклопропанкарбоксамід; N-[2-(4-aмiнo-2,6,7-тpимeтил-1H-iмiдaзo[4,5N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5c]пipидин-1-iл)eтил]циклoгeкcaнкapбoкcaмiд; с]піридин-1-іл)пропіл]-2-нафтамід; N-[2-(4-aмінo-2,6,7-тpимeтил-1H-iмiдaзo[4,5N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5c]пipидин-1-iл)eтил]-2-фeнiлaцeтaмiд; с]піридин-1-іл)пропіл]-3-(трифторметил)бензамід; N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)етил]-4-фторбензамід; с]піридин-1-іл)пропіл]-4-(трифторметил)бензамід; N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)етил]-2-тієн-2-ілацетамід; с]піридин-1-іл)пропіл]-4N-[2-(4-aмiнo-2,6,7-тpимeтил-1H-iмiдaзo[4,5(трифторметокси)бензамід; c]пipидин-1-iл)eтил]-4-цiaнoбeнзaмiд; N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1НN-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1с]піридин-1-іл)етил]-3-ціанобензамід; іл]пропіл}циклопропанкарбоксамід; N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нс]піридин-1-іл)етил]-3-фенілпропанамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}пентанамід; N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нс]піридин-1-іл)етил]-3-метоксибензамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}бензамід; N-[2-(4-aмiнo-2,6,7-тpимeтил-1Н-iмiдaзo[4,5N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нc]пipидин-1-iл)eтил]-4-мeтoкcибeнзaмiд; імідазо[4,5-с]піридин-1N-[2-(4-aмiнo-2,6,7-тpимeтил-1H-iмiдaзo[4,5іл]пропіл}циклогексанкарбоксамід; c]пipидин-1-iл)eтил]-6-xлopнiкoтинaмiд; N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н(1R*,2R*)-N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-2-фенілацетамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)етил]-2N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Hфенілциклопропанкарбоксамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-4-фторбензамід; N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нс]піридин-1-іл)етил]-2-(бензилоксі)ацетамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-2-тієн-2N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5ілацетамід; с]піридин-1-іл)етил]-2-нафтамід; N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1НN-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-4-ціанобензамід; с]піридин-1-іл)етил]-3-(трифторметил)бензамід; N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1НN-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-3-ціанобензамід; с]піридин-1-іл)етил]-4-(трифторметил)бензамід; N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1НN-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-3с]піридин-1-іл)етил]-4-(трифторметокси)бензамід; фенілпропанамід; 2-{[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-{3-[4-aмiнo-2-(eтoкcимeтил)-6,7-димeтил-1Hс]піридин-1-іл)етил]аміно}-2-оксоетилацетат; iмiдaзo[4,5-c]пipидин-1-iл]пpoпiл}-3N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5метоксибензамід; с]піридин-1-іл)етил]-1,3-бензодіоксол-5N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нкарбоксамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-4метил-4-({[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Нметоксибензамід; імідазо[4,5-с]піридин-1N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Ніл)етил]аміно}карбоніл)бензоат; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-6N-[2-(4-aмiнo-2,6,7-тpимeтил-1H-iмiдaзo[4,5хлорнікотинамід; c]пipидин-1-iл)eтил]aдaмaнтaн-1-кapбoкcaмiд; (1R*,2R*)-N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Ндиметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-2iмідазо[4,5-с]піридин-1фенілциклопропанкарбоксамід; іл]бутил}циклопропанкарбоксамід; N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1НN-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-2імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}бензамід; (бензилоксі)ацетамід; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1НN-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-2-нафтамід; іл]бутил}циклогексанкарбоксамід; N-{3-[4-aмiнo-2-(eтoкcимeтил)-6,7-димeтил-1HN-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Нiмiдaзo[4,5-c]пipидин-1-iл]пpoпiл}-3імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-2-фенілацетамід; (трифторметил)бензамід; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1НN-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-4-фторбензамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-4N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н(трифторметил)бензамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-2-тієн-2N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нілацетамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-4N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н(трифторметокси)бензамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-4-ціанобензамід; N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Нс]піридин-1-іл)етил]циклопропанкарбоксамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-3-ціанобензамід; N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Нс]піридин-1-іл)етил]пентанамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-3 7 77710 8 фенілпропанамід; імідазо[4,5-с]піридин-1N-{4-[4-aмiнo-2-(eтoкcимeтил)-7-мeтил-1Hіл]бутил}аміно)карбоніл]бензоат; iмiдaзo[4,5-c]пipидин-1-iл]бyтил}-3N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Нметоксибензамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}адамантан-1N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Нкарбоксамід; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-41-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5метоксибензамід; с]піридин-4-амін; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-6ілетил)-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-амін; хлорнікотинамід; 1-[2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил]-2(1R*,2R*)-N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,51Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-2с]піридин-4-амін; фенілциклопропанкарбоксамід; 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Нс]піридин-4-амін; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-21-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н(бензилоксі)ацетамід; імідазо[4,5-с]піридин-4-амін; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н1-(2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-2-нафтамід; с]піридин-4-амін; N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-6-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-3імідазо[4,5-с]піридин-4-амін; і (трифторметил)бензамід; 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метил-1НN-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін або її фармацевтично імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-4прийнятна сіль. (трифторметил)бензамід; 2. Фармацевтична композиція, що містить терапеN-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Нвтично ефективну кількість сполуки або солі згідно імідазо[4,5-с)піридин-1-іл]бутил}-4з пунктом 1 в комбінації з фармацевтично прийня(трифторметокси)бензамід; тним носієм. метил-6-({4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н3. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 2 імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}аміно)-6для індукування біосинтезу цитокіну у тварини. оксогексаноат; 4. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 2 N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Ндля лікування вірусного захворювання у тварини. імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-1,3-бензодіоксол5. Фармацевтична композиція згідно з пунктом 2 5-карбоксамід; для лікування неопластичного захворювання. метил-4-[({4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-7-метил-1Н Цей винахід стосується імідазопіридинових сполук, що мають амідогрупу в положенні 1, та фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. Додатковий аспект цього винаходу стосується використання цих сполук як імуномодуляторів для індукції синтезу цитокінів у тварин, та при лікуванні захворювань, включаючи вірусні та неопластичні захворювання. Винахід також стосується способів одержання сполук і проміжних сполук, що використовуються для їх синтезу. Перший достовірний звіт стосовно 1Німідазо[4,5-с]хінолінової кільцевої системи, [Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950)] описує синтез 1-(6-метокси-8-хінолініл)-2-метил-1Німідазо[4,5-с]хіноліну для можливого застосування як антимапярійного агенту. Згідно з цим, були описані синтези різноманітних заміщених 1Німідазо[4,5-с]хінолінів. Наприклад, [Jain et al., J. Med. Chem. 11, pp.87-92 (1968)] синтезували 1-[-2(4-піперидил)етил]-1Н-імідазо[4,5-с]хінолін як можливий протисудомний та кардіоваскулярний агент. Також, [Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976)] повідомили про декілька 2-оксоімідазо[4,5с]хінолінів, a [Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981)] повідомили про декілька окремих 2-оксоімідазо[4,5-с]хінолінів. Пізніше були знайдені деякі 1Н-імідазо[4,5с]хінолін-4-аміни та 1- та 2-заміщені похідні, що є корисними як антивірусні агенти, бронходилатори та імуномодулятори. Вони [описані в inter alia, в патентах США №4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905; 5,389,640]. Заміщені 1Н-імідазопіридин-4-аміни корисні як модифікаторіи імунної відповіді [описані в патентах US 5,446,153; 5,494,916 і 5,644,063]. Сполуки описані в цих патентах не мають амінвмісного замісника в 1-положенні. Деякі 1Н-імідазо[4,5с]хінолін-4-аміни, що мають амідний, сульфонамідний і карбамідний замісники в 1-положенні [описані в публікаціях РСТ WO 00/76505, WO 00/76518 і патенті US 6,331,539]. Описи всіх ви щезгаданих патентів і публікацій включені сюди як посилання. Недивлячись на спроби по ідентифікуванню сполук, що є корисними як модифікатори імунної відповіді, все ще існує потреба у сполуках, що мають здатність модулювати імунну відповідь, шляхом індукції біосинтезу цитокінів або інших механізмів. Нами було виявлено новий клас сполук, які є корисними для індукції біосинтезу цитокінів у тварин. Згідно з цим, винахід забезпечує імідазопіридин-4-аміни, що мають амідний замісник у положенні 1. Знайдені сполуки, що є корисними як індуктори біосинтезу цитокіну, визначаються Формулою (І), яка визначена більш детально нижче. Формула (І) є наступною: 9 77710 (I) в якій Χ, Υ, Ζ, R1, R2, R3, R4 і R5 є такими як тут визначено. Сполуки Формул (І) є корисними як модифікатори імунної відповіді завдяки своїй здатності індукувати біосинтез цитокінів і, таким чином, модулювати імунну відповідь при введенні тваринам. Це робить ці сполуки корисними при лікуванні різних станів, таких, як вірусні захворювання та пухлини, що є чутливими до таких змін в імунній відповіді. Винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, що містять сполуки, що модифікують імунну відповідь, та способи індукції біосинтезу цитокінів у тварини, лікування вірусної інфекції у тварини і/або лікування неопластичного захворювання у тварини шляхом введення тварині сполуки Формули (І). Крім того, винахід забезпечує способи синтезу сполук згідно з винаходом і нові проміжні сполуки, що корисні в синтезі цих сполук. Як було зазначено раніше, ми виявили деякі сполуки, що індукують біосинтез цитокінів та модифікують імунну відповідь у тварин. Такі сполуки представлені Формулою (І), нижче. (I) в якій X є алкіленом або алкеніленом; Υ є-СО- або-CS-; Ζ є зв'язком,-О- або-S-; R1 є арилом, гетероарилом, гетероциклілом, алкілом або алкенілом, кожен з яких може бути незаміщеним або заміщеним одним або більшою кількістю замісників, які незалежно вибирають з групи, що містить: -алкіл; -алкеніл; -арил; -гетероарил; -гетероцикліл; -заміщений циклоалкіл; -заміщений арил; -заміщений гетероарил; -заміщений гетероцикліл; -О-алкіл; -О-(алкіл)0-1-арил; -О-(алкіл)0-1-заміщений арил; -О-(алкіл)0-1-гетероарил; -O-(алкіл)0-1-заміщений гетероарил; -O-(алкіл)0-1-гетероцикліл; -O-(алкіл)0-1-заміщений гетероцикліл; -СООН; -СО-О-алкіл; -СО-алкіл; -S(O)0-2-алкіл; -S(О)0-2-(алкіл)0-1-арил; -S(O)0-2-(алкіл)0-1-заміщений арил; -S(O)0-2-(алкіл)0-1-гетероарил; 10 -S(O)0-2-(алкіл)0-1-замiщений гетероарил; -S(O)0-2-(алкіл)0-1-гетероциісліл; -S(O)0-2-(алкіл)0-1-заміщений гетероцикліл; -(алкіл)0-1-N(R6)2; -(алкіл)0-1-NR6-СО-О-алкіл; -(алкіл)0-1-NR6-СО-алкіл; -(алкіл)0-1-NR6-СО-арил; -(алкіл)0-1-NR6-СО-заміщений арил; -(алкіл)0-1-NR6-СО-гетероарил; -(алкіл)0-1-NR6-СО-заміщений гетероарил; -N3; -галоген; -галогеналкіл; -галогеналкокси; -СО-галогеналкіл; -СО-галогеналкокси; -NO2; -CN; -ОН; -SH; і у випадку алкілу, алкенілу і гетероциклілу, оксо; R2 вибирають з групи, що містить: -водень; -алкіл; -алкеніл; -арил; -заміщений арил; -гетероарил; -заміщений гетероарил; -алкіл-О-алкіл; -алкіл-S-алкіл; -алкіл-О-арил; -алкіл-S-арил; -алкіл-О-алкеніл; -алкіл-S-алкеніл; і -алкіл або алкеніл заміщений одним або більшою кількістю замісників, які вибирають з групи, що містить: -ОН; -галоген; -N(R6)2; -CO-N(R6)2; -CS-N(R 6)2; -SO2-N(R6)2; -NR6-CO-C1-10алкіл; -NR6-CS-C1-10алкіл; -NR6-SO2-C1-10алкіл; -CO-C1-10алкіл; -СО-O-С1-10алкіл; -N3; -арил; -заміщений арил; -гетероарил; -заміщений гетероарил; -гетероцикліл; -заміщений гетероцикліл; -СО-арил; -СО-(заміщений арил); -СО-гетероарил; і -СО-(заміщений гетероарил); R3 і R4 незалежно вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; кожен R5 є, незалежно, Η або С 1-10алкілом, або R5 може зв'язаний з X утворюючи кільце, що містить один або два гетероатоми або коли R1 є алкі 11 77710 12 лом, R5 і R1 можуть зв'язані утворювати кільце; одержати в дві стадії (а) взаємодією діаміну Форкожен R6 є, незалежно, Η або С 1-10алкілом; мули XIII з ацилгалоїдом Формули R2C(O)CI або або її фармацевтично прийнятна сіль. R2C(O)Br з утворенням сполуки Формули XIV і поОдержання сполук тім (б) циклізацією. На стадії (4а) ацилгалоїд доСполуки винаходу можна одержати згідно з дають до розчину діаміну в інертному розчиннику, Схемою реакцій І, де R1, R2, R3, R4, R5, Χ, Υ і Ζ є такому як ацетонітрил, піридин або дихлорметан. такими як визначено вище, Вn є бензилом і R' є Реакцію проводять при кімнатній температурі. На алкілом з 1-4 атомами вуглецю, перфторалкілом з стадії (4б) продукт стадії (4а) нагрівають в спирто1-4 атомами вуглецю, фенілом або фенілом замівому розчиннику в присутності основи. Переважно щеним галогеном або алкілом з 1-4 атомами вугпродукт стадії (4а) кип'ятять в етанолі в присутнослецю. ті надлишку триетиламіну або нагрівають метаноНа стадії (1) Схеми реакції І, 3-нітропіридинльний аміак. Альтернативно, стадію (4б) прово2,4-дисульфонат Формули X реагує з аміном Фордять шляхом нагрівання продукт стадії (4а) в мули R1-Z-Y-N(R5)-X-NH 2 з утворенням 3-нітро-4піридині. Якщо стадію (4а) проводили в піридині, амінопіридин-2-сульфонату Формули XI. Завдяки стадію (4б) проводять при нагріванні реакційної присутності двох сульфонатних гр уп, що можуть в суміші після аналізу показала, що стадія (4а) запринципі замінюватись, реакція може давати сукінчилась. міш продуктів, які можна легко розділити викорисНа стадії (5) Схеми реакції І 4-дибензиламінотовуючи загальновідомі методики, такі як колонко1Н-імідазо[4,5-с]піридин Формули XV гідр ують ва хроматографія. Реакцію переважно проводять одержуючи 4-аміно-1Н-імідазо[4,5-с]піридин Форшляхом додавання аміну до розчину сполуки Фомули І. Переважно сполуку Формули XV нагрівармули X в придатному розчиннику, такому як дихють в мурашиній кислоті в присутності гідроксиду лорметан в присутності третинного аміну, такого паладію на вугіллі. Продукт або його фармацевтияк триетиламін. Оскільки сульфонатна група є відчно прийнятну сіль можна виділити використовуюносно легкою групою, що відходить, реакцію можчи загальновідомі способи. на проводити при пониженій температурі (0°С) для того щоб зменшити кількість небажаних 2амінованих і 2,4-діамінованих сторонніх продуктів. 3-Нітропіридин-2,4-дисульфонати відомі і можна легко одержати використовуючи відомі методики синтезу, [дивіться наприклад, Lindstom et al., патент US 5,446,153 і посилання приведені тут]. На стадії (2) Схеми реакції І, 3-нітро-4амінопіридин-2-сульфонат Формули XI реагує з дибензиламіном з утворенням 2-дибензиламіно-3нітропіридин-4-аміну Формули XII. Реакцію проводять об'єднуючи сполуку Формули XI, дибензиламін і третинний амін, такий як триетиламін, в розчиннику, такому як бензол, толуол або ксилен і нагріваючи одержану суміш. На стадії (3) Схеми реакції І, нітрогрупу 2дибензиламіно-3-нітропіридин-4-аміну Формули XII відновлюють до аміногрупи. Відновлення переважно проводять використовуючи Ni2B, який одержують in situ з боргідриду натрію і гідрату хлориду нікелю в метанолі. Реакцію переважно проводять при кімнатній температурі. На стадії (4) Схеми реакції І, 2дибензиламінопіридин-3,4-діамін Формули ХІІІ реагує з карбоновою кислотою або її еквівалентом з утворенням 4-дибензиламіно-1Н-імідазо[4,5с]піридину Формули XV. Придатними еквівалентами карбонової кислоти є ортоестери і 1,1діалкоксиалкілалканоати. Карбонову кислоту або еквівалент вибирають так, що б забезпечувався бажаний R2 замісник в сполуці Формули XV. Наприклад, триетилортоформіат буде давати сполуку, в якій R2 є воднем, і триетилортоацетат буде давати сполуку, де R2 є метилом. Реакцію можна проводити у відсутності розчинника або в інертному розчиннику, такому як толуол. Реакцію проводять при достатньому нагріванні для видалення спирту або води, що утворюються як біпродукт реакції. Необов'язково, може бути доданий каталіСполуки винаходу можна одержати згідно з затор, такий як гідрохлорид піридину. Схемою реакцій II, де R1, R 2, R 3, R4 , R5 і X є такими Альтернативно, сполуку Формули XV можна як визначено вище, Вn є бензилом, ВОС є трет 13 77710 14 бутоксикарбонілом і W є О або S. На стадії (1) Схеми реакції II, амінозахисні групи 1Н-імідазо[4,5-с]піридину Формули XVI видаляють з утворенням 1Н-імідазо[4,5-с]піридину Формули II. Переважно розчин сполуки Формули XVI в придатному розчиннику, такому як дихлорметан, обробляють трифторметансульфоновою кислотою при кімнатній температурі. Сполуки Формули XVI можна одержати використовуючи способи синтезу описані на Схемі реакцій І. На стадії (1) 2,4дисульфонат Формули X реагує з аміном Формули BOC-NR5-X-NH2. Стадії 2-4 потім проводять як описано вище з утворенням сполуки Формули XVI, яка є підвидом Формули XV. На стадії (2а) Схеми реакції II, 1Н-імідазо[4,5с]піридин Формули II реагує з хлоридом кислоти Формули R1-C(O)CI або ангідридом кислоти Формули R1-С(О)ОС(О)-R1 з утворенням 1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іламіду Формули XVII, який є підвидом Формули І. Реакцію переважно проводять додаючи хлорид кислоти або ангідрид кислоСполуки винаходу можна одержати згідно з ти до розчину сполуки Формули II в придатному Схемою реакції III, де R1, R2, R3, R4, R5 і X є такими розчиннику, такому як дихлорметан або ацетонітяк визначено вище. рил в присутності основи, такої як триетиламін. На стадії (1) Схеми реакції III, 1Н-імідазо[4,5Реакцію можна провести при пониженій темперас]піридин Формули II реагує з сульфамоїлхлоритурі (0°С) або при кімнатній температурі. Продукт дом Формули R-N(R6)S(O)2CI з утворенням 1Набо його фармацевтично прийнятну сіль можна імідазо[4,5-с]піридин-1-ілсульфамідом Формули виділити використовуючи загальновідомі способи. XXI. Переважно сульфамоїлхлорид додають до На стадії (2б) Схеми реакції II, 1Н-імідазо[4,5розчину сполуки Формули II в придатному розчинс]піридин Формули II реагує з ізоціанатом Формули нику, такому як 1,2-дихлоретан в присутності осR1-N=C=O або з ізотіоціанатом Формули R1-N=C=S нови, такої як триетиламін. Реакцію можна провесз утворенням 1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1ти при підвищеній температурі. Продукт або його ілсечовини або тіосечовини Формули XVIII. Реакфармацевтично прийнятну сіль можна виділити цію переважно проводять додаючи ізоціанат або використовуючи загальновідомі способи. ізотіоціанат до розчину сполуки Формули II в приАльтернативно, сульфамід Формули XXI мождатному розчиннику, такому як дихлорметан. Нена одержати в дві стадії (а) взаємодією 1Нобов'язково, реакцію можна провести при понижеімідазо[4,5-с]піридину Формули II з сульфурилхлоній температурі (0°С). Продукт або його ридом з утворенням в situ сульфамоїлхлориду фармацевтично прийнятну сіль можна виділити Формули XX і потім (б) взаємодією сульфамоїлхвикористовуючи загальновідомі способи. лоридом з аміном Формули R1-N(R6)H. На стадії На стадії (2в) Схеми реакції II, 1Н-імідазо[4,5(1а) реакцію проводять додаючи розчин сульфус]піридин Формули II реагує з сульфонілхлоридом рилхлориду в ди хлорметані до розчину сполуки Формули R1-S(O)2CI або сульфоновим ангідридом Формули II в присутності 1 еквіваленту 4Формули R1-S(O)2OS(O) 2-R, з утворенням 1Н(диметиламіно)піридину. Реакцію переважно проімідазо[4,5-с]піридин-1-ілсульфонаміду Формули водять при пониженій температурі (-78°С). НеобоXIX. Реакцію переважно проводять додаючи сув'язково, після завершення додавання реакційну льфонілхлорид або сульфоновий ангідрид до розсуміш залишають нагріватись до кімнатної темпечину сполуки Формули II в придатному розчиннику, ратури. На стадії (1б) розчин, що містить 2 еквіватакому як дихлорметан в присутності основи, такої ленти R1-N(R6)H і 2 еквіваленти триетиламіну в як триетиламін. Реакцію можна провести при подихлорметані додають до реакційної суміші з станиженій температурі (0°С) або при кімнатній темдії (1а). Реакцію переважно проводять при понипературі. Продукт або його фармацевтично приженій температурі (-78°С). Продукт або його фарйнятну сіль можна виділити використовуючи мацевтично прийнятну сіль можна виділити загальновідомі способи. використовуючи загальновідомі способи. 15 77710 16 одержати бажаний R2 замісник в сполуці Формули IV. Наприклад, триетилортоформіат буде давати сполуку, де R2 є воднем, і триметилортовалерат буде давати сполуку, де R2 є бутилом. Реакцію можна провести у відсутності розчинника або в інертному розчиннику, такому як толуол. Реакцію проводять при достатньому нагріванні для видалення спирту або води з утворенням біпродукту реакції. Необов'язково, може бути включений каталізатор, такий як гідрохлорид піридину. Альтернативно, стадію (5) проводять шляхом (і) взаємодії сполуки Формули XXVI з ацилгалоїдом Формули R2C(O)CI або R2C(O)Br і потім (іі) циклізували. В частині (і) ацилгалоїд додають до розчину сполуки Формули XXV в інертному розчиннику, такому як ацетонітрил, піридин або дихлорметан. Реакцію проводять при кімнатній температурі. Необов'язково, може бути доданий Сполуки винаходу можна одержати згідно з каталізатор, такий як гідрохлорид піридину. В часСхемою реакції IV, де R1 , R2 , R3 , R4, R5 і X є такими тині (іі) продукт частини (і) нагрівають в піридині. як визначено вище і ВОС є третЯкщо стадію (і) проводять в піридині, потім дві бутоксикарбонілом. стадії об'єднують в одну стадію. На стадії (1) Схеми реакції IV, 2,4-дигідроксиНа стадії (6) Схеми реакції IV, ВОС гр упу ви3-нітропіридин Формули XXII хлорують використодаляють з сполуки Формули IV з утворенням 4вуючи загальновідомі хлорувальні агенти з утвофенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридину Формули V. ренням 2,4-дихлор-3-нітропіридину Формули XXIII. Переважно розчин сполуки Формули IV в придатПереважно, сполуку Формули XXII об'єдн ують з ному розчиннику, такому як дихлорметан обробоксихлоридом фосфору і нагрівають. Багато 2,4ляють трифтороцтовою кислотою або хлорводнедигідрокси-3-нітропіридинів Формули XXII відомі, а вою кислотою при пониженій температурі. інші можна легко одержати використовуючи відомі На стадії (7) Схеми реакції IV, 4-фенокси-1Нметодики синтезу, [дивіться наприклад, Lindstom імідазо[4,5-с]піридин Формули V перетворюють у et al., патент US 5,446,153 і посилання приведені 4-фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1тут]. ілсульфонамід Формули VI використовуючи спосіб На стадії (2) Схеми реакції IV, 2,4-ди хлор-3стадії (2в) С хеми реакції II. нітропіридин Формули XXIII реагує з аміном ФорНа стадії (8) Схеми реакції IV, 4-фенокси-1Нмули BOC-NR 5-X-NH2 з утворенням 2-хлор-3імідазо[4,5-с]піридин-1-ілсульфонамід Формули VI нітропіридину Формули XXIV. Реакцію переважно амінують з утворенням 4-аміно-1Н-імідазо[4,5проводять додаючи амін до розчину сполуки Форс]піридин-1-ілсульфонаміду Формули XIX. Реакцію мули XXIII в придатному розчиннику, такому як проводять об'єднуючи сполуку Формули VI з ацеΝ,Ν-диметилформамід в присутності третинного татом амонію в закритій колбі і нагрівають (аміну, такого як триетиламін, і, необов'язково, на150°С). Продукт або його фармацевтично прийнягрівають. тну сіль можна виділити використовуючи загальНа стадії (3) Схеми реакції IV, 2-хлор-3новідомі способи. нітропіридин Формули XXIV реагує з фенолом з утворенням 3-нітро-2-феноксипіридину Формули XXV. Фенол реагує з гідридом натрію в придатному розчиннику, такому як диглім або тетрагідрофуран з утворенням феноксиду. Феноксид потім реагує при кімнатній температурі або, необов'язково, при підвищеній температурі, з сполукою Формули XXIV. На стадії (4) Схеми реакції IV, 3-нітро-2феноксипіридин Формули XXV відновлюють з утворенням 3-аміно-2-феноксипіридину Формули XXVI. Переважно, відновлення проводять використовуючи загальновідомий гетерогенний каталізатор, такий як платина на вугіллі або паладій на вугіллі. Реакцію зручно проводити в апараті Парра в придатному розчиннику, такому як ізопропіловий спирт, толуол або їх суміші. На стадії (5) Схеми реакції IV, 3-аміно-2феноксипіридин Формули XXVI реагує з карбоновою кислотою або її еквівалентом з утворенням 4фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридину Формули IV. Придатними еквівалентами карбонової кислоти є ортоестери і 1,1-діалкоксиалкілалканоати. Карбонову кислоту або еквівалент вибирають, так щоб 17 77710 18 Сполуки винаходу можна одержати згідно з -гетероарил; Схемою реакції V, де R1, R2, R3, R4, R5 і X є такими -заміщений гетероарил; як визначено вище і ВОС є трет-алкіл-О-алкіл; бутоксикарбонілом. -алкіл-S-алкіл; На стадії (1) Схеми реакції V, 4-фенокси-7Н-алкіл-О-арил; імідазо[4,5-с]піридин Формули IV амінують з утво-алкіл-S-арил; ренням N-(4-аміно-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-алкіл-О-алкеніл; іл)ацетаміду Формули XXVIII, який є підвидом Фо-алкіл-S-алкеніл; і рмули І. Переважно, сполуку Формули IV об'єдну-алкіл або алкеніл заміщений одним або більють з ацетататом амонію при підвищеній темперашою кількістю замісників, які вибирають з групи, турі (140-160°С). Необов'язково, реакцію можна що містить: провести в колбі під тиском. -ОН; На стадії (2) Схеми реакції V, N-(4-аміно-1Н-галоген; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)ацетамід Формули XXVIII -N(R6)2; гідролізують в кислому середовищі з утворенням -CO-N(R6)2; 1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну Формули II. Пере-CS-N(R 6)2; важно, сполуку Формули XXVIII об'єднують з сумі-SO2-N(R6)2; шшю водна хлорводнева кислота/етанол і нагрі-NR6-CO-C1-10алкіл; вають. -NR6-CS-C1-10алкіл; На стадії (3) Схеми реакції V, 1Н-імідазо[4,5-NR6-SO2-C1-10алкіл; с]піридин-4-амін Формули II перетворюють вико-СО-С1-10алкіл; ристовуючи загальновідомі способи у амід Форму-СО-О-С1-10алкіл; ли XVII, який є підвидом Формули І. Реакцію про-N3; водять як описано на стадії (2а) Схеми реакції II. -арил; Продукт або його фармацевтично прийнятну сіль -заміщений арил; можна виділити використовуючи загальновідомі -гетероарил; способи. -заміщений гетероарил; -гетероцикліл; -заміщений гетероцикліл; -СО-арил; -СО-(заміщений арил); -СО-гетероарил; і -СО-(заміщений гетероарил) R3 і R4, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; і кожен R5 є, незалежно, Η або С1-10алкіл, або R5 може зв'язаний з X утворюючи кільце, що містить один або два гетероатоми; кожен R6 є, незалежно, Η абоС 1-10алкілом; або її фармацевтично прийнятна сіль. Інший клас проміжних сполук має Формулу III: (III) Винахід також забезпечує нові сполуки корисні як проміжні продукти в синтезі сполук Формули І. Ці проміжні продукти мають структурні Формули (II)-(VI), описані більш детально нижче. Один з класів проміжних сполук має Формулу (II): (II) в якій: X є алкіленом або алкеніленом; R2 вибирають з групи, що містить: -водень; -алкіл; -алкеніл; -арил; -заміщений арил; в якій: Q є NO2 або NH2; X є алкіленом або алкеніленом; R3 і R4, незалежно, вибирають з групи, що містить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; і кожен R5 є, незалежно, Η або С 1-10алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. Інший клас проміжних сполук має Формулу (IV): (IV) 19 77710 20 в якій: -алкіл-S-алкіл; X є алкіленом або алкеніленом; -алкіл-О-арил; R2 вибирають з групи, що містить: -алкіл-S-арил; -водень; -алкіл-О-алкеніл; -алкіл; -алкіл-S-алкеніл; і -арил; -алкіл або алкеніл заміщений одним або біль-заміщений арил; шою кількістю замісників, які вибирають з групи, -гетероарил; що містить: -заміщений гетероарил; -ОН; -алкеніл; -галоген; -алкіл-О-алкіл; -N(R6)2; -алкіл-S-алкіл; -CO-N(R6)2; -алкіл-О-арил; -CS-N(R 6)2; -алкіл-S-арил; -SO2-N(R6)2; -алкіл-О-алкеніл; -NR6-CO-C1-10алкіл; -алкіл-S-алкеніл; і -NR6-CS-C1-10алкіл; -алкіл або алкеніл заміщений одним або біль-NR6-SO2-C1-10алкіл; шою кількістю замісників, які вибирають з групи, -СО-С1-10алкіл; що містить: -СО-O-С1-10алкіл; -ОН; -N3; -галоген; -арил; -N(R6)2; -заміщений арил; -CO-N(R6)2; -гетероарил; -CS-N(R 6)2; -заміщений гетероарил; -SO2-N(R6)2; -гетероцикліл; -NR6-CO-C1-10алкіл; -заміщеного гетероцикліл -NR6-CS-С1-10алкіл; -СО-арил; -NR6-SO2-C1-10алкіл; -СО-(заміщений арил); -CO-C1-10алкіл; -СО-гетероарил; і -СО-O-С1-10алкіл; -СО-(заміщений гетероарил); -N3; R3 і R4, незалежно, вибирають з групи, що міс-арил; тить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, амі-заміщений арил; но, алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; -гетероарил; і R5 є Η або С 1-10алкілом; -заміщений гетероарил; кожен R6 є, незалежно, Η або С 1-10алкілом; -гетероцикліл; або її фармацевтично прийнятна сіль. -заміщений гетероцикліл; Інший клас проміжних сполук має Формулу -СО-арип; (VI): -СО-(заміщений арил); -СО-гетероарил; і -СО-(заміщений гетероарил) -R3 і R4, незалежно, вибирають з групи, що мі(VI) стить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; і R5 є Η або С 1-10алкілом; кожен R6 є, незалежно, Η або С 1-10алкілом; або її фармацевтично прийнятна сіль. в якій: Інший клас проміжних сполук має Формулу (V): X є алкіленом або алкеніленом; R1 є арилом, гетероарилом, гетероциклілом, С1-10алкілом або С2-20алкенілом, кожен з яких може бути незаміщеним або заміщеним одним або бі(V) льшою кількістю замісників, які незалежно вибирають з групи, що містить: -алкіл; -алкеніл; в якій: -арил; X є алкіленом або алкеніленом; -гетероарил; R2 вибирають з групи, що містить: -гетероцикліл; -водень; -заміщений циклоалкіл; -алкіл; -О-алкіл; -арил; -O-(алкіл)0-1-арил; -заміщений арил; -O-(алкіл)0-1-гетероарил; -гетероарил; -O-(алкіл)0-1-гетероцикліл; -заміщений гетероарил; -СООН; -алкеніл; -СО-О-алкіл; -алкіл-О-алкіл; -СО-алкіл; 21 77710 22 -S(О)0-2-алкіл; дами циклічних груп є циклопропіл, циклопентил, -S(O)0-2-(алкіл)0-1-арил; циклогексил, циклопропілметил і адамантил. -S(O)0-2-(алкіл)0-1-гетероарил; Термін "галоалкіл" включає групи, що є замі-S(O)0-2-(алкіп)0-1-гетероцикліл; щеними одним або більшою кількістю атомів гало-(алкіл)0-1-N(R6)2; гену, включно з перфторованими групами. Це та-(алкіл)0-1-NR6-СО-O-алкіл; кож стосується груп, які містять префікс "гало-". -(алкіл)0-1-NR6-СО-алкіл; Прикладами придатних галоапкільних груп є хло-(алкіл)0-1-NR6-СО-арил; рметил, трифторметил і т.і. -(алкіл)0-1NR6-СО-гетероарил; Термін "арил", як тут використовується, вклю-N3; чає карбоциклічні ароматичні кільця або циклічні -галоген; системи. Прикладами арильних груп є феніл, наф-гапогеналкіп; тил, біфеніл, флуореніл і інденіл. Термін "гетеро-галогеналкокси; арил" включає ароматичні кільця або циклічні сис-СО-галогеналкіл; теми, що містять, принаймні, один гетероатом в -СО-галогеналкокси; кільці (наприклад, О, S, N). Придатними гетеро-NO2; арильними групами є фурил, тієніл, піридил, хіно-CN; лініл, ізохінолініл, індоліл, ізоіндоліл, триазоліл, -ОН; піроліл, тетразоліл, імідазоліл, піразоліл, оксазо-SH; і у випадку алкілу, алкенілу і гетероцикліліл, тіазоліл, бензофураніл, бензотіофеніл, карбалу, оксо; золіл, бензоксазоліл, піримідиніл, бензоімідазоліл, R2 вибирають з групи, що містить: хіноксалініл, бензотіазоліл, нафтиридиніл, ізокса-водень; золіл, ізотіазоліл, пуриніл, хінозолініл і так далі. -алкіл; Тетероцикліл" включає неароматичні кільця -алкеніл; або циклічні системи, які містять принаймні один -алкіл-О-алкіл; гетероатом в кільці (наприклад, О, S, N) і включа-алкіл-S-алкіл; ють всі повністю насичені і частково ненасичені -алкіл-О-арил; похідні згаданих вище гетероарильних груп. При-алкіл-S-арил; кладами гетероциклічних груп є піролідиніл, тетра-алкіл-О-алкеніл; гідрофураніл, морфолініл, тіоморфолініл, піпери-алкіл-S-алкеніл; і диніл, піперазиніл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, -алкіл або алкеніл заміщений одним або більімідазолідиніл. шою кількістю замісників, які вибирають з групи, Арильні, гетероарильні і гетероциклільні групи що містить: можуть бути незаміщеними або заміщеними одним -ОН; або більшою кількістю замісників, що незалежно -галоген; вибирають з групи, яка містить алкіл, алкокси, ме-N(R6)2; тилендіокси, етилендіокси, алюлтіо, галогеналкіл, -CO-N(R6)2; галогеналкокси, галогеналкілтіо, галоген, нітро, -CS-N(R 6)2; гідрокси, меркапто, ціано, карбокси, форміл, арил, -SO2-N(R6)2; арилокси, арилтіо, арилалкокси, арилалкілтіо, ге-NR6-CO-C0-10алкіл; тероарил, гетероарилокси, гетероарилтіо, гетеро-NR6-CS-C0-10алкіл; арилалкокси, гетероарилалкілтіо, аміно, апкіламі-NR6-SO2-C0-10алкіл; но, діалкіламіно, гетероцикліл, гетероциклоалкіл, -CO-C0-10алкіл; алкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, апкоксикарбоніл, -СО-О-С0-10алкіл; галогенапкілкарбоніл, галогеналкоксикарбоніл, -N3; алкілтіокарбоніл, арилкарбоніл, гетероарилкарбо-арил; ніл, арилоксикарбоніл, гетероарилоксикарбоніл, -гетероарил; арилтіокарбоніл, гетероарилтіокарбоніл, алканої-гетероцикліл; локси, алканоїлтіо, алканоїламіно, арилкарбоніло-СО-арил; і кси, арилкарбонілтіо, алкіламіносульфоніл, алкіл-СО-гетероарил; сульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, R3 i R4, незалежно, вибирають з групи, що місарилдіазиніл, алкілсульфоніламіно, арилсульфотить водень, алкіл, алкеніл, галоген, алкокси, амініламіно, арилалкілсульфоніламіно, алкілкарбоніно, алкіламіно, діалкіламіно і алкілтіо; і ламіно, алкенілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, R5 є Η або С 0-10алкіл; арилалкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламікожен R6 є, незалежно, Η або C0-10алкілом; но, гетероарилалкілкарбоніламіно, алкілсульфоніабо її фармацевтично прийнятна сіль. ламіно, алкенілсульфоніламіно, арилсульфонілаЯк тут використовується, терміни "алкіл", "алміно, арилалкілсульфоніламіно, кеніл" і префікс "алк-" включають як нерозгалужені, гетероарилсульфоніламіно, гетероарилалкілсультак і розгалужені ланцюгові групи і циклічні групи, фоніламіно, алкіламінокарбоніламіно, алкеніламітобто циклоалкільні і циклоалкенільні. Якщо не нокарбоніламіно, ариламінокарбоніламіно, арилавказано інше, ці групи містять від 1 до 20 атомів лкіламінокарбоніламіно, вуглецю, причому алкенільні групи містять від 2 до гетероариламінокарбоніламіно, гетероарилалкі20 атомів вуглецю. Переважні групи взагалі мають ламінокарбоніламіно і, у випадку гетероциклілу, до 10 атомів вуглецю. Циклічні групи можуть бути оксо. Якщо для будь-яких інших груп вказано, що є моноциклічними або поліциклічними і переважно "заміщеними" або "необов'язково заміщеними", мають від 3 до 10 атомів вуглецю в кільці. Приклатоді ці групи також можуть бути заміщені одним 23 77710 24 або більшою кількістю згаданих вище замісників. може індукуватися сполуками за винаходом вклюДеякі замісники є особливо переважними. Начають IFN-a, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 та IL-12, та приклад, Υ є переважно-CO-; Z є переважно зв'язрізноманітність інших цитокінів. Серед інших впликом; і R1 є переважно С 1-4алкілом, арилом або завів ці та інші цитокіни можуть інгубува ти продукуміщеним арилом. Переважними R2 групами є вання вірусу та ріст клітин пухлини, що робить ці алкільні групи, що мають 1-4 атоми вуглецю (тобсполуки корисними при лікуванні вірусних захвото, метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, вторрювань та пухлин. Відповідно, винахід забезпечує бутил, ізобутил, і трет-бутил), метоксиетил, етокспосіб індукції біосинтезу цитокінів у тварин, що симетил і циклопропілметил. R3 і R4 є переважно передбачає введення тварині ефективної кількості метилами. Один або більша кількість цих перевасполуки або композиції за винаходом. жних замісників, якщо присутні, можуть бути приБуло встановлено, що деякі сполуки винаходу сутні в сполуці винаходу в будь-якій комбінації. переважно індукують експресію IFN-a в популяції Винахід включає сполуки описані тут у будьгематопоетичних клітин, таких, як РВМС (мононукякій їх фармацевтично прийнятній формі, включалеарні клітини периферійної крові), що містять ючи ізомери (наприклад, діастереомери та енантіpDC2 клітини (попередники дендритних клітин тиомери), солі, сольвати, поліморфні форми, тощо. пу 2) без суп утнього продукування значних рівнів Зокрема, якщо сполука є оптично активною, винацитокінів запалення. хід особливо включає кожний з енантіомерів споУ доповнення до здатності індукувати продулуки, а також рацемічні суміші енантіомерів. кування цитокінів сполуки згідно з винаходом виФармацевтичні композиції та біологічна активкликають інші аспекти природженої імунної відпоність віді. Наприклад, може бути стимульована Фармацевтичні композиції згідно з винаходом активність природних клітин-кілерів, ефект, який містять терапевтично ефективну кількість сполуки може виникати завдяки індукуванню цитокінів. винаходу, як описано вище, у комбінації з фармаСполуки також можуть активувати макрофаги, які в цевтично прийнятним носієм. свою чергу стимулюють секрецію оксиду азоту і Термін "терапевтично ефективна кількість" продукування додаткових цитокінів. Крім того, означає кількість сполуки, достатню для викликансполуки можуть викликати проліферацію та дифеня терапевтичного ефекту, такого як індукція циторенціацію В-лімфоцитів. кінів, протипухлинна активність і/або антивірусна Сполуки винаходу також можуть мати вплив активність. Незважаючи на те, що точна кількість на набуту імунн у відповідь. Наприклад, незважаюактивної сполуки, яка використовується у фармачи на те, що не передбачається існування будьцевтичній композиції згідно з винаходом буде зміякого безпосереднього впливу на Т-клітини або нюватись в залежності від факторів, що відомі безпосередню індукцію цитокінів Т-клітин, продуспеціалісту у цій галузі, такі як фізична та хімічна кування цитокіну IFN-g Τ-хелперами типу 1 (Тh1) природа сполуки, природа носія, прописаний реіндукується опосередковано і продукування цитожим дозування, передбачається, що композиції кінів IL-4, IL-5 та IL-13 хелперами типу 2 (Тh2) інгізгідно з винаходом будуть містити достатню кільбується при введенні сполук згідно з винаходом. кість активного інгредієнту для забезпечення дози Ця активність означає, що сполуки є корисними від приблизно 100нг/кг до приблизно 50мг/кг, пепри лікуванні захворювань, при яких є бажаним реважно від приблизно 10мкг/кг до приблизно підвищення Тh1 відповіді та/або зниження Тh2 5мг/кг сполуки для суб'єкта. Можуть використовувідповіді. З огляду на здатність сполук винаходу ватися будь-які традиційні дозовані форми, такі як інгібувати Тh2 імунну відповідь, сполуки, як очікутаблетки, лозенги, парентеральні композиції, сиється, будуть корисними при лікуванні атопічних ропи, креми, мазі, аерозольні композиції, трансдезахворювань, наприклад, атопічного дерматиту, рмальні пластирі, трансмукозальні пластирі, тощо. астми, алергії, алергічного риніту; системної ериСполуки згідно з винаходом можуть вводитися тематозної вовчанки; як вакцинний ад'ювант для як окремий терапевтичний агент в режимі лікуванімунітету, опосередкованого клітинами; та можливі ня, або сполуки згідно з винаходом можуть вводияк засіб для лікування рецидивуючих грибкових тися у комбінації ще з одним іншим або з іншими захворювань та хламідій. активними агентами, включаючи додаткові модиМодифікуючий вплив сполук на імунну відпофікатори імунної відповіді, антивірусні агенти, анвідь робить їх корисними при лікуванні широкого тибіотики, антитіла, протеїни, пептиди, олігонуклепереліку станів. Завдяки їх здатності індукува ти отиди, тощо. продукування цитокінів, таких як IFN-a та TNF-a, Показано, що сполуки згідно з винаходом індусполуки є особливо корисними при лікуванні вірускують продукування певних цитокінів в експеримених захворювань та раку. Ця імуномодулююча нтах, проведених згідно з набором тестів, що активність передбачає, що сполуки згідно з винапредставлені нижче. Ці результати показують, що ходом є корисними при лікуванні захворювань, сполуки є корисними як модифікатори імунної відтаких як, але не обмежується, вірусні захворюванповіді, які модулюють імунну відповідь багатьма ня, включаючи генітальні бородавки, звичайні борізними шляхами, і це робить їх корисними при родавки, підошвенні бородавки, гепатит В, гепатит лікуванні цілого ряду розладів. С, вірус звичайного герпесу типу 1 та типу 2, конЦитокіни, продукування яких може індукуватитагіозний молюск, віспа, особливо віспа голови, ся шляхом введення сполук згідно з винаходом, в ВІЧ, ЦМВ, VZV, риновірус, аденовірус, вірус грипу загальному випадку включають інтерферон-α (IFNта парагрипу, інтраепітеліальні неоплазії, такі, як a) і/або фактор некрозу пухлин-a (TNF-a), а також цервікальна інтраепітеліальна неоплазія, папілодеякі інтерлейкіни (IL). Цитокіни, біосинтез яких мавірус людини (HPV) та асоційовані неоплазії, 25 77710 26 грибкові захворювання, наприклад, кандидоз, асВинахід також описується наступними приклапергільоз та криптококовий менінгіт, неопластичні дами, які призначені тільки для ілюстрації і не призахворювання, наприклад, карцинома базальних значені для обмеження винаходу будь-яким чиклітин, лейкемія ворсинчатих клітин, саркома Каном. поші, карцинома ниркових клітин, карцинома лусВ прикладах приведених нижче деякі сполуки катих клітин, мієлогенна лейкемія, множинна мієочищали за допомогою високоефективної рідинної лома, лімфома не-Ходжкіна, шкірна Т-клітинна хроматографії використвоуючи автоматизовану лімфома, та інші види раку, паразитарні захворюсистему очищення Водоюв Fraction Lynx. Одержані вання, наприклад, пневмоцистіс карнії, криптоспофракції ВЕРХ аналізували використовуючи Microрідіоз, гістоплазмоз, токсоплазмоз, трипаносомна mass LC-TOFMC і прийнятні фракції об'єднували і інфекція та лешманіоз, бактеріальні інфекції, нацентрифугували випаровуванням одержуючи триприклад, туберкульоз та мікобактеріум авіум. Дофторацетатну сіль бажаної сполуки. Phenomenex датковими захворювання або станами, які можуть Luna C18(2), 21,2´50мм, розмір часточок 10 міклікуватися при використанні сполук винаходу є рон, розмір пор 100Å; швидкість потоку: 25мл/хв.; актинічний кератоз, екзема, еозинофілія, есенціане лінійний градієнт елюювання від 5-95% В прольна тромбоцитемія, проказа, розсіяний склероз, тягом 12хв., потім витримували 95% В протягом синдром Оммена, дисковидна вовчанка, захворю2хв., де А=0,05% трифтороцтова кислота/вода і вання Бовена, бовеноїдний папульоз, алопеція В=0,05% трифтороцтова кислота/ацетонітрил; ареата, інгібування утворення келоїдів після хірурфракції збирали за допомогою масселективного гічного втручання та інших типів шрамів після хірутригерування. ргічного втручання. Крім того, ці сполуки можуть Приклад 1 покращувати або стимулювати заживления ран, N-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Нвключаючи хронічні рани. Сполуки можуть бути імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]бензамід корисними при лікуванні опортуністичних інфекцій та пухлин, що виникають після пригнічення імунітету, опосередкованого клітинами у, наприклад, пацієнтів, яким вживлюють трансплантат, ракових хворих та пацієнтів, хворих на ВІЧ. Кількістю сполуки, ефективною для індукції біосинтезу цитокінів є кількість, що достатня для того, щоб викликати продукування певної кількості Частина А однієї або більшої кількості типів клітин, таких як Триетиламін (16,8мл, 123,8ммоль) додавали моноцити, макрофаги, дентритичні клітини і Вдо суспензії 4-гідрокси-5,6-диметил-3-нітро-2(1Н)клітини, продукуючи такі кількості одного або біпіридону (7,6г, 41,2ммоль) в дихлорметані (200мл). льшої кількості цитокінів, таких як, наприклад, IFNОдержану суміш охолоджували на бані з льодом. a, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 та IL-12, що збільшують Додавали ангідрид трифторметилсульфонової понад вихідного рівня рівень цих цитокінів. Точна кислоти (13,7мл, 82,5ммоль) і реакційну суміш пекількість буде варіюватися в залежності від факторемішували протягом 30 хвилин. Однією порцією рів, що відомі у цій галузі, але очікується, що це додавали моно-трет-бутоксикарбоніл-1,4буде доза від приблизно 100нг/кг до приблизно бутилдіамін (7,6г, 41,2ммоль) і реакційну суміш 50мг/кг, переважно від приблизно 10мкг/кг до призалишали нагріватись до кімнатної температури. близно 5мг/кг. Винахід також забезпечує спосіб Через 1 годину реакційну суміш промивали 1% лікування вірусної інфекції у тварини та спосіб водним розчином карбонату натрію (2´100мл), лікування неопластичного захворювання у тварин, сушили над сульфатом магнію і потім концентрущо передбачає введення тварині ефективної кільвали при пониженому тиску одержуючи неочищекості сполуки або композиції винаходу. Кількістю, ний продукт. Цей матеріал розчиняли в дихлормещо є ефективною для лікування або інгібування тані і переносили на шар силікагелю. Силікагель вірусної інфекції, є кількість, яка буде спричиняти елюювали спочатку дихлорметаном до видалення зменшення одного або більшої кількості проявів деяких домішок і потім 2-5% етилацетату в ди хловірусної інфекції, таких як вірусні ушкодження, вірметані для видалення бажаного продукту. Фракрусне навантаження, швидкість продукування віції, що містять продукт, об'єднували і потім концерусу та смертність у порівнянні з необробленими нтрували при пониженому тиску одержуючи 12г 4контрольними тваринами. Точна кількість буде ({4-[(трет-бутоксикарбоніл)аміно]бутил}аміно)-5,6варіюватись в залежності від факторів, що відомі у диметил-3-нітропіридин-2-ілу трифторметансульцій галузі техніки, але очікується, що доза станофонату як світло-жовте масло. вить від приблизно 100нг/кг до приблизно 50мг/кг, Частина В бажано від приблизно 10мкг/кг до приблизно Матеріал з Частини А об'єднували з триети5мг/кг. Кількістю сполуки, ефективною для лікуламіном (2,5г, 24,7ммоль), дибензиламіном (4,8г, вання неопластичного стану, є кількість, що буде 24,7ммоль) і толуолом (150мл) і потім кип'ятили із спричиняти зменшення розміру пухлини або кільзворотнім холодильником протягом 4 годин. Реаккості пухлинних локусів. З іншого боку, точна кільційну суміш промивали 1% водним розчином каркість буде варіюватись в залежності від факторів, бонату натрію і потім концентрували при понижещо відомі у даній галузі, але очікується, що доза ному тиску одержуючи неочищений продукт. Цей буде складати від приблизно 100нг/кг до приблизматеріал розчиняли в дихлорметані і переносили но 50мг/кг, переважно від приблизно 10мкг/кг до на силікагель. Силікагель елюювали 2-20% етилаприблизно 5мг/кг. 27 77710 28 цетату в дихлорметані. Фракції, що містять пророзчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Ндукт, об'єдн ували і потім концентрували при пониімідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (150мг, 0,5ммоль) в женому тиску одержуючи ~13г трет-бутил 4-{[2дихлорметані (150мл). Реакційну суміш охолоджу(дибензиламіно)-5,6-диметил-3-нітропіридин-4вали на бані з льодом. Додавали бензоїлхлорид іл]аміно}бутилкарбамату. (0,07мл, 0,5ммоль) і реакційну суміш прибирали з Частина С бані з льодом. Реакційну суміш двічі промивали Боргідрид натрію (1,4г, 36ммоль) повільно доводою і потім концентрували при пониженому тисдавали до розчину гідрату хлориду нікелю (2,9г, ку. Одержаний залишок очищали за допомогою 12,3ммоль) в метанолі і одержану суміш переміфлеш хроматографії використовуючи як елюент шували протягом 30 хвилин. Розчин матеріалу з 10% метанол в дихлорметані з утворенням масляЧастини В в метанолі додавали однією порцією. нистого коричневого матеріалу. Цей матеріал розБоргідрид натрію повільно додавали до утворення чиняли в мінімальній кількості ізопропанолу і потім безбарвної піни. Реакційну суміш фільтрували. при перемішуванні додавали етансульфонову киФільтрат концентрували при пониженому тиску. слоту (55мг, 0,5ммоль). Реакційну суміш переміОдержаний залишок об'єднували з дихлорметашували при кімнатній температурі протягом ~1 ном і суміш фільтрували видаляючи сіль. Фільтрат години і потім недовго нагрівали на пісчаній бані концентрували при пониженому тиску одержуючи до гомогенізації суміші. Розчин залишали охоло~12г трет-бутил 4-{[3-аміно-2-(дибензиламіно)-5,6джуватись до кімнатної температури і потім оходиметилпіридин-4-іл]аміно}бутилкарбамату. лоджували на бані з льодом. Одержаний осад виЧастина D діляли за допомогою фільтрування одержуючи Валерилхлорид (3мл, 24,7ммоль) додавали до 111мг N-[4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Нрозчину матеріалу з Частини С в ацетонітрилі імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]бензаміду як крис(200мл). Реакційну суміш перемішували при кімнаталічну тверду речовину, Тпл. 127,8-128,8°С. тній температурі. Реакційну суміш концентрували Аналіз: Розраховано для C23H31N5O: %С, при пониженому тиску. Залишок об'єднували з 70,20; %Н, 7,94; %N, 17,80. Знайдено: %С, 69,82; етанолом і триетиламіном (5г, 49ммоль.). Реакцій%Н, 7,70; %N, 17,68. ну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником Приклад 2 протягом ночі і потім концентрували при понижеN-[4-(4-Амiно-2-бутил-6,7-диметил-1Нному тиску. Одержаний залишок розділяли між імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]метансульфонамід дихлорметаном і водою. Дихлорметановий шар відокремлювали і потім переносили на колонку з силікагелем. Колонку елюювали 9:90:1 етилацетат:ди хлорметан:метанол. Фракції, що містять продукт, об'єднували і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 6,5г трет-бутил 4-[2бутил-4-(дибензиламіно)-6,7-диметил-1НТриетиламін (0,07мл, 0,5ммоль) додавали до імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутилкарбамату як масрозчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Нло. імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (150мг, 0,5ммоль) в Частина Ε дихлорметані (160мл). Реакційну суміш охолоджуТрифторметансульфонову кислоту (16г, вали на бані з льодом. Додавали метансульфоно107ммоль) додавали до розчину матеріалу з Часвий ангідрид (90мг, 0,5ммоль) і реакційну суміш тини D (6,5г, 11,4ммоль) в дихлорметані (250мл). прибирали з бані з льодом. Реакційну суміш переОдержану суміш перемішували протягом ночі. Домішували протягом 35 хвилин. Реакційну суміш давали гідроксид амонію (50мл) і воду (100мл) і три рази промивали водою, концентрували при одержану суміш перемішували протягом 30 хвипониженому тиску і розтирали з мінімальною кільлин. Шари розділяли і водну фракцію екстрагували кістю метилацетату. Одержану кристалічну тверду дихлорметаном (100мл). Органічні фракції об'єдречовину виділяли за допомогою фільтрування і нували, промивали 1% водним розчином карбонапотім сушили в апараті Абдерхалдена одержуючи ту натрію, промивали розсолом і концентрували 94мг N-[4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Нпри пониженому тиску. Залишок об'єднували з імідазо[4,5-с]піридин-1метанолом (30мл), перемішували протягом 30 іл)бутил]метансульфонаміду, Тпл. 130-130,5°С. хвилин і фільтрували. Фільтрат концентрували при Аналіз: Розраховано для C17H29N5O 2S: %С, пониженому тиску і одержаний залишок об'єдну55,56; %Н, 7,95; %N, 19,06. Знайдено: %С, 55,37; вали з 1% водним розчином карбонату натрію і %Н, 7,89; %N, 18,03. перемішували. С уміш екстрагували гексаном виПриклад 3 даляючи органічні домішки. Водний шар, що місN-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Нтить нерозчинне масло, екстрагували дихлормеімідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-4таном. Органічний шар об'єднували з сульфатом фторбензолсульфонаміду гідрат магнію, перемішували протягом 5 хвилин і фільтрували. Фільтрат концентрували при пониженому тиску з утворенням твердої речовини, яку перекристалізували з толуолу одержуючи 1г 1-(4амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-аміну. Частина F Триетиламін (0,07мл, 0,5ммоль) додавали до 29 77710 30 Триетиламін (0,07мл, 0,5ммоль) додавали до фенілізотіоціанатом (0,041мл, 0,35ммоль) даючи розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н97мг N-[4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (150мг, 0,5ммоль) в імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-N'дихлорметані (150мл). Реакційну суміш охолоджуфенілтіосечовини гідрату як білу кристалічну ревали на бані з льодом. Додавали 4човину, Тпл. 160,0-160,8°С. фторбензолсульфонілхлорид (113мг, 0,5ммоль) і Аналіз: Розраховано для С 23H32N6S×Н2О: %С, реакційну суміш прибирали з бані з льодом. Реак62,41; %Н, 7,74; %N, 18,99. Знайдено: %С, 62,39; ційну суміш перемішували при кімнатній темпера%Н, 7,47; %N, 18,52. турі протягом 48 годин. Реакційну суміш промиваПриклад 6 ли водою (2´150мл) і потім концентрували при N'-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Нпониженому тиску. Одержаний залишок перекрисімідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-N,Νталізували з метилацетату і потім сушили в апарадиметилсульфамід ті для висушування Абдерхалдена одержуючи 50мг N-[4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-4фторбензолсульфонаміду гідрату як білу кристалічну речовину, Тпл. 133,1-133,7°С. Аналіз: Розраховано для C22H30FN5O 2S×H2O: %C, 56,75; %Н, 6,93; %N, 15,04. Знайдено: %С, 56,99; %Н, 6,58; %N, 15,24. Триетиламін (0,031мл, 0,23ммоль) додавали Приклад 4 до розчину 1-(4-амінобутил)-2-бутил-6,7-диметилN-[4-(4-Aмiнo-2-бyтил-6,7-димeтил-1H1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (67мг, 0,23ммоль) імідазо[4,5-c]пipидин-1-iл)бyтил]-N'-фенілсечовина в дихлорметані (45мл). Реакційну суміш охолоджували на бані з льодом. Додавали диметилсульфамоїлхлорид (0,025мл, 0,23ммоль). Реакційну суміш прибирали з бані з льодом. Реакційну суміш залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом ~113 годин. Аналіз за допомогою ВЕРХ показав, що реакція не завершилась. Дихлорметан видаляли при пониженому тиску. Додавали 1,2-дихлоретан (50мл) і реакційну суміш наФенілізоціанат (0,056мл, 0,5ммоль) додавали грівали при 60°С. Через 3 години, додавали ще до охолодженого розчину 1-(4-амінобутил)-2диметилсульфамоїлхлорид (2,5мкл) і продовжувабутил-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4ли нагрівання. Через 22 години температуру реакаміну (150мг, 0,5ммоль) в дихлорметані (150мл). ції піднімали до температури кипіння і реакційну Баню з льодом прибирали. Через 5 хвилин утвосуміш кип'ятили протягом 100 годин. Реакційну рювався білий осад. Реакційну суміш залишали суміш двічі екстрагували водою. Водні фракції об'перемішува тись протягом 30 хвилин і потім її конєднували і концентрували при пониженому тиску. центрували при пониженому тиску з утворенням Одержаний залишок перекристапізували з метилмайже-білої кристалічної речовини. Цей матеріал ацетату одержуючи 10мг N'-[4-(4-аміно-2-бутилвиділяли за допомогою фільтрування використо6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]вуючи маленьку кількість діетилового етеру для N,N-диметилсульфаміду як майже-білу кристалічпереносу матеріалу на фільтр і потім сушили в ну речовину, Тпл. 129,5-131°С M/Z=397,1 (M+H)+. апараті для висушування Абдерхалдена одержуюПриклад 7 чи 185мг N-[4-(4-аміно-2-бутил-6,7-диметил-1НN-[4-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-N'-фенілсечовини, с]піридин-1-іл)бутил]метансульфонамід Тпл. 195,8-196,8°С. Аналіз: Розраховано для C23H32N6O: %С, 67,62; %Н, 7,89; %N, 20,57. Знайдено: %С, 66,84; %Н, 7,71; %N, 20,54. Приклад 5 N-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-N'Частина А фенілтіосечовини гідрат Суміш 5,6-диметил-3-нітропіридин-2,4-діолу (60,0г, 326ммоль) і оксихлориду фосфору (600мл) кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок об'єднували з етилацетатом (300мл) і потім фільтрували. Фільтрат промивали водним розчином бікарбонату натрію. Шари розділяли і водний шар двічі екстрагували етилацетатом. Органічні шари об'єднували, Використовували спосіб Прикладу 4, 1-(4сушили сульфатом магнію і потім концентрували амінобутил)-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5при пониженому тиску з утворенням коричневої с]піридин-4-амін (100мг, 0,35ммоль) реагував з твердої речовини. Цей матеріал очищали за до 31 77710 32 помогою хроматографії (силікагель використовуюфенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1чи як елюент 60/40 етилацетат/гексани) одержуюіл)бутилкарбамату як коричневе масло. чи 55г 2,4-дихлор-5,6-диметил-3-нітропіридину. Частина F Частина В Розчин трет-бутил 4-(2,6,7-триметил-4Трет-бутил 4-амінобутилкарбамат (60г, фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1339ммоль) повільно додавали до суміші 2,4іл)бутилкарбамату (6,70г, 15,8ммоль) в дихлормедихлор-5,6-диметил-3-нітропіридину (50г, тані (50мл) повільно додавали до охолодженої 226ммоль), безводного Ν,Ν-диметилформаміду (0°С) суміші трифтороцтової кислоти (60мл) і дих(500мл) і триетиламіну (50мл, 339ммоль). Реакційлорметану (100мл). Реакційну суміш залишали ну суміш залишали перемішуватись протягом ночі нагріватись до кімнатної температури і потім заі потім її концентрували при пониженому тиску з лишали на ніч. Реакційну суміш концентрували утворенням масла. Масло розчиняли в етилацетапри пониженому тиску з утворенням коричневого ті і потім промивали водою. Органічний шар сушимасла. Масло розчиняли в дихлорметані і розчин ли над сульфатом магнію і потім концентрували робили основним (рН14) 5% водним гідроксидом при пониженому тиску з утворенням темного маснатрію. Шари розділяли і водний шар екстрагували ла. Цей матеріал очищали за допомогою колонкодихлорметаном. Органічні шари об'єднували, сувої хроматографії (силікагель, використовуючи як шили над сульфатом магнію і потім концентрували елюент 40/60 етилацетат/гексани) одержуючи при пониженому тиску одержуючи 4,50г 4-(2,6,764,5г трет-бутил 4-(2-хлор-5,6-диметил-3триметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1нітропіридин-4-іл)бутилкарбамату як прозоре ораіл)бутиламіну як коричневе масло. нжеве масло яке тверділо при стоянні. Частина G Частина С Суміш матеріалу з Частини F, триетиламін Розчин фенолу (18,50г, 196ммоль) в диглімі (2,0мл, 14,6ммоль) і безводний ацетонітрил (50мл) повільно по краплям додавали охолоджену (450мл) нагрівали до утворення гомогенного роз(0°С) суспензію гідриду натрію (8,28г 60% в мінечину. До реакційної суміші повільно додавали меральному маслі, 207ммоль) в диглімі (50мл). Через тансульфоновий ангідрид (2,54г, 14,6ммоль). Реа0,1г виділення газу закінчувалось. Повільно по кція закінчувалась за 10 хвилин. Реакційну суміш краплям до реакційної суміші додавали розчин концентрували при пониженому тиску з утворентрет-бутил 4-(2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридинням коричневого масла. Масло розчиняли в дих4-іл)бутилкарбамату (68,95г, 185ммоль) в диглімі лорметані і промивали 5% водним гідроксидом (200мл). Після завершення додавання реакційну натрію. Водний шар відокремлювали і потім екстсуміш кип'ятили із зворотнім холодильником прорагували ди хлорметаном. Органічні шари об'єднутягом 4г. Реакційну суміш концентрували при повали, сушили над сульфатом магнію і потім концениженому тиску з утворенням чорного масла. Мантрували при пониженому тиску з утворенням сло розчиняли в етилацетаті і потім екстрагували коричневої твердої речовини. Цей матеріал очи1Ν гідроксидом натрію для видалення надлишку щали за допомогою колонкової хроматографії (сифенолу. Органічний шар сушили над сульфатом лікагель використовуючи як елюент 95/5 дихлормагнію і потім концентрували при пониженому тисметан/метанол) одержуючи 4,49г N-[4-(2,6,7ку. Залишок очищали за допомогою хроматографії триметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1(силікагель використовуючи як елюент 30/70 етиіл)бутил]метансульфонаміду як світло-коричневу лацетат/гексани) одержуючи 40,67г трет-бутил 4тверду речовину. [(2,3-диметил-5-нітро-6-феноксипіридин-4Частина Η іл)аміно]бутилкарбамату як оранжеве масло. N-[4-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5Частина D с]піридин-1-іл)бутил]метансульфонамід (4,20г, Трет-бутил 4-[(2,3-диметил-5-нітро-610,4ммоль) і ацетат амонію (42г) об'єднували і феноксипіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамат (9,17г, потім нагрівали в закритій колбі при 150°С протя21,3ммоль), толуол (50мл), ізопропанол (5мл) і 5% гом 36г. Реакційну суміш залишали охолоджуваплатина на вугіллі (7,0г) об'єднували і витримуватись і потім її розчиняли в хлороформі. Розчин ли при тиску водню (50псі, 3,5кг/см 2) протягом ночі екстрагували 10% водним розчином гідроксиду в апараті пара. Каталізатор видаляли фільтруваннатрію. Водний шар відокремлювали і потім декіням і фільтрат концентрували при пониженому лька разів екстрагували хлороформом. Органічні тиску. Одержане коричневе масло сушили у висошари об'єднували, сушили над сульфатом магнію і кому вакуумі одержуючи 7,47г трет-бутил 4-[(3потім концентрували при пониженому тиску з аміно-5,6-диметил-2-фенокси-піридин-4утворенням жовтого масла. Масло розчиняли в іл)аміно]бутилкарбамату. метанолі і об'єднували з 1М хлорводневою кислоЧастина Ε тою в діетиловому етері (10,4мл). Одержаний біСуміш матеріалу з Частини D, триетилортоалий осад виділяли за допомогою фільтрування і цетат (3,59мл, 19,58ммоль), безводний толуол сушили. Тверду речовину розчиняли у воді і роз(75мл) і гідрохлорид піридину (0,75г) кип'ятили із чин доводили до рН 10 твердим карбонатом назворотнім холодильником протягом 1 години і потрію. Одержаний білий осад виділяли за допомотім концентрували при пониженому тиску з утвогою фільтрування, промивали діетиловим етером і ренням коричневого масла. Масло розчиняли в потім сушили у вакуумній печі 80°С одержуючи 2,00г N-[4-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5етилацетаті і потім промивали водою (´2), промис]піридин-1-іл)бутил]метансульфонаміду, Тпл. 228вали розсолом, сушили над сульфатом магнію і 230°С. потім концентрували при пониженому тиску одерАналіз: Розраховано для C14H23N5O 2S: %C, жуючи 6,74г трет-бутил 4-(2,6,7-триметил-4 33 77710 34 51,67; %Н, 7,12; %N, 21,52. Знайдено: %С, 51,48; імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-4-[[2%Н, 6,95; %N, 21,51. (диметиламіно)етокси](феніл)метил]бензамід Приклад 8 N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}метансульфонамід Частина А Триетиламін (3,3мл, 23,7ммоль) додавали до охолодженої (0°С) суміші трет-бутил 4-[(3-аміно5,6-диметил-2-феноксипіридин-4іл)аміно]бутилкарбамату (8,60г, 21,5ммоль) і безводного дихлорметану (200мл). Додавали етоксиацетилхлорид (2,76г, 22,5ммоль). Через одну годину реакційну суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску одержуючи трет-бутил 4-({3[(етоксиацетил)аміно]-5,6-диметил-2феноксипіридин-4-іл}аміно)бутилкарбамат як коричневе масло. Масло об'єднували з піридином (130мл) і кип'ятили протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневого масла. Масло розчиняли в дихлорметані і промивали водою. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в діетиловому етері і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 8,21г трет-бутил 4-[2(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутилкарбамату. Частина В Використовували спосіб Частини F Прикладу 7, матеріал з Частини А гідролізували одержуючи 5,76г 4-[2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутан-1-аміну як коричневе масло. Частина С Використовували спосіб Частини G Прикладу 7, 4-[2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутан-1-амін (5,52г, 15,0ммоль) реагував з метансульфоновим ангідридом (2,74г, 15,7ммоль) одержуючи 6,26г N-{4-[2(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}метансульфонамід як коричневу тверду речовину. Частина D Використовували загальний спосіб Частини Η Прикладу 7, N-{4-[2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1іл]бутил}метансульфонамід (5,86г, 13,1ммоль) амінували одержуючи 1,58г N-{4-[4-аміно-2(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл]бутил}метансульфонамід як білу тверду речовину, Тпл. 165-167°С. Аналіз: Розраховано для C16H27N5O 3S: %С, 52,01; %Н, 7,37; %Ν, 18,95. Знайдено: %С, 51,83; %Н, 7,39; %Ν, 18,88. Приклад 9 N-[4-(4-Аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н Частина А В атмосфері азоту, 4-(2-бутил-6,7-диметил-4фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутан-1-амін (122мг, 0,33ммоль) розчиняли в дихлорметані і триетиламіні (0,093мл, 0,67ммоль). Розчин охолоджували на бані лід-вода і по краплям додавали 4[[2(диметиламіно)етокси](феніл)метил]бензоїлхлорид (106мг, 0,33ммоль) розчиняли/суспендували в дихлорметані. Баню з льодом прибирали і реакцію перемішували протягом ще 16 годин. Реакцію гасили 10% водним карбонатом натрію. Фази розділяли і водну фракцію екстрагували ди хлорметаном. Органічні фракції об'єднували, промивали водою після чого розсолом, сушили (Na2SO 4), декантували і випарювали одержуючи жовте масло. Очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 92:8 дихлорметан/метанол градієнт до 95:5 дихлорметан/метанол) одержуючи 101мг N-[4-(2бутил-6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)бутил]-4-[[2(диметиламіно)етокси](феніл)метил]бензаміду як блідо-жовту тверду речовину. Продукт мав 97+% чистоту за ВЕРХ. МС (XI): 648 (М+Н). Частина В N-[4-(2-Бутил-6,7-диметил-4-фенокси-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-4-[[2(диметиламіно)етокси](феніл)метил]бензамід (101мг, 0,16ммоль) і ацетат амонію (1,1г) поміщали в колбу під тиском разом з перемішуванням. Колбу закривали і нагрівали при 150°С протягом 16 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури і розводили водою. Одержану мутн у водну суміш робили основною 10% водним гідроксидом натрію і екстрагували хлороформом (3´25мл). Об'єднані органічні фракції промивали водою після чого розсолом, сушили (Na2SO 4), декантували і випарювали з утворенням жовтого масла. Очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 95:5 дихлорметан/метанол градієнт до 9:1 дихлорметан/метанол і на кінець 94:5:1 дихлорметан/метанол/триетиламін) одержуючи 14мг N-[4-(4аміно-2-бутил-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)бутил]-4-[[2(диметиламіно)етокси](феніл)метил]бензаміду як жовте масло. 1 Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-d6) δ 8,41 (т, J=5,5Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,3Гц, 2Н); 7,43 (д, J=8,3, 2Н), 7,377,31 (м, 4Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 5,84 (шс, 2Н), 5,52 (с, 1Н), 4,22 (т, J=7,7Гц, 2Н), 3,49 (т, J=5,8Гц, 2Н), 3,29 (дд, J=6,4, 12,4Гц, 2Н), 2,76 (т, J=7,7Гц, 2Н), 35 77710 36 2,58 (т, J=5,7Гц, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,22 потім концентрували при пониженому тиску. За(с, 6Н), 1,73-1,65 (м, 4Н), 1,61-1,55 (м, 2Н), 1,35 лишок розчиняли в етилацетаті (500мл), промива(сектет, J=7,4Гц, 2Н), 0,86 (т, J=7,4Гц, 3Н); ли 1N гідроксидом натрію (300мл), сушили над 13 С-ЯМР (125МГц, ДМСО-d6) δ 165,9, 153,0, сульфатом магнію і потім концентрували до суха. 148,1, 145,4, 142,0, 138,6, 133,5, 128,23, 127,4, Неочищений продукт очищали за допомогою ко127,3,127,1, 126,4, 126,1, 124,5, 103,0, 82,0, 66,3, лонкової хроматографії (400г силікагелю викорис58,0, 45,2, 43,6, 38,4, 29,3, 28,8, 26,1, 26,0, 21,7, товуючи як елюент 7:3 гексани:етилацетат одер21,0, 13,6, 12,2. жуючи 25,4г трет-бутил 4-[(6-метил-3-нгфо-2ВРМС (XI) m/е 571,3763 (М+Н), (571,3761 розфеноксипіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамату. раховано для C34H47N6O 2, M+H). Частина D Приклад 10 Розчин матеріалу з Частини С в суміш толуолу 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н(300мл) і ізопропанолу (33мл) об'єднували з катаімідазо[4,5-с]піридин-4-амін лізатором (16,68г 5% Pt/C) і поміщали в атмосферу водню (30псі, 2,1кг/см 2; перезаряджали один раз) в апараті Парра на 5 годин. Реакційну суміш фільтрували видаляючи каталізатор і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 23,4г трет-бутил 4-[(3-аміно-6-метил-2-феноксипіридин4-іл)аміно]бутилкарбамату як темне масло. Частина Ε Частина А Матеріал з Частини D розчиняли в дихлормеСуміш 6-метил-3-нітропіридин-2,4-діолу (50г, тані (500мл) і потім охолоджували в а тмосфері 0,29 моль) і оксихлориду фосфору (500мл) нагріазоту до 0°С. Протягом 40 хвилин додавали розвали при 90°С протягом ночі. Надлишок оксихлочин етоксиацетилхлориду (7,9г, 63,5ммоль) в дихриду фосфору видаляли при пониженому тиску. лорметані (200мл) підтримуючи температуру реаОдержане чорне масло виливали у воду (1,8л) і кційної суміші на позначці 0°С. Реакційну суміш лід. Цю суміш екстрагували хлороформом (´8, залишали нагріватись до кімнатної температури і загалом 3л) і фільтрували видаляючи чорний осад перемішували протягом ночі. Реакційну суміш і розбиваючи емульсію. Об'єднані органічні розчипромивали водою (2´100мл) і розсолом (100мл), ни промивали 10% карбонатом натрію (´2) і розсушили над сульфатом магнію і потім концентрусолом, сушили і потім концентрували при понижевали при пониженому тиску одержуючи 26,4г третному тиску одержуючи 52г бурштинового масла. бутил 4-({3-[(етоксиацетил)аміно]-6-метил-2Це масло перекристалізували з гептану (115мл) феноксипіридин-4-іл}аміно)бутилкарбамату. одержуючи 43,5г 2,4-дихлор-6-метил-3Частина F нітропіридину як великі кристалі бурштинового Матеріал з Частини Ε об'єднували з піридином кольору. (250мл) і гідрохлоридом піридину (20,85г, Частина В 180ммоль) і кип'ятили в атмосфері азоту протягом Розчин трет-бутил 4-амінобутилкарбамату ночі. Піридин видаляли вакуумною перегонкою. (32,12г, 170,6ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді Залишок розділяли між етилацетатом (600мл) і (200мл) додавали протягом 90 хвилин до розчину водою (300мл). Шари розділяли. Органічний шар 2,4-дихлор-6-метил-3-нітропіридину (35,09г, промивали водою (2´300мл), сушили над сульфа169,5ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді (500мл). том магнію і потім концентрували при пониженому Реакційну суміш перемішували при кімнатній темтиску одержуючи 8,17г трет-бутил 4-[2пературі протягом ночі. Розчинник видаляли ваку(етоксиметил)-6-метил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5умною перегонкою використовуючи 24/40 коротку с]піридин-1-іл]бутилкарбамат як темне масло. рН дистиляційну насадку і нагріту воду. Залишок розводного шару доводили до 11 15% гідроксидом чиняли в етилацетаті (700мл), промивали водою натрію і потім його екстрагували етилацетатом (3x100мл), сушили над сульфатом магнію і потім (5´250мл). Екстракти об'єднували, сушили над концентрували при пониженому тиску. Неочищесульфатом магнію і потім концентрували при поний продукт очищали за допомогою колонкової ниженому тиску одержуючи 9,46г 4-[2хроматографії (50x450 мм силікагелю використо(етоксиметил)-6-метил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5вуючи як елюент 1:1 гексан:етилацетат) одержуюс]піридин-1-іл]бутан-1-амін. чи 59,90 гтрет-бутил 4-[(2-хлор-6-метил-3Частина G нітропіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамату. Бензилхлорформіат (2,2мл) додавали протяЧастина С гом 2 хвилин до розчину 4-[2-(етоксиметил)-6Фенол (9,45г, 100ммоль) додавали протягом метил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-110 хвилин до охолодженої (0°С) суспензії гідриду іл]бутан-1-аміну (4,96г, 14ммоль) і триетиламіну натрію (4,24г 60%, 106ммоль) в безводному тетра(2,6мл) в хлороформі (100мл). Реакційну суміш гідрофурані (100мл). Реакційну суміш залишали залишали перемішуватись при кімнатній темпераперемішува тись при 0°С протягом 30 хвилин. Протурі протягом 2,5 годин; її промивали 1Ν гідрокситягом 50 хвилин додавали розчин трет-бутил 4-[(2дом натрію (50мл), сушили над сульфатом магнію, хлор-6-метил-3-нітропіридин-4і концентрували при пониженому тиску. Неочищеіл)аміно]бутилкарбамату (33,92г, 94,5ммоль) в ний продукт очищали за допомогою колонкової безводному тетрагідрофурані (250мл) підтримуюхроматографії (208г силікагель елюювали 2% мечи температуру реакційної суміші на позначці 0°С. танолом в хлороформі) одержуючи дві фракції Реакційну суміш залишали нагріватись до кімнат(2,2г і 3,12г) бензил 4-[2-етоксиметил)-6-метил-4ної температури і перемішували протягом ночі і 37 77710 38 фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1гом 4 годин потім його розводили хлороформом іл)бутилкарбамату. (20мл) і промивали насиченим розчином бікарбоЧастина Н натом натрію (10мл). Органічний шар сушили над Першу фракцію (2,2г) з Частини G і ацетатасульфатом магнію і потім концентрували при помонію (20,3г) об'єднували в колбі під тиском ниженому тиску. Залишок очищали за допомогою (75мл). Колбу закривали і потім нагрівали при колонкової хроматографії (30г силікагелю елюю150°С протягом 21,5 годин. Реакційну суміш розвали 1л 2% метанолу в хлороформі, що містить водили хлороформом (200мл) і промивали 10% 0,5% триетиламіну) одержуючи 0,225г N-{4-[4аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо[4,5гідроксидом натрію (3´70мл). Водний шар екстрас]піридин-1-іл]бутил}-2-метилпропанаміду як білий гували хлороформом (6´100мл). Об'єднані органіпорошок, Тпл. 170,5-172,5°С. чні шари сушили над сульфатом магнію і потім Аналіз: Розраховано для С 18H29N5O 2: %С, концентрували при пониженому тиску. Аналіз за 62,22; %Н, 8,41; %N, 9,21. Знайдено: %С, 62,00; допомогою РХМС показав, що неочищений про%Н, 8,46; %N, 20,13. дукт був 50/50 сумішшю N-{4-[4-аміно-21 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 6,55 (с, 1Н), 5,45 (етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1(шс, 1Н), 5,17 (шс, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 4,16 (т, іл]бутил}ацетамід/бензил 4-[4-аміно-2J=7,5Гц, 2Н), 3,57 (квартет, J=6,8Гц, 2Н), 3,29 (етоксиметил)-6-метил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1(квартет, J=6,6Гц, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 2,31 (квінтет, іл]бутилкарбамат. J=6,9Гц, 1Н), 1,85 (квінтет, J=7,5Гц, 2Н), 1,56 (квінЧастина І тет, J=7,3Гц, 2Н), 1,22 (т, J=7,2Гц, 3Н), 1,15 (д, Розчин матеріалу з Частини Η в етанолі (28мл) J=6,7Гц, 6Н); об'єднували з концентрованою хлорводневою кисМС (XI) m/е 348 (М+Н) лотою (18,3мл) в колбі під тиском (150мл). Колбу Приклад 12 закривали і потім нагрівали при 90°С протягом 21 N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5годин. Реакційну суміш концентрували при понис]піридин-1-іл)бутил]ацетамід женому тиску. Залишок розчиняли у воді (100мл) і потім промивали хлороформом (3´50мл). Водний шар доводили до рН>11; насиченим хлоридом натрію і потім екстрагували хлороформом (8´100мл). Екстракти об'єднували, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Неочищений продукт об'єднували з неочищеним продуктом з іншого екстрагування і Частина А потім очищали за допомогою колонкової хроматоСуспензію 5,6-диметил-3-нітропіридин-2,4графії (25г силікагелю елюювали послідовно 2% діолу (14,87г) в оксихлориді фосфору (150мл) киметанолу в дихлорметані з 0,5% триетиламіну п'ятили із зворотнім холодильником протягом 2 (1л); 4% метанолу в хлороформі, (800мл); і 6% годин. Надлишок оксихлориду фосфор у видаляли метанолу в хлороформі (800мл) одержуючи 1,3г 1перегонкою. Залишок розчиняли у воді, нейтралі(4-амінобутил)-2-етоксиметил-6-метил-1Нзували гідроксидом амонію і двічі екстрагували імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну як тверду речовину, етилацетатом. Органічні розчини об'єднували, Тпл. 108-111°С. промивали розсолом, сушили над суль фатом наАналіз: Розраховано для С 14Η23N5Ο×0,05 НСІ: трію і потім концентрували при пониженому тиску. %С, 60,23; %Н, 8,32; %N, 25,08. Знайдено: %С, Залишок суспендували з киплячим гексаном і по59,92; %Н, 8,26; %N, 24,81. тім фільтрували гарячим. Фільтрат охолоджували. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 6,53 (с, 1Н), 5,12 (с, Одержаний осад виділяли за допомогою фільтру2Н), 4,72 (с, 2Н), 4,15 (т, J=7,5Гц, 2Н), 3,57 (кварвання і повітря сушили одержуючи 6,8г 2,4-дихлортет, J=6,8Гц, 2Н), 2,74 (т, J=6,9Гц, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 5,6-диметил-3-нітропіридину як білий порошок. 1,86 (квінтет, J=7,7Гц, 2Н), 1,51 (м, 4Н), 1,22 (т, Частина В J=6,9Гц, 3Н); Розчин трет-бутил 4-амінобутилкарбамату МС (XI) m/е 278 (М+Н) (8,52г, 45,24ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді доПриклад 11 давали до розчину 2,4-дихлор-5,6-диметил-3N-{4-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6-метил-1Ннггропіридину (10,00г, 45,24ммоль) і триетиламіну імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-2(12,6мл, 90,5ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді метилпропанамід (320мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розділяли між водою і етилацетатом. Шари розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні розчини об'єднували, промивали розсолом і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням коричневого масла. Цей Ізобутирилхлорид (181мкл, 1,73ммоль) додаматеріал очищали за допомогою флеш хроматогвали до розчину 1-(4-амінобутил)-2-етоксиметилрафії (400мл силікагелю, елюювали спочатку 10% етилацетату в гексані і потім збільшували градієнт 6-метил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (0,435г, 1,57ммоль), триетиламіну (280мкл, 2,04ммоль) і до 15% і потім до 25%) одержуючи 8,1г трет-бутил хлороформу (8мл). Реакційну суміш залишали 4-[(2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин-4перемішува тись при кімнатній температурі протяіл)аміно]бутилкарбамат як жовту тверду речовину. 39 77710 40 Частина С екстрагували хлороформом. Органічні розчини Фенол (2,164г, 23,00ммоль) додавали як твероб'єднували, сушили над сульфатом натрію і потім ду речовину протягом 10 хвилин до суспензії гідконцентрували при пониженому тиску з утворенриду натрію (0,972г, 24,3ммоль) в диглімі (24мл). ням жовтуватої твердої речовини. Тверду речовиРеакційну суміш залишали перемішуватись протяну розчиняли в суміші хлороформу і метанолу і гом 30 хвилин потім додавали матеріал з Частини потім об'єднували з 50мл 1N хлорводневої кислоВ як тверду речовину. Реакційну суміш перемішути в діетиловому етері. розчинники видаляли і вали при 80°С протягом 2,5 днів і потім залишали одержане масло розчиняли у воді. Цей розчин охолоджуватись до кімнатної температури протяекстрагували дихлорметаном (´3), робили основгом ночі. Диглім видаляли при пониженому тиску з ним (рН10) 50% гідроксидом натрію і потім екстраутворенням маслянистого залишку. Залишок об'гували хлороформом (´3). Хлорид натрію додаваєднували з холодною водою і залишали переміли до водного розчину і його екстрагували шуватись протягом ночі. Додавали етилацетат і хлороформом (´3). Органічні розчини об'єднували, шари розділяли. Водний шар екстрагували етиласушили над сульфатом натрію і концентрували цетатом. Органічні розчини об'єднували, промивапри пониженому тиску з утворенням жовтої тверли водою і розсолом, сушили над сульфат натрію і дої речовини. Цю тверду речовину перекристапіпотім концентрували при пониженому тиску з зували з етанолу одержуючи 2,62г твердої речоутворенням чорного масла. Цей матеріал очищали вини. Порцію (500мг) розчиняли в метанолі, за допомогою флеш хроматографії (400мл силікаконцентрували при пониженому тиску і потім сугелю, елюювали 25% етилацетату в гексанах) шили у вакуумній печі 70°С протягом вікенду одеодержуючи 7,1г трет-бутил 4-[(2,3-диметил-5ржуючи 0,46г N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Ннітро-6-феноксипіридин-4-іл)аміно]-бутилкарбамат імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]ацетамід як тверду як оранжеве масло, яке пізніше тверділо. речовину, Тпл. 217-219°С. Частина D Аналіз: Розраховано для C14Η21Ν5Ο: %С, Розчин трет-бутил 4-[(2,3-диметил-5-нітро-661,07; %Н, 7,69; %Ν, 25,43. Знайдено: %С, 60,87; феноксипіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамату (7,32г, %Н, 7,75; 17Ν, 25,43. 1 17,00ммоль) в суміші толуол (150мл) і ізопропанол Н ЯМР (300МГц, ДMCO-d6) δ 7,90 (с, 1Н), 7,82 (10мл) об'єднували з суспензією 10% паладій на (т, J=5,2Гц, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 4,29 (т, J=7,1Гц, 2Н), вугіллі в толуолі. Суміш поміщали під тиск водню в 3,04 (к, J=6,8Гц, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,77 апараті Парра на 24 години. Додавали ще каталі(с, 3Н), 1,70 (квінтет, J=7,5Гц, 2Н), 1,35 (квінтет, затор через 1,5 години (2,2г) і 3 години (3г). РеакJ=7,1Гц, 2Н); 13 ційну суміш фільтрували крізь шар фільтрувальноС Я МР (75Гц, ДМСО-d6) δ 169,0, 149,4, 145,9, го агенту Целіту™ видаляючи каталізатор. Шар 142,8, 137,5, 126,4, 102,9, 45,3, 37,9, 29,0, 26,2, фільтрувального агенту промивали етанолом (1л), 22,6, 21,7, 12,6; етанол/метанол (1л) і метанолом (1л). Фільтрат МС (XI) m/е 276,1825 (276,1824 розраховано концентрували при пониженому тиску. Залишок для C14H21N5O, М+Н). об'єднували з дихлорметаном і гептаном і потім Приклад 13 концентрували при пониженому тиску одержуючи 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,56,17г трет-бутил 4-[(3-аміно-5,6-диметил-2с]піридин-4-амін феноксипіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамату як забруднене коричнево жовте масло. Частина Ε Діетоксиметилацетат (2,76мл, 16,93ммоль) і гідрохлорид піридину (0,037г, 0,323ммоль) додавали до розчину матеріал з Частини D в толуолі (72мл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім Розчин N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-1Нхолодильником протягом 2 годин і потім залишали імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]ацетаміду (~2,1г) в охолоджуватись до кімнатної температури протя6N хлорводневої кислоти (30мл) закривали в колбі гом ночі. Реакційну суміш концентрували при поі потім нагрівали при 100°С протягом приблизно 30 ниженому тиску і потім залишок двічі об'єднували з годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись толуолом і концентрували. Одержане масло роздо кімнатної температури і потім фільтрували вичиняли в хлороформі; промивали насиченим бікадаляючи залишок. Фільтрат робили основним рбонатом натрію, водою і розсолом; сушили над (рН14) 25% гідроксидом натрію і потім екстрагувасульфатом магнію і потім концентрували при поли хлороформом (´2). Водний шар об'єднували з ниженому тиску одержуючи 5,37г трет-бутил 4хлоридом натрію (20г) і потім екстрагували хлоро(6,7-диметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5-с]піридинформом (´3). Органічні розчини об'єднували, про1-іл)бутилкарбамату як дуже густе коричневе масмивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і ло/тверда речовина. потім концентрували при пониженому тиску одерЧастина F жуючи 1,44г 1-(4-амінобутил)-6,7-диметил-1НМатеріал з Частини Ε об'єднували з ацетатом імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну. амонію (47г) в колбі. Колбу закривали і нагрівали Приклад 14 при 150°С протягом 20 годин. Реакційну суміш 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4виливали у воду і доводили до рН10 використовуілетил)-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-амін ючи 10% гідроксид натрію. Основний розчин екстрагували хлороформом (´9). Основний шар обробляли твердим хлоридом натрію і потім 41 77710 Частина А Розчин 4-(2-аміноетил)-1-бензилпіперидину (9,88г, 45,2ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді додавали по краплям до розчину 2,4-дихлор-5,6диметил-3-нітропіридину (10,00г, 45,2ммоль) і триетиламіну (12,6мл, 90,5ммоль) в Ν,Νдиметилформаміді (320мл). Реакційну суміш залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом приблизно 20 годин і потім її концентрували при пониженому тиску. Залишок розділяли між етилацетатом і водою. Шари розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом. Органічні розчини об'єднували, промивали розсолом, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням оранжевого масла. Масло очищали за допомогою флеш хроматографії (400 мл силікагелю елюювали спочатку 10% етилацетату в гексані, потім 15% етилацетату в гексані і на кінець 40% етилацетату в гексані) одержуючи 11,00г N-[2-(1-бензилпіперидин-4іл)етил]-2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин-4аміну. Частина В Гідрид натрію (1,196г 60%, 29,9ммоль) додавали до розчину фенолу (2,81г, 29,9моль) в диглімі (40мл). Суміш перемішували протягом 15 хвилин після припинення виділення газу. Розчин Ν-[2-(1бензилпіперидин-4-іл)етил]-2-хлор-5,6-диметил-3нітропіридин-4-аміну (10,9г, 27,2ммоль) в гарячому диглімі додавали до феноксиду. Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 1,5 годин, охолоджували до кімнатної температури і потім концентрували до виділення дигліму (60°С баня, 21Па). Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії елююючи спочатку 1% метанол в дихлорметані для видалення залишкового дигліму і потім 5% метанолу в ди хлорметані для елюювання продукту. Фракції концентрували одержуючи 5,91г N-[2-(1-бензилпіперидин-4іл)етил]-2,3-диметил-5-нітро-6-феноксипіридин-4аміну як оранжево-коричневе масло, яке тверділо при стоянні. Частина С Боргідрид натрію (0,727г, 19,2ммоль) додавали порціями протягом 20 хвилин до розчину гексагідрату хлориду нікелю (II) (1,52г, 6,40ммоль) в метанолі. Розчин матеріалу з Частини В в метанолі додавали по краплям протягом 15 хвилин. Додавали ще боргідрид натрію (50мг). Реакційну суміш фільтрували крізь шар фільтрувального агенту і залишок на фільтрі промивали метанолом. Фільтрат концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії (шар силікагелю, використовуючи як елюент 2% метанол в дихлорметані) одержуючи 4,6г N4-[2-(1бензилпіперидин-4-іл)етил]-5,6-диметил-2феноксипіридин-3,4-діаміну як оранжевокоричневе масло, яке тверділо при стоянні. Частина D 42 Етоксиацетилхлорид (1,31г, 10,7ммоль) додавали по краплям до розчину матеріалу з Частини С і триетиламіну (1,64мл, 13ммоль) в дихлорметані (60мл). Реакцію перемішували протягом приблизно 20 годин і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи неочищений N-(4-{[2-(1бензилпіперидин-4-іл)етил]аміно}-5,6-диметил-2феноксипіридин-3-іл)-2-етоксиацетамід. Ацетамід розчиняли в піридині (60мл), додавали гідрохлорид піридину (1,17г) і реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 4 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і потім піридин видаляли при пониженому тиску. Залишок розводили 5% карбонатом натрію (100мл) і водою (50мл) потім розділяли дихлормeтаном (300мл). Органічний шар промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи як елюент 2% метанол в дихлорметані одержуючи 5,1г 1[2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил]-2-(етоксиметил)6,7-Диметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5-фіридин як оранжево-червону тверду речовину. Частина Ε Матеріал з Частини D і ацетат амонію (51г) об'єднували в колбі під тиском (350мл). Колбу закривали і потім нагрівали при 150°С протягом 24 годин після чого нагрівали при 170°С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і потім виливали у воду. Одержаний розчин робили основним гідроксидом амонію і потім екстрагували хлороформом (´2). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом, сушили над сульфа том магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в ізопропанолі (50мл). По краплям додавали етансульфонову кислоту (21ммоль) і суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 30 хвилин. Реакцію залишали охолоджуватись до кімнатної температури протягом ночі і потім її концентрували при пониженому тиску. Одержаний маслянистий залишок розчиняли у воді (200мл), екстрагували дихлорметаном (´3) і потім робили основним (рН14) 10% гідроксидом натрію. Водний шар екстрагували хлороформом (´3). Об'єднані органічні розчини промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію і потім концентрували з утворенням коричневого масла, яке тверділо. Тверду речовину перекристалізували з ацетонітрилу одержуючи 2,54г оранжево-жовтої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли в 2% метанол в дихлорметані і переносили на колонку з силікагелем (130г). Колонку елюювали 2% метанол в дихлорметані з 1% триетиламіну. Фракції концентрували одержуючи 2,4г 1-[2-(1-бензилпіперидин-4іл)етил]-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амінц як майже-білу тверду речовину. Частина F Матеріал з Частини Ε розчиняли в киплячий суміші 50/50 етанол/метанол. Розчин залишали трохи о холодитись і потім її додавали до колби Парра, що містить паладій на вугіллі (0,60г), що був змочений етанолом. Колбу поміщали в атмосферу водню на приблизно 40 годин і в цей час додавали ще 1,7г каталізатору. Реакційну суміш 43 77710 44 фільтрували крізь шар фільтрувального агенту і (етоксиметил)-1-[2-(1-ізобутирилпіперидин-4залишок на фільтрі промивали метанолом. Фільтіл)етил]-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4рат концентрували при пониженому тиску. Залиаміну як жовтувату тверду речовину, Тпл. 167,5шок об'єднували з дихлорметаном і потім концен169,2°С. трували. Одержану тверду речовину сушили у Аналіз: Розраховано для C22H35N5O 2: %С, високому вакуумі одержуючи 1,5г 2-(етоксиметил)65,81; %Н, 8,79: %N, 17,44. Знайдено: %С, 65,87; 6,7-диметил-1-(2-піперидин-4-ілетил)-1Н%Н, 8,58; %N, 17,75. 1 імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну. Н ЯМР (300МГц, ДMCO-d6) δ 5,76 (с, 2Н), 4,64 Приклад 15 (с, 2Н), 4,45-4,26 (м, 3Н), 4,0-3,9 (м, 1Н), 3,50 (к, 1-[2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил]-2J=7,0Гц, 2Н), 3,03 (т, J=12,6Гц, 1Н), 2,86 (квінтет, (етоксиметил)-6,7-диметил-1H-imidazo[4,5J=6,7Гц, 1Н), 2,6-2,48 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,31 (с, с]піридин-4-амін 3Н), 1,85-1,6 (м, 5Н), 1,2-0,95 (м, 2Н), 1,14 (т, J=7,0Гц, 3Н), 0,98 (д, J=6,6Гц, 6Н); МС (XI) m/е 402,2857 (402,2869 розраховано для C22H35N5O 2, M+H). Приклад 17 N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)пропіл]ацетамід Використовували спосіб Прикладу 14 Частина Е, 1-[2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил]-2(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Німідазо[4,5-с]піридин (2,7г) амінували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (70г силікагелю елюювали 2% метанол в дихлорметані, що містить 1% триетиламін) після чого перекристалізували з ацетонітрилу одержуючи 160мг 1-[2-(1-бензилпіперидин-4-іл)етил]-2(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-4-аміну як кристалічну тверду речовину, Тпл. 165,3-167,0°С. Аналіз: Розраховано для C25H35N5O: %С, 71,23; %Н, 837; %N, 16,61. Знайдено: %С, 71,14; %Н, 8,28; %N, 16,55 1 Н ЯМР (300МГц, ДМСО-d6) δ 7,35-7,17 (м, 5Н), 5,78 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,35-4,2 (м, 2Н), 3,50 (к, J=7,0Гц, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 2,79 (д, J=11,6Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,93 (т, J=10,8Гц, 2Н), 1,75-1,6 (м, 4Н), 1,5-1,33 (м, 1Н), 1,32-1,2 (м, 2Н), 1,14 (т, J=7,0Гц, 3Н); МС (XI) m/е 422,2923 (422,2920 розраховано для С25Н35N5O, М+Н). Приклад 16 2-(етоксиметил)-1-[2-(1-ізобутирилпіперидин-4іл)етил]-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4амін Ізобутирилхлорид (96мкл, 0,917ммоль) додавали по краплям до охолодженого (0°С) розчину 2(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2-піперидин-4ілетил)-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (304мг, 0,917ммоль) в дихлорметані (10мл). Реакційну суміш залишали перемішува тись протягом ночі потім її розводили хлороформом і промивали 5% гідроксидом натрію, водою і розсолом. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок перекристалізували з ацетонітрилу одержуючи 185мг 2 Частина А Розчин трет-бутил 3-амінопропілкарбамату (121,39г, 697ммоль) в Ν,Ν-диметилформаміді (200мл) повільно додавали до розчину 2,4-дихлор5,6-диметил-3-нітропіридину (110г, 498ммоль) і триетиламіну (104мл, 746ммоль) в Ν,Νдиметилформаміді (900мл). після перемішування при кімнатній температурі протягом 20 годин реакційну суміш нагрівали при 55°С. Через 24 години додавали 0,1 еквівалент карбамату. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури протягом ночі і потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (3л). Розчин розділяли на 3 аліквоти (1л кожна). Кожну аліквоту промивали водою (2´1л). рН водних розчинів доводили до 10 карбонатом калію і потім їх екстрагували етилацетатом. Всі етилацетатні шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 181г неочищеного продукту. Цей матеріал перекристалізували з ацетонітрилу одержуючи 138г трет-бутил 3-[(2хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин-4іл)аміно]пропілкарбамату як жовту тверду речовину. Частина В Гідрид натрію (17,23г 60%) промивали гексанами видаляючи мінеральне масло і потім об'єднували з диглімом (50мл). В атмосфері азоту суміш охолоджували. По краплям додавали розчин фенолу (35,82г, 408ммоль) в диглімі (150мл). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин після завершення виділення газу. Додавали матеріал з Частини А. Реакційну суміш нагрівали при 62°С протягом декількох днів, потім температуру збільшували до 120°С і реакцію залишали на ніч. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, потім її об'єднували з водою (4л), перемішували протягом приблизно 4,5 годин і потім залишали стояти протягом ночі. Тверді речовини розчиняли в етилацетаті і потім фі 45 77710 46 1 льтрували видаляючи осад. Фільтрат концентруН ЯМР (Bruker 300МГц, CHCI3-d) δ 5,70 (т, вали при пониженому тиску. Залишок розчиняли в J=5,6Гц, 1Η), 4,84 (с, 2Н), 4,20 (т, J=8,1Гц, 2Н), 3,35 етилацетаті (~2л), промивали насиченим карбона(к, J=6,2Гц, 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 1,91 (п, J=8,1Гц, 2Н). том калію (3´2л), сушили над сульфатом магнію і МС (XI) m/е 276 (М+Н). потім концентрували при пониженому тиску одерПриклад 18 жуючи, 152,3г трет-бутил 3-[(2,3-диметил-5-нітро1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Н6-феноксипіридин-4-іл)аміно]пропілкарбамату. Частина С імідазо[4,5-с]піридин-4-амін Суміш 5% Pt/C (85г) і толуолу (50мл) додавали до розчину матеріал з Частини В в суміші толуолу (1850мл) і ізопропанолу (125мл) в колбі для гідрування. Колбу поміщали в атмосферу водню на ніч. Додавали ще 22,5г каталізатору і колбу поміщали назад в гідрогенатор. Через 6 годин додавали каКонцентровану хлорводневу кислоту (5мл) поталізатор (40г) і ізопропанол (50мл). Колбу помівільно додавали до розчину N-[3-(4-аміно-2,6,7щали назад в гідрогенатор на ніч. Реакційну суміш триметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1фільтрували видаляючи каталізатор. Фільтрат іл)пропіл]ацетаміду (15,94г, 57,9ммоль) в абсолюконцентрували при пониженому тиску одержуючи тному етанолі (100мл). Негайно утворювався осад трет-бутил 3-[(3-аміно-5,6-диметил-2і суміш густіла. Додавали ще етанол (50мл) і потім феноксипіридин-4-іл)аміно]пропілкарбамат як маще концентровану хлорводневу кислоту (119,5мл). сло. Масло розчиняли в піридині (1300мл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильЧастина D ником протягом 2 днів. Розчинники видаляли при Частину (650мл) розчину піридину з Частини С пониженому тиску. До залишку додавали воду охолоджували на бані з льодом протягом 10 хви(250мл), додавали карбонат калію до рН7 і в цей лин. Повільно протягом 5 хвилин додавали ацечас додавали хлороформ (250мл). Додавали ще тилхлорид (12,65ммоль, 0,1779ммоль). Реакційну карбонат натрію до рН10, потім додавали 50% суміш прибирали з бані з льодом і кип'я тили із гідроксид натрію до рН14. Суміш розводили ще зворотнім холодильником. Температуру знижувахлороформом (500мл) і потім перемішували при ли до 110°С і реакційну суміш перемішували прокімнатній температурі протягом 2 днів. Органічний тягом ночі. Піридин видаляли при пониженому шар відокремлювали, сушили сульфа том магнію і тиску. Зали шок суспендували з гептаном і потім потім концентрували при пониженому тиску. Законцентрували при пониженому тиску. Залишок лишок перекристалізували з ацетонітрилу одероб'єднували з етилацетатом (1л) і водою (1л). рН жуючи 8,42г 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Ндоводили до 12 використовуючи 50% гідроксид імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну як майже-білу криснатрію і шари розділяли. Органічний шар фільтруталічну речовину, Тпл. 191,5-200°С. Аналіз: Розравали видаляючи осад і потім концентрували при ховано для C12H21N5×0,25H2O: %С, 60,61; %Н, 8,26; пониженому тиску. Залишок очищали за допомо%N, 29,45. Знайдено: %С, 60,50; %Н, 8,28; %N, гою етилацетатної суспензії одержуючи 39,8г трет29,57. 1 бутил 3-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5Н ЯМР (Bruker 300МГц, CHCI3-d) δ 4,88 (с, с]піридин-1-іл)пропілкарбамату як світло2Η), 4,28 (т, J=7,4Гц, 2H), 2,80 (т, J=6,8Гц, 2H), 2,56 коричневу пухку тверду речовину. (с, 3Н), 2,43 (с, 6Н), 1,87 (п, J=7,4Гц, 2Н), 1,12 (с, Частина Ε 2Н). Матеріал з Частини D об'єднували з ацетатом МС (XI) m/е 234 (М+Н). амонію (410г) в 2л колбі. Жмут паперових рушників Приклад 19 вставляли в горло колби. Реакційну суміш нагріваN-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5ли при перемішуванні при 145°С протягом 20,5 с]піридин-1-іл)пропіл]-2-метилпропанамід годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, рН доводили до 11 гідроксидом амонію і суміш екстрагували хлороформом. Екстракт промивали 11% карбонатом натрію (7´1л). Оригінальну водну фазу і перші три промивні розчини об'єднували, фільтрували видаляючи осад і потім концентрували до об'єму приблизно Триетиламін (0,78мл, 5,6ммоль) додавали до 1л. Цей розчин проганяли протягом ночі через розчину 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Нбезперервний апарат для екстрагування хлороімідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (1,00г, 4,3ммоль) в формом. Хлороформний екстракт концентрували хлороформі (50мл). Розчин охолоджували на бані при пониженому тиску одержуючи 27,1г майжез льодом і потім додавали ізобутирилхлорид білої твердої речовини. Цей матеріал суспендува(0,49мл, 4,7ммоль). Реакційну суміш перемішували з метилацетаті з утворенням приблизно 16,5г ли протягом 15 хвилин, потім баню з льодом приN-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5бирали і реакційну суміш перемішували протягом с]піридин-1-іл)пропіл]ацетаміду. Порцію (0,5г) пеще 15 хвилин. Реакційну суміш розводили хлорорекристалізували з ацетонітрилу з утворенням формом до об'єму 150мл. Додавали воду (50мл), приблизно 0,3г чистого ацетаміду як білу тверду рН доводили до 11 використовуючи твердий карречовину, Тпл. 181,4-182,1°С. Аналіз: Розраховано бонат калію і потім до рН14 використовуючи 50% для C14H21N5O×0,50 H2O: %C, 59,13; %Н, 7,80; %N, гідроксид натрію. Одержаний осад виділяли за 24,63. Знайдено: %С, 59,08; %Н, 8,00; %N, 24,73. 47 77710 48 1 допомогою фільтрування і сушили одержуючи Н ЯМР (Bruker 300МГц, CHCI3-d) δ 5,92 (т, 0,33г N-[3-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5J=4,9Гц, 1Η), 4,89 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 4,36 (т, с]піридин-1-іл)пропіл]-2-метилпропанаміду як білу J=8,1Гц, 2Н), 3,62 (к, 6,8Гц, 2Н), 3,33 (к, J=6,2Гц, тверду речовину, Тпл. 178,1-178,8°С. 2Н), 2,44 (с, 6Н), 2,03 (п, 8,1Гц, 2Н), 1,95 (с, 3Н), 1,24 (т, J=6,8Гц, 3Н). Аналіз: Розраховано для C16H25N5O×1,25H2O: МС (XI) m/е 320 (М+Н). %С, 58,96; %Н, 8,50; %N, 21,49. Знайдено: %С, Приклад 21 58,68; %Н, 8,35; %N, 21,65. 1 Н ЯМР (300МГц, Bruker, ДMCO-d6) δ 7,84 (т, 1-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-амін J=6,2Гц, 1Η), 5,57 (с, 2Н), 4,17 (т, J=8,1Гц, 2Н), 3,14 (к, J=6,2Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,34 (гепт, J=6,9Гц, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,78 (п, J=8,1Гц, 1Н), 1,02 (д, J=6,9Гц, 6Н). МС (XI) m/е 304 (М+Н). Приклад 20 Використовували загальний спосіб Прикладу N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н18, N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]-пропіл}ацетамід імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}ацетамід (13,14г, 4,1ммоль) гідролізували і очищали одержуючи 10,81г 1-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну як коричневу тверду речовину, Тпл. 126,8-127,2°С. Аналіз: Розраховано для C14H23N5O: %С, 60,62; %Н, 8,36; %N, 25,25. Знайдено: %С, 60,49; Частина А %Н, 8,38; %N, 25,33. 1 Використовували загальний спосіб Прикладу Н ЯМР (Bruker 300МГц, CHCI3-d) δ 4,91 (с, 17 Частина D, піридиновий розчин трет-бутил 32Η), 4,73 (с, 2Н), 4,43 (т, J=8,1Гц, 2Н), 3,59 (к, [(3-аміно-5,6-диметил-2-феноксипіридин-4J=6,8Гц, 2Н), 2,81 (т, J=6,8Гц, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,45 іл)аміно]пропілкарбамату (дивіться Приклад 17 (с, 3Н), 1,94 (п, J=8,1Гц, 2Н), 1,22 (т, Частина С) обробляли етоксиацетилхлоридом J=6,8r^3H),1,08(c,2H). (21,81г, 178ммоль). Неочищений продукт об'єднуМС (XI) m/е 278 (М+Н). вали з дихлорметаном (2л) і водою (2л). рН довоПриклад 22 дили до 12 50% гідроксидом натрію і суміш переN-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Нмішували протягом 30 хвилин. Органічну фазу імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-2відокремлювали, сушили над сульфатом магнію і метилпропанамід потім концентрували при пониженому тиску. Залишок розводили гептаном і потім концентрували видаляючи залишковий піридин. Цю процедуру повторювали декілька разів одержуючи 64,8г третбутил 3-[2-(етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропілкарбамату як Використовували спосіб Прикладу 19, 1-(3коричневу смолу. амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1НЧастина В імідазо[4,5-с]піридин-4-амін (1,00г, 3,6ммоль) реаАцетат амонію (500г) і трет-бутил 3-[2гував з ізобутирилхлоридом (0,42мл, 40ммоль) (етоксиметил)-6,7-диметил-4-фенокси-1Ндаючи 0,74г N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропілкарбамат (35,09г, диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-277ммоль) об'єднували в 2л колбі. Горло колби метилпропанаміду як білу тверду речовину, Тпл. закривали оберемком паперових рушників. Реак179,1-179,7°С. ційну суміш нагрівали з перемішуванням при Аналіз: Розраховано для C18H29N5O 2: %С, 150°С протягом 27 годин. Реакційну суміш зали62,22; %Н, 8,41; %N, 20,16. Знайдено: %C, 62,35; шали охолоджуватись до кімнатної температури і %H, 8,50; %N, 20,28 потім її поміщали на баню з льодом. Гідроксид 1 H ЯМР (Bruker 300МГц, ДMCO-d6) δ 7,83 (т, амонію додавали до рН11. Додавали гідроксид J=5,6Гц, 1Η), 5,73 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,26 (т, натрію (50%) до рН14. Одержаний осад виділяли J=8,1Гц, 2Н), 3,51 (к, J=6,9Гц, 2Н), 3,16 (к, J=6,2Гц, за допомогою фільтрування і потім розчиняли в 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34 (гепт, J=6,9Гц, 1Н), 2,30 (с, хлороформі (4л). Хлороформний розчин розділяли 3Н), 1,85 (п, J=8,1Гц, 2Н), 1,13 (т, J=7,5Гц, 3Н), на дві порції і кожну промивали насиченим карбо1,01 (д, J=6,9Гц, 6Н). натом калію (2´2л). Органічні розчини об'єднуваМС (XI) m/е 348 (М+Н). ли, сушили над сульфатом магнію і потім концентПриклад 23 рували при пониженому тиску одержуючи 30,3г N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5неочищеного продукту. Цей матеріал суспендувас]піридин-1-іл)етил]ацетамід ли з метилацетаті одержуючи 13,7г N-{3-[4-аміно2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл]пропіл}ацетаміду як сіру тверду речовину, Тпл. 161,8-162,3°С. Аналіз: Розраховано для C16H25N5O 2: %C, 60,17; %Н, 7,89; %N, 21,93. Знайдено: %С, 59,97; %Н, 7,70; %N, 22,19. 49 77710 50 Частина А розсолом, сушили над сульфа том магнію і потім Розчин 2,4-дихлор-5,6-диметил-3концентрували при пониженому тиску одержуючи нітропіридину (60г, 271ммоль) в безводному Ν,Ν46,4г трет-бутил 2-(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Ндиметилформаміді (600мл) охолоджували до 0°С. імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)етилкарбамату як білу По краплям додавали триетиламін (44,8мл, тверду речовину, Тпл. 180-182°С. 326ммоль) після чого трет-бутил 2Частина Е аміноетилкарбамат (52,2г, 326ммоль). Через 30 Суміш ацетату амонію (95г) і трет-бутил 2хвилин баню з льодом прибирали і реакційну су(2,6,7-триметил-4-фенокси-1Н-імідазо[4,5міш нагрівали при 60°С. Реакцію нагрівали при с]піридин-1-іл)етилкарбамату (9,5г) нагрівали при 60°С протягом ночі і потім її концентрували при 160°С в закритій пробірці протягом 24 годин. Реакпониженому тиску з утворенням оранжевого масційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатла. Масло розчиняли в етилацетаті (1л), промиваної температури і потім її розділяли між водою і хлороформом. Водний шар робили основним ли водою (3´500мл), сушили над сульфатом маг(рН13) 50% гідроксидом натрію і потім екстрагуванію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням жовтого масла. Масло розтирали з ли хлороформом (10´400мл). Об'єднані органічні метанолом (~100мл). Одержану тверду речовину розчини сушили над сульфатом магнію і потім виділяли за допомогою фільтрування і промивали концентрували при пониженому тиску з утворенхолодним метанолом одержуючи 72,3г трет-бутил ням коричневої твердої речовини. Тверду речови2-[(2-хлор-5,6-диметил-3-нітропіридин-4ну розчиняли в гарячому ізопропанолі (80мл) і поіл)аміно]етилкарбамату як тверду речовину. тім об'єднували з 1Μ хлорводневою кислотою в Частина В діетиловому етері (23,7мл). Одержаний осад видіФенол (1,19г, 12,6ммоль) порціями додавали ляли за допомогою фільтрування, промивали ходо охолодженої (0°С) суспензії гідриду натрію лодним ізопропанолом і діетиловим егером і потім (0,52г 60%, 13,1ммоль) в диглімі (4мл). Реакційну сушили у вакуумній печі 80°С протягом ночі одерсуміш перемішували протягом 30 хвилин. Додаважуючи 5,0г гідрохлориду N-[2-(4-аміно-2,6,7ли нагрітий розчин трет-бутил 2-[(2-хлор-5,6триметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1диметил-3-нітропіридин-4-іл)аміно]етилкарбамату іл)етил]ацетаміду як білу тверду речовину, (3,0г, 8,70ммоль) в диглімі (6мл) і реакційну суміш Тпл.>250°С. Аналіз: Розраховано для: нагрівали при 90°С протягом ночі. Реакційну суміш Ο13Η19Ν5Ο·1,00 НСІ: %С, 52,43; %Н, 6,77; %Ν, охолоджували і повільно виливали у воду (100мл). 23,52. Знайдено: %С, 52,25; %Н, 6,81; %Ν, 23,41. Одержану жовто-коричневу тверду речовину видіРеакцію повторювали використовуючи 34г виляли за допомогою фільтрування, промивали вохідного матеріалу одержуючи 18г гідрохлориду дою, сушили і потім перекристалізували з ізопроацетаміду як світло-жовто-коричневу тверду речопанолу (25мл) одержуючи 2,07г трет-бутил 2-[(2,3вину. диметил-5-нітро-6-феноксипіридин-4Приклад 24 іл)аміно]етилкарбамату як білі голки. Реакцію по1-(2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5вторювали використовуючи 6,5г ви хідного матеріс]піридин-4-амін алу одержуючи 50,4г продукту як білі голки, Тпл. 158-160°С. Частина С Каталізатор (5г 5% платина на вугіллі) додавали до гарячого розчину трет-бутил 2-[(2,3диметил-5-нітро-6-феноксипіридин-4N-[2-(4-Аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5іл)аміно]етилкарбамату (50,4г) в суміші толуолу с]піридин-1-іл)етил]ацетаміду гідрохлорид (18г), (500мл) і метанолу (40мл). Суміш поміщали в атхлорводневу кислоту (231мл) і етанол (350мл) об'єднували і нагрівали при 90°С протягом ночі. мосферу водню (50псі, 3,4´105Па). Через 2 години Реакційну суміш залишали охолоджуватись до додавали ще каталізатор (4г) і гідрування продовжували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрувакімнатної температури і потім її розводили діетиловим етером (200мл). Одержаний осад виділяли ли крізь шар Целіту™ і залишок на фільтрі промиза допомогою фільтрування, промивали холодним вали гарячим толуолом (1л). Фільтрат етанолом і діетиловим етером, і потім сушили у концентрували при пониженому тиску одержуючи вакуумній печі 80°С протягом ночі одержуючи 45,1г трет-бутил 2-[(3-аміно-5,6-диметил-2-рпепохупіридин-4-іл)аміно]етилкарбамату як білу тверду 17,3г 1-(2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-аміну гідрохлориду як білі речовину. голки. Частина D Суміш трет-бутил 2-[(3-аміно-5,6-диметил-2Аналіз: Розраховано для C11H17N5×2,8 феноксипіридин-4-іл)аміно]етилкарбамату (43,7г, HCl×0,25H2O: %С, 40,32; %Н, 6,26; %N, 30,83. 117ммоль), триетилортоацетату (22,6мл, Знайдено: %С, 40,54; %Н, 6,15; %N, 30,87. 1 123ммоль), гідрохлориду піридину (4,4г) і толуолу Н ЯМР (300МГц, ДMCO-d6) δ 8,19 (т, J=6,2Гц, (440мл) кип'ятили із зворотнім холодильником 1H), 7,91 (с, 2Н), 4,34 (т, J=6,6Гц, 2Н), 3,39 (кварпротягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрутет, J=6,4Гц, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,43 (д, J=8,1Гц, 6Н), вали при пониженому тиску з утворенням корич1,77 (с, 3Н); невого масла. Масло розчиняли в етилацетаті (1л) МС (XI) m/е 262 (М+Н) і промивали водою (2´500мл). Водні промивні розПриклад 25 чини об'єднували і екстрагували етилацетатом N-[2-(4-аміно-2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5с]піридин-1-іл)етил]-2-метилпропанамід (2´500мл). Об'єднані органічні розчини промивали 51 77710 Ізобутирилхлорид (1,3мл, 12,2ммоль) додавали по краплям до суміші 1-(2-аміноетил)-2,6,7триметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну гідрохлориду (4,0г матеріалу з Прикладу 24, 12,2ммоль), триетиламіну (85мл, 610ммоль) і дихлорметану (400мл). Через 15 хвилин аналіз за допомогою високоефективної рідинної хроматографії показав, що реакція завершилась. Розчинники видаляли при пониженому тиску. Залишок розділяли між хлороформом (250мл) і водою (250мл), що містить 10г карбонату натрію (рН12). Цю суміш поміщали в континуальний екстрактор і екстрагували хлороформом протягом 24 годин. Екстракт сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням світложовтого масла. Масло очищали за допомогою хроматографії (силікагель елюювали 85/15 дихлорметан/метанол) одержуючи 2,63г N-[2-(4-аміно2,6,7-триметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл)етил]2-метилпропанаміду як білий порошок, Тпл. 220222°С. Аналіз: Розраховано для C15H23N5O: %C, 62,26; %Н, 8,01; %N, 24,20. Знайдено: %С, 61,92; %H, 7,97; %N, 24,38. Приклад 26 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-амін Частина А Пропаннітрил (120мл) додавали до дихлориду малонілу (100г) і реакційну суміш перемішували під азотом протягом 24 годин. Додавали діоксан (200мл). Одержану тверду речовину виділяли за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили відсмоктуванням. її розчиняли в метанолі (~75мл) і потім об'єднували з діоксаном (300мл). Об'єм реакції зменшують при пониженому тиску до утворення густого білого осаду. Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрування, промивали діоксаном і сушили одержуючи 64,4г гідрохлориду 6-хлор-4-гідрокси-5-метил-1Н-піридин-2-ону як білу тверду речовину. Частина В Гідрохлорид 6-хлор-4-гідрокси-5-метил-1Нпіридин-2-ону (64г) розчиняли в сірчаній кислоті (325мл) охолоджуючи на бані з льодом. По краплям протягом 90 хвилин додавали азотну кислоту. Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом ще 30 хвилин і потім її виливали у льодяну воду (2л). Одержаний осад виділяли за допомогою фільтрування, промивали водою і потім сушили одержуючи 42,5г 6-хлор-4-гідрокси-5-метил-3нітро-1Н-піридин-2-ону як світло-жовту тверду речовину. Частина С 52 Триетиламін (102мл, 742ммоль) додавали до охолодженої (баня з льодом) суміші 6-хлор-4гідрокси-5-метил-3-нітро-1Н-піридин-2-ону (50,6г, 247ммоль) і безводного дихлорметану (1800мл). По краплям протягом 45 хвилин додавали трифторметансульфоновий ангідрид (83,2мл, 495ммоль). Через 1 годину, протягом 20 хвилин додавали трет-бутил 4-амінобутилкарбамат (51,2г, 272ммоль). Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш промивали водою (4´1л), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску з утворенням оранжевого масла. Масло очищали за допомогою хроматографії (1100мл силікагелю елюювали 50/50 етилацетат/гексани одержуючи 93,5г 4-({4-[(третбутоксикарбоніл)аміно]бутил}аміно)-6-хлор-5метил-3-нітропіридин-2-ілу трифторметансульфонат як жовте масло. Частина D Неочищений продукт з Частини С об'єднували з толуолом (2л), триетиламіном (25,4мл) і дибензиламіном (35,5мл) і кип'ятили протягом 1 години. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, промивали водою (4´1л) і розсолом (200мл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 100г оранжевого масла. Частину (70г) очищали за допомогою колонкової хроматографії (1200мл силікагелю елюювали 20/80 етилацетат/гексани) одержуючи 52г трет-бутил 4-{[2-хлор6-(дибензиламіно)-3-метил-5-нітропіридин-4іл]аміно}бутилкарбамату як світло-жовте масло. Частина Ε Боргідрид натрію (0,40г, 10,6ммоль) повільно додавали до розчину хлориду нікелю (II) (0,70г, 2,93ммоль) в метанолі (75мл). Через 15 хвилин розчин трет-бутил 4-{[2-хлор-6-(дибензиламіно)-3метил-5-нітропіридин-4-іл]аміно)бутилкарбамату (3,25г, 5,87ммоль) в суміші метанолу (25мл) і дихлорметану (20мл) додавали до реакційної суміші. Повільно додавали боргідрид натрію (0,93г). Через 30 хвилин аналіз за допомогою високоефективної рідинної хроматографії показав, що реакція завершилась. Реакцію збільшували до 48,7г вихідного матеріалу використовуючи ті ж самі умови. Маленьку і велику реакційні суміші об'єднували і фільтрували крізь шар Целіту™. Фільтрат пропускали крізь шар силікагелю і шар промивали 50/50 дихлорметан/метанол. Фільтрат концентрували при пониженому тиску одержуючи 46,3г трет-бутил 4{[3-аміно-6-хлор-4-(дибензиламіно)-5метилпіридин-4-іл]аміно}бутилкарбамату як світлокоричневе масло. Частина F Триетиламін (12,2мл) додавали до охолодженого (0°С) розчину матеріалу з Частини Ε в дихлорметані (300мл). Через воронку додавали розчин етоксиацетилхлориду (10,8г) в ди хлорметані (100мл). Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури протягом ночі. Аналіз показав, що деяка кількість вихідного матеріалу залишилась, тому додавали 0,2ек. хлориду кислоти. Через 1 годину реакційну суміш промивали водою (3´500мл), сушили над сульфатом магнію і потім концентрували при пониженому тиску одержуючи 53 77710 54 трет-бутил 4-{[2-хлор-6-(дибензиламіно)-5-(210% гідроксидом натрію (200мл). водний шар ексетоксиацетиламіно)-3-метилпіридин-4трагували дихлорметаном. Об'єднані органічні іл]аміно}бутилкарбамат як коричневе масло. Масшари сушили над сульфатом магнію і потім концело розчиняли в піридині (300мл). Додавали гідронтрували при пониженому тиску одержуючи 4,30г хлорид піридину (40г) і реакційну суміш кип'ятили 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метил-1Ніз зворотнім холодильником протягом 4 годин. Реімідазо[4,5-с]піридин-4-аміну як прозоре масло, акційну суміш залишали охолоджуватись до кімнаяке частково тверділо при стоянні. тної температури і потім її концентрували при поПриклад 27 ниженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-2-пропіл-1Н(500мл) і промивали водою (500мл). Утворюваімідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]ацетамід лась емульсія і її очищали додаючи хлорид натрію до водного шару. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і концентрували при пониженому тиску одержуючи 52,1г темно-коричневого масла. Це масло очищали за допомогою хроматографії (силікагель елюювали 30/70 етилацетат/гексани) одержуючи 24,8г трет-бутил 4-[6-хлор-4(дибензиламіно)-2-(етоксиметил)-7-метил-1НЧастина А імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутилкарбамату як світВикористовували загальний спосіб Прикладу ло-жовте масло. 12 Частина Е, трет-бутил 4-[(3-аміно-5,6-диметилЧастина G 2-феноксипіридин-4-іл)аміно]бутилкарбамат (3,41г, Трифтороцтову кислоту (160мл) додавали 8,51ммоль) реагував з триметилортобутиратом протягом 15 хвилин до охолодженого (0°) розчину (1,50мл, 9,37ммоль) даючи 3,2г неочищеного третматеріалу з Частини F в дихлорметані (500мл). бутил 4-(6,7-диметил-4-фенокси-2-пропіл-1НРеакційну суміш залишали перемішуватись протяімідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутилкарбамату як чергом ночі і потім її концентрували при пониженому вонувату напівтверду речовину. тиску. Залишок розділяли між дихлорметаном Частина В (500мл) і 10% гідроксидом натрію (500мл). ОсновСуміш матеріалу з Частини А і ацетат амонію ний шар екстрагували ди хлорметаном (´2). Об'єд(32г) нагрівали в закритій колбі при 150°С протянані органічні розчини сушили над сульфатом магом ночі. Додавали ще ацетат амонію (10г), колбу гнію і потім концентрували при пониженому тиску з закривали і суміш нагрівали при 160°С протягом утворенням коричневого масла. Масло розчиняли 20 годин. Реакційну суміш залишали охолоджував ізопропанолі (100мл) і потім об'єднували з 41мл тись до кімнатної температури потім її розводили 1Μ хлор водневої кислоти в діетиловому етері. водою, робили основною гідроксидом амонію, наДіетиловий етер (200мл) повільно додавали до сиченим хлоридом натрію і потім екстрагували суміші. Одержаний осад виділяли за допомогою хлороформом (´4). Екстракти об'єднували, промифільтрування, промивали етером і сушили у вакували розсолом, сушили над сульфатом магнію і умній печі 80°С протягом ночі одержуючи 11,25г потім концентрували при пониженому тиску з гідрохлоридної солі бажаного продукту як білу утворенням жовтої твердої речовини. Цю тверду тверду речовину. Тверду речовину розчиняли у речовину розчиняли в хлороформі, промивали 2% воді (200мл), об'єднували з карбонатом натрію гідроксидом натрію, сушили над сульфатом магнію (15г) і потім екстрагували дихлорметаном і потім концентрували при пониженому тиску з (3´500мл). Об'єднані екстракти сушили над сульутворенням жовто-оранжевої твердої речовини. фатом магнію і потім концентрували при понижеЦю тверду речовину перекристалізували з ізопроному тиску одержуючи 10,2г 1-(4-амінобутил)-N,Nпанолу одержуючи N-[4-(4-аміно-6,7-диметил-2дибензил-6-хлор-2-(етоксиметил)-7-метил-1Нпропіл-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1імідазо[4,5-с]піридин-4-амін як прозоре масло. іл)бутил]ацетамід як тверду речовину, Тпл. 200,1Частина Η 201,4°С. В атмосфері азоту, форміат амонію (13,7г) доАналіз: Розраховано для С 17Н27N5О: %С, давали до суміші 10% паладію на вугіллі (10г) і 64,32; %Н, 8,57; %N, 22,06. Знайдено: %С, етанолу (200мл). Матеріал з Частини Η розчиняли 64,21;%H, 8,49; %N, 21,96. 1 в суміші гарячого етанолу (600мл) і метанолу Н ЯМР (300МГц, ДМСО-d6) δ 7,81 (т, J=-5,4Гц, (400мл) і потім додавали до реакційної суміші. 1Н), 5,56 (с, 2Н), 4,18 (т, J=7,8Гц, 2Н), 3,06 (видиРеакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильмий к, J=6,6Гц, 2Н), 2,75 (т, J=7,5Гц, 2Н), 2,35 (с, ником протягом 4 годин і потім залишали охоло3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,78 (сектет, J=7,4Гц, 2Н), 1,78 (с, джуватись до кімнатної температури протягом 3Н), 1,7-1,5 (м, 2Н), 1,5-1,35 (м, 2Н), 0,99 (т, ночі. Аналіз показав, що реакція завершилась J=7,3Гц, 3Н); тільки на половину, тому додавали каталізатор (5г) МС (XI) m/е 318,2299 (318,2294 розраховано і форміат амонію (5г) і реакційну суміш кип'ятили із для C17H27N5O, M+H). зворотнім холодильником протягом 4 годин. РеакПриклади 28-41 ційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатСполуки приведені в таблиці нижче одержуваної температури і потім її фільтрували крізь шар ли використовуючи наступний спосіб. Додавали Целіту™. Залишок на фільтрі промивали 50/50 прийнятний хлорид кислоти (1,1ек.) до пробірки, етанол/метанол (1л). Розчинники видаляли при що містить розчин 1-(4-амінобутил)-6,7-диметилпониженому тиску з утворенням прозорого масла. 1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (25мп дивіться Масло розділяли між дихлорметаном (500мл) і Приклад 13) в хлороформі (5мл). пробірку закри 55 77710 56 вали і поміщали на шейкер при кімнатній темперадопомогою 1Н ЯМР, спектроскопії. В таблиці нижче турі протягом ночі. Розчинник видаляли вакуумним показані структури вільних основ і точні маси, що центрифугуванням. Залишок очищали за допомоспостерігаються (m+H). гою переп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. Структури підтверджували за допомогою 1 Н ЯМР спектроскопії. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (m+Н). Номер Прикладу 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 R1 циклопропіл бутил циклопентил феніл бензил 4-фторфеніл тіен-2-ілметил 3-ціанофеніл 2-фенілетил 3-метоксифеніл бензилоксиметил 2-нафтил 3-трифторметилфеніл 4-трифторметоксифеніл Точна маса (епос.) 302,2001 318,2316 330,2303 338,1998 352,2148 356,1915 358,1723 363,1960 366,2309 368,2112 382,2244 388,2166 406,1880 422,1807 Приклад 42 (1R*,2Н*)-N-[3-(4-аміно-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл)бутил]-2фенілциклопропанкарбоксамід Використовували спосіб Прикладів 28-41, транс-2-феніл-1-циклопропанкарбонілхлорид реагував з 1 (4-амінобутил)-6,7-диметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-аміном даючи бажаний продукт. Точна маси, що спостерігається була 378,2294. Приклади 43-59 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Хлорид кислоти (1,1ек.) додавали до пробірки, що містить розчин 1-(4-амінобутил)-2-етоксиметил-6-метил1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (25мг; дивіться Приклад 10) в хлороформі (5мл). Пробірку закривали і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на 16 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. Структури підтверджували за Номер Прикладу 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 R1 циклопропіл бутил феніл циклогексил бензил 4-фторфеніл тіен-2-ілметил 2-фенілетил 3-метоксифеніл 4-метоксифеніл 2-хлорпірид-5-ил 3-піридил бензилоксиметил 2-нафтил 3-трифторметилфеніл 4-трифторметилфеніл 4-трифторметоксифеніл Точна маса (епос.) 346,2256 362,2570 382,2262 388,2722 396,2419 400,2159 402,1990 410,2563 412,2379 412,2375 417,1829 383,2222 426,2521 432,2412 450,2139 450,2144 466,2075 Приклад 60 (1R*,2R*)-N-{3-[4-амiно-2-(етоксиметил)-6метил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]бутил}-2фенілциклопропанкарбоксамід Використовували спосіб Прикладів 43-59, транс-2-феніл-1-циклопропанкарбонілхлорид реагував з 1-(4-амінобутил)-2-етоксиметил-6-метил1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміном даючи бажаний продукт. Точна маса, що спостерігається була 422,2578. Приклади 61-75 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Хлорид кислоти (1,1ек.) додавали до пробірки, що містить розчин 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4аміну (25мг; дивіться Приклад 14) в хлороформі (5мл). Пробірку закривали і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на 16 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. Структури підтверджували за допомогою 1Н ЯМР спектроскопії. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (m+Н). 57 Номер Прикладу 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 77710 гаються (m+Н). R1 циклопропіл бутил феніл циклогексил бензил 4-фторфеніл тіeн-2-ілмeтил 3-ціанофеніл 2-фенілетил 2-хлорпірид-5-ил бензилоксиметил 2-нафтил 3-трифторметилфеніл 4-трифторметилфеніл 4-трифторметоксифеніл Точна маса (епос.) 400,2738 416,3041 436,2722 442,3210 450,2881 454,2568 456,2443 461,2672 464,3046 471,2292 480,2988 486,2876 504,2592 504,2607 520,2529 Приклад 76 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-[2-(1{[(1R*,2R*)-2фенілциклопропіл]карбоніл}піперидин-4-іл)етил]1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-амін Використовували спосіб Прикладів 61-75, транс-2-феніл-1-циклопропанкаорбонілхлорид реагував з 2-(етоксиметил)-6,7-диметил-1-(2піперидин-4-ілетил)-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4аміном даючи бажаний продукт. Точна маса, що спостерігаються була 476,3039. Приклади 77-92 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Хлорид кислоти (1,1ек.) додавали до пробірки, що містить розчин 1-{3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (25мг; дивіться Приклад 18) в хлороформі (5мл). Пробірку закривали, струшували і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на 16 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостері Номер Прикладу 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 58 R1 циклопропіл бутил циклогексил бензил 4-фторфеніл тіeн-2-ілмeтил 4-ціанофеніл 3-ціанофеніл 2-фенілетил 3-метоксифеніл 4-метоксифеніл 2-хлорпірид-5-ил 2-нафтил 3-трифторметилфеніл 4-трифторметилфеніл 4-трифторметоксифеніл Точна маса (епос.) 302,1994 318,2302 344,2440 352,2141 356,1890 358,1687 363,1921 363,1939 366,2285 368,2092 368,2088 373,1527 388,2132 406,1855 406,1857 422,1805 Приклад 93 (1R*,2R*)-N-(3-[4-аміно-2,6,7-триметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-2фенілциклопропанкарбоксамід Використовували спосіб Прикладів 78-92, транс-2-феніл-1-циклопропанкарбонілхлорид реагував з 1-(3-амінопропіл)-2,6,7-триметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-аміном даючи бажаний продукт. Точна маса, що спостерігаються, була 378,2298. Приклади 94-111 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Хлорид кислоти (1,1ек.) додавали до пробірки, що містить розчин 1-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-амін (25мп дивіться Приклад 21) в хлороформі (5мл). Пробірку закривали, струшували і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на-17 годин. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точна маса, що спостерігається (m+Н). 59 Номер Прикладу 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 77710 R1 циклопропіл бутил феніл циклогексил бензил 4-фторфеніл тіен-2-ілметил 4-ціанофеніл 3-ціанофеніл 2-фенілетил 3-метоксифеніл 4-метоксифеніл 2-хлорпірид-5-ил бензилоксиметил 2-нафтил 3-трифторметилфеніл 4-трифторметилфеніл 4-трифторметоксифеніл Точна маса (епос.) 346,2255 362,2542 382,2256 388,2699 396,2386 400,2142 402,1981 407,2186 407,2209 410,2552 412,2364 412,2351 417,1814 426,2489 432,2388 450,2116 450,2121 466,2067 Приклад 112 (1R*,2R*)-N-{3-[4-аміно-2-(етоксиметил)-6,7диметил-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-1-іл]пропіл}-2фенілциклопропанкарбоксамід Номер Прикладу 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 60 R1 циклопропіл бутил феніл циклогексил бензил 4-фторфеніл тіен-2-ілметил 4-ціанофеніл 3-ціанофеніл 2-фенілетил 3-метоксифеніл 4-метоксифеніл 2-хлорпірид-5-ил бензилоксиметил 2-нафтил 3-трифторметилфеніл 4-трифторметилфеніл 4-трифторметоксифеніл ацетоксиметил 3,4-метилендіоксифеніл 4-(метоксикарбоніл)феніл 1-адамантил Точна маса (епос.) 288,1804 304,2128 324,1811 330,2275 338,1967 342,1731 344,1543 349,1787 349,1776 352,2119 354,1912 354,1899 359,1385 368,2089 374,1983 392,1699 392,1706 408,1642 320,1717 368,1720 382,1878 382,2588 Приклад 135 (1R*,2R*)-N-{3-[4-аміно-2,6,7-триметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-1-іл]етил}-2фенілциклопропанкарбоксамід Використовували спосіб Прикладів 94-111, транс-2-феніл-1-циклопропанкарбонілхлорид реагував з 1-(3-амінопропіл)-2-(етоксиметил)-6,7диметил-1Н-імідазо[4,5-фіридин-4-аміном даючи бажаний продукт. Точна маса, що спостерігається була 422,2564. Приклади 113-134 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Хлорид кислоти (1,1ек.) додавали до пробірки, що містить розчин 1-(2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (20мг; дивіться Приклад 24) в хлороформі (5мл). Пробірку закривали, струшували і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на 4 години. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (m+Н). Використовували спосіб Прикладів 113-134, транс-2-феніл-1-циклопропанкарбонілхлорид реагував з 1-(2-аміноетил)-2,6,7-триметил-1Німідазо[4,5-с]піридин-4-аміном даючи бажаний продукт. Точна маса, що спостерігається, була 364,2125. Приклади 136-156 Сполуки приведені в таблиці нижче одержували використовуючи наступний спосіб. Хлорид кислоти (1,1ек.) додавали до пробірки, що містить розчин 1-(4-амінобутил)-2-(етоксиметил)-7-метил1Н-імідазо[4,5-с]піридин-4-аміну (23,5мг, дивіться Приклад 26) в хлороформі (5мп). Пробірку закривали і потім поміщали на шейкер при кімнатній температурі на 4 години. Розчинник видаляли вакуумним центрифугуванням. Залишок очищали за допомогою преп. ВЕРХ використовуючи способи описані нижче одержуючи трифторацетатну сіль бажаної сполуки. В таблиці нижче показані структури вільних основ і точні маси, що спостерігаються (m+Н).