Заміщені індол-о-глюкозиди

1. Сполука формули (І): R3 R C2 2 (19) 1 3 87991 4 феніл)тіофеніл, (4-етил)феніл, (4-пропіл)феніл, (415. Сполука за пунктом 1, яка відрізняється тим, метокси)феніл, дигідробензофуран-5-іл або дигідщо вибрана з: робензофуран-6-іл. 2-{3-[2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-етил]-1Н9. Сполука за пунктом 1, яка відрізняється тим, індол-4-ілокси}-6-О-ацетил- b -D-глюкопіранозиду; що R1 являє собою Н; та R2 являє собою Н, метил, 2-[3-(2-бензо[1,3]діоксол-5-ілетил)-1Н-індол-4етил, пропіл або ізопропіл. ілокси]- b -D-глюкопіранозиду; 10. Сполука за пунктом 1, яка відрізняється тим, 2-{3-[2-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл)-етил]-1Нщо Q являє собою -(CH2)n-; n означає 1 або 2; та індол-4-ілокси}- b -D-глюкопіранозиду; 2-[3-(2R2 являє собою Н, метил або етил. нафтален-2-ілетил)-1Н-індол-4-ілокси]- b -D11. Сполука за пунктом 1, яка відрізняється тим, глюкопіранозиду; що Р являє собою Н, С1-3ацил або (С12-{3-[2-(4-етоксифеніл)-етил]-1Н-індол-4-ілокси}- b 3алкокси)карбоніл. 12. Сполука за пунктом 2, яка відрізняється тим, D-глюкопіранозиду; що R1 являє собою Н; R2 являє собою Н, метил 2-{3-[2-(4-метоксифеніл)-етил]-6-метил-1Н-індол-4або етил; Q являє собою -(СН2)n- та n означає 1 ілокси}- b -D-глюкопіранозиду; або 2; та Z являє собою 4-заміщений феніл, 3,42-[3-(3-фтор-4-метилбензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b дизаміщений феніл, бензгідрил, заміщений або D-глюкопіранозиду; незаміщений тіофен, біарил, бензофураніл, дигід2-[3-(4-пропілбензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b -Dробензофураніл, 4-заміщений піридил, бенглюкопіранозиду; зо[b]тієніл, хроманіл, бензотіофеніл, інданіл або 2-[3-(4-ізопропілбензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b -Dнафтил. 13. Сполука за пунктом 1, яка відрізняється тим, глюкопіранозиду; що R1 являє собою Н; R2 являє собою Н, метил 2-[3-(2-фторбіфеніл-4-ілметил)-1Н-індол-4-ілокси]або етил; де Z являє собою 4-заміщений феніл, b -D-глюкопіранозиду; 3,4-дизаміщений феніл, бензгідрил, заміщений або 2-[3-(4-метоксибензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b -Dнезаміщений тіофен, біарил, бензофураніл, дигідглюкопіранозиду; робензофураніл, 4-заміщений піридил, бен2-[3-(3-фтор-4-метоксибензил)-1Н-індол-4-ілокси]зо[b]тієніл, хроманіл, бензотіофеніл, інданіл або b -D-глюкопіранозиду; нафтил; та Z незаміщений або заміщений 1-2 за2-[3-(4-феноксибензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b -Dмісниками, незалежно вибраними з метокси, етокси, фтору, хлору, метилу, етилу, пропілу, бутилу глюкопіранозиду; та ізопропілу. 2-[3-(4-хлорбензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b -D14. Сполука за пунктом 1, яка відрізняється тим, глюкопіранозиду; що вибрана з: 2-(3-нафтален-2-ілметил-1Н-індол-4-ілокси)- b -D2-{3-[2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-етил]-1Нглюкопіранозиду та індол-4-ілокси}- b -D-глюкопіранозиду; 2-[3-(4-етилбензил)-2-метил-1Н-індол-4-ілокси]- b 2-{3-[2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-етил]-1D-глюкопіранозиду. метил-1Н-індол-4-ілокси}- b -D-глюкопіранозиду; 16. Сполука за пунктом 1, яка відрізняється тим, 2-{3-[2-(4-метоксифеніл)етил]-1Н-індол-4-ілокси}що вибрана з: b -D-глюкопіранозиду; 2-{3-[2-(4-етилфеніл)-етил]-1H-індол-4-ілокси}- b 2-[3-(4-етилбензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b -DD-глюкопіранозиду; глюкопіранозиду; 2-[1-діетилкарбамоїл-3-(4-метоксибензил)-1Н2-[3-(4-етилбензил)-1Н-індол-4-ілокси]-6-Оіндол-4-ілокси]- b -D-глюкопіранозиду; метоксикарбоніл- b -D-глюкопіранозиду; 2-[3-(4-метоксибензил)-1-метил-1Н-індол-4-ілокси]2-[3-(4-етилбензил)-1Н-індол-4-ілокси]-6-Ob -D-глюкопіранозиду; етоксикарбоніл- b -D-глюкопіранозиду; 2-[3-(4-етилбензил)-1-ізопропіл-1Н-індол-4-ілокси]2-[3-(4-етилбензил)-1Н-індол-4-ілокси]-6-Оb -D-глюкопіранозиду; гексаноїл- b -D-глюкопіранозиду; 2-[3-метил-2-тієніл(-1Н-індол-4-ілокси)- b -D2-[3-(4-метилбензил)-1H-індол-4-ілокси]- b -Dглюкопіранозиду; глюкопіранозиду; 2-[3-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметил)-1H-індол2-(3-біфеніл-4-ілметил-1Н-індол-4-ілокси)- b -D4-ілокси]- b -D-глюкопіранозиду; глюкопіранозиду; 2-[3-(4-етилбензоїл)-1Н-індол-4-ілокси]- b -D2-[3-(4-етоксибензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b -Dглюкопіранозиду та глюкопіранозиду; 2-[3-(4-метоксифеніл)-1Н-індол-4-ілокси]- b -D2-[3-(4-метилсульфанілбензил)-1Н-індол-4-ілокси]глюкопіранозиду. b -D-глюкопіранозиду; 17. Сполука за пунктом 1, яка відрізняється тим, що вибрана з: 2-[3-(4-етилбензил)-6-метил-1Н-індол-4-ілокси]- b 2-[3-(4-циклопропілбензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b D-глюкопіранозиду; D-глюкопіранозиду; 2-[3-(4-тіофен-3-ілбензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b -D2-[3-(4-піразол-1-ілбензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b -Dглюкопіранозиду та глюкопіранозиду; 2-[3-(4-піридин-3-ілбензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b -D2-[6-хлор-3-(4-етилбензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b -Dглюкопіранозиду. глюкопіранозиду; 5 87991 6 22. Спосіб лікування діабету у ссавця, який вклю2-[3-(4-етилбензил)-6-фтор-1Н-індол-4-ілокси]- b чає введення ссавцю, що потребує лікування, D-глюкопіранозиду; ефективної кількості сполуки за п. 1. 2-[3-(5-етилтіофен-2-ілметил)-1Н-індол-4-ілокси]23. Спосіб за пунктом 22, який відрізняється тим, b -D-глюкопіранозид; що зазначений діабет є діабетом II типу. 2-[3-(5-пропілтіофен-2-ілметил)-1Н-індол-4-ілокси]24. Спосіб зниження рівня глюкози в сироватці у b -D-глюкопіранозиду; ссавця, який включає введення ссавцю, що потре2-[3-(5-фенілтіофен-2-ілметил)-1Н-індол-4-ілокси]бує лікування, ефективної кількості сполуки за п. 1. b -D-глюкопіранозиду. 25. Спосіб лікування порушеної толерантності до 18. Сполука за пунктом 1, яка відрізняється тим, глюкози у ссавця, який включає введення ссавцю, що вибрана з: що потребує лікування, ефективної кількості спо2-{3-[2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-етил]-1Нлуки за п. 1. індол-4-ілокси}- b -D-глюкопіранозиду; 26. Спосіб лікування або інгібування порушеної толерантності до глюкози у ссавця, який включає 2-{3-[2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-етил]-1введення ссавцю, що потребує лікування, ефектиметил-1Н-індол-4-ілокси}- b -D-глюкопіранозиду; вної кількості сполуки за п. 1. 2-[3-(3-фтор-4-метилбензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b 27. Спосіб зниження індексу маси тіла, маси тіла D-глюкопіранозиду; або відсотку жиру в тілі у ссавця, який включає 2-[3-(4-метилсульфанілбензил)-1Н-індол-4-ілокси]введення ссавцю, що потребує лікування, ефектиb -D-глюкопіранозиду; вної кількості фармацевтичної композиції сполуки 2-[3-(4-етилбензил)-6-метил-1Н-індол-4-ілокси]- b за п. 1. 28. Спосіб за пунктом 27, який відрізняється тим, D-глюкопіранозиду; що зазначене зниження індексу маси тіла є спосо2-[3-(4-метилбензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b -Dбом лікування ожиріння або стану надлишкової глюкопіранозиду; ваги. 2-[3-(4-етилбензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b -D29. Спосіб лікування діабету або Синдрому X, або глюкопіранозиду; симптомів, пов'язаних з ними, або їх ускладнень у 2-[3-(4-етилбензил)-1Н-індол-4-ілокси]-6-Осуб'єкта, який включає метоксикарбоніл- b -D-глюкопіранозиду; (a) введення зазначеному суб'єкту спільно ефек2-[3-(4-етилбензил)-1Н-індол-4-ілокси]-6-Отивної кількості сполуки формули (І); та етоксикарбоніл- b -D-глюкопіранозиду; (b) введення зазначеному суб'єкту спільно ефективної кількості антидіабетичного агента, 2-[3-(4-пропілбензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b -Dде зазначене спільне введення проводять в будьглюкопіранозиду; якому порядку. 2-(3-(4-тіофен-3-ілбензил)-1Н-індол-4-ілокси)- b -D30. Спосіб лікування діабету або Синдрому X, або глюкопіранозиду; симптомів, пов'язаних з ними, або їх ускладнень у 2-[3-(4-циклопропілбензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b суб'єкта, який включає D-глюкопіранозиду; (а) введення зазначеному суб'єкту спільно ефек2-[3-(4-піразол-1-ілбензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b -Dтивної кількості сполуки формули (І); та глюкопіранозиду; (b) введення зазначеному суб'єкту спільно ефек2-[6-хлор-3-(4-етилбензил)-1H-індол-4-ілокси]- b -Dтивної кількості другого антидіабетичного агента, де зазначене спільне введення проводять в будьглюкопіранозиду; якому порядку. 2-[3-(4-етилбензил)-6-фтор-1H-індол-4-ілокси]- b 31. Спосіб за пунктом 29 або 30, який відрізняD-глюкопіранозиду; ється тим, що діабет або Синдром X, або симпто2-[3-(5-етилтіофен-2-ілметил)-1H-індол-4-ілокси]ми, пов'язані з ними, або їх ускладнення вибрані з b -D-глюкопіранозиду та IDDM, NIDDM, IGT, IFG, ожиріння, нефропатії, не2-[3-(5-фенілтіофен-2-ілметил)-1Н-індол-4-ілокси]вропатії, ретинопатії, атеросклерозу, синдрому b -D-глюкопіранозиду. полікістозного яєчника, гіпертензії, ішемії, інсульту, 19. Сполука за пунктом 1, яка відрізняється тим, серцевої хвороби, синдрому подразненого кишечщо вибрана з: нику, запалення та катаракт. 2-{3-[2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-етил]-1Н32. Спосіб за пунктом 29 або 30, який відрізняіндол-4-ілокси}- b -D-глюкопіранозиду; ється тим, що діабет або Синдром X, або симптоми, пов'язані з ними, або їх ускладнення являють 2-[3-(4-етилбензил)-1Н-індол-4-ілокси]- b -Dсобою IDDM. глюкопіранозиду; 33. Спосіб за пунктом 29 або 30, який відрізня2-[3-(4-етилбензил)-1Н-індол-4-ілокси]-6-Оється тим, що діабет або Синдром X, або симптоетоксикарбоніл- b -D-глюкопіранозиду та ми, пов'язані з ними, або їх ускладнення являють 2-(3-(4-тіофен-3-ілбензил)-1Н-індол-4-ілокси)- b -Dсобою NIDDM. глюкопіранозиду. 34. Спосіб за пунктом 29 або 30, який відрізня20. Фармацевтична композиція, що містить сполується тим, що діабет або Синдром X, або симптоку за будь-яким з пунктів 1, 5, 6, 11, 12, 14, 15, 16, ми, пов'язані з ними, або їх ускладнення являють 17, 18 або 19. собою IGT або IFG. 21. Фармацевтична композиція, що містить сполу35. Спосіб за пунктом 29 або 30, який відрізняку, вибрану зі сполук за пунктом 18 або 19. ється тим, що, крім того, включає введення зазна 7 87991 8 ченому суб'єкту спільно ефективної кількості тре45. Фармацевтична композиція, яка містить сполутього антидіабетичного агента. ку формули (І), другий антидіабетичний агент та 36. Спосіб за пунктом 34, де третій антидіабетичфармацевтично прийнятний носій. ний агент вибраний з: 46. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, (аа) інсулінів, який включає змішування разом сполуки формули (bb) аналогів інсуліну; (І), другого антидіабетичного агента та фармацев(сс) модуляторів секреції інсуліну, та тично прийнятного носія. (dd) стимуляторів секреції інсуліну. 47. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, 37. Спосіб за пунктом 29 або 30, який відрізняякий включає змішування однієї або більше сполук ється тим, що сполука формули (І) є інгібітором формули (І) в комбінації з другим антидіабетичним SGLT. агентом для одержання лікарського засобу для 38. Спосіб за пунктом 37, який відрізняється тим, лікування стану, вибраного з IDDM, NIDDM, IGT, що сполука формули (І) є інгібітором SGLT1. IFG, ожиріння, нефропатії, невропатії, ретинопатії, 39. Спосіб за пунктом 37, який відрізняється тим, атеросклерозу, синдрому полікістозного яєчника, що сполука формули (І) є інгібітором SGLT2. гіпертензії, ішемії, інсульту, серцевої хвороби, си40. Спосіб за пунктом 37, який відрізняється тим, ндрому подразненого кишечнику, запалення та що сполука формули (І) являє собою сполуку фокатаракт. рмули (І) або її оптичний ізомер, енантіомер, діас48. Спосіб інгібування розвитку переддіабетичного тереомер, рацемат або рацемічну суміш, ефір, стану у суб'єкта в діабетичний стан, який включає пролікарську форму або фармацевтично прийнят(a) введення зазначеному суб'єкту спільно ефекну сіль. тивної кількості сполуки формули (І); та 41. Спосіб за пунктом 29 або 30, який відрізня(b) введення зазначеному суб'єкту спільно ефекється тим, що спільно ефективна кількість інгібітивної кількості антидіабетичного агента, тора SGLT складає від приблизно 10 до 1000 мг. де зазначене спільне введення проводять в будь42. Спосіб за пунктом 29 або 30, який відрізняякому порядку. ється тим, що спільно ефективна кількість інгібі49. Спосіб за пунктом 48, який відрізняється тим, тора SGLT являє собою кількість, достатню для що зазначеним станом є IGT або IFG. зменшення коливань рівня глюкози в плазмі після 50. Спосіб за пунктом 48, який відрізняється тим, їжі. що зазначеним інгібуванням розвитку переддіабе43. Спосіб інгібування початку діабету або Синдтичного стану є попередження розвитку переддіарому X, або симптомів, пов'язаних з ними, або їх бетичного стану в діабетичний стан. ускладнень у суб'єкта, який включає 51. Спосіб за пунктом 48, який відрізняється тим, (а) введення зазначеному суб'єкту спільно ефекщо сполука формули (І) є інгібітором SGLT. тивної кількості сполуки формули (І); та 52. Спосіб за пунктом 48, який відрізняється тим, (b) введення зазначеному суб'єкту спільно ефекщо сполука формули (І) необов'язково містить одтивної кількості другого антидіабетичного агента, ну або більше гідроксил- або діолзахисних груп де зазначене спільне введення проводять в будьабо є оптичним ізомером, енантіомером, діастереякому порядку. омером, рацематом або рацемічною сумішшю, 44. Спосіб за пунктом 43, який відрізняється тим, ефіром, пролікарською формою або фармацевтищо зазначеним початком є стан від переддіабетично прийнятною сіллю зазначеної сполуки. чного стану до NIDDM. Даний винахід відноситься до заміщених індол-О-глюкозидів, композицій, що їх містять, та способів їх використання, наприклад, для лікування або профілактики діабету та Синдрому X. Діабет - хронічний розлад, що впливає на метаболізм вуглеводів, жирів та протеїнів у тварин. Цукровий діабет І типу, що включає приблизно 10% від усіх випадків діабету, раніше відносили до інсулін-залежного цукрового діабету ("IDDM") або до діабету, що починається у ранньому віці. Ця хвороба характеризується поступовою втратою бета-клітинами підшлункової залози функції секреції інсуліну. Ця характеристика також розповсюджується на не-ідіопатичний або „вторинний" діабет, що виникає внаслідок хвороби підшлункової залози. Цукровий діабет I типу пов'язаний із наступними клінічними ознаками або симптомами: постійно підвищена концентрація глюкози у плазмі або гіперглікемія; поліурія; полідипсія та/або гіперфагія; хронічні мікросудинні ускладнення, такі, як ретинопатія, нефропатія та нейропатія; та макросудинні ускладнення, такі, як гіперліпідемія та гіпертензія, що можуть призвести до сліпоти, хвороби нирок останньої стадії, ампутації кінцівок та інфаркту міокарду. Цукровий діабет II типу (не-інсуліно-залежний цукровий діабет або NIDDM) - метаболічний розлад, що включає недостатню регуляцію метаболізму глюкози та погіршену чутливість до інсуліну. Цукровий діабет II типу зазвичай розвивається у зрілих осіб та пов'язаний із неспроможністю тіла вживати або виробляти достатню кількість інсуліну. Додатково до резистентності до інсуліну, що спостерігалась у тканинах, що вивчались, пацієнти, хворі на цукровий діабет II типу, мали відносну інсулінову недостатність - тобто, пацієнти мали рівень інсуліну менший, ніж розрахований для даної концентрації глюкози у плазмі. Цукровий діабет II типу характеризується наступними клінічними ознаками або симптомами: постійно підвищена 9 87991 10 концентрація глюкози у плазмі або гіперглікемія; пії. Пацієнтам, в яких була відсутня адекватна реполіурія; полідипсія та/або гіперфагія; хронічні мікакція на пероральну антидіабетичну терапію, даросудинні ускладнення, такі, як ретинопатія, нефють комбінації вищевказаних агентів. Коли ропатія та нейропатія; та макросудинні ускладненглікемічний контроль не може бути підтриманий ня, такі як гіперліпідемія та гіпертензія, що можуть лише за допомогою перорального приймання анпризвести до сліпоти, хвороби нирок останньої тидіабетичних агентів, застосовують терапію інсустадії, ампутації кінцівок та інфаркту міокарду. ліном, або як монотерапію, або у комбінації з пеСиндром X, що також має назву синдрому рероральними антидіабетичними агентами. зистентності до інсуліну (IRS), метаболічного синОдна остання розробка у терапії гіперліпідемії дрому, або метаболічного синдрому X, зустрічасконцентрована на виведенні надлишкової глюкоється у 2% діагностичних коронарних зи безпосередньо із сечею. Було показано, що характеристик. Часто призводячи до інвалідності, специфічні інгібітори SGLT підвищують виведення він є симптомом або фактором ризику для розвитглюкози із сечею та знижують рівень глюкози у ку цукрового діабету II типу та серцево-судинного крові у зразків гризунів з IDDM або NIDDM. захворювання, включаючи порушену толерантОдин аспект винаходу направлений на спосоність до глюкози (IGT), знижений рівень глюкози би та композиції для лікування або профілактики крові натщесерце, гіперінсулінемію, резистентність діабету, Синдрому X або симптомів, пов'язаних з до інсуліну, дисліпідемію (наприклад, високий ріними, чи їх ускладнень. Більш особливо, даний вень тригліцеридів, низький вміст HDL), гіпертенвинахід направлений на новий, спосіб лікування зію та ожиріння. діабету або Синдрому X, або симптомів, пов'язаТерапія пацієнтів з IDDM завжди концентруваних з ними, чи їх ускладнень у суб'єкта, що стражлась на прийманні зовнішнього інсуліну, що може дає від такого стану, зазначений спосіб включає бути отриманий з різних джерел (наприклад, людвведення одного або більше інгібіторів реабсорбції ський, коров'ячий, свинячий інсулін). Використання глюкози та введення одного або більше антидіаматеріалу гетерологічних видів призводить до бетичного агенту(ів) для лікування діабету або утворення анти-інсулінових антитіл, що мають дію, Синдрому X, або симптомів, пов'язаних з ними, чи яка обмежує активність, та призводить до прогреїх ускладнень. Інший аспект винаходу розкриває суючої потреби у більших дозах для досягнення сполуки формули (І): бажаного гіпоглікемічного ефекту. Типове лікування цукрового діабету II типу концентрується на підтримці якомога близького до нормального рівня глюкози у крові за допомогою зміни способу життя в тому, що стосується дієти та фізичного навантаження, та, у разі необхідності, лікування антидіабетичними агентами, інсуліном або їх комбінацією. NIDDM, що не можна контролювати за допомогою дієт, лікують за допомогою перорального приймання антидіабетичних агентів. Хоча резистентність до інсуліну не завжди лікується в усіх пацієнтів із синдромом X, тих, хто проявляє переддіабетичний стан (наприклад, IGТ, IFG), коли рівень глюкози у крові натщесерце може перевищувати нормальний, але не відповідає критерію діагностики діабету, у деяких країнах (наприклад, у Німеччині) лікують метформіном для запобігання діабету. Антідіабетичні агенти можуть бути поєднані з фармакологічними агентами для в якій лікування супутніх захворювань (наприклад, антиR1 являє собою Н, С1-4 алкіл або R4R5N-(CO)-; гіпертензивними засобами для лікування гіпертенкожний з R4 та R5 незалежно являє собою С1зії, гіполіпідемічними агентами для лікування ліпі5алкіл; демії). R2 являє собою Н, F, СІ або С1-4алкіл; Пріоритетна терапія зазвичай включає метфоR3 являє собою Η або С1-4алкіл, за умови, що рмін та сульфонілсечовини, а також тіазолідиндіоколи R3 являє собою С1-4алкіл, тоді R2 являє сони. Монотерапія метформіном є пріоритетним вибою Н; бором, особливо для лікування пацієнтів, хворих Q являє собою -С=О - або-(СН2)n-, де n=0, 1 на діабет II типу, які також страждають на ожирінабо 2; ня та/або дисліпідемію. Відсутність належної реакΡ=Н, С1-7ацил або (С1-6алкокси)карбоніл; ції на метформін часто призводить до наступного Ζ є заміщеним або незаміщеним, та вибраний лікування метформіном у поєднанні з сульфонілз С3-7циклоалкілу, фенілу, 5- або 6-членного гетесечовинами, тіазолідиндіонами або інсуліном. Мороциклілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незанотерапія сульфонілсечовинами (включаючи усі лежно вибрані з Ν, Ο та S, біарилу та 9- або 10покоління ліків) є також розповсюдженим пріоричленного конденсованого біциклілу або конденсотетним терапевтичним вибором. Іншим пріоритетваного гетеробіциклілу, де зазначений конденсоним терапевтичним вибором можуть бути тіазоліваний гетеробіцикліл містить 1-4 гетероатоми (та діндіони. Інгібітори альфа-глюкозидази також переважно 1-2 гетероатоми), незалежно вибрані з використовують як пріоритетну та вторинну тераΝ, Ο та S; 11 87991 12 або їх фармацевтично прийнятну сіль. цикл переривається, так що стає можливим проОдин аспект винаходу розкриває фармацевфілактика або лікування діабету. тичну композицію, що містить інгібітор реабсорбції Патент US 6,153,632 R. Rieveley розкриває глюкози (сам по собі або в комбінації з одним або спосіб та композицію, заявлені для лікування цукбільше додатковим антидіабетичним агентом) та рового діабету (І тип, Порушена толерантність до фармацевтично прийнятний носій. Винахід також глюкози ["IGT"] та II тип), що включають терапевзабезпечує спосіб одержання фармацевтичної тичну кількість одного або більше сенсибілізатокомпозиції, який включає поєднання разом інгібіров інсуліну разом з одним або більше інсуліном, тора реабсорбції глюкози (необов'язково, принайякий приймають всередину перорально, інсуліном, мні, з одним антидіабетичним агентом) та фармаякий вводять за допомогою ін'єкції, сульфонілсецевтично прийнятного носія. човиною, бігуанідом або інгібітором альфаВтіленням винаходу є спосіб лікування діабету глюкозидази для лікування цукрового діабету. або Синдрому X, або симптомів, пов'язаних з ниВідповідно до одного аспекту, винахід розкрими, або їх ускладнень у суб'єкта, зазначений споває комбінацію модулятора PPAR, переважно агосіб включає введення зазначеному суб'єкту спільніста PPAR d, та інгібітора SGLT, переважно інгібіно ефективної кількості інгібітора реабсорбції тора SGLT 2 або селективного інгібітора SGLT 2. глюкози та введення зазначеному суб'єкту спільно А. Терміни ефективної кількості антидіабетичного агента, заДеякі терміни визначено нижче та при їх викозначене об'єднане введення забезпечує бажаний ристанні в цьому описі. терапевтичний ефект. Якщо не зазначено інше, як використовується Іншим втіленням винаходу є спосіб інгібування в даній заявці, терміни "алкіл" та "алкокси", які випочатку діабету або Синдрому X, або симптомів, користовуються самі по собі або як частина заміпов'язаних з ними, або їх ускладнень у суб'єкта, щуючої групи, включають алкіл з прямим, циклічзазначений спосіб включає введення зазначеному ним та розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 суб'єкту спільно ефективної дози інгібітора реабдо 8 атомів вуглецю або будь-яку їх кількість в сорбції глюкози та введення зазначеному суб'єкту межах цього діапазону. Наприклад, алкільні радиспільно ефективної кількості одного або більше кали включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, антидіабетичного агенту(ів), зазначене об'єднане н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2введення забезпечує бажаний профілактичний бутеніл, 2-бутиніл, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2ефект. пентил, 2-метилбутил, неопентил, н-гексил, 2У розкритих способах діабет або Синдром X гексил та 2-метилпентил. Алкокси радикали являабо симптоми, пов'язані з ними, або їх ускладненють собою кисневі ефіри, утворені з попередньо ня вибрані з IDDM, NIDDM, IGT, IFG, ожиріння, описаних алкільних груп з прямим або розгалуженефропатії, невропатії, ретинопатії, атеросклероних ланцюгом. Алкільна та алкокси група може зу, синдрому полікістозного яєчника, гіпертензії, бути незалежно заміщена від однієї до п'яти, пеішемії, інсульту, серцевої хвороби, синдрому пореважно від однієї до трьох, групами, вибраними з дразненого кишечнику, запалення та катаракт. галогену (F, СІ, Br, І), оксо, ОН, аміно, карбоксилу Також винахід включає використання одного та алкокси. Алкільна та алкокси група також може або більше інгібіторів реабсорбції глюкози в комбібути незалежно зв'язана з одним або більше PEG нації з одним або більше антидіабетичними агенрадикалами (поліетилен гліколь). тами для одержання лікарських засобів для лікуЯк використовується в даній заявці, термін вання стану, вибраного з IDDM, NIDDM, IGT, IFG, "ацил", який використовується сам по собі або як ожиріння, нефропатії, невропатії, ретинопатії, атечастина заміщуючої групи, означає органічний росклерозу, синдрому пол і кістозного яєчника, радикал, що містить карбонільну групу, зв'язану з гіпертензії, ішемії, інсульту, серцевої хвороби, сигідрокарбільною групою, що містить від 1 до 7 ндрому подразненого кишечнику, запалення та атомів вуглецю (прямий чи розгалужений ланцюг катаракт. або циклічний), отриманий з органічної кислоти Всі діабетики, незалежно від їх генетичного та видаленням гідроксильної групи. Наприклад, С4 екологічного середовища, сукупно мають виражеацил може включати (СО)СН2СН2СН2СН3 та ну нестачу інсуліну або неадекватну функцію інсу(СО)(СН2(СН)(СН3)2; так само, С6 ацил включає як ліну. Оскільки перенесення глюкози з крові в м'яз (СО)(С6Н13), так і (СО)(С6Н5). Термін "Ас", як викота жирову тканину залежить від інсуліну, діабетики ристовується в даній заявці, який використовуєтьвідчувають нестачу здатності використовувати ся сам по собі або як частина заміщуючої групи, глюкозу відповідно, що призводить до небажаного означає ацетил. накопичення глюкози в крові (гіперглікемія). ХроніТермін "арил" являє собою карбоциклічний чна гіперглікемія призводить до зниження секреції ароматичний радикал, включаючи, але не обмеінсуліну та сприяє збільшеній резистентності до жуючись, феніл, 1- або 2-нафтил та подібні. Карінсуліну, та в результаті концентрація глюкози в боциклічний ароматичний радикал може бути закрові збільшується, так що діабет самозагострюміщений шляхом незалежної заміни 1-3 атомів ється [Diabetologia, 1985, "Hyperglycaemia as an водню на ньому на галоген, ОН, CN, меркапто, inducer as well as a consequence of impaired isle cell нітро, аміно, ціано, необов'язково заміщений С1function and insulin resistance: implications for the С8-алкіл, необов'язково заміщений алкокси, алкілmanagement of diabetes", Vol. 28, p. 119; Diabetes тіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, алкіл-аміно, Cares, 1990, Vol. 13, No. 6, "Glucose Toxicity", pp. ді(С1-С8-алкіл)аміно, форміл, карбоксил, алкокси610-630]. Таким чином, за допомогою лікування карбоніл, алкоксикарбонілокси, алканоїлокси, фегіперглікемії вищезазначений самозагострений ніл, карбамоїл, карбоксамід, ди-нижчий алкілкар 13 87991 14 бамоїлокси, феноксикарбонілокси групу, нижчий цикліл) або 10 - 15-членну трициклічну кільцеву алкілендіокси, бензоїлокси, алкіл-СО-О-, алкіл-Осистему, яка містить, принаймні, один гетероатом СО-, -CONH2, алкіл-О-СО-О- або алкіл-CO-NH-. в, принаймні, одному кільці, що містить атоми вугПриклади арильних радикалів включають, наприлецю. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може мати 1, 2 або 3 гетероатоклад, феніл, нафтил, біфеніл, інден ( ), інми, вибрані з атомів азоту, кисню та сірки, де гетероатоми азоту та сірки також можуть бути недан ( ), фторфеніл, дифторфеніл, бензил, обов'язково окиснені. Атоми азоту необов'язково можуть бути кватернізовані. Гетероциклічна група бензоілоксифеніл, карбоетоксифеніл, ацетилфеможе бути приєднана при будь-якому гетероатомі ніл, етоксифеніл, феноксифеніл, гідроксифеніл, або атомі вуглецю. карбоксифеніл, трифторметил феніл, метоксіетиПриклади моноциклічних гетероциклічних груп лфеніл, ацетамідофеніл, толіл, ксиліл, диметилкавключають піролідиніл; оксетаніл; піразолініл; імірбамілфеніл та подібні. "Рh" або "РН" означає федазолініл; імідазолідиніл; оксазоліл; оксазолідиніл; ніл. ізоксазолініл; тіазолідиніл; ізотіазолідиніл; тетрагіТермін "гетероарил", як використовується в дрофурил; піперидиніл; піперазиніл; 2даній заявці, представляє стійку п'яти або шестиоксопіперазиніл; 2-оксопіперидиніл; 2членну моноциклічну або біциклічну ароматичну оксопіролідиніл; 4-піперидоніл; тетрагідропіраніл; кільцеву систему, яка містить атоми вуглецю та від тетрагідротіопіраніл; тетрагідротіопіраніл сульфон; одного до трьох гетероатомів, вибраних з Ν, Ο та морфолініл; тіоморфолініл; тіоморфолініл сульфоS. Гетероарильна група може бути приєднана при ксид; тіоморфолініл сульфон; 1,3-діоксолан; діокбудь-якому гетероатомі або атомі вуглецю, що саніл; тієтаніл; тіїраніл; та подібні. Приклади біциприводить до утворення стійкої структури. Приклічних гетероциклічних груп (або гетеробіциклілів) клади гетероарильних груп включають, але не включають хінуклідиніл; тетрагідроізохінолініл; обмежуються, бензофураніл, бензотіофеніл, піридигідроізоіндоліл; дигідрохіназолініл (як наприклад диніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, тіофеніл, 3,4-дигідро-4-оксо-хіназолініл); дигідробензофуфураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, піразорил; дигідробензотієніл; дигідробензотіопіраніл; ліл, піроліл, тіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, бендигідробензотіопіраніл сульфон; дигідробензопізимідазоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензизокраніл; індолініл; ізохроманіл; бензимідазоліл, бенсазоліл, бензоксазоліл, бензопіразоліл, індоліл, зтіазоліл; ізоіндолініл; піпероніл; тетрагідрохінолібензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл ніл; та подібні. Коли гетероарильна група є або хінолініл. Переважні гетероарильні групи заміщеною, гетероцикліл незалежно може бути включають піридиніл, тіофеніл, фураніл та хінолізаміщений від однієї до п'яти, переважно від однієї ніл. Коли гетероарильна група є заміщеною, гетедо трьох, групами, вибраними з галогену, ОН, CN, роарильна група може мати від одного до трьох меркапто, нітро, аміно, ціано, необов'язково замізамісників, які незалежно вибрані з галогену, ОН, щеного С1-С8-алкілу, необов'язково заміщеного CN, меркапто, нітро, аміно, ціано, необов'язково алкокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфонізаміщеного С1-С8-алкілу, необов'язково заміщенолу, алкіл-аміно, ді(С1-С8-алкіл)аміно, формілу, карго алкокси, алкілтіо, алкілсульфінілу, алкілсульфобоксилу, алкокси карбонілу, алкоксикарбонілокси, нілу, алкіл-аміно, ді(С1-С8-алкіл)аміно, формілу, алканоїлокси, фенілу, карбамоїлу, карбоксаміду, карбоксилу, алкоксикарбонілу, алкоксикарбонілокди-нижчий алкілкарбамоїлокси, феноксикарбоніси, алканоїлокси, фенілу, карбамоїлу, карбоксамілокси групи, нижчого алкілендіокси, бензоїлокси, ду, ди-нижчий алкілкарбамоїлокси, феноксикарбоалкіл-СО-О-, алкіл-О-СО-, -CONH2, алкіл-О-СО-Онілокси групи, нижчого алкілендіокси, бензоїлокси, або алкіл-CO-NH-. алкіл-СО-О-, алкіл-О-СО-, -CONH2, алкіл-О-СО-ОТермін "біарил" включає гетероарил, зв'язаний або алкіл-СО-NH-. з фенілом, феніл, зв'язаний з гетероарилом (таким Терміни "гетероцикл", "гетероциклічний" та як фуран, піридин або тіофен) та феніл, зв'язаний "гетероцикліл" відносяться до необов'язково заміз фенілом. Приклади феніл-фенілу, гетероарилщеної, повністю або частково насиченої, ароматифенілу, гетероарил-фенілу та феніл-гетероарилу, чної або неароматичної, циклічної групи, яка являє відповідно, включають: собою, наприклад, 4 - 7-членну моноциклічну, 7 11-членну (або 9 - 10-членну) біциклічну (гетеробі Під терміном "композиція" мається на увазі продукт, що містить вказані інгредієнти у вказаних кількостях, а також будь-який продукт, який виникає, безпосередньо або побічно, з комбінації вказаних інгредієнтів у вказаних кількостях.| Термін "об'єднане введення" включає спільне введення, де: 1) два або більше агентів вводять суб'єкту в, по суті, один і той же час; та 2) два або більше агентів вводять суб'єкту в різний час, з незалежними проміжками, які можуть або не можуть частково перекриватися або співпадати. 15 87991 16 Термін "суб'єкт", як використовується в даній групи на будь-якій з молекул, яких це стосується. заявці, відноситься до тварини, переважно ссавця, Це може бути досягнуто за допомогою традиційнайбільш переважно людини, яка є об'єктом лікуних захисних груп, таких як описано в [Protective вання, нагляду або експерименту. Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Термін "модулятор RXR", як використовується Plenum Press, 1973; та T.W. Greene & P.G.M. Wuts, в даній заявці, відноситься до агоністів, часткових Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, агоністів або антагоністів рецептора ретиноїда X. John Wiley & Sons, 1999]. Захисні групи можуть Переважно модулятор збільшує чутливість до інбути видалені на придатній подальшій стадії, висуліну. Відповідно до одного аспекту, модулятор є користовуючи способи, відомі з рівня техніки. Приагоністом RXR. клади гідроксил та діол захисних груп наведено Діабет, Синдром X та симптоми, пов'язані з нижче. ними, або їх ускладнення включають такі стани, як Захист для гідроксильних груп включає метилIDDM, NIDDM, IGT, IFG, ожиріння, нефропатія, ові ефіри, заміщені метилові ефіри, заміщені етиневропатія, ретинопатія, атеросклероз, синдром лові ефіри, заміщені бензилові ефіри та силілові полiкістозного яєчника, гіпертензія, ішемія, інсульт, ефіри. серцева хвороба, синдром подразненого кишечниЗаміщені метилові ефіри ку, запалення та катаракти. Приклади переддіабеПриклади заміщених метилових ефірів вклютичного стану включають IGT та IFG. чають метилоксиметил, метилтіометил, третЗ рівня техніки відомі способи визначення бутилтіометил, (фенілдиметилсиефективних доз для терапевтичних та профілакліл)метоксиметил, бензилоксиметил, ртичних цілей для описаних фармацевтичних комметоксибензилоксиметил, (4позицій або описаних лікарських комбінацій, так чи метоксифенокси)метил, трет-бутоксиметил, 4інакше виготовлених в тих же самих композиціях. пентенілоксиметил, силоксиметил, 2Для терапевтичних цілей, термін "спільно ефектиметоксіетоксиметил, 2,2,2-трихлоретоксиметил, вна кількість", як використовується в даній заявці, біс(2-хлоретокси)метил, 2означає ту кількість кожної активної сполуки або (триметилсиліл)етоксиметил, тетрагідропіраніл, 3фармацевтичного агента, самого по собі або в бромтетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1комбінації, яка викликає біологічну або лікарську метоксициклогексил, 4-метокситетрагідропіраніл, реакцію в тканинній системі, тварині або людині, 4-метокситетрагідротіопіраніл, 4що шукає дослідник, ветеринар, медичний лікар метокситетрагідротіошраніл S,S-діоксидо, 1-[(2або інший клінічній лікар, яка включає полегшення хлор-4-метил)феніл]-4-метоксипіперйдин-4-іл, 1,4симптомів хвороби або розладу, що лікують. Для діоксан-2-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофупрофілактичних цілей (тобто, інгібування початку раніл та 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагідро-7,8,8-триметилабо розвитку розладу) термін "спільно ефективна 4,7-метанобензофуран-2-іл. кількість" відноситься до тієї кількості кожної актиЗаміщені етилові ефіри вної сполуки або фармацевтичного агента, самого Приклади заміщених етилових ефірів включапо собі або в комбінації, яка інгібує у суб'єкта поють 1-етоксіетил, 1-(2-хлоретоксі)етил, 1-метил-1чаток або розвиток розладу, яку шукає дослідник, метоксіетил, 1-метил-1-бензилоксіетил, 1-метил-1ветеринар, медичний лікар або інший клінічній бензилокси-2-фгоретил, 2,2,2-трихлоретил, 2лікар, затримка цього розладу опосередкована триметилсилілетил, 2-(фенілселеніл)етил, третмодуляцією активності реабсорбції глюкози або бутил, аліл, р-хлорфеиіл, р-метоксифеніл, 2,4іншої антидіабетичної активності (такої як RXR динітрофеніл, бензил та ефіри поліетиленгліколю. активність) або обох. Таким чином, даний винахід Заміщені бензилові ефіри забезпечує комбінації двох або більше лікарських Приклади заміщених бензилових ефірів вклюзасобів, де, наприклад, (а) кожний лікарський засіб чають р-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, овводять в незалежно терапевтично або профілакнітробензил, р-нітробензил, р-галобензил, 2,6тично ефективній кількості; (b) принаймні, один дихлорбензил, р-ціанобензил, р-фенілбензил, 2лікарський засіб в комбінації вводять в кількості, та 4-піколіл, 3-метил-2-піколіл N-оксид, дифеніляка є суб-терапевтичною або суб-профілактичною, метил, p,p'-динітробензгідрил, 5-дибензосуберіл, якщо вводять лише його, але є терапевтичною або трифенілметил, a-нафтилдифенілметил, рпрофілактичною, коли його вводять в комбінації з метоксифенілдифенілметил, ди(рдругим або додатковим лікарським засобом відпометоксифеніл)фенілметил, три(рвідно до винаходу; або (с) обидва лікарські засоби метоксифеніл)метил, 4-(4'вводять в кількості, яка є суб-терапевтичною або бромфенацилокси)фенілдифенілметил, 4,4',4"суб-профілактичною, якщо їх вводять по-одному, трис(4,5-дихлорфталімідофеніл)метил, 4,4',4"але є терапевтичною або профілактичною, коли їх трис(левуліноїлоксифеніл)метил, 4,4',4"вводять разом. трис(бензоїлоксифеніл)метил, 3-(імідазол-1Термін "захисні групи" відноситься до тих комілметил)біс(4',4"-диметоксифеніл)метил, 1,1-біс(4понентів, відомих з рівня техніки, які використовуметоксифеніл)-1'-піренілметил, 9-антрил, 9-(9ють для маскування функціональних груп; захисні феніл)ксантеніл, 9-(9-феніл-10-оксо)антрил, 1,3групи можуть бути видалені протягом подальших бензодитіолан-2-іл та бензизотіазоліл S,Sсинтетичних перетворень або за допомогою метадіоксидо. болічних або інших in vivo умов введення. ПротяСилілові ефіри гом будь-якого з процесів одержання сполук за Приклади силілових ефірів включають тримеданим винаходом, може бути необхідним та/або тилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, димебажаним захистити чутливі або хімічно активні тилізопропілсиліл, діетилізопропілсиліл, диметил 17 87991 18 тексилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, третПриклади сульфонатів включають сульфат, бутилдифенілсиліл, трибензилсиліл, три-рметансульфонат(мезилат), бензилсульфонат та ксилілсиліл, трифенілсиліл, дифенілметилсиліл та тозилат. трет-бутилметоксифенілсиліл. Захист для 1,2- та 1,3-діолів Складні ефіри Циклічні ацеталі та кеталі На додаток до простих ефірів, гідроксильна Приклади циклічних ацеталів щ кеталів вклюгрупа може бути захищена як складний ефір. Причають метилен, етиліден, 1-трет-бутилетиліден, 1клади складних ефірів включають форміат, бензофенілетиліден, (4-метоксифеніл)етиліден, 2,2,2їлформіат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлоретиліден, ацетонід (ізопропіліден), циклотрихлорацетат, трифторацетат, метоксіацетат, пентиліден, циклогексиліден, циклогептиліден, трифенілметоксіацетат, феноксіацетат, рбензиліден, р-метоксибензиліден, 2,4хлорфеноксіацетат, р-Р-фенілацетат, 3диметоксибензиліден, 3,4-диметоксибензиліден та фенілпропіонат, 4-оксопентаноат(левулінат), 4,42-нітробензиліден. (етилендитіо)пентаноат, півалоат, адамантоат, Циклічні орто ефіри кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, рПриклади циклічних орто ефірів включають фенілбензоат, 2,4,6-триметилбензоат(мезитоат) та метоксиметилен, етоксиметилен, диметоксиметиефіри поліетиленгліколю. лен, 1-метоксіетиліден, 1-етоксіетиліден, 1,2Карбонати диметоксіетиліден, a-метоксибензиліден, 1-(N,NПриклади карбонатів включають метил, 9диметиламіно)етиліден похідне, a-(N,Nфлуоренілметил, етил, 2,2,2-трихлоретил, 2диметиламiно)бензилiден похідне та 2(триметилсиліл)етил, 2-(фенілсульфоніл)етил, 2оксациклопентиліден. (трифенілфосфоніо)етил, ізобутил, вініл, аліл, рПохідні силілу нітрофеніл, бензил, р-метоксибензил, 3,4Приклади похідних силілу включають групу дидиметоксибензил, о-нітробензил, р-нітробензил, Sтрет-бутилсилілен та 1,3-(1,1,3,3бензил тіокарбонат, 4-етокси-1-нафтил, метил тетраізопропілдисилоксаніліден) похідне. дитіокарбонат та карбонати поліетиленгліколю. Інгібітори реабсорбції глюкози Допоміжне розщеплення Одним з методів лікування гіперглікемії є виПриклади допоміжного розщеплення включаведення надлишкової глюкози безпосередньо із ють 2-йодобензоат, 4-азідобутират, 4-нітро-4сечею, нормалізуючи таким чином концентрацію метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2глюкози у крові. Наприклад, ко-транспортери наформілбензолсульфонат, 2-(метилтіометоксі)етил трію/глюкози (SGLT), що, в основному, знаходятькарбонат, 4-(метилтіометокси)бутират та 2ся у хоріонічній мембрані кишечнику та нирок, є (метилтiометоксиметил)бензоат. родиною протеїнів, що приймають активну участь Змішані ефіри у нормальному процесі абсорбції глюкози. Серед Приклади змішаних ефірів включають 2,6них, SGLT1 присутній в клітинах епітелію кишечнидихлор-4-метилфеноксіацетат, 2,6-дихлор-4ку та нирок [Lee at al., 1994], тоді як SGLT2 знай(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксіацетат, 2,4дено в епітелію нирок [You et al., 1995, MacKenzie біс(1,1-диметилпропіл)феноксіацетат, хлордифеet al., 1994]. Абсорбція глюкози у кишечнику відбунілацетат, ізобутират, моносукциноат, (Е)-2-метилвається, головним чином, через SGLT1, транспор2-бутеноат(тиглоат), о-(метоксикарбоніл)бензоат, тер з високою афінністю та низькою здатністю до р-Р-бензоат, a-нафтоат, нітрат, алкіл Ν,Ν,Ν',Ν'перенесення, із співвідношенням переносу тетраметилфосфородіамідат, N-фенілкарбамат, Nа+:глюкоза - 2:1. SGLT2, відомий також як SAAT1, борат, диметилфосфінотіоїл та 2,4переносить Na+ та глюкозу у співвідношенні 1:1 та динітрофенілсульфенат. діє як транспортер із низькою афінністю та висоСульфонати кою здатністю до перенесення. Ці SGLT охарактеризовані у Таблиці 1: Таблиця 1 Ізоформ SGLT1 SGLT2 SAAT1 Тканина Стехіометрія Переважний субстрат Km*, in vitro TmG** in vitro Km*, in vivo Тонкий кишечник 2:1 D-глюкоза D-галактоза 0,1 Дані відсутні Дані відсутні Нирки (S1, S3) 2:1 D-глюкоза D-галактоза 0,39 7,9 0,3 Нирки (S3) 1:1 D-глюкоза 1,64 83 6 *(мМ) для D-глюкози ** Максимальна швидкість перенесення пмоль/хв/мм Ниркова реабсорбція глюкози відбувається через SGLT1 та SGLT2 [Silverman et al., 1992; Deetjen et al., 1995]. Глюкоза у плазмі фільтрується у гломерулах та трансепітеліально реабсорбується у проксимальних трубочках. SGLT1 та SGLT2 розташовані в апікальних плазматичних мембранах епітелію та отримують енергію із внут рішнього градієнту концентрацій натрію, що створюється АТР-насосами Na+/K+, розташованими у базолатеральній мембрані. Після реабсорбції підвищена цитозольна глюкоза переноситься до міжвузловини полегшеними транспортерами глюкози (GLUT1 та GLUT2). Тому інгібування SGLT зменшує рівень глюкози у плазмі шляхом пригнічення 19 87991 20 реабсорбції глюкози у нирках. Терапевтично або Приклади сполук Формули (І) включають спопрофілактично ефективну кількість інгібітору луки, в яких: (a) R1 являє собою Н; (b) R2 являє SGLT, наприклад, достатню для підвищення вивесобою Н, метил або етил; (с) Q являє собою дення глюкози із сечею, або для зниження вмісту (СН2)n- та n означає 1 або 2; (d) Z незаміщений або глюкози у плазмі, у суб'єкта по відношенню до банезалежно заміщений 1-3 замісниками, незалежно жаної кількості на день, може бути легко визначевибраними з С1-4алкокси, фенокси, С1-4алкілу, С3на за допомогою способів, відомих з рівня техніки. 6циклоалкілу, гало, гідрокси, ціано, аміно, С1Нещодавно було знайдено, що флоризин, природ4алкілтіо, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілсульфінілу, ний глюкозид, що знаходиться у корі та стеблі С1-4аміноалкілу, моно та ді-(С1-4алкіл)аміно, феніRosaceae (наприклад, яблук, груш та інш.), інгібує лу, С1-4алкіламіносульфонілу (SO2NHR), аміно-(С1ко-транспортери Nа+-глюкози, розташовані у хорі(NHSO2R), С14алкілсульфоніл) онічній мембрані кишечнику та нирок. Шляхом інгі4діалкіламіносульфінілу (SONHRR), С1-4алкіламідо бування активності ко-транспортеру Nа+-глюкози, (NHCOR), С1-4алкілкарбам ідо (CONHR), 5 - 6флоризин інгібує реабсорбцію глюкози у ниркових членного гетероциклілу, що містить 1-3 гетероканальцях та сприяє виведенню глюкози таким атоми, незалежно вибрані з N, S та О; та де замісчином, що рівень глюкози у плазмі зберігається на ник(и) на Ζ може бути додатково незалежно замінормальному рівні протягом тривалого часу за щений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з допомогою підшкірного щоденного введення С1-4алкокси, С1-4алкілу, гало, гідрокси, ціано, аміно, [Journal of Clinical Investigation, 1987, Vol. 79, p. моно або ді-(С1-4алкіл)аміно та С1-4алкілтіо; (e) Ζ 1510]. являє собою 4-заміщений феніл, 3,4-дизаміщений Інші інгібітори SGLT включають алкіл- та фефеніл, бензгідрил, заміщений або незаміщений нил-глюкозиди, 1-5-ізохінолінсульфоніл)-2тіофен, біарил, бензофураніл, дигідробензофураметилпіперазин-НСl (опосередковано через протеніл, 4-заміщений піридил, бензо[b]тієніл, хроманіл, їн кіназу С), р-хлорртутьбензоат (РСМВ), Ν,Ν'бензотіофеніл, інданіл або нафтил; (f) Z незаміщедициклогексилкарбодіімід (DCCD), іони міді та каний або заміщений 1-2 замісниками, незалежно дмію та тривалентні лантаніди. вибраними з метокси, етокси, фтору, хлору, метиВ. Сполуки лу, етилу, пропілу, бутилу та ізопропілу; (g) Z явВинахід розкриває сполуки Формули (І): ляє собою біфеніл, 4-(3-піридил)феніл, 4-(2тієніл)феніл, 2-(5-феніл)тіофеніл, 4-(1Н-піразол-1іл)феніл, (4-етил)феніл, (4-пропіл)феніл, (4метокси)феніл, дигідробензофуран-5-іл або дигідробензофуран-6-іл; (h) R1 являє собою Н; та R2 являє собою Н, метил, етил, пропіл, або ізопропіл; (h) Q являє собою -(CH2)n-; n означає 1 або 2; та R2 являє собою Н, метил або етил; (і); Ρ являє собою Н, С1-3ацил або (С1-3алкокси)карбоніл; (j) R1 являє собою Н; R2 являє собою Н, метил або етил; Q являє собою -(СН2)n- та n означає 1 або 2; та Ζ являє собою 4-заміщений феніл, 3,4-дизаміщений феніл, бензгідрил, заміщений або незаміщений тіофен, біарил, бензофураніл, дигідробензофураніл, 4-заміщений піридил, бензо[b]тієніл, хроманіл, бензотіофеніл, інданіл або нафтил; (k) R1 являє собою Н; R2 являє собою Н, метил або етил; де Ζ являє собою 4-заміщений феніл, 3,4-дизаміщений феніл, бензгідрил, заміщений або незаміщений тіофен, біарил, бензофураніл, дигідробензофурав якій ніл, 4-заміщений піридил, бензо[b]тієніл, хроманіл, R1 являє собою Н, С1-4алкіл або R4R5N-(CO)-; бензотіофеніл, інданіл або нафтил; та Ζ незамікожний з R4 та R5 незалежно являє собою С1щений або заміщений 1-2 замісниками, незалежно 5алкіл; вибраними з метокси, етокси, фтору, хлору, метиR2 являє собою Н, F, СІ або С1-4алкіл; лу, етилу, пропілу, бутилу та ізопропілу; (l) та комR3 являє собою Η або С1-4алкіл, за умови, що бінації зазначеного вище. коли R3 являє собою С1-4алкіл, тоді R2 являє соПереважні приклади включають: 2-{3-[2-(2,3бою Н; Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]-1Н-індол-4-ілокси}Q являє собою -С = або -(СН2)n-, де n=0, 1 Оb-D-глюкопіранозид; 2-{3-[2-(2,3-Дигідроабо 2; бензофуран-5-іл)-етил]-1-метил-1Н-індол-4Ρ=Н, С1-7ацил або (С1-6алкокси)карбоніл; та ілокси}-b-D-глюкопіранозид; 2-{3-[2-(4-МетоксиΖ є заміщеним або незаміщеним, та вибраний з С3-7циклоалкілу, фенілу, 5- або 6-членного гетефеніл)-етил]-1Н-індол-4-ілокси}-b-Dроциклілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, незаглюкопіранозид; 2-[3-(4-Етил-бензил)-1Н-індол-4лежно вибрані з Ν, Ο та S, та 9- або 10-членного ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(4-Етил-бензил)конденсованого біциклілу (такого як нафтил) або 1Н-індол-4-ілокси]-6-О-метоксикарбоніл-b-Dконденсованого гетеробіциклілу, де зазначений глюкопіранозид; 2-[3-(4-Етил-бензил)-1Н-індол-4конденсований гетеробіцикліл містить 1-4 гетероілокси]-6-O-етоксикарбоніл-b-D-глюкопіранозид; 2атоми (та переважно 1-2 гетероатоми), незалежно [3-(4-Етил-бензил)-1H-індол-4-ілокси]-6-Oвибрані з Ν, Ο та S. гексаноїл-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(4-Метил 21 87991 22 4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(4-Хлорбензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2(3-Біфеніл-4-ілметил-1Н-індол-4-ілокси)-b-Dглюкопіранозид; 2-[3-(4-Етокси-бензил)-1Н-індол-4(3-Нафтален-2-ілметил-1H-індол-4-ілокси)-b-Dілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(4глюкопіранозид та 2-[3-(4-Етил-бензил)-2-метил1Н-індол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид. Метилсульфаніл-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-DДодаткові приклади сполук за винаходом глюкопіранозид; 2-[3-(4-Етил-бензил)-6-метил-1Нвключають: 2-{3-[2-(4-Етил-феніл)-етил]-1Н-індоліндол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(4-Тіофен4-ілокси}-b-D-глюкопіранозид; 2-[13-іл-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-DДіетилкарбамоїл-3-(4-метокси-бензил)-1Н-індол-4глюкопіранозид; та 2-[3-(4-Піридил-3-іл-бензил)ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(4-Метокси1Н-індол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид. бензил)-1-метил-1Н-індол-4-ілокси]-b-DПодальші приклади переважних сполук вклюглюкопіранозид; 2-[3-(4-Етил-бензил)-1-ізопропілчають: 2-{3-[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]1H-індол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2-[31Н-індол-4-ілокси}-6-О-ацетил-b-Dглюкопіранозид; 2-[3-(2-Бензо[1,3]діоксол-5-ілМетил-2-тієніл(-1Н-індол-4-ілокси)-b-Dетил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2-{3глюкопіранозид; 2-[3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5[2-(2,3-Дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-іл)-етил]-1Hілметил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид та індол-4-ілокси}-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(22-[3-(4-Етилбензоїл)-1Н-індол-4-ілокси]-b-DНафтален-2-іл-етил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид та 2-[3-(4-Метокси-феніл)-1Нглюкопіранозид; 2-{3-[2-(4-Етокси-феніл)-етил]-1Ніндол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид. індол-4-ілокси}-b-D-глюкопіранозид; 2-{3-[2-(4Додаткові приклади включають: 2-[3-(4Метокси-феніл)-етил]-6-метил-1Н-індол-4-ілокси}Циклопропіл-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-Db-D-глюкопіранозид; 2-[3-(3-Фтоp-4-метил-бензил)глюкопіранозид, 2-[3-(4-Піразол-1-іл-бензил)-1Ніндол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид, 2-[6-Хлор-3-(41Н-індол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(4етил-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-DПропіл-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид, 2-[3-(4-Етил-бензил)-6-фтор-1Нглюкопіранозид; 2-[3-(4-Ізопропіл-бензил)-1Ніндол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид, 2-[3-(5-Етиліндол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(2-Фтортіофен-2-ілметил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-Dбіфеніл-4-ілметил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид, 2-[3-(5-Пропіл-тіофен-2-ілметил)глюкопіранозид; 2-[3-(4-Метокси-бензил)-1Н-індол1Н-індол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид та 2-[3-(54-ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(3-Фтор-4Феніл-тіофен-2-ілметил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-Dметокси-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид. глюкопіранозид; 2-[3-(4-Фенокси-бензил)-1Н-індол Більш переважні сполуки включають: 2-{3-[2(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]-1Н-індол-4ілокси}-b-D-глюкопіранозид; 2-{3-[2-(2,3-Дигідробeнзoфypaн-5-iл)-eтил]-1-мeтил-1H-iндoл-4iлoкcи}-b-D-глюкoпipaнoзид; 2-[3-(3-Фтop-4-мeтилбeнзил)-1H-iндoл-4-iлoкcи]-b-D-глюкoпipaнoзид; 2[3-(4-Meтилcyльфaнiл-бeнзил)-1H-iндoл-4-iлoкcи]b-D-глюкoпipaнoзид; 2-[3-(4-Етил-бензил)-6-метил1Н-індол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(4Метил-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид; 2-[3-(4-Етил-бензил)-1Н-індол-4ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(4-Етил-бензил)1Н-індол-4-ілокси]-6-О-метоксикарбоніл-b-Dглюкопіранозид; 2-[3-(4-Етил-бензил)-1Н-індол-4ілокси]-6-О-етоксикарбоніл-b-D-глюкопіранозид; 2[3-(4-Пропіл-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид; 2-(3-(4-Тіофен-3-іл-бензил)-1Ніндол-4-ілоксіи)-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(4Циклопропіл-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид; 2-[3-(4-Піразол-1-іл-бензил)-1Ніндол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид, 2-[6-Хлор-3-(4 етил-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид; 2-[3-(4-Етил-бензил)-6-фтор-1Ніндол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(5-Етилтіофен-2-ілметил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид та 2-[3-(5-Феніл-тіофен-2-ілметил)1Н-індол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид. Найбільш переважні сполуки являють собою 2-{3-[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]-1Ніндол-4-ілокси}-b-D-глюкопіранозид; 2-[3-(4-Етилбензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид; 2[3-(4-Етил-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-6-Оетоксикарбоніл-b-D-глюкопіранозид та 2-(3-(4Тіофен-3-іл-бензил)-1Н-індол-4-ілокси)-b-Dглюкопіранозид. С. Способи синтезу. Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані за допомогою традиційних способів органічного синтезу або матриці чи способів комбінаторного синтезу. Наступні три схеми та хімічні Приклади 1-38 забезпечують загальну інструкцію. 23 Сполуки за даним винаходом, в яких R3 являє собою Η та Ζ являє собою ароматичне кільце, можуть бути одержані, як наведено на Схемах 1 та 3. Сполуки формули 1, в яких R2 є будь-якою групою, крім водню, визначена у п.1 формули винаходу, можуть бути одержані з комерційно доступного або з легко отриманого 4-заміщеного 2гідроксибензальдегіду [Acta Chem. Scand. 1999, 53, 258; WO 2003043621], як описано Fresneda et. al. [Tetrahedron 2001, 57, 2355-2363]. Сполуки формули 2, в якій Р1 являє собою бензил або метил та Р2 являє собою бензолсульфоніл, можуть бути одержані за допомогою йодування комерційно доступного 4-бензилоксііндолу або 4-метоксііндолу, або сполук формули 1, де R2 являє собою будь-яку групу, крім водню, визначену у п.1 формули винаходу, використовуючи хлорйодид в присутності основи, такої як піридин, в дихлорметані, з наступним захистом азоту індолу бензолсульфоніл групою. Сполуки формули 3 можуть бути одержані за допомогою сполучення сполук формули 2 з вибраними арил або гетероарил борними кислотами у реакційних умовах сполучення по Сузукі [Miyaura.N.; Suzuki, Α.; Chem. Rev. 1995, 95, 24572483]. Сполуки формули 3, в яких Ζ являє собою біарил, можуть бути одержані або за допомогою сполучення комерційно доступних біарилборних кислот, або за допомогою двох послідовних реак 87991 24 цій сполучення. Перша реакція сполучення приєднує комерційно доступну 4-хлорфенілборну кислоту, з наступним додаванням другої арил або гетероарил борної кислоти в реакційних умовах по Сузукі. В сполуках формули 3 захист з азоту індолу може бути знятий основою, такою як гідроксид калію, в етанолі, який кип'ятили зі зворотним холодильником, з одержанням сполук формули 5. Натрієву сіль 5 обробляють алкіл галогенідом, одержуючи N-алкілований (R1) продукт, потім проводять гідрогенізацію, що каталізована паладієм, під тиском водню 10-30фунт/дюйм2, одержуючи сполуки формули 6. Сполука формули 2 також може бути оброблена бромідом етилмагнію при 0°С в сухому THF, з наступним додаванням арил карбоксальдегід з одержанням індолкарбінолу. Неочищений індолкарбінол може бути відновлений триетилсиланом та та хлоридом олова в дихлорметані при -78°С, з одержанням сполук формули 9, в яких n означає 1. Фенол захисні групи сполук формули 3 або 9 можуть бути видалені трибромідом бору при -78°С в хлорованому розчиннику, коли Р1 являє собою метил, або в умовах каталітичного гідрогенування під тиском Н2 в діапазоні 10-40фунт/дюйм2, коли Р1 являє собою бензил, з одержанням сполук формули 4 або 10. 25 Сполуки за даним винаходом, де n означає 1 або 2, можуть бути одержані, як наведено на Схемах 2 та 3. Сполуки формули 1, в яких R2 являє собою водень та R3 є будь-якою групою, крім водню, визначеною у п.1 формули винаходу, можуть бути одержані з 3-аміно-о-крезолу або 2-метил-3фенілметокси аніліну [Pitzele, et. al. ЕР 155635, 1985], як описано Dillard et, al. [J. Med. Chem. 1996, 39, 5119-5136]. Сполуки формули 7, в яких Р1 являє собою бензил, можуть бути одержані формілуванням сполук формули 1 оксихлоридом фосфору у відомих реакційних умовах. Азот індолу синтезованих сполук формули 7 або комерційно доступного 4бензилокси-1Н-індол-3-карбоксальдегіду може бути захищений обробкою або ди-трет-бутил дикарбонатом, або Ν,Ν-діетилкарбаміл хлоридом з одержанням сполук формули 8. Ці захищені індоли можуть бути оброблені ілідами в стандартними умовах реакції Вітига з одержанням E/Z суміші сполук. Відновлення алкену забезпечує сполуки формули 9, в яких n означає 2. Сполука формули 8 також може бути оброблена арил бромідом магнію в THF з одержанням Індолкарбінолом. Неочищений індолкарбінол може бути відновлений триетилсиланом та хлоридом олова в дихлорметані при -78°С з одержанням сполук формули 9, в яких n означає 1. Альтернативно, сполуки формули 1, в яких R2 та Р1 являють собою метил та R3 являє собою водень, або комерційно доступний 4-метоксііндол можуть бути оброблені заміщеними бензоїл хлоридами, використовуючи стандартні умови ацилювання по Фріделю-Крафтсу, з наступним захистом 87991 26 азоту індолу бензолсульфоніл хлоридом з одержанням сполук формули 11. Подальшим відновленням боргідридом натрію в присутності трифтороцтової кислоти в хлорованому розчиннику можна одержати сполуки формули 9. Сполуки формули 11, в яких Ζ являє собою 4-бромфеніл можуть бути, крім того, сполучені із заміщеними арил або гетероарил борними кислотами в стандартних реакційних умовах по Сузукі з одержанням аналогів біарилу. Фенол захисні групи сполук формули 9 або 11 можуть бути видалені трибромідом бору при -78°С в хлорованому розчиннику, коли P1 являє собою метил, або в умовах каталітичного гідрогенування під тиском Н2 в діапазоні 10-40фунт/дюйм2, коли Ρ1 являє собою бензил, з одержанням сполук формули 10 або 14. З азоту індолу в сполуках формули 9 захист може бути знятий обробкою трифіороцтовою кислотою в хлорованому розчиннику при 0°С для видалення групи ВОС або обробкою водною основою, такою як гідроксид натрію, для видалення Ν,Ν-діетилкарбамільної групи з одержанням сполук формули 12. Подальшим алкілуванням азоту індолу, з наступним депротектуванням фенольної групи, як описано вище, одержують сполуки формули 13. Альтернативно, сполука формули 12, в якій n означає 1 та R3 є будь-якою групою, крім водню, може бути безпосередньо одержана зі сполуки формули 1 та ароматичного альдегіду в присутності триетилсилану та трифтороцтової кислоти в дихлорметані при 0°С [Appleton, J. Ε., et. al. Tetrahedron Letter, 1993, 34, 1529]. 27 87991 Сполуки формули 17, в яких Q та Ζ визначені у п.1 формули винаходу та R1 являє собою водень, можуть бути одержані зі сполук формули 15 (яка є формулою 4, де Q відсутній, або формули 10, де Q являє собою (СН2)n та n означає 1 або 2, або формули 14, де Q являє собою С=О , одержаних на Схемах 1 або 2, глікозидуванням фенольної групи 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-a-Dглюкопіранозил бромідом у відповідному розчиннику, такому як ацетон, ацетонітрил або DMF, в основних умовах, таких як карбонат калію або карбонат літію. Депротектування азоту індолу та ацетилльних груп може бути проведене в одну стадію основою, такою як гідроксид калію або гідроксид натрію, в етанолі, що кип'ятили зі зворотним холодильником, з одержанням сполук формули 18, в яких Ρ являє собою Н. Сполуки формули 18, в яких Q та Ζ визначені у п.1 формули винаходу, Ρ являє собою Η та R1 являє собою або Н, або будь-яку групу, крім водню, можуть бути одержані зі сполук формули 16 (яка є формулою 6, де Q відсутній, або формулою 13, де Q являє собою (СН2)n та n означає 1 28 або 2), одержаних на Схемах 1 та 2, глікозидуванням фенольної групи, як описано вище, з наступним депротектуванням в спиртовому розчиннику, такому як метанол, використовуючи м'які основні умови, такі як карбонат калію або метоксид натрію, при кімнатній температурі. Сполуки формули 18, в яких Ρ являє собою Н, можуть бути оброблені одним еквівалентом алкіл хлорформіату або алкіл хлорангідридом кислоти в колідині для селективного ацилювання 6-ОН групи глюкози, з одержанням сполук формули 18, де Ρ являє собою ацильну або алкоксикарбонільну группу. D. Додаткові антидіабетичні агенти Антидіабетичні агенти, які можуть бути використані відповідно до винаходу, як другий або третій антидіабетичний агент, в фармацевтичній композиції, препараті або комбінаційному способі лікування (режим) включають, але не обмежуються, антидіабетичні агенти, наведені в Таблиці 2. Таблиця 2 Комбінаційні терапії з інгібіторами SGLT Механізм або Клас Бігуанід (клас) Лікарський засіб/Сполука метформін Фортамет (метформін XT) метформін GR метформін XL NN-414 фенофібрат/метформін комбо Стимулятор секреції інсуліну (мех), Сульфонілсечовини глімепарид (клас) глібурид/глібенкламід комбо глібурид/метформін комбо гліпізид гліпізид/метформін комбо 29 87991 Стимулятор секреції інсуліну (мех), Меглітиніди (клас) Інгібітори альфа-глюкозидази (мех) Інсулін та аналоги інсуліну (клас) Інсулін для інгаляційного застосування (клас) Інсулін для перорального застосування (клас) PPAR гамма (мех) PPAR альфа/гамма подвійні агоністи (мех) 30 гліклазид хлорпропамід толбутамід толазамід репаглінід натеглінід мітиглінід акарбоза міглітол воглібоза еміглітат інсулін ліспро інсулін гларгін інсулін детемір інсулін глулізин інсулін аспарт людський інсулін (Humulin R) людський інсулін (Novolin R) людський інсулін (Novolin BR) інсулін, цинкова суспензія (Humulin L) інсулін NHP (Humulin N) інсулін, цинкова суспензія (Novolin L) інсулін NHP (Novolin N) інсулін, цинкова суспензія (Humulin U) людський інсулін, суміш регулярного та NHP (Humulin 50/50) людський інсулін, суміш регулярного та NHP (Humulin 70/30) людський інсулін, суміш регулярного та NHP (Novolin 70/30) Ексубера AERx Insulin Diabetes Management System AIR inhaled insulin Оралін розиглітазон розиглітазон/метформін комбо піоглітазон ізаглітазон (нетоглітазон, МСС-555) розиглітазон/сульфонілсечовина рагаглітазар балаглітазон (NN-2344) R-483 рівоглітазон (CS-011) FK-614 SCD-DKY тезаглітазар Т131 CLX0921 LY-293111 (VML-295) МВХ 102 АА10090 CDDO (TP-155C) DRF-2189 РНТ-46 фарглітазар GW-7845 L-764406 NC-2100 PN 2022 (PN 2034) МK767/МK0767 (KRP 297) мураглітазар (BMS-298585) тезаглітазар 31 PPAR альфа агоніст (мех) PPAR дельта агоніст (мех) 87991 32 LY-818 оксеглітазар (EML-4156) LY-929 BVT-142 DRF-2655 DRF-4832 DRF-4158 LY-465608 KT6-207 LSN-862 Фенофібрат Гемфіброзил Клофібрат Ципрофібрат Бензафібрат K-111 LY518674(LY674) KRP-101 NS-220 GW-9578 GW-7647 GW-9820 LF-200337 ST-1929 Wy-14643 GW501516 GW-1514 L-165041 GW 8547 GW-2433 жоден з останніх PPAR CEA CLX-0940 PPAR альфа/дельта подвійний агоніст (мех) PPAR гамма/дельта подвійний агоніст (мех) PPAR альфа/гамма/дельта модулятор (мех) RXR агоніст (мех) Стимулятор секреції інсуліну (мех), GLP-1 аналог (клас) Ексанатид для ін'єкцій Ексанатид LAR для ін'єкцій Ексанатид пероральний Ліраглутид GLP-1 агоніст (мех) ексенатид (АС2993) ліраглутид (NN2211) LY-307161 CJC-113 ZP10 GLP-1 ВІМ-51077 DPPIV інгібітор (мех) LAP-237 Р32/98 Р93/01 NVP-728 Інгібітор ліпази (мех) Орлістат ATL962 Активатор глюкокінази (мех) Ro 28-1675 Ro 27-4375 бета-3 агоніст (мех) LY-337604 L-796568 CP-331684 CP-331679 CP-114271 Рафабегрон (ТАK-677) YM-178 N5984 GW427353 33 IBАТ інгібітор (мех) НМ74а/НМ74 агоніст (мех) Глюкокортикоїдний антагоніст (мех) Інгібітор глікоген фосфорилази (мех) FXR антагоніст (мех) LXR агоніст (мех) FXR антагоніст (мех) GLP-1 аналог (клас) GSK-Збета інгібітор (мех) PTP-1b інгібітор (мех) 87991 34 AZD-7806 SC-990 SC-017 GW-264 Аципімокс A348441 A362947 CP394531 CP409069 CP472555 NN4201 Інгліфориб (СР368296) GW-4064 GW-3965 T-0901317 T-0314407 Альбугон Агоніст рецепторів аміліну NO Очисник (мех) Інгібітор 1 1бета-гідроксистероїд дегідрогенази Гормон пептиду YY Глюкагон антагоніст (мех) РЕРСК інгібітор (мех) Соматотропін-рилізинг інгібуючий фактор (мех) СРТ-1 інгібітор (мех) Інгібітор карбоксипептидази (мех) Аналог лептину (клас) ISIS-113715 KР102 Прамлінтид (симлін/амілін) NOX-700 BVT-3498 АС 162325 NN-2501 R1438 SOM230 ST1326 MLN-4760 Метрилептин Ε. Комбінації Винахід розкриває комбінаційну терапію, що включає введення інгібітора реабсорбції глюкози, такого як інгібітор SGLT, та, принаймні, одного антидіабеїичного агенту для лікування діабету або Синдрому X, або симптомів, пов'язаних з ними, або їх ускладнень. Продемонстрована ефективність інгібіторів SGLT в численних моделях NIDDM підтверджує корисність цих лікарських засобів тільки для лікування NIDDM в людях. Оскільки інгібітори реабсорбції глюкози мають механізм дії, відмінний від механізму дії інших антидіабетичних агентів, таких як модулятори RXR, описана комбінація може мати перевагу щодо зниження кількості кожного лікарського засобу, необхідної для досягнення спільної терапевтичної або фармацевтичної ефективності, пов'язаної з використанням кожного лікарського засобу самого по собі, таким чином знижуючи один або більше несприятливих побічних ефектів, які часто включають приріст маси, набряк, гіпертрофію серця, гепатогіпертрофію, гіпоглікемію або гепатотоксичність, або будь-яку їх комбінацію. Винахід забезпечує спосіб лікування діабету або Синдрому X, або їх ускладнень у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту спільно ефективної кількості інгібітора реабсорбції глюкози в комбінації із спільно ефективною кількістю антидіабетичного агента. В одному аспекті винаходу, антидіабетичним агентом є агоніст RXR або антагоніст RXR, що збільшує чутливість до інсуліну у суб'єкта. З рівня техніки добре відомі способи визначення інсулін сенсибілізуючої активності агента. Наприклад, сенсибілізатор інсуліну може збільшувати толерантність до глюкози у суб'єкта в пероральному випробуванні на толерантність до глюкози. Переважно, діабет або Синдром X, або симптоми, пов'язані з ними, або їх ускладнення вибрані з IDDM, NIDDM, IGT та IFG. Зокрема, інгібітором реабсорбції глюкози є інгібітор SGLT1 та/або SGLT2. Більш особливо, інгібітор реабсорбції глюкози вибраний зі сполуки Формули (III) та її похідного. Для використання в медицині, сіль або солі сполук Формули (III) відносяться до нетоксичної "фармацевтично прийнятної солі або солей". Проте, інші солі можуть бути корисні при одержанні сполук відповідно до даного винаходу або їх фармацевтично прийнятних солей. Характерні органічні або неорганічні кислоти включають, але не обмежуються, соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, перхлорну кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, молочну кислоту, бурштинову кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, яблучну кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, гідроксіетансульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, щавлеву кислоту, намову кислоту, 2-нафталенсульфонову кислоту, ртолуолсульфонову кислоту, циклогексансульфамінову кислоту, саліцилова кислоту, цукрову кислоту 35 87991 36 або трифтороцтову кислоту. Характерні основпопередню композицію, яка містить однорідну суні/кислотні солі включають, але не обмежуються, міш одного або більше інгібіторів реабсорбції глюсолі бензатину, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламікози та одного або більше антидіабетичних агентів ну, етилендіаміну, меглуміну, прокаїну, алюмінію, або їх фармацевтично прийнятної солі. Посилання кальцію, літію, магнію, калію, натрію або цинку. на ці попередні композиції, як на однорідні, ознаСполуки Формули (III) або їх фармацевтично причає, що активний інгредієнт або інгредієнти рівнойнятна сіль можуть включати їх внутрішньомолемірно розподілені в усій композиції, так що компокулярну сіль або їх сольват, або гідрат. зиція легко може бути розділена на однаково F. Введення, препарати та дозування ефективні форми дозування, такі як таблетки, піКорисність розкритих сполук, композицій та люлі та капсули. Потім цю тверду попередню комкомбінацій для лікування розладів в метаболізмі позицію розділяють на види форм одиничної дози, глюкози та ліпідів може бути визначена відповідно які описані вище, що містять від 0,1 до приблизно до методик, добре відомих з рівня техніки [див. 500мг активного інгредієнта або інгредієнтів за посилання, наведені нижче], а також і всіх методаним винаходом. Таблетки або пілюлі нових комдик, описаних в патентах US 5424406, 5731292, позицій можуть бути покриті або комбіновані іншим 5767094, 5830873, 6048842, WO 01/16122 та WO шляхом, щоб забезпечити форму дозування, від01/16123, які включені в дану заявку за допомогою даючи перевагу пролонгованій дії. Наприклад, посилання. Сполука може бути введена пацієнту таблетка або пілюля може містити внутрішнє добудь-яким традиційним шляхом введення, вклюзування та зовнішній компонент дозування, останчаючи, але не обмежуючись, внутрішньовенне, ній буде у формі оболонки над першим. Два компероральне, підшкірне, внутрішньом'язове, інтрапоненти можуть бути відділені за допомогою дермальне та парентеральне введення. Переважкишкового прошарку, що підходить, щоб не піддано, препарати призначені для перорального ввеватися дезинтеграції в шлунку та дозволити внутдення. рішньому компоненту пройти непошкодженим в Даний винахід також забезпечує фармацевтидванадцятипалу кишку або бути затриманим при чні композиції, що містять один або більше інгібівивільненні. Для таких кишкових прошарків або торів реабсорбції глюкози за винаходом та один покриттів можуть бути використані різноманітні або більше антидіабетичних агентів в сполученні з речовини, такі речовини включають ряд полімерфармацевтично прийнятним носієм. них кислот з такими речовинами як шелак, ацеЩоденне дозування продуктів може змінюватиловий спирт та ацетат целюлози. тися в широкому діапазоні від 1 до 1000мг для Рідкі форми, в яких нові композиції за даним дорослої людини на день. Для перорального ввевинаходом можуть бути поєднані для введення дення композиції переважно забезпечені у формі перорально або за допомогою ін'єкції, включають таблеток, що містять 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, водні розчини, прийнятні ароматизовані сиропи, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 або водні або маслянисті суспензії та ароматизовані 500 міліграм активного інгредієнта для симптомаемульсії з харчовими маслами, такими як бавовтичного регулювання дозування для пацієнта, яконяне масло, масло сезаму, кокосове масло або го лікують. Сполуки можуть бути введені в режимі арахісове масло, а також еліксири та подібні фар1-2 рази на день. Проте, дозування може змінювамацевтичні наповнювачі. Прийнятні диспергуючі тися, в залежності від потреб пацієнтів, тяжкості або суспендуючі агенти для водних суспензій стану, що лікують, та сполуки, що застосовують. включають синтетичні та природні смоли, такі як Може використовуватися або щоденне введення, трагакант, гуміарабік, альгінат, декстран, натрієва або постперіодичне дозування. Переважно ці комкарбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівіпозиції знаходяться у формах одиничного дозунілпіролідон або желатин. Рідкі форми в прийнятвання, таких як таблетки, пілюлі, капсули, порошно ароматизованих суспендуючих або диспергуюки, гранули, стерильні парентеральні розчини або чих агентах також можуть включати синтетичні та суспензії, дозований аерозоль або рідкі спреї, краприродні смоли, наприклад, трагакант, гуміарабік, плі, ампули, автоінжекторні пристрої або супозиметилцелюлозу та подібні. Для парентерального торії; для перорального, парентерального, інтравведення бажані стерильні суспензії та розчини. назального, під'язикового або ректального Коли бажаним є внутрішньовенне введення, виковведення, або для введення шляхом інгаляції або ристовують ізотонічні препарати, які звичайно місвдування. Альтернативно, композиція може бути тять прийнятні консерванти. представлена у формі, прийнятній для введення Переважно, комбінації одного або більше інгіодин раз на тиждень або один раз на місяць; набіторів реабсорбції глюкози за даним винаходом приклад, нерозчинна сіль активної сполуки, така як можуть бути введені, самі по собі або в комбінації сіль деканової кислоти, може бути пристосована, з одним або більше додатковим антидіабетичним щоб забезпечити запасну підготовку для внутріагентом, в одиничній денній дозі, або кількість шньом'язової ін'єкції. Для одержання твердих комденного дозування може бути введена розділенипозицій, таких як таблетки, основний активний ми дозами два, три або чотири рази на день. Крім інгредієнт або інгредієнти змішують з фармацевтого, один або більше інгібіторів реабсорбції глютичним носієм, наприклад традиційними таблеткокози та/або один або більше антидіабетичних агевими інгредієнтами, такими як кукурудзяний крохнтів відповідно до даного винаходу можуть бути маль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова введені в інтраназальній формі за допомогою міскислота, стеарат магнію, фосфат дикальцію або цевого використання прийнятних інтраназальних смоли, та іншими фармацевтичними розріджувазасобів або за допомогою трансдермальних пласчами, наприклад водою, щоб отримати тверду тирів, які добре відомі кваліфікованому фахівцю в 37 87991 38 даній галузі техніки. При введенні у формі трансфічних способів, та енантіомери можуть бути віддермальної системи доставки дозоване введення, ділені один від одного за допомогою селективної звичайно, буде переважно безперервним, ніж пекристалізації діастереомерних солей з оптично реривчастим, протягом усього режиму дозування. активними кислотами або основами, або хіральНаприклад, для перорального введення у фоною хроматографією. Чисті стереоізомери також рмі таблетки або капсули активний лікарський можуть бути синтетично одержані з відповідних компонент може бути поєднаний з пероральним, стереохімічно чистих вихідних речовин, або виконетоксичним фармацевтично прийнятним інертристовуючи стереоспецифічні реакції. ним носієм, таким як етанол, гліцерин, вода та їм Деякі сполуки в композиціях за даним винахоподібні. Крім того, коли бажано або необхідно, дом можуть мати різні індивідуальні ізомери, як прийнятні зв'язуючі речовини; змащуючі речовини, наприклад транс та цис, та різні альфа та бета агенти дезинтеграції та барвники також можуть приєднання (нижче та вище намальованої площибути поєднані в суміш. Прийнятні зв'язуючі речони). Крім того, якщо способи одержання сполук за вини включають, без обмеження, крохмаль, желаданим винаходом дають суміш стереоізомерів, ці тин, природні цукри, такі як глюкоза або бетаізомери можуть бути розділені традиційними сполактоза, кукурудзяні підсолоджувачі, природні та собами, такими як препаративна хроматографія. синтетичні смоли, такі як гуміарабік, трагакант або Сполуки можуть бути одержані у формі індивідуаолеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, льного стереоізомеру або в рацемічній формі, як бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію та суміш декількох можливих стереоізомерів. Нераїм подібні. Дезинтегратори включають, без обмецемічні форми можуть бути одержані або синтеження, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, зом, або розділенням. Сполуки можуть, наприксантанову смолу та їм подібні. клад, бути розділені на їх складові енантіомери Коли даний винахід направленій на введення стандартними способами, такими як утворення комбінації, сполуки можуть бути спільно введені діастереомерних пар шляхом утворення солі. одночасно, послідовно або в одній фармацевтичСполуки також можуть бути розділені за допомоній композиції. Коли сполуки вводять окремо, кільгою ковалентного сполучення з хіральною допомікість дозувань кожної сполуки, надана на день, не жною речовиною, з наступним хроматографічним обов'язково може бути такою ж, наприклад, коли розділенням та/або кристалографічним розділенодна сполука може мати більшу тривалість активням та видаленням хіральної допоміжної речовиності, та, таким чином, буде введена менш часто. ни. Альтернативно, сполуки можуть бути розділені, Оптимальні дозування для введення можуть використовуючи хіральну хроматографію. Якщо не бути легко визначені кваліфікованими фахівцями в зазначено інше, мається на увазі, що в межі даноданій галузі техніки та будуть змінюватися в залего винаходу включені всі такі ізомери або стереожності від конкретної сполуки, що використовують, ізомери per se, а також суміші цис та транс ізомеконцентрації препарату, способу введення та розрів, суміші діастереомерів та рацемічні суміші витку хворобливого стану. Крім того, чинники, поенантіомерів (оптичні ізомери). в'язані з індивідуальним пацієнтом, якого лікують, Терапевтичний ефект інгібітора реабсорбції включаючи вік пацієнта, вагу, режим харчування глюкози, введеного в комбінації з антидіабетичним та час введення, призведуть до необхідності приагентом при лікуванні діабету, Синдрому X, або стосувати дозування. симптомів, пов'язаних з ними, або їх ускладнень, Нові композиції за даним винаходом також може бути показаний за допомогою способів, віможуть бути введені у формі ліпосомних систем домих з рівня техніки. Мається на увазі, що подадоставки, таких як малі одношарові везикули, вельші приклади комбінаційного лікування з інгібітоликі одношарові везикули та багатошарові везикурами SGLT та антидіабетичними агентами ли. Ліпосоми можуть бути утворені з різноманітнонаведено для ілюстрації винаходу, не обмежуючи сті ліпідів, включаючи, але не обмежуючись, його. амфіпатичні ліпіди, такі як фосфатидилхоліни, G. Хімічні приклади синтезу. сфінгомієліни, фосфатидилетаноламіни, фосфаОдин аспект винаходу розкриває сполуки фотидилхоліни, кардіоліпіни, фосфатидилсеріни, формули (І), як описано вище в Короткому описі суті сфатидилгліцерини, фосфатидні кислоти, фосфавинаходу, описі та доданій формулі винаходу. Ці тидилінозитоли, пропани діацил триметиламонію, описані сполуки можуть бути одержані відповідно пропани діацил диметиламонію та стеариламін, до традиційних способів синтезу органічної хімії нейтральні ліпіди, як наприклад тригліцериди, та їх або матриці чи способів комбінаторного хімії. Схекомбінації. Вони можуть або містити холестерин ми та Приклади, наведені нижче, забезпечують або можуть бути вільними від холестерину. загальну інструкцію. З формули (І) та інших наведених формул Спектри 1H ЯМР були виміряні на спектрометочевидно, що деякі сполуки в композиціях за винарі Brucker AC-300 (300МГц), використовуючи тетходом можуть мати один або більше асиметричраметилсилан (TMS), як внутрішній стандарт. них атоми вуглецю в їх структурі. Мається на увазі, Приклад 1 що стереохімічно чисті ізомерні форми сполук, а 2-{3-[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]-1Нтакож їх рацемати, включені в межі даного винаіндол-4-ілокси-b-D-глюкопіранозид ходу. Стереохімічно чисті ізомерні форми можуть бути одержані, використовуючи методики, відомі з рівня техніки. Діастереоізомери можуть бути розділені за допомогою фізичних способів розділення, таких як фракційна кристалізація, та хроматогра 39 87991 40 ду (1,17г, 5,27ммоль) та одержану реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 72 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт та фільтрат промивали етил ацетатом. Об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі. Хроматографією (SiO2, елюант 0-20% етил ацетат-гексани) одержували 0,54г бажаної сполуки (1,87г теоретично, вихід 29%). Ε. 2-{3-[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]A. 4-Бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової 1Н-індол-4-ілокси}-b-D-глюкопіранозид: До розчину кислоти діетиламід. До суспензії гідриду натрію ацетил індолу, одержаного на стадії D, (530мг, (1,52г, 38ммоль) в безводному THF (48мл) по кра0,75ммоль) в етанолі (50мл) додавали 25% NaOH плям додавали розчин 4-бензилокси-1Н-індол-3(16мл) та одержану реакційну суміш залишали карбальдегіду (7,93г, 32ммоль) в безводному THF перемішуватися при кипінні зі зворотним холоди(80мл) при 0°С. Після перемішування при 0°С прольником протягом 3 годин. Реакційну суміш розбатягом 15хв, в реакційну суміш по краплям додававляли водою (200мл) та рН коректували до 11 доли Ν,Ν-діетилкарбаміл хлорид (4,76мл, 38ммоль). даванням 1N HCl. Реакційну суміш потім Суміш нагрівали до кімнатної температури та пеконцентрували у вакуумі, щоб видалити етанол. ремішували протягом ночі. Потім реакцію гасили Водний шар екстрагували етил ацетатом. Об'єдводою та екстрагували етил ацетатом. Органічні нані етил ацетатні екстракти промивали сольовим екстракти промивали сольовим розчином, сушили розчином, сушили над безводним сульфатом магнад безводним сульфатом натрію та концентруванію та концентрували у вакуумі. Хроматографією ли у вакуумі. Залишок кристалізували з (SiO2, елюант 0-10% МеОН-СН2СІ2) одержували ефір/гексан, одержуючи зазначену у заголовку 290мг бажаної сполуки у вигляді білої твердої респолуку (8,93г, 80%) у вигляді білої твердої речочовини (330мг теоретичного виходу, вихід 88%). 1H вини. ЯМР (300МГц, CD3OD) d 7,1 (s, 1H), 7-6,85 (m, 3H), B. 4-Бензилокси-3-[2-(2,3-дигідробензофуран6,77 (s, 1H), 6,75-6,65 (m, 1H), 6,58 (d, J=8Гц, 1Н), 5-іл)-вініл]індол-1-карбонової кислоти діетиламід: 5,2 (d, J=8Гц, 1Н), 4,47 (t, J=8Гц, 2H), 3,95-3,85 (m, До розчину [(2,3-дигідро-бензофуран-51H), 3,75-3,7 (m, 1H), 3,6-3,55 (m, 1H), 3,5-3,4 (m, іл)метил]трифенілфосфонію броміду (10г, 3H), 3,15 (t, J=8Гц, 2H), 3,1-2,9 (m, 4H), 2,9-2,8 (m, 21,05ммоль) [одержаного відповідно до: 1H). MS:m/z (MH+) 442. Harrowven, D. С. et. al. in Tetrahedron, 2001, 57, Приклад 2 4447-4454] в THF (200мл) при -78°С додавали LDA 2-{3-[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]-1Н(10,6мл, 21,05ммоль) та реакційну суміш залишаіндол-4-ілокси}-6-О-ацетил-b-D-глюкопіранозид ли перемішуватися при -78°С протягом 1 години. Після цього, додавали альдегід, одержаний на попередній стадії (2,5г, 7,14ммоль), та одержану реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш виливали у 0,2Μ HCl та екстрагували етил ацетатом. Об'єднані етил ацетатні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Хроматографією (SiO2, елюант 0-25% етил Зазначену у заголовку сполуку виділяли як поацетат-гексани) одержували бажану сполуку з кібічний продукт в Прикладі 1, Стадія Ε. 1H ЯМР лькісним виходом. (300МГц, CD3OD) d 7,1-7,05 (m, 1H), 7,0-6,9 (m, C. 3-[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]-43H), 6,76 (s, 1H), 6,7-6,65 (m, 1H), 6,58 (d, J=8Гц, гідрокси-індол-1-карбонової кислоти діетиламід: 1Н), 5,17 (d, J=7Гц, 1Н), 4,46 (t, J=8Гц, 2H), 4,45До розчину вініл сечовини, одержаної на стадії В 4,35 (m, 1H), 4,25-4,2 (m, 1H), 3,7-3,6 (m, 2H), 3,55(400мг, 0,86ммоль) в ЕtOАс (10мл) та EtOH (10мл) 3,4 (m, 2H), 3,3-3,2 (m, 1H), 3,14 (t, J=8Гц, 2H), 3,1при кімнатній температурі додавали 10% Pd/C 2,8 (m, 3H), 1,92 (s, 3H). MS: m/z (MH+) 484. (80мг) та одержану реакційну суміш залишали пеПриклад 3 ремішуватися в апараті Пара для змішування під 2-{3-[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]-1тиском водню 10фунт/дюйм протягом 5 годин. Реметил-1Н-індол-4-ілокси}-b-D-глюкопіранозид акційну суміш після видалення з апарату Пара фільтрували через целіт та фільтрат концентрували у вакуумі. Хроматографією (SiO2, елюант 0-25% етил ацетат-гексани) одержували 1,1г бажаної сполуки (1,62г теоретично, вихід 68%). D. 2-{3-[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]1Н-індол-4-ілокси}-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-b-Dглюкопіранозид: До розчину сечовини, одержаної на стадії С, (1г, 2,65ммоль) в ацетоні (8мл) при кімнатній температурі додавали карбонат калію (1,82г, 13,2ммоль), з наступним додаванням A. 4-Бензилокси-1-метил-1Н-індол-32,3,4,6-тетра-О-ацетил-a-D-глюкопіранозил бромікарбальдегід: До розчину комерційно доступного 41 87991 42 4-бензилокси-1H-індол-3-карбальдегіду (1г, помогою такої ж методики, як описано в Прикладі 3,98ммоль) в DMF (1 мл) при 0°С додавали NaH 1. 1H ЯМР (300МГц, CD3COCD3) d 9,89 (br s, 1H), (262мг, 8,75ммоль, 80% дисперсії в маслі), з на7,05-6,95 (m, 3H), 6,8-6,65 (m, 4H), 5,2 (d, J=7Гц, ступним додаванням метил йодиду (0,25мл, 1H), 4,4-4,25 (m, 2H), 4,2 (s, 4H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,98ммоль) та одержану реакційну суміш залиша3,75-3,55 (m, 6H), 3,3 - 3,2 (m, 1Н), 3,15 - 2,8 (m, ли перемішуватися при кімнатній температурі про5H). MS: m/z (M+) 457. тягом 6 годин. Реакційну суміш виливали у воду та Приклад 6 екстрагували етил ацетатом. Об'єднані етил аце2-[3-(2-Нафтален-2-іл-етил)-1Н-індол-4татні екстракти промивали сольовим розчином, ілокси]-b-D-глюкопіранозид сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі, одержуючи бажану сполуку з кількісним виходом. B. 2-{3-[2-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-іл)-етил]1-метил-1Н-індол-4-ілокси}-b-D-глюкопіранозид: Зазначену у заголовку сполуку одержували з 4бензилокси-1-метил-1Н-індол-3-карбальдегіду (одержання, описане на Стадії А) та броміду [(2,3дигідро-бензофуран-5іл)метил]трифенілфосфонію за допомогою такої ж методики, як описано на стадіях В-Ε в Прикладі 1. Зазначену у заголовку сполуку одержували з 1 Н ЯМР (300МГц, CDCl3) d 7,1-7,0 (m, 1Н), 6,95-6,8 4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кислоти діетиламіду та хлориду 2(m, 3Н), 6,7-6,6 (m, 1H), 6,55-6,5 (m, 1H), 4,95 (d, нафтилметилтрифенілфосфонію за допомогою J=8Гц, 2H), 4,3-4,3 (m, 1H), 4,0-3,9 (m, 1H), 3,8-3,65 такої ж методики, як описано в Прикладі 1. 1H ЯМР (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,6-5 (m, 2H), 3,45-3,4 (m, 1H), 3,15-3,0 (m, 3H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, (300МГц, CD3COCD3) d 9,89 (br s, 1H), 7,9-7,75 (m, 1H). MS: m/z (МH+) 456. 4H), 7,55-7,35 (m, 3H), 7,1-6,9 (m, 3H), 6,74 (d, Приклад 4 J=7Гц, 1Н), 5,26 (d, J=7Гц, 1Н), 4,5-4,4 (m, 2H), 2-[3-(2-Бензо[1,3]діоксол-5-іл-етил)-1Н-індол-43,95-3,85 (m, 1H), 3,8-3,55 (m, 6H), 3,45-3,35 (m, ілокси]-b-D-глюкопіранозид 1H), 3,25-3,1 (m, 5H). MS: m/z (M++Na) 472. Приклад 7 2-{3-[2-(4-Метокси-феніл)-етил]-1Н-індол-4ілокси}-b-D-глюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кислоти діетиламіду, одержаного на стадії А Прикладу 1, та броміду 5-піперонілметил трифенілфосфонію за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 1. 1H ЯМР (300МГц, CD3COCD3) d 9,88 (br s, 1H), 7,05-,9 (m, 3H), 6,8 (s, 1H), 6,75-6,65 (m, 3H), 5,9 (s, 2H), 5,2 (d, J=7Гц, 1Н), 4,4 (br s, 2H), 3,953,85 (m, 1H), 3,8-3,5 (m, 6H), 3,3-3,2 (m, 1H), 3,152,85 (m, 6H). MS: m/z (MH+) 444. Приклад 5 2-{3-[2-(2,3-Дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-іл)етил]-1Н-індол-4-ілокси}-b-D-глюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кислоти діетиламіду та броміду 2,3-дигідробензо[1,4]діоксо-6-меїл трифенілфосфонію за до Зазначену у заголовку сполуку одержували з 4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кислоти діетиламіду та хлориду 4-метоксибензил трифенілфосфонію за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 1. 1H ЯМР (300МГц, CD3COCD3) d 9,87 (br s, 1H), 7,20 (d, J=7Гц, 2Н), 7,05-6,9 (m, 3H), 6,8 (d, J=8Гц, 2Н), 6,7 (d, J=7Гц, 1Н), 5,2 (d, J=7Гц, 1Н), 4,5-4,3 (m, 2H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,7-3,5 (m, 6H), 3,3-3,2 (m, 1H), 3,15-2,85 (m, 5,H). MS: m/z (M+) 429. Приклад 8 2-{3-[2-(4-Етокси-феніл)-етил]-1Н-індол-4ілокси}-b-D-глюкопіранозид 43 87991 44 Зазначену у заголовку сполуку одержували з сиду натрію (46мл, 3,1Μ в етанолі) в етанолі 4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кисло(50мл) при -15°С по краплям додавали розчин ти діетиламіду та хлориду 4-етоксибензил трифеальдегіду, одержаного на попередній стадії (4г, нілфосфонію за допомогою такої ж методики, як 17,7ммоль) та етил азидоацетат (23мл, описано в Прикладі 1. 1H ЯМР (300МГц, 53,09ммоль, 2,3Μ розчин в дихлорметані) та одержану реакційну суміш залишали перемішуватися CD3COCD3) d 9,8 (br s, 1H), 7,2 (d, J=8Гц, 2Н), 7,05при 15°С протягом 72 годин. Реакційну суміш 6,95 (m, 3H), 6,8 (d, J=8Гц, 2H), 6,7 (d, J=1Гц, 1H), 15°С виливали в насичений бікарбонат натрію та 5,22 (d, J=7Гц, 1Η), 4,0 (q, J=7Гц, 2H), 3,95-3,85 (m, екстрагували етил ацетатом. Об'єднані етил аце1H), 3,75-3,5 (m, 6H), 3,35-3,25 (m, 1H), 3,15-2,9 (m, татні екстракти сушили над безводним сульфатом 5H), 1,35 (t, J=7Гц, 3Н). MS: m/z (M++Na) 466. натрію та концентрували у вакуумі. Неочищений Приклад 9 продукт (4,15г) використовували, як такий, без 2-{3-[2-(4-Етил-феніл)-етил]-1Н-індол-4подальшого очищення на наступній стадії синтезу. ілокси}-b-D-глюкопіранозид C. Етиловий ефір 4-бензилокси-6-метил-1Ніндол-2-карбонової кислоти: Розчин азидосполуки, одержаної на попередній стадії (4,15г) в толуолі (60мл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Хроматографією (SiO2, елюант 5-10% EtOAc-Гексани) одержували 2,52г бажаного продукту у вигляді жовтої твердої речовини (5,47г, вихід 46% за дві стадії). D. 4-Бензилокси-6-метил-1Н-індол-2Зазначену у заголовку сполуку одержували з карбонова кислота: До розчину ефіру, одержаного 4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кислона попередній стадії (500мг, 1,62ммоль) в тетрагіти діетиламіду та хлориду (4дрофурані (4мл) при кімнатній температурі додаетилбензил)трифенілфосфонію за допомогою тавали гідроксид літію (240мг, 10ммоль), з наступкої ж методики, як описано в Прикладі 1. 1H ЯМР ним додаванням води (2мл) та метанолу (2мл) та (300МГц, CD3COCD3) d 9,8 (br s, 1H), 7,2 (d, J=8Гц, одержану реакційну суміш залишали перемішува2Н), 7,1 (d, J=8Гц, 2H), 7,05-6,8 (m, 3H), 6,7 (d, тися при кімнатній температурі протягом 72 годин. J=7Гц, 1Н), 5,2 (d, J=7Гц, 1Н), 4,5-4,3 (m, 2H), 3,95Реакційну суміш виливали в 15% лимонну кислоту 3,85 (m, 1H), 3,8-3,5 (m, 6H), 3,35-3,25 (m, 1H), та екстрагували етил ацетатом. Об'єднані етил 3,15-2,9 (m, 5H), 2,6 (q, J= 7Гц, 2Н), 1,2 (t, J=7Гц, ацетатні екстракти сушили над безводним суль3Н). MS: m/z (MH+) 428. фатом натрію та концентрували у вакуумі, одерПриклад 10 жуючи 437мг бажаного продукту у вигляді не зо2-{3-[2-(4-Метокси-феніл)-етил]-6-метил-1Нвсім білої твердої речовини (455мг теоретично, індол-4-ілокси}-b-D-глюкопіранозид вихід 96%). E. 4-Бензилокси-6-метил-1Н-індол: До розчину кислоти, одержаної на попередній стадії, (150мг, 0,53ммоль) в хіноліні (2мл) при кімнатній температурі додавали порошкоподібну мідь (10мг, 0,16ммоль) та одержану реакційну суміш залишали перемішуватися при 235°С протягом 900 секунд в мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш виливали в 1N HCl та екстрагували етил ацетатом. Об'єднані етил ацетатні екстракти сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у A. 2-Бензилокси-4-метилбензальдегід: До розвакуумі. Хроматографією (SiO2, елюант 10-20% чину комерційно доступного 2-гідрокси-4етил ацетат-гексани) одержували 617мг бажаного метилбензальдегіду (20г, 147,05ммоль) в DMF продукту у вигляді темного масла (759мг теорети(200мл) при 0°С додавали гідрид натрію (6,47г, чно, вихід 81%). 161,76ммоль, 60% дисперсії в маслі), з наступним F. 4-Бензилокси-6-метил-1H-індол-3додаванням по краплям бензил броміду (19,3мл карбальдегід: До розчину РОСl3 (1мл) в DMF (4мл) 161,76ммоль). Після завершення додавання бенпри 0°С додавали індол, одержаний на попередній зил броміду льодяну баню видаляли та реакційну стадії, (617мг, 02,59ммоль) в THF (6мл) та одерсуміш перемішували при кімнатній температурі жану реакційну суміш залишали перемішуватися з протягом 4 годин. Реакційну суміш виливали у нагріванням до кімнатної температури протягом 3 воду та екстрагували етил ацетатом. Об'єднані годин. Реакційну суміш виливали в насичений біетил ацетатні екстракти сушили над безводним карбонат натрію та екстрагували етил ацетатом. сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Об'єднані етил ацетатні екстракти сушили над Хроматографією (SiO2, елюант 2-5 % EtOAcбезводним сульфатом натрію та концентрували у Гексани) одержували 29,58г бажаного продукту у вакуумі. Хроматографією (SiO2, елюант 40% етил вигляді білої твердої речовини (33,24г теоретично, ацетат-гексани) одержували 220мг бажаної сполувихід 89%). ки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (686мг B. Етиловий ефір 2-азидо-3-(2-бензилокси-4теоретично, вихід 32%). метилфеніл)-акрилової кислоти: До розчину еток 45 87991 46 G. 4-Бензилокси-3-форміл-6-метил-індол-1юючи етил ацетат/гексан (25:100), одержуючи закарбонової кислоти діетиламід: До розчину альдезначену у заголовку сполуку (0,91г, вихід: 74 %) у гіду, одержаного на попередній стадії, (240мг, вигляді безбарвного масла. 0,91ммоль) в тетрагідрофурані (6мл) при кімнатній В. 3-(4-Етил-бензил)-4-гідрокси-індол-1температурі додавали гідрид натрію (54мг, карбонової кислоти діетиламід: Розчин зі Стадії А 1,35ммоль, 60% дисперсії в маслі) та одержану (0,91г, 2,1ммоль) в етанолі (10мл) та етил ацетаті реакційну суміш залишали перемішуватися при (20мл) гідрогенізували понад 10% Pd/C (0,18г) під кімнатній температурі протягом 0,5 годин. Після Н2 (14фунт/дюйм2) протягом 7 годин. Каталізатор цього додавали Ν,Ν-діетилкарбаміл хлорид видаляли фільтруванням та фільтрат концентру(0,17мл, 1,35ммоль) та реакційну суміш залишали вали у вакуумі. Неочищений продукт очищали за перемішуватися при кімнатній температурі протядопомогою хроматографії на силікагелі, елююючи гом 18 годин. Реакційну суміш виливали у воду та метанол/хлороформ (4:100), одержуючи зазначену екстрагували етил ацетатом. Об'єднані етил ацеу заголовку сполуку (0,42г, 57%) у вигляді білої татні екстракти сушили над безводним сульфатом твердої речовини. натрію та концентрували у вакуумі. ХроматографіС. [1-Діетилкарбамоїл-3-(4-етил-бензил)-1Нєю (SiO2, елюант 30% EtOAc-Гексани) одержували індол-4-ілокси]-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-b-D290мг бажаного продукту у вигляді блідо-жовтої глюкопіранозид: До розчину зі Стадії В (0,42г, твердої речовини (331мг теоретично, вихід 88%). 1,2ммоль) в ацетоні (2,4мл) додавали карбонат Н. 2-{3-[2-(4-Метокси-феніл)-етил]-6-метил-1Нкалію (0,79г, 6ммоль), з наступним додаванням індол-4-ілокси}-b-D-глюкопіранозид: Зазначену у 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-a-D-глюкопіранозил бромізаголовку сполуку одержували з 4-бензилокси-3ду (1,08г, 2,6ммоль). Реакційну суміш перемішуваформіл-6-метил-індол-1-карбонової кислоти діетили при кімнатній температурі протягом 24 годин. ламіду та хлориду 4-метоксибензил трифенілфоПотім тверді речовини відфільтровували та просфонію за допомогою такої ж методики, як описамивали етил ацетатом. Органічні екстракти проно в Прикладі 1. 1H ЯМР (300МГц, CD3COCD3) d мивали водою та сольовим розчином, сушили над 9,7 (br s, 1H), 7,19 (d, J=8Гц, 2H), 6,9-6,75 (m, 4H), безводним сульфатом натрію та концентрували у 6,56 (s, 1H), 5,21 (d, J=7Гц, 1H), 4,4-4,25 (m, 2H), вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомо3,95-3,85 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,7-3,5 (m, 5H), 3,3гою хроматографії на силікагелі, елююючи етил 3,2 (m, 1H), 3,15-2,8 (m, 4H), 2,8 (s, 3H). MS: m/z ацетат/гексан (50:50), одержуючи зазначену у за(MH+) 444. головку сполуку (0,37г, 45%). Приклад 11 D. 2-[3-(4-Етил-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-D2-[3-(4-Етил-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид: Сполуку зі Стадії С (0,37г, глюкопіранозид 0,5ммоль) розчиняли в етанолі (30мл) та 25% водному гідроксиді натрію (10мл) та одержаний розчин кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли водою (20мл), концентрували у вакуумі, щоб видалити більшу частину етанолу, та екстрагували етил ацетатом. Органічні екстракти промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на А. 4-Бензилокси-3-(4-етил-бензил)-індол-1силікагелі, елююючи метанол/хлороформ (10:100), карбонової кислоти діетиламід: До розчину 4одержуючи кінцевий продукт (0,16г, 76%) у вигляді бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кислоти не зовсім білої твердої речовини. 1H ЯМР діетиламіду, одержаного на стадії А Прикладу 1 (300МГц, CD3OD) d 7,18 (d, J=8,0Гц, 2H), 7,07 (d, (1,0г, 2,8ммоль) в 6мл безводного THF по краплям J=7,86Гц, 2Н), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,66 додавали 0,5Μ розчин броміду 4-етилфенілмагнію (d, J=2,21Гц, 1Н), 5,08 (d, J=7,39Гц, 1Н), 4,34 (d, в безводному THF (6,2мл, 3,1ммоль) при 0°С. РеаJ=16,2Гц, 1Н), 4,25 (d, J=15,9Гц, 1Н), 3,88 (dd, кційну суміш продовжували перемішувати при 0°С J=2,03, 11,93Гц, 1H), 3,68 (dd,J=5,42, 12,2Гц, 1Н), протягом 30хв, гасили насиченим розчином хло3,50-3,41 (m, 4H), 2,59 (q, J=7,41Гц, 2Н), 1,21 (t, риду амонію та екстрагували етил ацетатом. ОрJ=7,54Гц, 3Н). MS: m/z (MH+) 414. ганічні екстракти сушили над сульфатом натрію та Приклад 12 концентрували у вакуумі. Неочищений продукт 2-[3-(4-Етил-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-6-Oбезпосередньо використовували на наступній стаметоксикарбоніл-b-D-глюкопіранозид дії. До розчину неочищеного індол карбінолу в 6мл дихлорметану додавали триетилсилан (0,46г, 4,0ммоль) при -78°С, з наступним додаванням 1,0Μ розчину хлориду олова в дихлорметані (3,6мл, 3,6ммоль). Реакційну суміш продовжували перемішувати при -78°С протягом 20хв, гасили водою та нагрівали до кімнатної температури. Після екстракції дихлорметаном, органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, концентрували у вакуумі та хроматографували на силікагелі, елю 47 87991 48 1,0Μ розчин метил хлороформіату в дихлор0,22г, 0,53ммоль) в 2,4,6-колідині (2мл) при -30°С. метані (0,24мл, 0,24ммоль) по краплям додавали Суміш перемішували нижче 0°С протягом 30хв. до розчину 2-[3-(4-етил-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]Реакцію гасили додаванням води та суміш розбавляли діетиловим ефіром. рН водного шару корекb-D-глюкопіранозиду (Приклад 11, 0,093г, тували до рН 7 додаванням холодної 1N HCl та 0,22ммоль) в 2,4,6-колідині (1мл) при -30°С. Суміш суміш екстрагували діетиловим ефіром. Органічні нагрівали до кімнатної температури протягом 2 екстракти промивали сольовим розчином, сушили годин та перемішували при кімнатній температурі над безводним сульфатом натрію та концентрувапротягом ночі. Реакцію гасили додаванням води та ли у вакуумі. Неочищений продукт очищали за суміш розбавляли з діетиловим ефіром. рН воднодопомогою хроматографії на силікагелі, елююючи го шару коректували до рН 7 додаванням холодної метанол/хлороформ (8:100), одержуючи кінцевий 1N HCl та суміш екстрагували діетиловим ефіром. продукт (0,207г, 76%) у вигляді не зовсім білої твеОрганічні екстракти промивали сольовим розчирдої речовини. 1H ЯМР (300МГц, CD3OD) d 7,17 (d, ном, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Hеочищений продукт J=8,06Гц, 2H), 7,07 (d, J=8,12Гц, 2H), 7,02-6,93 (m, очищали за допомогою хроматографії на силікаге2H), 6,64-6,61 (m, 2H), 5,03 (d, J=7,31Гц, 1H), 4,41лі, елююючи метанол/хлороформ (8:100), одержу4,38 (m, 1H), 4,29-4,20 (m, 3H), 3,65-3,59 (m, 1H), ючи кінцевий продукт (0,052г, 50%) у вигляді не 3,49-3,43 (m, 2H), 3,38-3,36 (m, 1H), 2,59 (q, зовсім білої твердої речовини. 1H ЯМР (300МГц, J=7,42Гц, 2Н), 2,28 (t, J=7,22Гц, 2H), 1,57-1,52 (m, 2H), 1,27-1,18 (m, 7H), 0,85 (t, J=6,85Гц, 3Н). MS: CD3OD) d 7,18 (d, J=8,15Гц, 2H), 7,08 (d, J=8,05Гц, m/z (MH+) 512. 2H), 7,02-6,93 (m, 2H), 6,64-6,61 (m, 2H), 5,04 (d, Приклад 15 J=7,35Гц, 1Н), 4,44 (dd, J=2,21, 11,7Гц, 1Н), 4,352-[3-(4-Метил-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-D4,27 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,66-3,61 (m, 1H), 3,493,40 (m, 2H), 3,38-3,36 (m, 1H), 2,59 (q, J=7,76Гц, глюкопіранозид 2Н), 1,21 (t, J=7,66Гц, 3Н). MS: m/z (MH+) 472. Приклад 13 2-[3-(4-Етил-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-Dетоксикарбоніл-b-D-глюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 2-[3-(4-етил-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозиду (Приклад 11) та етил хлороформіату за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 12. 1H ЯМР (300МГц, CD3OD) d 7,18 (d, J=8,0Гц, 2H), 7,08 (d, J=8,0Гц, 2H), 7,01-6,93 (m, 2H), 6,64 (s, 1Н), 6,62 (s, 1H), 5,04 (d, J=7,32Гц, 1Н), 4,43 (dd, J=2,1, 11,7Гц, 1Н), 4,32-4,27 (m, 3H), 4,14-4,06 (m, 2H), 3,66-3,61 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,40-3,36 (m, 1H), 2,59 (q, J=7,76Гц, 2H), 1,261,18 (m, 6H). MS: m/z (MH+) 486. Приклад 14 2-[3-(4-Етил-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-6-Oгексаноїл-b-D-глкжопіранозид Розчин гексаноїл хлориду (0,072мг, 0,53ммоль) в дихлорметані (0,05мл) по краплям додавали до розчину 2-[3-(4-етил-бензил)-1Ніндол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозиду (Приклад 11, Зазначену у заголовку сполуку одержували з 4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кислоти діетиламіду та броміду 4-метилфенілмагнію за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 11. 1H ЯМР (300МГц, CD3OD) d 7,15 (d, J=7,86Гц, 2H), 7,04 (d, J=7,9 ц. 2H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,68-6,65 (m, 2H), 5,07 (d, .J=7,22Гц, 1Н), 4,32 (d, J=16,1Гц, 1Н), 4,24 (d, J=16,0Гц, 1Н), 3,87 (dd, J=1,79, 11,89Гц, 1Н), 3,68 (dd, J=5,44, 12,1Гц, 1Н), 3,48-3,35 (m, 4H), 2,28 (s, 3H). MS: m/z (MH+) 400. Приклад 16 2-[3-(3-Фтор-4-метил-бензил)-1Н-індол-4ілокси]-b-D-глюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кислоти діетиламіду та броміду 3-фтор-4метилфенілмагнію за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 11. 1H ЯМР (300МГц, CD3COCD3) d 10,01 (br s, 1H), 7,1-6,9 (m, 5H), 6,856,8 (m, 1H), 6,7 (d, J=7 Гц, 1H), 5,2 (d, J=7Гц, 1H), 4,6-4,55 (m, 1H), 4,3 (dd, J=15Гц, 51Гц, 2Н), 3,95 49 87991 50 3,85 (m, 1Н), 3,8-3,7 (m, 1H), 3,6-3,5 (m, 4H). MS: Зазначену у заголовку сполуку одержували з m/z (M++Na) 440. 4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кислоПриклад 17 ти діетиламіду та броміду 4-біфенілмагнію за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 2-[3-(4-пропіл-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-D11. 1H ЯМР (300МГц, CD3OD) d 7,58 (d, J=8,08Гц, глкжопіранозид 2H), 7,50 (d, J=8,11Гц, 2H), 7,41-7,35 (m, 4H), 7,28 (t, J=7,47Гц, 1Η), 7,02-6,69 (m, 2H), 6,77 (s, 1Η), 6,68 (d, J=5,12Гц, 1Η), 5,10 (d, J=7,49Гц, 1Н), 4,44 (d, J=15,9Гц, 1Н), 4,31 (d, J=15,9 Гц, 1Н), 3,88 (dd, J=2,09, 12,1Гц, 1H), 3,66 (dd, J=5,62, 12,0Гц, 1H), 3,51-3,36 (m, 4H). MS: m/z (MH+) 462. Приклад 20 2-[3-(2-Фтор-біфеніл-4-ілметил)-1Н-індол-4ілокси]-b-D-глюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кислоти діетиламіду та броміду 4-пропілфенілмагнію за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 11. 1Н ЯМP (300МГц, CD3OD) d 7,17 (d, J=7,91Гц, 2H), 7,05 (d, J=7,86Гц, 2H), 7,00-6,94 (m, 2H), 6,68-6,65 (m, 2H), 5,08 (d, J=6,94Гц, 1Н), 4,34 (d, J=16,1Гц, 1Н), 4,25 (d, J=16,0Гц, 1Н), 3,88 (dd, J=1,83, 12,2Гц, 1Н), 3,68 (dd, J=5,43, 12,1Гц, 1Н), 3,49-3,39 (m, 4H), 2,54 (t, J=7,49Гц, 2H), 1,66-1,58 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,31Гц, 3Н). MS: m/z (MH+) 428. Приклад 18 2-[3-(4-ізопропіл-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-bD-глюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кислоти діетиламіду та броміду 4-ізопропілфенілмагнію за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 11. 1H ЯМР (300МГц, CD3OD) d 7,19 (d, J=8,07Гц, 2H), 7,10 (d, J=8,06Гц, 2H), 7,01-6,94 (m, 2H), 6,68-6,65 (m, 2H), 5,09 (d, J=7,03Гц, 1Н), 4,34 (d, J=15,9Гц, 1Н), 4,24 (d, J=16,0Гц, 1Н), 3,88 (dd, J=1,74, 11,8Гц, 1Н), 3,67 (dd, J=5,42, 12,2Гц, 1Н), 3,49-3,37 (m, 4H), 2,89-2,80 (m, 1H), 1,22 (d, J=7,0Гц, 6Н). MS: m/z (MH4+ 428. Приклад 19 2-(3-Біфеніл-4-ілметил-1Н-індол-4-ілокси)-b-Dглюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кислоти діетиламіду та броміду 3-фтор-4-біфенілмагнію за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 11. 1H ЯМР (300МГц, CD3OD) d 7,53-7,50 (m, 2H), 7,43-7,31 (m, 4H), 7,21 (d, J=1,46Гц, 1Н), 7,187,00 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 6,71 (dd, J=2,06, 6,62Гц, 1Н), 5,11 (d, J=7,17Гц, 1H), 4,49 (d,J=15,8Гц, 1Н), 4,29 (d, J=15,9Гц, 1Н), 3,88 (dd, J=2,23, 12,1Гц, 1H), 3,66 (dd, J=5,66, 12,0Гц, 1H), 3,52-3,42 (m, 3H), 3,39-3,35 (m, 1H). MS: m/z (MH+) 480. Приклад 21 2-[1-Діетилкарбамоїл-3-(4-метокси-бензил)-1Ніндол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид [1-Діетилкарбамоїл-3-(4-метокси-бензил)-1Ніндол-4-ілокси]-2,3,4,6-тетра-О-ацетил]-b-Dглюкопіранозид (0,13г, 0,19ммоль, одержаний з 4бензилокси-N,N-діетилкарбаміл індол 3карбоксальдегіду, одержаного на стадії А Прикладу 1, та броміду 4-метоксифеніл-магнію за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 11, Стадії А, В та С) розчиняли в метанолі (1мл) та хлороформі (0,2мл), з наступним додаванням надлишку карбонату калію. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім тверді речовини фільтрували та промивали етил ацетатом. Етил ацетатний розчин промивали водою та сольовим розчином, сушили над безвод 51 87991 52 ним сульфатом натрію та концентрували у вакууА. 4-Бензилокси-3-(4-метокси-бензил)-1Ηмі. Продукт очищали за допомогою хроматографії індол: 4-Бензилокси-3-(4-метокси-бензил)-індол-1на силікагелі, елююючи метанол/хлороформ карбонової кислоти діетиламід (0,38г, 0,86ммоль, (10:100), одержуючи зазначену у заголовку сполуодержаний з 4-бензилокси-3-форміл-індол-1ку (0,03г, вихід: 31%) у вигляді білої твердої речокарбонової кислоти діетиламіду, одержаного на стадії А Прикладу 1, та броміду 4вини. 1H ЯМР (300МГц, CD3OD) d 7,26-7,20 (m, метоксифенілмагнію за допомогою такої ж мето4H), 6,92-6,86 (m, 3Н), 6,68 (s, 1Н), 5,12 (d, дики, як описано в Прикладі 11, Стадії А) розчиняJ=7,11Гц, 1H), 4,30-4,28 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), ли в етанолі (15мл) та 25% водного гідроксиду 3,79 (s, 3H), 3,77-3,65 (m, 2H), 3,64-3,51 (m, 2H), натрію (5мл) та одержаний розчин кип'ятили зі 3,50-3,40 (m, 5H), 1,22-1,15 (m, 6H). MS: m/z (МH+) зворотним холодильником протягом 3 годин. Після 515. охолодження до кімнатної температури суміш розПриклад 22 бавляли водою (20мл), концентрували у вакуумі, 2-[3-(4-Метокси-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-bщоб видалити більшу частину етанолу, та екстраD-глюкопіранозид гували етил ацетатом. Органічні екстракти промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (0,25г, 86%, жовта тверда речовина) був чистим та його безпосередньо використовували на наступній стадії. B. 4-Бензилокси-3-(4-метокси-бензил)-1метил-1Н-індол: До суспензії гідриду натрію (0,029г, 38ммоль, 60% суспензія в маслі) в безводному DMF (0,5мл) по краплям додавали розчин зі Стадії Λ (0,24г, 0,69ммоль) в безводному DMF [1-Діетилкарбамоїл-3-(4-метокси-бензил)-1Н(2мл) при 0°С. Після перемішування при 0°С проіндол-4-ілокси]-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-]-b-Dтягом 15хв в реакційну суміш по краплям додаваглюкопіранозид (0,16г, 0,23ммоль, одержаний з 4ли йодометан (0,11г, 0,76ммоль). Суміш нагрівали бензилокси-N,N-діетилкарбаміл індол 3до кімнатної температури та перемішували протякарбоксальдегіду, одержаного на стадії А Приклагом 30хв. Потім реакцію гасили водою та екстрагуду 1, та броміду 4-метоксифеніл-магнію за доповали етил ацетатом. Органічні екстракти промивамогою такої ж методики, як описано в Прикладі 11, ли сольовим розчином, сушили над безводним Стадії А, В та С) розчиняли в етанолі (15мл) та сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. 25% водному гідроксиді натрію (5мл) та одержаНеочищений продукт (0,24г, 99%, оранжеве масний розчин кип'ятили зі зворотним холодильником ло) був чистим та його безпосередньо використопротягом 3 годин. Після охолодження до кімнатної вували на наступній стадії. температури суміш розбавляли водою (20мл), C. 3-(4-Метокси-бензил)-1-метил-1Н-індол-4концентрували у вакуумі, щоб видалити більшу ол: Розчин зі Стадії В (0,24г, 0,69ммоль) в етанолі частину етанолу, та екстрагували етил ацетатом. (5мл) та етил ацетаті (10мл) гідрогенізували понад Органічні екстракти промивали водою та сольовим 10% Pd/C (0,05г) під Н2 (50фунт/дюйм2) протягом 3 розчином, сушили над безводним сульфатом нагодин. Каталізатор видаляли фільтруванням та трію та концентрували у вакуумі. Неочищений фільтрат концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи метанол/хлороформ (10:100), силікагелі, елююючи метанол/хлороформ (4:100), одержуючи кінцевий продукт (0,062г, 65%) у виодержуючи зазначену у заголовку сполуку (0,17г, гляді не зовсім білої твердої речовини. 1H ЯМР 92%) у вигляді жовтої твердої речовини. (300МГц, CD3OD) d 7,18 (d, J=8,59Гц, 2Н), 6,98D. 2-[3-(4-метокси-бензил)-1-метил-1Н-індол-46,96 (m, 2H), 6,81-6,78 (m, 2H), 6,68-6,65 (m, 2H), ілокси]-b-D-глюкопіранозид: До розчину зі Стадії С 5,08 (d, J=7,25Гц, 1Н), 4,30 (d, J=16,1Гц, 1Η), 4,21 (0,17г, 0,63ммоль) в ацетоні (1мл) додавали кар(d, J=16,1Гц, 1Н), 3,88 (dd, J=1,98, 12,2Гц, 1Н), 3,75 бонат калію (0,43г, 3,2ммоль), з наступним дода(s, 3H), 3,71-3,57 (m, 2H), 3,49-3,40 (m, 3H). MS: ванням 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-a-Dm/z (MH+) 416. глюкопіранозил броміду (0,51г, 1,2ммоль). РеакПриклад 23 ційну суміш перемішували при кімнатній темпера2-[3-(4-Метокси-бензил)-1-метил-1Н-індол-4турі протягом 24 годин. Потім тверді речовини фіілокси]-b-D-глюкопіранозид льтрували та промивали етил ацетатом. Етил ацетатний розчин промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в метанолі (2мл) та хлороформі (0,5мл), з наступним додаванням надлишку карбонату калію. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Потім тверді речовини фільтрували та промивали етил ацетатом. Етил ацетатний розчин промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Продукт очищали 53 87991 54 за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи метанол/хлороформ (10:100), одержуючи кінцевий продукт (0,035г, вихід: 9%) у вигляді білої твердої речовини. 1H ЯМР (300МГц, CD3OD) d 7,18 (d, J=8,68Гц, 2H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,96 (d, J=7,62Гц, 1Н), 6,82-6,79 (d, J=8,6Гц, 2Н), 6,71 (d, J=7,24Гц, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,08 (d, J=7,04Гц, 1Н), 4,30 (d, J=16,0Гц, 1Н), 4,20 (d, J=16,0Гц, 1H), 3,88 (dd, J=1,79, 12,0Гц, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,71-3,65 (m, 4H), 3,50-3,40 (m, 4H). MS: m/z (MH+) 430. Зазначену у заголовку сполуку одержували з Приклад 24 4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кисло2-[3-(3-Фтор-4-метокси-бензил)-1Н-індол-4ти діетиламіду, одержаного на стадії А Прикладу ілокси]-b-D-глюкопіранозид 1, та броміду 4-феноксифенілмагнію за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 11. 1H ЯМР (300МГц, CD3OD) d 7,32-7,25 (m, 4H), 7,066,93 (m, 5H), 6,87 (d, J=8,68Гц, 3Н), 6,76 (s, 1Η), 6,68 (dd, J=2,13, 6,04Гц, 1Η), 5,09 (d, J=6,97Гц, 1Н), 4,39 (d, J=15,6Гц, 1Н), 4,25 (d, J= 6,2Гц, 1Н), 3,89 (d, J=11,8Гц, 1Н), 3,67 (dd, J=5,50, 12,0Гц, 1H), 3,50-3,37 (m, 4H). MS: m/z (MH+) 478. Приклад 27 2-[3-(4-Метилсульфаніл-бензил)-1Н-індол-4ілокси]-b-D-глюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 4-бензилoкси-3-форміл-індол-1-карбонової кислоти діетиламіду, одержаного на стадії А Прикладу 1, та броміду 3-фтор-4-метоксифенілмагнію за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 11. 1H ЯМР (300МГц, CD3OD) d 7,03-6,91 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 5,08 (d, J=7,46Гц, 1H), 4,34 (d,J=15,9Гц, 1H), 4,17 (d, J=16,1Гц, 1Н), 3,87 (dd, J=2,17, 12,1Гц, 1Н), 3,82 (s, 3Н), 3,66 (dd, J=5,61, 12,0Гц, 1Η), 3,48-3,34 (m, 4H). MS: m/z (MH+) 434. A. 4-Гідрокси-3-(4-метилсульфаніл-бензил)Приклад 25 індол-1-карбонової кислоти діетиламід: До розчину 2-[3-(4-Етокси-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-D4-бензилокси-3-(4-метилсульфаніл-бензил)-індолглюкопіранозид 1-карбонової кислоти дієтиламіду (0,63г, 1,38ммоль, одержаного з 4-бензилокси-3-форміліндол-1-карбонової кислоти дієтиламіду та броміду 4-метилсульфаніл-фенілмагнію за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 11, (Стадія А) та Ν,Ν-диметиланіліну (0,57мл, 4,3ммоль) в дихлорметані (3,2мл) додавали порошкоподібний АІСl3 (0,75г, 5,6ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин, гасили додаванням 1N HCl (9,5мл) та водний шар екстрагували етил ацетатом. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над безЗазначену у заголовку сполуку одержували з водним сульфатом натрію та концентрували у ва4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кислокуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою ти діетиламіду, одержаного нa стадії А Прикладу хроматографії на силікагелі, елююючи етил аце1, та броміду 4-етоксифенілмагнію за допомогою тат/гексан (25:100), одержуючи зазначену у заготакої ж методики, як описано в Прикладі 11. 1H ловку сполуку (0,48г, 96%) у вигляді жовтого масЯМР (300МГц, CD3OD) d 7,17 (d, J=8,68Гц, 2H), ла. 6,99-6,96 (m, 2H), 6,81-6,78 (m, 2H), 6,68 (s, 2H), B. 2-Гідроксиметил-6-[3-(4-метилсульфаніл6,66 (d, J=2,33Гц, 2Н), 5,09 (d, J=7,34Гц, 1Н), 4,31 бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид: (d, J=16,0Гц, 1Н), 4,22 (d, J=15,9Гц, 1Н), 3,99 (q, Зазначену у заголовку сполуку одержували із споJ=7,01Гц, 2Н), 3,88 (dd, J=1,86, 11,98Гц, 1Н), 3,68 луки зі Стадії А за допомогою такої ж методики, як (dd, J=5,26, 12,0Гц, 1Н), 3,50-3,40 (m, 4H), 1,36 (t, описано в Прикладі 11, Стадії С та D. 1H ЯМР J=7,06Гц, 3Н). MS: m/z (MH+) 430. (300МГц, CD3OD) d 7,22 (d, J=8,30Гц, 2Н), 7,16 (d, Прикладу 26 J=8,19Гц, 2H), 6,99-6,97 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,692-[3-(4-Фенокси-бензил)-1Н-індол-4-ілокси-b-D6,66 (m, 1H), 5,09 (d, J=7,17Гц, 1Н), 4,36 (d, глюкопіранозид J=15,9Гц, 1H), 4,23 (d, J=16,2Гц, 1Н), 3,88 (dd, J=2,17, 12,1Гц, 1Н), 3,66 (dd, J=5,61, 12,0Гц, 1Н), 3,49-3,39 (m, 4H), 2,43 (s, 3H). MS: m/z (МH+) 432. 55 Приклад 28 2-[3-(4-Хлор-бензил)-1Н-індол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кислоти діетиламіду, одержаного на стадії А Прикладу 1, та броміду 4-хлорфенілмагнію за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 11. 1H ЯМР (300МГц, CD3COCD3) d 10,03 (br s, 1H), 7,35(d, J=8Гц, 2H), 7,2(d, J=8Гц, 2H), 7,1-6,85 (m, 3H), 6,7 (d, J=7Гц, 1Н), 5,11 (d, J=7Гц, 1H), 4,454,15 (m, 5H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,6-3,4 (m, 5H), 2,93 (s, 1H). MS: m/z (M++Na) 442. Приклад 29 2-(3-Нафтален-2-ілметил-1Н-індол-4-ілокси)-bD-глюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кислоти діетиламіду, одержаного на стадії А Прикладу 1, та броміду 2-нафтилметилфенілмагнію за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 11. 1H ЯМР (300МГц, CD3COCD3) d 10,01 (br s, 1H), 7,9-7,8 (m, 4H), 7,55-7,5 (m, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,05-6,9 (M, 2H), 6,85 (m, 1H), 7,6 (1Н), 5,13 (d, J=7Гц, 1H), 4,48 (dd, J=15Гц, 40Гц, 2Н), 3,9-3,8 (m, 1H), 3,7-3,45 (m, 6H). MS: m/z (M++Na) 458. Приклад 30 2-[3-(2,3-Дигідро-бензофуран-5-ілметил)-1Ніндол-4-ілокси]-b-D-глюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кислоти діетиламіду, одержаного на стадії А Прикладу 1, та броміду 2,3-дигідро-бензофуранілмагнію за допомогою такої ж методики, як описано в При 87991 56 кладі 11. 1H ЯМР (300МГц, CD3OD) d 7,11 (s, 1H), 6,98-6,93 (m, 3H), 6,70-6,58 (m, 3H), 5,08 (d, J=7,31Гц, 1Н), 4,47 (t, J=8,66Гц, 2Н), 4,28 (d, J=16,0Гц, 1H), 4,19 (d, J=16,1Гц, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,71-3,65 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 4H), 3,12 (m, 2H). MS: m/z (MH+) 428. Приклад 31 2-[3-(4-Етил-бензил)-1-ізопропіл-1Н-індол-4ілокси]-b-D-глюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кислоти діетиламіду, одержаного на стадії А Прикладу 1, та броміду 4-етилфенілмагнію за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 23. 1H ЯМР (300МГц, CD3OD) d 7,17 (d, J=8,15Гц, 2Н), 7,07 (d, J=8,16Гц, 2H), 7,04-7,02 (m, 2H), 6,80 (s, 1Н), 6,70-6,67 (m, 1H), 5,07 (d, J=7,21Гц, 1Н), 4,604,65 (m, 1H), 4,34 (d, J=15,9Гц, 1Н), 4,24 (d, J=15,7Гц, 1H), 3,88 (dd, J=2,16, 12,1Гц, 1H), 3,703,64 (m, 1H), 3,54-3,45 (m, 3H), 2,63-2,56 (m, 2H), 2,59 (q, J=7,52Гц, 2Н), 1,21 (t, J=7,54Гц, 3Н). MS: m/z (MH+) 456. Приклад 32 2-[3-(4-Етил-бензил)-6-метил-1Н-індол-4ілокси]-b-D-глюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 4-Бензилокси-3-форміл-6-метил-індол-1карбонової кислоти діетиламіду (Приклад 9, Стадія G) та броміду 4-етилфенілмагнію за допомогою методики, описаної в Прикладі 11. 1H ЯМР (300МГц, CD3OD) d 9,8 (br s, 1H), 7,4 (d, J=7Гц, 2Н), 7,1 (d, J=7Гц, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,1-5,05 (m, 1H), 4,25 (dd, J=5Гц, 10Гц, 2H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,55-3,3 (m, 4H), 2,55 (q, J=3Гц, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,20 (t, J=4Гц, 3Н). MS: m/z (M+) 427. Приклад 33 2-[3-(4-Метокси-феніл)-1Н-індол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид 57 А. 4-Бензилокси-3-іод-1Η-індол: До розчину 4бензилокси-1Н-індолу (1,0г, 4,5ммоль) в піридині (2,5мл) по краплям додавали 1,0Μ розчин іодохлориду в дихлорметані (5мл, 5ммоль) при 0°С. Суміш продовжували перемішувати при 0°С протягом 15хв, потім нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1 години. Суміш виливали у воду з льодом, нейтралізували 1N розчином HCl та екстрагували етил ацетатом. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок кристалізували з етил ацетат/гексан, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (1,2г, 77%) у вигляді світло-рожевої твердої речовини. B. 1-Бензолсульфоніл-4-бензилокси-3-іод-1Hіндол: Суміш зі Стадії А (0,35г, 1ммоль), бромід тетрабутиламонію (0,032г, 0,1ммоль) та бензолсульфоніл хлорид (0,22г, 1,3ммоль) в 25% водному гідроксиді натрію (2мл) та бензолі (1,6мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили додаванням води та екстрагували етил ацетатом. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (0,49г, 98%, біла тверда речовина) був чистим та його безпосередньо використовували на наступній стадії. C. 1-Бензолсульфоніл-4-бензилокси-3-(4метокси-феніл)-1Н-індол: Розчин зі Стадії В (0,49г, 1ммоль) в диметоксіетані (25мл) обробляли фторидом цезію (0,46г, 3ммоль), 4метоксифенілборною кислотою (0,29г, 1,5ммоль) та 1,1'-біс-(дифенілфосфіно)фероцендихлорпаладію (II) (73мг). Суміш перемішували при 84°С протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури, гасили водою та екстрагували етил ацетатом. Органічні екстракти сушили над безводним сульфатом натрію, концентрували у вакуумі та хроматографували на силікагелі, елююючи етил ацетат/гексан (30:100), одержуючи зазначену у заголовку сполуку (0,26г, 55%). D. 1-Бензолсульфоніл-3-(4-метокси-феніл)-1Ніндол-4-ол: Розчин зі Стадії С (0,26г, 0,55ммоль) в етанолі (5мл) та етил ацетаті (10мл) гідрогенізували понад 10% Pd/C (0,05г) під Н2 (50фунт/дюйм2) протягом 6 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи метанол/хлороформ (4:100), одержуючи зазначену у заголовку сполуку (0,14г, 67%) у вигляді жовтої твердої речовини. Е. 2-[3-(4-Метокси-феніл)-1Н-індол-4-ілокси]-bD-глюкопіранозид: Зазначену у заголовку сполуку одержували із сполуки зі Стадії D (0,14г, 0,36ммоль) за допомогою такої ж методики, як 87991 58 описано в Прикладі 11, Стадії С та Стадії D. 1H ЯМР (300МГц, CD3OD) d 7,63-7,60 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,10-7,07 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 5,07 (d, J=7,25Гц, 1Η), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,44-3,36 (m, 4H). MS: m/z (MH+) 402. Приклад 34 2-[3-Метил-2-тієніл(-1Н-індол-4-ілокси]-b-Dглюкопіранозид Зазначену у заголовку сполуку одержували з 4-бензилокси-3-форміл-індол-1-карбонової кислоти діеіиламіду, одержаного на стадії A Прикладу 1, та броміду 3-метил2-тієнілмагнію за допомогою такої ж методики, як описано в Прикладі 11. 1H ЯМР (300МГц, CD3OD) d 7,04 (d, J=5,15Гц, 1Н), 7,02-6,99 (m, 2Н), 6,82 (d, J=4,98Гц, 1H), 6,74-6,69 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,10 (d, J=7,33Гц, 1Н), 4,44 (d, J =4,72Гц, 2Н), 3,90 (dd, J=1,75, 10,35Гц, 1Н), 3,71 (dd, J=5,15, 6,77Гц, 1Н), 3,57-3,35 (m, 5H), 2,21 (s, 3H). MS: m/z (MH+) 406. Приклад 35 2-[3-(4-Піридин-3-іл-бензил)-1Н-індол-4ілокси]-b-D-глюкопіранозид A. (4-Бром-феніл)-(4-метокси-1Н-індол-3-іл)метанон: До суміші хлориду алюмінію (7г, 52,6ммоль) в дихлорметані (400мл) по краплям через додавальну воронку додавали розчин 4метоксііндолу (4,0г, 27,2ммоль) в дихлорметані (40мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години та повільно додавали розчин 4-бромбензоїлхлориду (6г, 27,2ммоль) в дихлорметані (40мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш гасили МеОН та випарювали насухо. Залишок розбавляли водою та екстрагували EtOAc. Органічні екстракти промивали сольовим розчином, сушили над MgSO4, фільтрували та випарювали насухо. Неочищений твердий продукт осаджували Et2O та збирали фільтруванням. Тверді речовини потім розбавляли МеОН та фільтрували, промиваючи декількома частинами МеОН. Метанольний фільтрат випарювали у вакуумі та хроматографу 59 87991 60 вали (EtOAc:Гексан; 1:2), одержуючи зазначену у (0,18г, 0,41ммоль) в ацетоні (1мл) додавали карзаголовку сполуку (1,0г, 12%). бонат калію (0,28г, 2,1ммоль), з наступним додаB. (1-Бензолсульфоніл-4-метокси-1Н-індол-3ванням 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-a-Dіл)-(4-бром-феніл)-метанон: Суміш сполуки, одерглюкопіранозил броміду (0,34г, 8,2ммоль). Реакжаної на попередній стадії (1г, 3,0ммоль) броміду ційну суміш перемішували при кімнатній температетрабутиламонію (0,098г, 0,3ммоль) та 25% водтурі протягом 2 годин та додавали інші 2 еквіваленого NaOH (16мл) в бензолі (16мл) сильно перенти 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-a-D-глюкопіранозил мішували протягом додавання сульфоніл хлориду броміду. Суміш перемішували при кімнатній тем(0,75г, 4,2ммоль). Одержану суміш перемішували пературі протягом 24 годин. Додавали воду і при кімнатній температурі протягом ночі, розбавEtOAc та суміш фільтрували через ЦелітÔ. Фільтляли Н2О (60мл) та промивали EtOAc. Органічні рат промивали водою, потім сольовим розчином, екстракти промивали сольовим розчином, сушили сушили над MgSO4 та концентрували у вакуумі. над MgSO4, фільтрували та випарювали у вакуумі, Залишок очищали за допомогою хроматографії одержуючи зазначену у заголовку сполуку (1,3г, (СН2Сl2:Ацетон; 20:1), одержуючи чистий продукт. 91%). Цей продукт розчиняли в EtOH (5мл) та додавали C. 1-Бензолсульфоніл-3-(4-бром-бензил)-450% водний KОН (мл). Суміш перемішували на метокси-1Н-індол: Боргідрид натрію (2,3г, 75°С масляній бані протягом 1 години, додавали 55,3ммоль) частинами додавали протягом 30хв до Н2О та водну суміш обережно нейтралізували 10 трифтороцтової кислоти (65мл), попередньо охо% HCl до рН 9. EtOH видаляли під зниженим тислодженої в колбі до 0°С. До цієї суміші додавали ком та водну суміш екстрагували EtOAc. Етил ацерозчин сполуки, одержаної на Стадії В, (1,3г, татний розчин промивали сольовим розчином, 2,8ммоль) в СН2Сl2 (60мл) через додавальну восушили над MgSO4 та концентрували у вакуумі. ронку. Одержану суміш перемішували при кімнатЗалишок очищали за допомогою хроматографії на ній температурі протягом ночі, охолоджували на силікагелі, елююючи метанол/хлороформ (10:100), льодяній бані та додавали Н2О (100мл). Додавали одержуючи зазначену у заголовку сполуку (9,1мг, гідроксид натрію (25% розчин, 100мл) до основновихід 30%). 1H ЯМР (300МГц, CD3OD) d 8,00 (ушир, го рН. Додавали дихлорметан (150мл) та шари s, 1Н), 8,48 (ушир, s, 1H), 8,06 (d, J=8,25Гц, 1H), розділяли. Водний шар екстрагували СН2Сl2. Об'7,63-7,41 (m, 5H) 7,00 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,69єднані органічні екстракти промивали сольовим 6,67 (m, 1H), 5,10 (d, J=7,2Гц, 1Н), 4,51-4,46 (d, розчином, сушили над MgSO4 та випарювали наJ=15,9Гц, 1Н), 4,35-4,30 (d, J=15,9Гц, 1Н), 3,89-3,85 сухо. Неочищений продукт очищали за допомогою (dd, J=12,1Гц, J=2Гц, 1Н), 3,69-3,63 (dd, J=11,8Гц, хроматографії (Гексан:EtOAc; 4:1), одержуючи J=5,4Гц, 1H), 3,54-3,36 (m, 4H). MS: m/z (MH+) 463. зазначену у заголовку сполуку (0,81г, 60%). Приклад 36 D. 1-Бензолсульфоніл-4-метокси-3-(4-піридин2-[3-(4-Етил-бензил)-2-метил-1Н-індол-43-іл-бензил)-1Н-індол: Суміш сполуки, одержаної ілокси]-b-D-глюкопіранозид на Стадії В (0,45г, 0,98ммоль), 3-піридилборної кислоти (0,21г, 1,5ммоль), фториду цезію (0,45г, 2,96ммоль) та PdCl2(dppf)2 (0,072г, 0,099ммоль) в етилен гліколь диметиловому ефірі (2,5мл) перемішували при 72°С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли Н2О та EtOAc та фільтрували через ЦелітÔ. Фільтрат промивали сольовим розчином, сушили над MgSO4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії (Гексан:EtOAc; 3:2), одержуючи зазначену у заголовку сполуку (0,31г, A. N-(3-Метокси-2-метил-феніл)-ацетамід: 169%). Метокси-2-метил-3-нітробензол (0,5г, 6ммоль) та E. 1-Бензолсульфоніл-3-(4-піридин-3-ілоцтовий ангідрид (1,14г, 12ммоль) розчиняли в бензил)-1Н-індол-4-ол: Суміш сполуки (0,31г, 48мл оцтової кислоти. Суміш гідрогенізували по0,68ммоль), одержаної на Стадії D, в дихлорметанад 10% Pd/C (0,12г) під Н2 (14фунт/дюйм2) протяні (20мл) охолоджували до -78°С та повільно догом 24 годин. Каталізатор видаляли фільтрувандавали трибромід бору (1М розчин в СН2СІ2; ням та фільтрат концентрували у вакуумі. 3,4мл, 3,4ммоль). Реакційну суміш перемішували Неочищений продукт розчиняли в етил ацетаті та при -78°С протягом 30 хвилин, потім повільно напромивали насиченим Na2СО3 та сольовим розчигрівали до кімнатної температури та перемішували ном. Після сушіння з безводним сульфатом напротягом 24 годин. По краплям додавали 1Μ розтрію, розчинники видаляли та продукт (1,0г, 99%) чин HCl (5мл), з наступним додаванням льодяної кристалізували в діетиловому ефірі у вигляді білої Н2О (50мл). Метилен хлорид видаляли під знижетвердої речовини. ним тиском та водну суміш екстрагували EtOAc. B. 4-Метокси-2-метил-1Н-індол: Суміш зі СтаОб'єднані EtOAc екстракти промивали сольовим дії А (0,72г, 4ммоль) та амід натрію (0,39г, розчином, сушили над MgSO4 та концентрували, 10ммоль) в Ν,Ν-діетиланілІні (1мл) нагрівали до одержуючи зазначену у заголовку сполуку у ви210°С протягом 30хв. Суміш перемішували при гляді жовтої твердої речовини (0,20г, 67%). 210°С протягом 20хв, охолоджували до 90°С та F. 2-[3-(4-Піридин-3-іл-бснзил)-1H-індол-4розкладали етанолом (0,5мл) та водою (1,5мл). ілокси]-b-D-глюкопіранозид: До розчину зі Стадії Ε Після охолодження до кімнатної температури вод