2-феніл-1-[4-(2-аміноетокси)бензил]індол в комбінації з естрогенами, способи лікування та продукт для лікування

1. Фармацевтична композиція, що містить один або декілька естрогенів і сполуку формули (I):

, (І)

де:

R1 вибраний з Н, ОН або його С1-С12 складних ефірів (з прямим ланцюгом або розгалужених) або С1-С12 простих алкілових ефірів (з прямим ланцюгом або розгалужених або циклічних), або галогенів, або С1-С4-галогенованих простих ефірів, в тому числі трифторметилового ефіру і трихлорметилового ефіру;

R2, R3, R4, R5 і R6 незалежно вибрані з Н, ОН або його С1-С12 складних ефірів (з прямим ланцюгом або розгалужених) або С1-С12 простих алкілових ефірів (з прямим ланцюгом або розгалужених або циклічних), галогенів, або С1-С4галогенованих простих ефірів, в тому числі трифторметилового ефіру і трихлорметилового ефіру, ціано, С1-С6алкілу (з прямим ланцюгом або розгалуженого) або трифторметилу, за умови, що, коли R1 є Н, R2 не є ОН;

R3 приєднаний в положення 2 або 3;

Х вибраний з Н, С1-С6алкілу, ціано, нітро, трифторметилу, галогену;

n дорівнює 2 або 3;

Y вибраний з:

а) фрагмента

,

де R7 і R8 незалежно вибрані з Н, С1-С6алкілу або фенілу, необов'язково заміщеного CN, С1-С6алкілом (з прямим ланцюгом або розгалуженим), С1-С6алкокси (з прямим ланцюгом або розгалуженим), галогеном, -ОН, -СF3 або -ОСF3; або R7 і R8 сполучені разом у вигляді -(СН2)р-, де р означає, ціле число від 2 до 6, переважно 4-6, утворене таким чином кільце необов'язково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з С1-С3алкілу, трифторметилу, галогену, водню, фенілу, нітро і -CN;

b) п'яти-, шести- або семичленного насиченого, ненасиченого або частково ненасиченого гетероциклу, що містить до двох гетероатомів, вибраних з -О-, -NH-, -N(C1-С4-алкілу)-, -N= і -S(O)m-, де m означає ціле число 0-2, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, галогену, С1-C4алкілу, тригалогенметилу, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4ацилокси, С1-С4алкілтіо, С1-С4алкілсульфінілу, С1-С4алкілсульфонілу, гідроксі(С1-С4)алкілу, -СO2Н, -CN, -CONHR1, -NH2, С1-С4алкіламіно, ді-( С1-С4)алкіламіно, -NHSO2R1, -NHCOR1, -NO2 і фенілу, необов'язково заміщеного 1-3 (С1-С4)алкілами, де R1 має встановлені вище значення або означає С1-С6алкіл;

c) біциклічного гетероциклу, що містить 6-12 атомів вуглецю або сполучених місточковим зв'язком, або конденсованих, і що містять до двох гетероатомів, вибраних з -О-, -NH-, -N(С1-С4-алкілу)- і -S(O)m-, де m означає ціле число 0-2, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з гідроксилу, галогену, С1-С4алкілу, тригалогенметилу, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4ацилокси, С1-С4алкілтіо, С1-С4алкілсульфінілу, С1-С4алкілсульфонілу, гідроксі(С1-С4)алкілу, -CO2H, -CN, -CONHR1, -NH2, С1-С4алкіламіно, ді-(С1-С4)алкіламіно, -NHSO2R1, -NHCOR1, -NO2 і фенілу, необов'язково заміщеного 1-3 (С1-С4)алкілами;

або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить сполуку формули (I), де:

R1 вибраний з Н, ОН або його С1-С4 складних ефірів або С1-С4 простих алкілових ефірів, галогену;

R2, R3, R4, R5 і R6 незалежно вибрані з Н, ОН або його С1-С4 складних або простих алкілових ефірів, галогену, ціано, С1-С6алкілу або трифторметилу, за умови, що, коли R1 є Н, R2 не є ОН;

Х вибраний з Н, С1-С6алкілу, ціано, нітро, трифторметилу, галогену;

Y означає фрагмент

де R7 і R8 незалежно вибрані з Н, С1-С6алкілу або об'єднані за допомогою -(СН2)р-, де р означає ціле число від 2 до 6, з утворенням кільця, причому вказане кільце необов'язково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з гідроксилу, галогену, С1-С4алкілу, тригалогенметилу, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4алкілтіо, С1-С4алкілсульфінілу, С1-С4алкілсульфонілу, гідроксі(С1-С4)алкілу, -СO2Н, -CN, -CONH(С1-С4)алкілу, -NH2, С1-С4алкіламіно, ді-(С1-С4)алкіламіно, -NHSO2(С1-С4)алкілу, -NHCO(C1-C4)алкілу і -NO2;

або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт.

3. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить сполуку формули (I), де:

R1 означає ОН;

R2, R3, R4, R5 і R6 незалежно вибрані з Н, ОН або його С1-С12 складних або простих алкілових ефірів, галогену, ціано, С1-С6алкілу або трифторметилу, за умови, що, коли R1 є Н, R2 не є ОН;

Х вибраний з групи, що складається з Сl, NO2, CN, СF3 або СН3;

Y означає фрагмент

,

де R7 і R8 сполучені разом у вигляді -(СН2)r, де r означає ціле число від 4 до 6, з утворенням кільця, необов'язково заміщеного 1-3 замісниками, вибраними з гідроксилу, галогену, С1-С4алкілу, тригалогенметилу, С1-С4алкокси, тригалогенметокси, С1-С4алкілтіо, С1-С4алкілсульфінілу, С1-С4алкілсульфонілу, гідроксі(C1-C4)алкілу, -СO2Н, -CN, -CONH(C1-C4)алкілу, -NH2, С1-С4алкіламіно, ді-С1-С4алкіламіно, -NHSO2(C1-C4)алкілу, -NHCO(C1-C4)алкілу і -NO2;

або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт.

4. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій сполукою формули (I) є:

5-бензилоксі-2-(4-етоксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)бензил]-1Н-індол або його фармацевтично прийнятна сіль;

1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)бензил]-2-(4-гідроксифеніл)-3-метил-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятна сіль;

4-{3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)бензил]-1Н-індол} або його фармацевтично прийнятна сіль;

4-{5-фтор-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)бензил]-1Н-індол-2-іл}фенол або його фармацевтично прийнятна сіль;

1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)бензил]-2-(4-гідроксифеніл)-3-метил-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятна сіль.

2-(4-гідроксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-диметил-1-іл-етокси)бензил]-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятна сіль;

2-(4-гідроксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-діетил-1-іл-етокси)бензил]-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятна сіль;

2-(4-циклопентилоксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)бензил]-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятна сіль;

3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)бензил]-2-(4-трифторметилфеніл)-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятна сіль;

2-(4-гідроксифеніл)-1-[3-метокси-4-(2-піперидин-1-іл-етокси)бензил]-3-метил-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятна сіль;

2-(4-гідроксифеніл)-1-[3-метоксі-4-(2-азепан-1-іл-етокси)бензил]-3-метил-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятна сіль.

5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-4, в якій один або декілька естрогенів вибрані з еквііліну, еквііленіну, естрадієну, етинілестрадіолу, 17-естрадіолу, 17α-дигідроеквііленіну, 17-дигідроеквііленіну, менстранолу, кон'югованих естрогенів, естрону, 17α-естрадіолсульфату, дельта-8, 9-дигідроестрону, еквіолу або ентеролактону або їх фармацевтично прийнятних солей або складного ефіру.

6. Фармацевтична композиція за п. 5, в якій фармацевтично прийнятною сіллю одного або декількох естрогенів є натрієва сіль.

7. Спосіб лікування або попередження розрідження кістки у ссавця, що включає введення ссавцеві, потребуючому такого лікування, ефективної кількості естрогену і ефективної кількості сполуки формули (I) за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятної солі.

8. Спосіб лікування або попередження патологічних станів або синдромів, які викликані дефіцитом естрогенів або пов'язані з дефіцитом етрогенів у ссавця, що включає введення ссавцеві, потребуючому такого лікування, ефективної кількості естрогену і ефективної кількості сполуки формули (I) за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятної солі.

9. Спосіб лікування або попередження серцево-судинного захворювання у ссавця, що включає введення ссавцеві, потребуючому такого лікування, ефективної кількості естрогену і ефективної кількості сполуки формули (I) за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятної солі.

10. Спосіб лікування або попередження захворювання у ссавця, що є наслідком проліферації або аномального розвитку, впливів або росту ендометріальної тканини або подібної їй тканини, що включає введення ссавцеві, потребуючому такого лікування, ефективної кількості естрогену і ефективної кількості сполуки формули (I) за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятної солі.

11. Спосіб лікування по п. 10, де вказане захворювання являє собою ендометріоз.

12. Продукт, що містить один або декілька естрогенів і сполуки формули (I) за будь-яким з пп. 1-4, як комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного застосування в лікуванні або попередженні серцево-судинного захворювання або захворювання у ссавця, яке є наслідком проліферації або аномального розвитку, впливів або росту ендометріальної тканини або подібної їй тканини або патологічних станів, або синдромів, які викликані дефіцитом естрогенів або пов'язані з дефіцитом естрогенів.