Налмефен для зменшення вживання алкоголю у конкретних цільових групах

Реферат: Винахід стосується способу прогнозування ефективності використання налмефену для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, який має високий або дуже високий ризик, пов'язаний з вживанням алкоголю (DRL), згідно з яким проводять оцінювання рівня ризику, пов'язаного з вживанням алкоголю (DRL) пацієнтом з алкогольною залежністю, де зазначений DRL оцінюють шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю протягом періоду, який передує оцінюванню та становить принаймні 1 тиждень, при значенні середнього добового вживання алкоголю >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок для періоду, що передує оцінюванню, здійснюють спостереження за пацієнтом з алкогольною залежністю протягом періоду спостереження, що слідує за початковим оцінюванням та становить 1-2 тижні, і оцінюють DRL шляхом розрахунку середнього добового вживання ним алкоголю протягом зазначеного періоду спостереження та при значенні для періоду спостереження середнього добового вживання алкоголю >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок прогнозують ефективне використання налмефену для зменшення вживання алкоголю цим пацієнтом. UA 114199 C2 (12) UA 114199 C2 UA 114199 C2 5 Галузь винаходу Даний винахід відноситься до налмефену для використання для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, який має високий рівень ризику, пов'язаного з вживанням алкоголю. Даний винахід також відноситься до налмефену для використання для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, у якого зберігається високий DRL після періоду спостереження, що слідує за початковим оцінюванням. Передумови здійснення винаходу Налмефен [17-(циклопропілметил)-4,5-альфа-епокси-6-метиленморфінан-3,14-діол] має наступну загальну формулу: OH O N HO 10 15 20 25 30 35 , та може бути одержаний за допомогою способів, добре відомих з рівня техніки, наприклад, шляхом початкового одержання налтрексону із нороксиморфону, як описано у WO 2012/059103, та наступного одержання налмефену із налтрексону, наприклад, за допомогою реакції Віттіга, як описано у WO 2010/136039. Повний зміст кожної з WO 2012/059103 та WO 2010/136039 включений в даний документ за допомогою посилання. Налмефен являє собою відомий модулятор опіоїдної системи з визначеним μ-, δ- і κрецепторним профілем, який може інгібувати фармакологічні ефекти як введених агоністів опіоїдних рецепторів, так і ендогенних агоністів, що виробляються опіоїдною системою. Клінічна застосовність налмефену заснована на його здатності швидко та селективно усувати ефекти зазначених агоністів опіоїдних рецепторів. Налмефен був розроблений, у першу чергу, для застосування під час надання допомоги при алкогольній залежності. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні був показаний гарний ефект введення добової пероральної дози налмефену, що складала 20-80 мг (Mason et al., Arch. Gen. Psychiatry, (1999), Vol. 56: 719-724); у той час як в іншому дослідженні не повідомлялось про докази переваги налмефену над плацебо в дослідженні, у якому оцінювали добові дози налмефену, що складали 5, 20 та 40 мг (Anton et al., J. Clin. Psychopharmacol., (2004), Vol. 24(4): 421-428). У пізнішому дослідженні був показаний гарний ефект налмефену порівняно з плацебо під час прийому дози налмефену, що складала 20 мг, у той момент, коли пацієнт відчував потяг до алкоголю (Karhuvaara et al., Alcohol. Clin. Exp. Res., (2007), Vol. 31 (7): 1179-1187). Згідно незалежним доказам високі рівні вживання алкоголю пов'язані з підвищеним ризиком шкідливості для здоров'я, а також небажаними соціальними наслідками. В керівництві "International Guide for Monitoring Alcohol Consumption and Related Harm.", 2000, World Health Organization, повний зміст якого включено в даний опис винаходу за допомогою посилання, Всесвітня організація охорони здоров'я (WHO) визначила на підставі вживання алкоголю рівні ризику, пов'язаного з вживанням алкоголю (DRL). Див. таблицю 1. Таблиця 1 Рівні ризику, пов'язаного з вживанням алкоголю (DRL), згідно WHO, визначені за вживанням алкоголю DRL Дуже високий ризик Високий ризик Середній ризик Низький ризик 40 Загальне вживання алкоголю (г/добу) Чоловіки Жінки >100 >60 >60-100 >40-60 >40-60 >20-40 1-40 1-20 Рівні ризику згідно таблиці 1 можна оцінювати, наприклад, шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом місяця, наприклад, протягом 4 тижнів. 1 UA 114199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Існує необхідність у новому засобі лікування для використання для зменшення вживання алкоголю. Зменшення вживання алкоголю, імовірно, принесе користь, пов'язану зі зниженням ризику заподіяння шкоди здоров'ю та зниженням кількості небажаних соціальних наслідків. Суть винаходу Даний винахід відноситься до налмефену для використання для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, при цьому зазначене використання включає наступні стадії: a) ідентифікацію пацієнта з алкогольною залежністю, i) який має високий DRL та ii) у якого зберігається високий DRL після періоду спостереження, що слідує за початковим оцінюванням, та b) введення терапевтично ефективної кількості налмефену пацієнту, ідентифікованому на стадії a), при цьому зазначений налмефен слід вводити у міру необхідності, як, наприклад, кожної доби, коли пацієнт відчуває ризик вживання алкоголю, переважно за 1-2 години до передбачуваного часу вживання. Стислий опис графічних матеріалів На фігурах 1-12 показана зміна числа діб вживання алкоголю у великій кількості (HDD) і загального вживання алкоголю (TAC) (г/добу) за місяць порівняно з початковим рівнем у кожному дослідженні. Результати показані для загальної досліджуваної групи, для пацієнтів з високим DRL на початковому рівні, для загальної досліджуваної групи за винятком пацієнтів, які рано зменшили вживання (ER), та для пацієнтів з високим DRL на початковому рівні та при рандомізації. На фігурах 1a-12a показана зміна HDD за місяць порівняно з початковим рівнем. Вісь X - час (місяці); вісь Y - зміна HDD. На фігурах 1b-12b показана зміна TAC (г/добу) за місяць порівняно з початковим рівнем. Вісь X - час (місяці); вісь Y - зміна TAC (г/добу). (------ = плацебо, ──── = налмефен, =P-значення 40 г/добу для чоловіків та >20 г/добу для жінок, розрахований як середнє добове вживання алкоголю протягом 4-тижневого періоду, що передує скринінговому візиту) і ≤14 послідовних діб відмови від вживання алкоголю. Спосіб ретроспективної хронологічної шкали (TLFB) застосовували для одержання оцінок добового вживання алкоголю пацієнтами. Під час початкового візиту (скринінгового візиту) оцінювали клінічний стан, соціальну ситуацію пацієнтів і особливості вживання ними алкоголю. Після 1-2-тижневого періоду спостереження рівень ризику, пов'язаного з вживанням алкоголю, повторно оцінювали шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом 1-2-тижневого періоду спостереження, і лікування налмефеном починали разом з консультуванням, спрямованим на мотивування пацієнтів до прихильності до лікування і до зміни їх поведінки, пов'язаної з вживанням алкоголю. Ефективність налмефену вимірювали із застосуванням двох комбінованих первинних кінцевих результатів: зміни числа діб вживання алкоголю у великій кількості (HDD) за місяць і зміни середнього добового загального вживання алкоголю (TAC) в розрахунку на місяць (=28 діб). У двох 6-місячних дослідженнях ефективності і у 12-місячному дослідженні безпеки налмефен перевершував плацебо у зменшенні числа HDD і TAC до місяця 6 (див. таблицю 6 і фігури 1, 5 і 9). Автори даного винаходу виявили, що у пацієнтів з високим DRL на початковому рівні, тобто з вживанням алкоголю, що складав >60 г/добу у чоловіків та >40 г/добу у жінок на початковому рівні (на основі середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом 4-тижневого періоду, що передував початковому візиту), ефект налмефену відносно HDD і TAC був більш явно вираженим порівняно з ефектом плацебо, ніж у загальній групі, тобто налмефен мав кращий ефект у даній групі пацієнтів, ніж у загальній досліджуваній групі (див. таблицю 6 і фігури 2, 6 і 10). Таким чином, в одному аспекті даний винахід відноситься до налмефену для використання для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, який має високий рівень ризику, пов'язаного з вживанням алкоголю, тобто рівень ризику, пов'язаного з вживанням алкоголю, відповідний >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до налмефену для використання для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, який має щонайменше високий рівень ризику, пов'язаного з вживанням алкоголю, відповідно до критеріїв WHO, як, наприклад, високий або дуже високий рівень ризику, пов'язаного з вживанням алкоголю, відповідно до критеріїв WHO. Більш того, автори даного винаходу спостерігали, що помітна частина пацієнтів, включених у три дослідження фази III (18 %, 33 % і 39 % у дослідженнях 12014A, 12023A і 12013A, відповідно), значно зменшила вживання ними алкоголю протягом 1-2-тижневого періоду спостереження між скринінгом і рандомізацією, тобто ці пацієнти зменшили вживання ними алкоголю від високого або середнього DRL до DRL нижче середнього протягом 1-2-тижневого періоду спостереження між скринінгом і рандомізацією. Цих пацієнтів характеризували як пацієнтів, які рано зменшили вживання (ER). Було виявлено, що в групі пацієнтів, які не відносилися до ER, ефект налмефену відносно HDD та TAC був більш явно вираженим порівняно з ефектом плацебо, ніж у загальній групі, тобто налмефен мав кращий ефект у даній групі пацієнтів, ніж у загальній досліджуваній групі (див. таблицю 6 і фігури 3, 7 і 11). Відповідно, в іншому аспекті даний винахід відноситься до налмефену для використання для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, у якого зберігається рівень вживання алкоголю після періоду спостереження у відповідності з клінічною практикою, такого як період спостереження тривалістю 1-2 тижні. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до налмефену для використання для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, у якого зберігається щонайменше середній DRL після періоду спостереження у відповідності з клінічною практикою, такого як період спостереження тривалістю 1-2 тижні. Було виявлено, що у пацієнтів з високим DRL як на початковому рівні, так і при рандомізації, тобто у пацієнтів, які мали високий DRL на початковому рівні на основі середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом 4-тижневого періоду, що передував початковому візиту, і у яких зберігався високий DRL протягом 1-2-тижневого періоду спостереження між скринінгом і рандомізацією, ефект налмефену відносно HDD і TAC був ще більш явно вираженим порівняно з ефектом плацебо, ніж у загальній групі, тобто налмефен мав особливо гарний ефект у цій групі пацієнтів порівняно з його ефектом у загальній досліджуваній групі (див. таблицю 6 і фігури 4, 8 і 12). Відповідно, в одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до налмефену для використання для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, який має високий рівень ризику, пов'язаного з вживанням алкоголю, тобто 6 UA 114199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вживання алкоголю, що становить >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок, і який продовжує мати високий рівень ризику, пов'язаного з вживанням алкоголю, після періоду спостереження у відповідності з клінічною практикою. В одному варіанті здійснення пацієнти згідно даного винаходу мають діагноз "алкогольна залежність" згідно з критеріями DSM-IV-TR. В одному варіанті здійснення пацієнти згідно даного винаходу мають діагноз "алкоголізм" згідно з критеріями DSM-V. В окремому аспекті даний винахід відноситься до способу проведення клінічного дослідження для оцінювання ефективності засобу лікування щодо зменшення вживання алкоголю, при цьому спосіб включає наступні стадії: a) скринінг пацієнтів на основі їх рівня ризику, пов'язаного з вживанням алкоголю, b) повторне оцінювання рівня ризику, пов'язаного з вживанням алкоголю, після періоду спостереження, такого як 1-2-тижневий період спостереження, такого як 2-тижневий період спостереження, c) виключення з дослідження пацієнтів, які значно зменшили вживання ними алкоголю в період спостереження згідно стадії b). У додатковому варіанті здійснення зазначені пацієнти, вибрані для скринінгу згідно стадії a), мають первинний діагноз "алкогольна залежність" за DSM-IV або "алкоголізм" за DSM-V. В іншому додатковому варіанті здійснення зазначені пацієнти, що виключаються на стадії c), зменшили вживання ними алкоголю за рівнем ризику, пов'язаного з вживанням алкоголю, від високого DRL до DRL нижче середнього або високого DRL до DRL нижче високого. Згідно даного винаходу налмефен або його фармацевтично прийнятну сіль можна вводити за допомогою будь-якого відповідного шляху, наприклад. перорально або парентерально, і вони можуть бути представлені в будь-якій формі, придатній для такого введення, наприклад, у формі таблеток, капсул, порошків, сиропів або розчинів або дисперсій для ін'єкції. В іншому варіанті здійснення і відповідно з метою даного винаходу налмефен вводять у формі твердої фармацевтичної одиниці, допустимо у вигляді таблетки або капсули, або у формі суспензії, розчину або дисперсії для ін'єкції. Додатково, налмефен можна вводити з фармацевтично прийнятним носієм, таким як допоміжний засіб та/або розріджувач. Способи одержання твердих або рідких фармацевтичних препаратів добре відомі з даного рівня техніки. Див., наприклад, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Таким чином, таблетки можна одержати шляхом змішування активних інгредієнтів із звичайним носієм, таким як допоміжний засіб та/або розріджувач, і наступного пресування суміші в таблетувальній машині. Необмежувальні приклади допоміжних засобів та/або розріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, лактозу, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камеді тощо. Також можна застосовувати будь-які інші допоміжні засоби або добавки, такі як барвники, ароматизатори і консерванти, за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами. Таким чином, фармацевтичні композиції за даним винаходом зазвичай містять терапевтично ефективну кількість налмефену та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв. Придатний склад для перорального введення на основі налмефену описаний в WO 2012/059103. Без обмеження даного винаходу будь-яким чином мається на увазі, що будь-який з аспектів або варіантів здійснення даної патентної заявки підходить для лікарських препаратів або фармацевтичних композицій, описаних у даному документі. Налмефен можна вводити у вигляді лікарської форми для перорального введення, як, наприклад, у вигляді твердої лікарської форми для перорального введення, зазвичай таблеток або капсул, або у вигляді рідкої лікарської форми для перорального введення. Налмефен можна вводити в лікарській формі з негайним вивільненням або в лікарській формі з контрольованим або сповільненим вивільненням. В цілях зручності, налмефен можна вводити перорально в стандартних лікарських формах, як, наприклад, у таблетках або капсулах, що містять активний інгредієнт у кількості від приблизно 1 до приблизно 100 мг, як, наприклад, від 5 до 50 мг. Зазвичай фармацевтична композиція містить від 10 мг до 20 мг, як, наприклад, приблизно 10 мг, приблизно 11 мг, приблизно 12 мг, приблизно 13 мг, приблизно 14 мг, приблизно 15 мг, приблизно 16 мг, приблизно 17 мг, приблизно 18 мг, приблизно 19 мг або приблизно 20 мг налмефену. У переважному варіанті здійснення фармацевтична композиція містить приблизно 18 мг налмефену. В одному варіанті здійснення стандартна лікарська форма містить налмефен у терапевтично ефективній кількості. В одному варіанті здійснення налмефен приймають у міру необхідності, тобто кожної доби, коли пацієнт відчуває ризик вживання алкоголю, слід приймати одну дозу налмефену, переважно за 1-2 години до передбачуваного часу вживання. В одному варіанті здійснення, 7 UA 114199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 якщо пацієнт почав вживати алкоголь, не прийнявши налмефен, то пацієнтові слід прийняти одну дозу налмефену якомога швидше після цього. В одному варіанті здійснення налмефен перебуває у формі дигідрату гідрохлориду. Налмефен згідно даного винаходу призначений для застосування для надавання доз людям, які є дорослими або підлітками. В одному варіанті здійснення налмефен призначений для застосування для надавання доз людям у віці 12 років і старше, такому як 14 років або старше, такому як 16 років або старше, такому як 18 років або старше. Всі літературні джерела, у тому числі публікації, патентні заявки і патенти, що процитовані в даному документі, при цьому включені до нього за допомогою посилання в усій своїй повноті і в тій же мірі, мовбито кожне літературне джерело було окремо і конкретно позначене як включене за допомогою посилання та наведене у всій своїй повноті в даному документі (у максимальній мірі, що допускається законом), незалежно від будь-якого іншого окремо зробленого в будьякому місці даного документа включення конкретних документів. Використання в контексті опису даного винаходу форм однини слід розуміти як ті, що охоплюють як однину, так і множину, якщо у даному документі не зазначено інше або це однозначно не суперечить контексту. Наприклад, термін "сполука" слід розуміти як такий, що відноситься до різних "сполук" згідно даного винаходу або конкретного описуваного аспекту, якщо не зазначено інше. Опис у даному документі будь-якого аспекту або аспектів даного винаходу з використанням термінів, таких як "що включає", "що має", "у тому числі" або "що містить" по відношенню до елементу або елементів, призначений для підтвердження аналогічного аспекту або аспекту даного винаходу, який "складається з", "складається головним чином з" такого конкретного елементу або елементів або "по суті містить" їх, якщо не зазначено інше або це однозначно не суперечить контексту (наприклад, композиція, описана в даному документі як така, що містить певний елемент, повинна також розумітися як така, що описує композицію, що складається з такого елементу, якщо не зазначено інше або це однозначно не суперечить контексту). Слід розуміти, що різні аспекти, варіанти здійснення, реалізації та ознаки даного винаходу, згадані в даному документі, можуть бути заявлені окремо або в будь-якому поєднанні. Варіанти здійснення згідно даного винаходу Розкриті наступні варіанти здійснення винаходу. Перший варіант здійснення позначений Е1, другий варіант здійснення позначений Е2 і так далі. E1. Налмефен для використання для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, який має високий DRL. E2. Налмефен за варіантом здійснення 1, де зазначений пацієнт має DRL, що відповідає вживанню >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок. E3. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-2, де зазначений DRL оцінюється шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом періоду, що передує оцінюванню, де зазначений період становить 1 тиждень або більше, як, наприклад, 2 тижні або більше, як, наприклад, 3 тижні або більше, як, наприклад, 4 тижні або більше, як, наприклад, 1 місяць або більше, як, наприклад, 2 місяці або більше, як, наприклад, 3 місяці або більше, як, наприклад, 4 місяці або більше, як, наприклад, 5 місяців або більше, як, наприклад, 6 місяців або більше, як, наприклад, приблизно 1 рік. E4. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-3, де зазначений пацієнт був ідентифікований як такий, що має високий DRL. E5. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-4, де зазначений пацієнт продовжує мати високий DRL, незважаючи на початкову мотиваційну підтримку. E6. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-4, де у зазначеного пацієнта зберігається високий DRL після періоду спостереження у відповідності з клінічною практикою, такого як період спостереження тривалістю 1-2 тижні, такого як період спостереження тривалістю приблизно 2 тижні. E7. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-5, де у зазначеного пацієнта зберігається високий DRL після періоду спостереження тривалістю 1-2 тижні, що слідує за початковим оцінюванням DRL, як, наприклад, після періоду спостереження тривалістю приблизно 2 тижні, що слідує за початковим оцінюванням DRL. E8. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 5-7, де зазначений високий DRL, що зберігається, оцінюється шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом зазначеного періоду спостереження. E9. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 5-8, де зазначений DRL, що зберігається, відповідає вживанню >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок. 8 UA 114199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 E10. Налмефен для використання для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, у якого зберігається рівень вживання алкоголю, незважаючи на початкову мотиваційну підтримку. E11. Налмефен для використання для зменшення вживання алкоголю у пацієнта, у якого зберігається рівень вживання алкоголю після періоду спостереження у відповідності з клінічною практикою, такого як період спостереження тривалістю 1-2 тижні, такого як період спостереження тривалістю приблизно 2 тижні. E12. Налмефен для використання для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, у якого зберігається щонайменше середній DRL після періоду спостереження, що слідує за початковим оцінюванням, такого як період спостереження тривалістю 1-2 тижні, такого як період спостереження тривалістю приблизно 2 тижні. E13. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 10-12, де зазначений DRL, що зберігається, відповідає вживанню >40 г/добу чистого спирту для чоловіків та >20 г/добу для жінок. E14. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 10-13, де зазначений пацієнт має високий DRL при початковому оцінюванні. E15. Налмефен за варіантом здійснення 14, де зазначений пацієнт має DRL, що відповідає вживанню >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок при початковому оцінюванні. E16. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 14-15, де у зазначеного пацієнта зберігається високий DRL після зазначеного періоду спостереження. E17. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 10-16, де зазначений DRL, що зберігається, оцінюється шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом зазначеного періоду спостереження. E18. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 14-17, де зазначений високий DRL при початковому оцінюванні оцінюється шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом періоду, що передує оцінюванню, де зазначений період становить 1 тиждень або більше, як, наприклад, 2 тижні або більше, як, наприклад, 3 тижні або більше, як, наприклад, 4 тижні або більше, як, наприклад, 1 місяць або більше, як, наприклад, 2 місяці або більше, як, наприклад, 3 місяці або більше, як, наприклад, 4 місяці або більше, як, наприклад, 5 місяців або більше, як, наприклад, 6 місяців або більше, як, наприклад, приблизно 1 рік. E19. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 14-18, де зазначений пацієнт був ідентифікований як такий, що має високий DRL. E20. Налмефен для використання для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, який має DRL, що відповідає вживанню >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок, що оцінюється шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом періоду, що передує оцінюванню; де у зазначеного пацієнта зберігається DRL, що відповідає вживанню >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок, після періоду спостереження, що слідує за початковим оцінюванням, що оцінюється шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом зазначеного періоду спостереження. E21. Налмефен за варіантом здійснення 20, де зазначений період, що передує оцінюванню, становить 1 тиждень або більше, як, наприклад, 2 тижні або більше, як, наприклад, 3 тижні або більше, як, наприклад, 4 тижні або більше, як, наприклад, 1 місяць або більше, як, наприклад, 2 місяці або більше, як, наприклад, 3 місяці або більше, як, наприклад, 4 місяці або більше, як, наприклад, 5 місяців або більше, як, наприклад, 6 місяців або більше, як, наприклад, приблизно 1 рік. E22. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 20-21, де зазначений період спостереження, що слідує за початковим оцінюванням, становить 1-2 тижні, як, наприклад, приблизно 2 тижні. E23. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-22, де зазначений налмефен слід використовувати в міру необхідності, як, наприклад, кожної доби, коли пацієнт відчуває ризик вживання алкоголю, переважно за 1-2 години до передбачуваного часу вживання. E24. Налмефен для використання для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, де зазначене використання включає наступні стадії: a) ідентифікацію пацієнта з алкогольною залежністю, i) який має високий DRL та/або ii) у якого зберігається DRL щодо вживання алкоголю після періоду спостереження, що слідує за початковим оцінюванням, та 9 UA 114199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 b) введення налмефену пацієнту, ідентифікованому на стадії a), де зазначений налмефен слід вводити в міру необхідності, як, наприклад, кожної доби, коли пацієнт відчуває ризик вживання алкоголю, переважно за 1-2 години до передбачуваного часу вживання. E25. Налмефен за варіантом здійснення 24, де зазначений період спостереження, що слідує за початковим оцінюванням, становить 1-2 тижні, як, наприклад, приблизно 2 тижні. E26. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 21-25, де зазначений пацієнт, ідентифікований на стадії a), має DRL, що відповідає вживанню >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок. E27. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 24-26, де зазначений високий DRL, ідентифікований на стадії a), i) оцінювався шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом періоду, що передує оцінюванню, де зазначений період становить 1 тиждень або більше, як, наприклад, 2 тижні або більше, як, наприклад, 3 тижні або більше, як, наприклад, 4 тижні або більше, як, наприклад, 1 місяць або більше, як, наприклад, 2 місяці або більше, як, наприклад, 3 місяці або більше, як, наприклад, 4 місяці або більше, як, наприклад, 5 місяців або більше, як, наприклад, 6 місяців або більше, як, наприклад, приблизно 1 рік. E28. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 24-27, де зазначений DRL, що зберігається, на стадії a) ii) оцінюється шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом зазначеного періоду спостереження. E29. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-28, де зазначеному пацієнтові не потрібна негайна детоксикація та/або де зазначений пацієнт не має фізичних симптомів абстинентного синдрому. E30. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-29, де зазначеному пацієнтові надається поточна мотиваційна підтримка. E31. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-30, де зазначеному пацієнтові надається консультування, спрямоване на підвищення прихильності до лікування та зменшення вживання алкоголю. E32. Налмефен за варіантом здійснення 31, де зазначене консультування здійснюють згідно моделі BRENDA. E33. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-32, де зазначений пацієнт є пацієнтом, метою лікування якого не є негайна повна відмова від вживання алкоголю. E34. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-33, де зазначений налмефен слід використовувати протягом періоду лікування тривалістю 6-12 місяців, як, наприклад, 6 місяців. E35. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-34, де зазначений пацієнт є дорослим або підлітком. E36. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-35, де зазначений пацієнт перебуває у віці 12 років або старше, такому як 14 років або старше, такому як 16 років або старше, такому як 18 років або старше. E37. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-36, де зазначений налмефен використовується в дозі 10-20 мг, такій як 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг або 20 мг. E38. Налмефен за варіантом здійснення 37, де зазначений налмефен використовується в дозі 18 мг. E39. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-38, де зазначений налмефен використовується у формі фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти. E40. Налмефен за варіантом здійснення 39, де зазначений налмефен використовується у формі гідрохлоридної солі. E41. Налмефен за варіантом здійснення 40, де зазначений налмефен використовується у формі дигідрату гідрохлориду. E42. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-41, де зазначений налмефен використовується в кристалічній формі. E43. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-42, де зазначений налмефен використовується в лікарській формі для перорального введення, такій як таблетки або капсули. E44. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-43, де зазначений налмефен використовується в комбінації з додатковим активним інгредієнтом. E45. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 1-44, де зазначений пацієнт не потрапляє в одну або декілька наступних категорій: пацієнти, що приймають опіоїдні анальгетики, пацієнти з опіоїдною залежністю без успішної абстиненції, пацієнти з гострими симптомами опіоїдного абстинентного синдрому, пацієнти, які імовірно нещодавно вживали опіоїди, пацієнти з помірною або тяжкою формою печінкової недостатності, пацієнти з помірною або тяжкою формою ниркової недостатності, пацієнти з поточною або недавньою опіоїдною 10 UA 114199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 залежністю, пацієнти з гострим алкогольним абстинентним синдромом (у тому числі з галюцинаціями, епілептичними припадками і алкогольним делірієм) в найближчому анамнезі. E46. Спосіб зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, який має високий DRL, при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості налмефену зазначеному пацієнтові. E47. Спосіб за варіантом здійснення 46, де зазначений пацієнт має DRL, що відповідає вживанню >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок. E48. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-47, де зазначений DRL оцінюють шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом періоду, що передує оцінюванню, де зазначений період становить 1 тиждень або більше, як, наприклад, 2 тижні або більше, як, наприклад, 3 тижні або більше, як, наприклад, 4 тижні або більше, як, наприклад, 1 місяць або більше, як, наприклад, 2 місяці або більше, як, наприклад, 3 місяці або більше, як, наприклад, 4 місяці або більше, як, наприклад, 5 місяців або більше, як, наприклад, 6 місяців або більше, як, наприклад, приблизно 1 рік. E49. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-48, де зазначений пацієнт був ідентифікований як такий, що має високий DRL. E50. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-49, де зазначений пацієнт продовжує мати високий DRL, незважаючи на початкову мотиваційну підтримку. E51. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-50, де у зазначеного пацієнта зберігається високий DRL після періоду спостереження у відповідності з клінічною практикою, такого як період спостереження тривалістю 1-2 тижні, такого як період спостереження тривалістю приблизно 2 тижні. E52. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-50, де у зазначеного пацієнта зберігається високий DRL після періоду спостереження тривалістю щонайменше 1 тиждень, що слідує за початковим оцінюванням DRL, як, наприклад, після періоду спостереження тривалістю приблизно 2 тижні, що слідує за початковим оцінюванням DRL. E53. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 50-52, де зазначений високий DRL, що зберігається, оцінюють шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом зазначеного періоду спостереження. E54. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 50-53, де зазначений DRL, що зберігається, відповідає вживанню >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок. E55. Спосіб зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, у якого зберігається рівень вживання алкоголю, незважаючи на початкову мотиваційну підтримку, при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості налмефену зазначеному пацієнтові. E56. Спосіб зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, у якого зберігається рівень вживання алкоголю після періоду спостереження у відповідності з клінічною практикою, такого як період спостереження тривалістю 1-2 тижні, такого як період спостереження тривалістю приблизно 2 тижні, при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості налмефену зазначеному пацієнтові. E57. Спосіб зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, у якого зберігається щонайменше середній DRL після періоду спостереження, що слідує за початковим оцінюванням, такого як період спостереження тривалістю 1-2 тижні, такого як період спостереження тривалістю приблизно 2 тижні, при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості налмефену зазначеному пацієнтові. E58. Спосіб згідно варіантам здійснення 55-57, де зазначений DRL, що зберігається, відповідає вживанню >40 г/добу чистого спирту для чоловіків та >20 г/добу для жінок. E59. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 55-58, де зазначений пацієнт має високий DRL при початковому оцінюванні. E60. Спосіб за варіантом здійснення 59, де зазначений пацієнт має DRL, що відповідає вживанню >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок при початковому оцінюванні. E61. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 55-60, де у зазначеного пацієнта зберігається високий DRL після зазначеного періоду спостереження. E62. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 55-61, де зазначений DRL, що зберігається, оцінюють шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом зазначеного періоду спостереження. E63. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 59-62, де зазначений високий DRL при початковому оцінюванні оцінюють шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом періоду, що передує оцінюванню, де зазначений період становить 1 тиждень 11 UA 114199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або більше, як, наприклад, 2 тижні або більше, як, наприклад, 3 тижні або більше, як, наприклад, 4 тижні або більше, як, наприклад, 1 місяць або більше, як, наприклад, 2 місяці або більше, як, наприклад, 3 місяці або більше, як, наприклад, 4 місяці або більше, як, наприклад, 5 місяців або більше, як, наприклад, 6 місяців або більше, як, наприклад, приблизно 1 рік. E64. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 59-63, де зазначений пацієнт був ідентифікований як такий, що має високий DRL. E65. Спосіб зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, який має DRL, що відповідає вживанню >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок, що оцінюється шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом періоду, що передує оцінюванню, де у зазначеного пацієнта зберігається DRL, що відповідає вживанню >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок, після спостереження, що слідує за початковим оцінюванням, оцінюється шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом зазначеного періоду спостереження, при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості налмефену зазначеному пацієнтові. E66. Спосіб за варіантом здійснення 65, де зазначений період, що передує оцінюванню, становить 1 тиждень або більше, як, наприклад, 2 тижні або більше, як, наприклад, 3 тижні або більше, як, наприклад, 4 тижні або більше, як, наприклад, 1 місяць або більше, як, наприклад, 2 місяці або більше, як, наприклад, 3 місяці або більше, як, наприклад, 4 місяці або більше, як, наприклад, 5 місяців або більше, як, наприклад, 6 місяців або більше, як, наприклад, приблизно 1 рік. E67. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 65-66, де зазначений період спостереження, що слідує за початковим оцінюванням, становить 1-2 тижні, як, наприклад, приблизно 2 тижні. E68. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-67, де зазначений налмефен вводять в міру необхідності, як, наприклад, кожної доби, коли пацієнт відчуває ризик вживання алкоголю, переважно за 1-2 години до передбачуваного часу вживання. E69. Спосіб зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, де зазначений спосіб включає наступні стадії: a) ідентифікацію пацієнта з алкогольною залежністю, i) який має високий DRL та/або ii) у якого зберігається DRL щодо вживання алкоголю після періоду спостереження, що слідує за початковим оцінюванням, та b) введення терапевтично ефективної кількості налмефену пацієнтові, ідентифікованому на стадії a), при цьому зазначений налмефен слід вводити в міру необхідності, як, наприклад, кожної доби, коли пацієнт відчуває ризик вживання алкоголю, переважно за 1-2 години до передбачуваного часу вживання. E70. Спосіб за варіантом здійснення 69, де зазначений період спостереження, що слідує за початковим оцінюванням, становить 1-2 тижні, як, наприклад, приблизно 2 тижні. E71. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 69-70, де пацієнт, ідентифікований на стадії a), має DRL, що відповідає вживанню >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок. E72. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 69-71, де зазначений високий DRL, ідентифікований на стадії a), i) був оцінений шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом періоду, що передує оцінюванню, де зазначений період становить 1 тиждень або більше, як, наприклад, 2 тижні або більше, як, наприклад, 3 тижні або більше, як, наприклад, 4 тижні або більше, як, наприклад, 1 місяць або більше, як, наприклад, 2 місяці або більше, як, наприклад, 3 місяці або більше, як, наприклад, 4 місяці або більше, як, наприклад, 5 місяців або більше, як, наприклад, 6 місяців або більше, як, наприклад, приблизно 1 рік. E73. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 69-72, де зазначений DRL, що зберігається, на стадії a) ii) оцінюють шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом зазначеного періоду спостереження. E74. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-73, де зазначеному пацієнтові не потрібна негайна детоксикація та/або де зазначений пацієнт не має фізичних симптомів абстинентного синдрому. E75. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-74, де зазначеному пацієнтові надають поточну мотиваційну підтримку. E76. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-76, де зазначеному пацієнтові надають консультування, спрямоване на підвищення прихильності до лікування та зменшення вживання алкоголю. E77. Спосіб за варіантом здійснення 76, де зазначене консультування здійснюють згідно моделі BRENDA. 12 UA 114199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 E78. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-77, де зазначений пацієнт є пацієнтом, метою лікування якого не є негайна повна відмова від вживання алкоголю. E79. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-78, де зазначений налмефен слід використовувати протягом періоду лікування тривалістю 6-12 місяців, як, наприклад, 6 місяців. E80. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-79, де зазначений пацієнт є дорослим або підлітком. E81. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-80, де зазначений пацієнт перебуває у віці 12 років або старше, такому як 14 років або старше, такому як 16 років або старше, такому як 18 років або старше. E82. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-81, де кількість налмефену становить 1020 мг, як, наприклад, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг або 20 мг. E83. Спосіб за варіантом здійснення 82, де кількість налмефену становить 18 мг. E84. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-83, де зазначений налмефен вводять у формі фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти. E85. Спосіб за варіантом здійснення 84, де зазначений налмефен вводять у формі гідрохлоридної солі. E86. Спосіб за варіантом здійснення 85, де зазначений налмефен вводять у формі дигідрату гідрохлориду. E87. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-86, де зазначений налмефен вводять в кристалічній формі. E88. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-87, де зазначений налмефен вводять в лікарській формі для перорального введення, такій як таблетки або капсули. E89. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-88, де зазначений налмефен вводять у комбінації з додатковим активним інгредієнтом. E90. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 46-89, де зазначений пацієнт не потрапляє в одну або декілька наступних категорій: пацієнти, що приймають опіоїдні анальгетики, пацієнти з опіоїдною залежністю без успішної абстиненції, пацієнти з гострими симптомами опіоїдного абстинентного синдрому, пацієнти, які, імовірно, нещодавно вживали опіоїди, пацієнти з помірною або тяжкою формою печінкової недостатності, пацієнти з помірною або тяжкою формою ниркової недостатності, пацієнти з поточною або недавньою опіоїдною залежністю, пацієнти з гострим алкогольним абстинентним синдромом (у тому числі з галюцинаціями, епілептичними припадками і алкогольним делірієм) в найближчому анамнезі. E91. Застосування налмефену для виробництва лікарського препарату для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, який має високий DRL. E92. Застосування за варіантом здійснення 91, де зазначений пацієнт має DRL, що відповідає вживанню >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок. E93. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-92, де зазначений DRL оцінюють шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом періоду, що передує оцінюванню, де зазначений період становить 1 тиждень або більше, як, наприклад, 2 тижні або більше, як, наприклад, 3 тижні або більше, як, наприклад, 4 тижні або більше, як, наприклад, 1 місяць або більше, як, наприклад, 2 місяці або більше, як, наприклад, 3 місяці або більше, як, наприклад, 4 місяці або більше, як, наприклад, 5 місяців або більше, як, наприклад, 6 місяців або більше, як, наприклад, приблизно 1 рік. E94. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-93, де зазначений пацієнт був ідентифікований як такий, що має високий DRL. E95. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-94, де зазначений пацієнт продовжує мати високий DRL, незважаючи на початкову мотиваційну підтримку. E96. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-95, де у зазначеного пацієнта зберігається високий DRL після періоду спостереження у відповідності з клінічною практикою, такого як період спостереження тривалістю 1-2 тижні, такого як період спостереження тривалістю приблизно 2 тижні. E97. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-95, де у зазначеного пацієнта зберігається високий DRL після періоду спостереження тривалістю 1-2 тижні, що слідує за початковим оцінюванням DRL, як, наприклад, після періоду спостереження тривалістю приблизно 2 тижні, що слідує за початковим оцінюванням DRL. E98. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 95-97, де зазначений високий DRL, що зберігається, оцінюють шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом зазначеного періоду спостереження. 13 UA 114199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 E99. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 95-98, де зазначений DRL, що зберігається, відповідає вживанню >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок. E100. Застосування налмефену для виробництва лікарського препарату для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, у якого зберігається рівень вживання алкоголю, незважаючи на початкову мотиваційну підтримку. E101. Застосування налмефену для виробництва лікарського препарату для зменшення вживання алкоголю у пацієнта, у якого зберігається рівень вживання алкоголю після періоду спостереження у відповідності з клінічною практикою, такого як період спостереження тривалістю 1-2 тижні, такого як період спостереження тривалістю приблизно 2 тижні. E102. Застосування налмефену для виробництва лікарського препарату для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, у якого зберігається щонайменше середній DRL після періоду спостереження, що слідує за початковим оцінюванням, такого як період спостереження тривалістю 1-2 тижні, такого як період спостереження тривалістю 2 тижні. E103. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 100-102, де зазначений DRL, що зберігається, відповідає вживанню >40 г/добу чистого спирту для чоловіків та >20 г/добу для жінок. E104. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 100-103, де зазначений пацієнт має високий DRL при початковому оцінюванні. E105. Застосування за варіантом здійснення 104, де зазначений пацієнт має DRL, що відповідає вживанню >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок при початковому оцінюванні. E106. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-105, де у зазначеного пацієнта зберігається високий DRL після зазначеного періоду спостереження. E107. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 101-106, де зазначений DRL, що зберігається, оцінюють шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом зазначеного періоду спостереження. E108. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 104-107, де зазначений високий DRL при початковому оцінюванні оцінюють шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом періоду, що передує оцінюванню, де зазначений період становить 1 тиждень або більше, як, наприклад, 2 тижні або більше, як, наприклад, 3 тижні або більше, як, наприклад, 4 тижні або більше, як, наприклад, 1 місяць або більше, як, наприклад, 2 місяці або більше, як, наприклад, 3 місяці або більше, як, наприклад, 4 місяці або більше, як, наприклад, 5 місяців або більше, як, наприклад, 6 місяців або більше, як, наприклад, приблизно 1 рік. E109. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 104-108, де зазначений пацієнт був ідентифікований як такий, що має високий DRL. E110. Застосування налмефену для виробництва лікарського препарату для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, який має DRL, що відповідає вживанню >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок, що оцінюється шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом попереднього оцінювання, де у зазначеного пацієнта зберігається DRL, що відповідає вживанню >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок, після періоду спостереження, що слідує за початковим оцінюванням, що оцінюється шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом зазначеного періоду спостереження. E111. Застосування за варіантом здійснення 110, де зазначений період, що передує оцінюванню, становить 1 тиждень або більше, як, наприклад, 2 тижні або більше, як, наприклад, 3 тижні або більше, як, наприклад, 4 тижні або більше, як, наприклад, 1 місяць або більше, як, наприклад, 2 місяці або більше, як, наприклад, 3 місяці або більше, як, наприклад, 4 місяці або більше, як, наприклад, 5 місяців або більше, як, наприклад, 6 місяців або більше, як, наприклад, приблизно 1 рік. E112. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 110-111, де зазначений період спостереження, що слідує за початковим оцінюванням, становить 1-2 тижні, як, наприклад, приблизно 2 тижні. E113. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-112, де зазначений лікарський препарат слід приймати в міру необхідності, як, наприклад, кожної доби, коли пацієнт відчуває ризик вживання алкоголю, переважно за 1-2 години до передбачуваного часу вживання. E114. Застосування налмефену для виробництва лікарського препарату для зменшення вживання алкоголю пацієнтом з алкогольною залежністю, де зазначене застосування включає наступні стадії: a) виробництво лікарського препарату, що містить налмефен, 14 UA 114199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 b) ідентифікацію пацієнта з алкогольною залежністю, i) який має високий DRL та/або ii) у якого зберігається DRL щодо вживання алкоголю після періоду спостереження, що слідує за початковим оцінюванням, та c) введення зазначеного лікарського препарату пацієнту, ідентифікованому на стадії b), де зазначений лікарський препарат слід вводити в міру необхідності, як, наприклад, кожної доби, коли пацієнт відчуває ризик вживання алкоголю, переважно за 1-2 години до передбачуваного часу вживання. E115. Застосування за варіантом здійснення 114, де зазначений період спостереження, що слідує за початковим оцінюванням, становить 1-2 тижні, як, наприклад, 2 тижні. E116. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 114-115, де зазначений пацієнт, ідентифікований на стадії b), має DRL, що відповідає вживанню >60 г/добу чистого спирту для чоловіків і >40 г/добу для жінок. E117. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 114-116, де зазначений високий DRL у ідентифікованого на стадії b) i) був оцінений шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом періоду, що передує оцінюванню, де зазначений період становить 1 тиждень або більше, як, наприклад, 2 тижні або більше, як, наприклад, 3 тижні або більше, як, наприклад, 4 тижні або більше, як, наприклад, 1 місяць або більше, як, наприклад, 2 місяці або більше, як, наприклад, 3 місяці або більше, як, наприклад, 4 місяці або більше, як, наприклад, 5 місяців або більше, як, наприклад, 6 місяців або більше, як, наприклад, приблизно 1 рік. E118. Налмефен за будь-яким з варіантів здійснення 114-117, де зазначений DRL, що зберігається, на стадії b) ii) оцінюють шляхом розрахунку середнього добового вживання алкоголю в г/добу протягом зазначеного періоду спостереження. E119. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-118, де зазначеному пацієнтові не потрібна негайна детоксикація та/або де зазначений пацієнт не має фізичних симптомів абстинентного синдрому. E120. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-119, де зазначеному пацієнтові надають поточну мотиваційну підтримку. E121. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-120, де зазначеному пацієнтові надають консультування, спрямоване на підвищення прихильності до лікування та зменшення вживання алкоголю. E122. Застосування за варіантом здійснення 121, де зазначене консультування здійснюють згідно моделі BRENDA. E123. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-122, де зазначений пацієнт є пацієнтом, метою лікування якого не є негайна повна відмова від вживання алкоголю. E124. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-123, де зазначений лікарський препарат слід застосовувати протягом періоду лікування тривалістю 6-12 місяців, як, наприклад, 6 місяців. E125. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-124, де зазначений пацієнт є дорослим або підлітком. E126. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-125, де зазначений пацієнт перебуває у віці 12 років або старше, такому як 14 років або старше, такому як 16 років або старше, такому як 18 років або старше. E127. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-126, де зазначений лікарський препарат містить налмефен в дозі 10-20 мг, такій як 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг або 20 мг. E128. Застосування за варіантом здійснення 127, де зазначений лікарський препарат містить налмефен в дозі 18 мг. E129. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-128, де зазначений лікарський препарат містить налмефен у формі фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти. E130. Застосування за варіантом здійснення 129, де зазначений лікарський препарат містить налмефен у формі гідрохлоридної солі. E131. Застосування за варіантом здійснення 130, де зазначений лікарський препарат містить налмефен у формі дигідрату гідрохлориду. E132. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-131, де зазначений лікарський препарат містить налмефен у кристалічній формі. E133. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-132, де зазначений лікарський препарат перебуває у вигляді лікарської форми для перорального введення, такої як таблетки або капсули. 15 UA 114199 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 E134. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-133, де зазначений лікарський препарат містить додатковий активний інгредієнт. E135. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 91-134, де зазначений пацієнт не потрапляє в одну або декілька наступних категорій: пацієнти, що приймають опіоїдні анальгетики, пацієнти з опіоїдною залежністю без успішної абстиненції, пацієнти з гострими симптомами опіоїдного абстинентного синдрому, пацієнти, які, імовірно, нещодавно вживали опіоїди, пацієнти з помірною або тяжкою формою печінкової недостатності, пацієнти з помірною або тяжкою формою ниркової недостатності, пацієнти з поточною або недавньою опіоїдною залежністю, пацієнти з гострим алкогольним абстинентним синдромом (у тому числі з галюцинаціями, епілептичними припадками і алкогольним делірієм) в найближчому анамнезі. Приклади Даний винахід буде проілюстровано наступними необмежувальними прикладами. Ефективність налмефену стосовно зменшення вживання алкоголю пацієнтами з алкогольною залежністю (DSM-IV) оцінювали у двох дослідженнях ефективності (дослідження 12014A і дослідження 12023A). Обидва дослідження були рандомізованими, подвійними сліпими, з двома паралельними групами, плацебо-контрольованими, і після 6 місяців лікування пацієнтів, які одержували налмефен, повторно рандомізували для одержання або плацебо, або налмефену протягом 1-місячного періоду виведення з лікування. Ефективність налмефену також оцінювали у рандомізованому, подвійному сліпому, з двома паралельними групами, плацебо-контрольованому дослідженні безпеки тривалістю 1 рік (дослідження 12013A). У дослідженнях брали участь 1941 пацієнт, 1144 з яких лікували за допомогою 18 мг налмефену в режимі дозування в міру необхідності. Дослідження проводили із застосуванням амбулаторних умов без попередньої детоксикації. Більш високі бальні оцінки абстинентного синдрому за CIWA (шкала оцінки стану відміни алкоголю Клінічного інституту фонду дослідження залежностей) при скринінгу, а також алкогольний делірій та епілептичні припадки в анамнезі повинні свідчити про необхідність попередньої детоксикації в стаціонарних умовах. Пацієнтів, які зловживали речовиною, відмінною від алкоголю, а також суб'єктів зі значним коморбідним депресивним або психотичним розладом виключали. У дослідженнях брали участь амбулаторні пацієнти віком ≥18 років з первинним діагнозом "алкогольна залежність". Пацієнт підходив для участі в дослідженні, якщо протягом 4 тижнів, що передували скринінговому візиту (початковий період), він/вона мав/мала >6 HDD, щонайменше середній DRL (розрахований як середнє добове вживання алкоголю в г/добу, тобто становив >40 г/добу для чоловіків та >20 г/добу для жінок, розраховане як середнє добове вживання алкоголю протягом 4-тижневого періоду, що передував скринінговому візиту) і ≤14 послідовних діб відмови від вживання алкоголю. Спосіб ретроспективної хронологічної шкали (TLFB) застосовували для одержання оцінок добового вживання алкоголю пацієнтами. Дослідження проводили протягом 34-тижневого періоду (12 візитів) в цілому, і вони складалися з чотирьох послідовних періодів: 2-тижневого періоду скринінгу, 24-тижневого періоду подвійного сліпого лікування, 4-тижневого періоду подвійного сліпого плацебоконтрольованого виведення з лікування в кожній із груп лікування і, нарешті, 4-тижневого подальшого спостереження в цілях безпеки. Через один-два тижні після скринінгового візиту пацієнтів рандомізували 1:1 для 24-тижневого подвійного сліпого лікування в міру необхідності (основний період лікування; MTP) за допомогою налмефену (18 мг) або плацебо. Пацієнти, які завершили 24-тижневе подвійне сліпе лікування, вступали в 4-тижневий період подвійного сліпого виведення з лікування (ROP). Пацієнтів, рандомізованих для одержання налмефену, повторно рандомізували 1:1 для одержання налмефену (18 мг, в міру необхідності) або плацебо, а пацієнти, рандомізовані для одержання плацебо, продовжували одержувати плацебо. Спосіб ретроспективної хронологічної шкали (TLFB) застосовували для збору даних про вживання алкоголю (споживання алкоголю), повідомлюваних самими пацієнтами. Під час початкового візиту оцінювали клінічний стан, соціальну ситуацію пацієнтів і особливості вживання ними алкоголю (на підставі повідомлень пацієнтів). Після 1-2-тижневого періоду спостереження рівень ризику, пов'язаного з вживанням алкоголю, повторно оцінювали (тобто розраховували середнє добове вживання алкоголю протягом 1-2-тижневого періоду оцінювання), і лікування налмефеном починали разом з консультуванням, спрямованим на мотивування пацієнтів до прихильності до лікування і до зміни їх поведінки, пов'язаної з вживанням алкоголю. В усіх дослідженнях мотиваційне втручання, що підвищує прихильність, згідно моделі BRENDA застосовували по відношенню до всіх пацієнтів для підтримки пацієнтів у зміні їх поведінки і для підвищення прихильності до лікування. 16 UA 114199 C2 5 10 15 Вживання алкоголю пацієнтами (г/добу) оцінювали на основі національних визначень стандартних одиниць (згодом у перерахунку в грами спирту). Для визначення стандартних одиниць кожному пацієнту під час скринінгового візиту видавали карту перерахунку стандартних доз алкоголю. Кожному пацієнту також надавали календар, який він/вона міг/могла використовувати з метою допомоги йому/їй у складанні TLFB, або ж він/вона міг/могла за бажанням використовувати особистий календар. Для всіх змінних, одержаних з даних згідно TLFB, початковий рівень визначали як значення за місяць (тобто за 4 тижні або 28 послідовних діб), що передував скринінговому візиту. Досліджуваний лікарський препарат (IMP) приймали в міру необхідності. Кожному пацієнту давали вказівку приймати не більше однієї таблетки кожної доби, коли пацієнт відчував ризик вживання алкоголю, переважно за 1-2 години до передбачуваного часу вживання. Якщо пацієнт починав вживати алкоголь, не прийнявши налмефен, пацієнтові слід було прийняти одну таблетку якомога швидше. Дати, коли приймали/не приймали налмефен, відзначали за допомогою способу TLFB. Вибраним препаратом порівняння було плацебо. Демографічні дані для кожного дослідження представлені в таблицях 2-4 нижче. В таблиці 5 узагальнено кількість пацієнтів в аналізі ефективності для кожної групи пацієнтів. Таблиця 2 Демографічні дані пацієнтів (APRS) - дослідження 12014A Плацебо 298 Кількість пацієнтів Вік (років) N СЕРЕДНІЙ СТАНД. ВІДХ. МІН. МАКС. МЕДІАННИЙ =25 і =35 і =45 і =55 і =65 Раса, n (%) 298 52,12 9,08 24,00 75,00 52,00 Усього 604 306 51,02 10,12 24,00 72,00 51,00 604 51,56 9,63 24,00 75,00 52,00 1 6 54 115 97 25 (0,3) (2,0) (18,1) (38,6) (32,6) (8,4) 1 14 65 108 87 31 (0,3) (4,6) (21,2) (35,3) (28,4) (10,1) 2 20 119 223 184 56 (0,3) (3,3) (19,7) (36,9) (30,5) (9,3) Ж Ч 96 202 (32,2) (67,8) 102 204 (33,3) (66,7) 198 406 (32,8) (67,2) НЕГРОЇДНА ЄВРОПЕОЇДНА 1 297 (0,3) (99,7) 306 (100) 1 603 (0,2) (99,8) Вікова група (роки), n (%) Стать, n (%) Налмефен 306 17 UA 114199 C2 Таблиця 3 Демографічні дані пацієнтів (APRS) - дослідження 12023A Плацебо 360 Кількість пацієнтів Вік (років) N СЕРЕДНІЙ СТАНД. ВІДХ. МІН. МАКС. МЕДІАННИЙ =25 і =35 і =45 і =55 і =65 Раса, n (%) 360 44,41 10,66 20,00 69,00 45,00 Усього 718 358 45,10 10,69 20,00 72,00 45,00 718 44,75 10,67 20,00 72,00 45,00 7 69 99 123 52 10 (1,9) (19,2) (27,5) (34,2) (14,4) (2,8) 9 57 106 116 57 13 (2,5) (15,9) (29,6) (32,4) (15,9) (3,6) 16 126 205 239 109 23 (2,2) (17,5) (28,6) (33,3) (15,2) (3,2) Ж Ч 104 256 (28,9) (71,1) 92 266 (25,7) (74,3) 196 522 (27,3) (72,7) МОНГОЛОЇДНА НЕГРОЇДНА ЄВРОПЕОЇДНА ІНША 2 357 1 (0,6) (99,2) (0,3) 2 3 353 (0,6) (0,8) (98,6) 2 5 710 1 (0,3) (0,7) (98,9) (0,1) Вікова група (роки), n (%) Стать, n (%) Налмефен 358 Таблиця 4 Демографічні дані пацієнтів (APRS) - дослідження 12013A Плацебо 166 Кількість пацієнтів Вік (років) N СЕРЕДНІЙ СТАНД. ВІДХ. МІН. МАКС. МЕДІАННИЙ =25 і =35 і =45 і =55 і =65 Вікова група (роки), n (%) Стать, n (%) Раса, n (%) Ж Ч МОНГОЛОЇДНА НЕГРОЇДНА ЄВРОПЕОЇДНА ІНША Налмефен 509 166 44,27 11,99 18,00 72,00 44,00 Усього 675 509 44,26 11,24 19,00 77,00 44,00 675 44,26 11,42 18,00 77,00 44,00 8 30 47 44 30 7 (4,8) (18,1) (28,3) (26,5) (18,1) (4,2) 14 91 160 153 64 27 (2,8) (17,9) (31,4) (30,1) (12,6) (5,3) 22 121 207 197 94 34 (3,3) (17,9) (30,7) (29,2) (13,9) (5,0) 39 127 (23,5) (76,5) 116 393 (22,8) (77,2) 155 520 (23,0) (77,0) (99,4) (0,6) 1 1 506 1 (0,2) (0,2) (99,4) (0,2) 1 1 671 2 (0,1) (0,1) (99,4) (0,3) 165 1 18 UA 114199 C2 Таблиця 5 Кількість пацієнтів в аналізі ефективності Дослідження 12014A 12023A 12013A 5 Група Загальна група Високий DRL на початковому рівні Загальна група за винятком ER Високий DRL на початковому рівні та при рандомізації Загальна група Високий DRL на початковому рівні Загальна група за винятком ER Високий DRL на початковому рівні та при рандомізації Загальна група Високий DRL на початковому рівні Загальна група за винятком ER Високий DRL на початковому рівні та при рандомізації Плацебо 289 230 231 167 326 247 221 155 137 88 79 42 Налмефен 290 222 246 171 329 265 216 148 415 252 258 141 Ефективність налмефену вимірювали із застосуванням двох комбінованих первинних кінцевих результатів: зміни числа діб вживання алкоголю у великій кількості (HDD) за місяць і зміни середнього добового загального вживання алкоголю (TAC) в розрахунку на місяць (=28 діб). HDD визначали як добу з вживанням ≥ 60 г спирту для чоловіків і ≥ 40 г для жінок. Дані, одержані до місяця 6, наведені в таблиці 6 нижче. Зміна HDD і TAC за часом у пацієнтів, які одержували лікування налмефеном або плацебо, додатково відображені на фігурах 1-12. Таблиця 6 Результати (аналіз за допомогою змішаної моделі повторних вимірювань (MMRM)) до місяця 6 Дослідження Кінцевий результат HDD 12014A TAC 12023A HDD Група Загальна група Високий DRL на початковому рівні Загальна група за винятком ER Високий DRL на початковому рівні та при рандомізації Загальна група Високий DRL на початковому рівні Загальна група за винятком ER Високий DRL на початковому рівні та при рандомізації Загальна група Високий DRL на початковому рівні Загальна група за винятком ER Високий DRL на початковому рівні та при рандомізації 10 19 Середня різниця в зміні від початкового рівня до місяця 6 порівняно з плацебо -2,3 діб/місяць p-значення 0,002 -2,6 діб/місяць 0,006 -3,1 діб/місяць