16-галогенопохідні епотилону, фармацевтичний препарат на їх основі, проміжні продукти (варіанти)

1. Похідні епотилону загальної формули I 2 3 74542 4 кожна з груп PGХ і PGZ незалежно одна від одної 30. Сполуки за п. 3, де G являє собою метиленову вибрана з заміщеного алкілом і/або арилом силілу, групу. С1-С20алкілу, С4-С7циклоалкілу, що може додатко31. Сполуки за п. 1, де Z являє собою атом кисню. во містити в кільці атом кисню, арилу, С732. Сполуки за п. 2, де Z являє собою атом кисню. С20аралкілу, С1-С20ацилу, а також ароїлу. 33. Сполуки за п. 3, де Z являє собою атом кисню. 8 2. Сполуки за п. 1, де R являє собою атом фтору. 34. Сполуки за п. 1, де D-E являє собою етиленову 3. Сполуки за п. 1, де R8 являє собою атом хлору. групу. 4. Сполуки за п. 1, де R2a являє собою метильну, 35. Сполуки за п. 2, де D-E являє собою етиленову етильну або пропільну групу. групу. 5. Сполуки за п. 2, де R2a являє собою метильну, 36. Сполуки за п. 3, де D-E являє собою етиленову етильну або пропільну групу. групу. 6. Сполуки за п. 3, де R2a являє собою метильну, 37. Сполуки за п. 1, де R3 являє собою атом водетильну або пропільну групу. ню. 7. Сполуки за п. 1, де R1a і R1b разом являють со38. Сполуки за п. 2, де R3 являє собою атом водбою триметиленову групу. ню. 8. Сполуки за п. 2, де R1a і R1b разом являють со39. Сполуки за п. 3, де R3 являє собою атом водбою триметиленову групу. ню. 9. Сполуки за п. 3, де R1a і R1b разом являють со40. Сполуки за п. 1, де R4a/R4b означають H/CH3. бою триметиленову групу. 41. Сполуки за п. 2, де R4a/R4b означають Н/СН3. 1a 1b 10. Сполуки за п. 1, де R і R кожен означає ме42. Сполуки за п. 3, де R4a/R4b означають H/CH3. тильну групу. 43. Сполуки за п. 2, де R2a/R2b означають метил 1a 1b 11. Сполуки за п. 2, де R і R кожен означає меабо етил/водень. тильну групу. 44. Сполуки за п. 3, де R2a/R2b означають метил 1a 1b 12. Сполуки за п. 3, де R і R кожен означає меабо етил/водень. тильну групу. 45. Сполуки за п. 8, де R2a/R2b означають метил 10 11 13. Сполуки за п. 1, де R /R означають 2або етил/водень. піридил/водень. 46. Сполуки за п. 9, де R2a/R2b означають метил 14. Сполуки за п. 2, де R10 /R11 означають 2або етил/водень. піридил/водень. 47. Сполуки за п. 8, де R10/R11 означають 215. Сполуки за п. 3, де R10 /R11 означають 2піридил/водень або 2-метил-4-тіазоліл/водень або піридил/водень. 2-гідроксиметил-4-тіазоліл/водень або 2-метил-416. Сполуки за п. 1, де R10 /R11 означають 2-метилоксазоліл/водень або 2-гідроксиметил-44-тіазоліл/водень. оксазоліл/водень. 17. Сполуки за п. 2, де R10 /R11 означають 2-метил48. Сполуки за п. 9, де R10/R11 означають 24-тіазоліл/водень. піридил/водень або 2-метил-4-тіазоліл/водень або 18. Сполуки за п. 3, де R10 /R11 означають 2-метил2-гідроксиметил-4-тіазоліл/водень або 2-метил-44-тіазоліл/водень. оксазоліл/водень або 2-гідроксиметил-419. Сполуки за п. 1, де R10 /R11 означають 2оксазоліл/водень. гідроксиметил-4-тіазоліл/водень або 2-метил-449. Сполуки за п. 11, де R10/R11 означають 2оксазоліл/водень або 2-гідроксиметил-4піридил/водень або 2-метил-4-тіазоліл/водень або оксазоліл/водень. 2-гідроксиметил-4-тіазоліл/водень або 2-метил-420. Сполуки за п. 2, де R10/R11 означають 2оксазоліл/водень або 2-гідроксиметил-4гідроксиметил-4-тіазоліл/водень або 2-метил-4оксазоліл/водень. оксазоліл/водень або 2-гідроксиметил-450. Сполуки за п. 12, де R10/R11 означають 2оксазоліл/водень. піридил/водень або 2-метил-4-тіазоліл/водень або 21. Сполуки за п. 3, де R10/R11 означають 22-гідроксиметил-4-тіазоліл/водень або 2-метил-4гідроксиметил-4-тіазоліл/водень або 2-метил-4оксазоліл/водень або 2-гідроксиметил-4оксазоліл/водень або 2-гідроксиметил-4оксазоліл/водень. оксазоліл/водень. 51. Сполуки за п. 47, де R2a/R2b означають метил 22. Сполуки за п. 1, де T-Y являє собою групу Oабо етил/водень. C(=O). 52. Сполуки за п. 48, де R2a/R2b означають метил 23. Сполуки за п. 2, де T-Y являє собою групу Oабо етил/водень. C(=O). 53. Сполуки за п. 49, де R2a/R2b означають метил 24. Сполуки за п. 3, де T-Y являє собою групу Oабо етил/водень. C(=O). 54. Сполуки за п. 50, де R2a/R2b означають метил 25. Сполуки за п. 1, де T-Y являє собою групу або етил/водень. NR24-C(=O), де R24 має зазначені вище значення. 55. Сполуки загальної формули I за п. 1, вибрані із 26. Сполуки за п. 2, де T-Y являє собою групу групи, яка містить NR24-C(=O), де R24 має зазначені вище значення. (4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси27. Сполуки за п. 3, де T-Y являє собою групу 16-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-оксаNR24-C(=O), де R24 має зазначені вище значення. 5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,628. Сполуки за п. 1, де G являє собою метиленову діон, групу. (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси29. Сполуки за п. 2, де G являє собою метиленову 3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)групу. 8,8,10,12,16-пентаметил-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, 5 74542 6 (4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси-7(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідроксиетил-16-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-110-етил-3-(1-фтop-2-(2-метилоксазол-4-іл)етеніл)окса-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,68,8,12,16-тетраметил-4-аза-17діон, оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси10-етил-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)16-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)-1-аза-5,5,7,9,138,8,12,16-тетраметил-4,17пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси3-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)-8,8,10,12,1616-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4-іл)етеніл)-1-оксапентаметил-4-аза-175,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, діон, (4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси-7(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідроксиетил-16-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)-1-аза3-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4-іл)етеніл)5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, 8,8,10,12,16-пентаметил-4,17(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідроксидіоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, 10-етил-3-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)-8,8,12,16(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси-7тетраметил-4-аза-17етил-16-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4-іл)етеніл)-1оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, окса-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідроксидіон, 16-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,610-етил-3-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4-іл)етеніл)діон, 8,8,12,16-тетраметил-4,17-діоксабіцикло (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, 3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси8,8,10,12,16-пентаметил-4,1716-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса-5,5,7,9,13діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, (4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси-7(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідроксиетил-16-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-13-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)-8,8,10,12,16окса-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6пентаметил-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекандіон, 5,9-діон, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси-710-етил-3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)етил-16-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса8,8,12,16-тетраметил-4,175,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси10-етил-3-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)-8,8,12,1616-(1-хлор-2-(2-метилоксазол-4-іл)етеніл)-1-оксатетраметил-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,65,9-діон, діон, (4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси16-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-аза3-(1-хлор-2-(2-метилоксазол-4-іл)етеніл)5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,68,8,10,12,16-пентаметил-4,17діон, діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси-73-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)етил-16-(1-хлор-2-(2-метилоксазол-4-іл)етеніл)-18,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17окса-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, діон, (4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси-7(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідроксиетил-16-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-110-етил-3-(1-хлор-2-(2-метилоксазол-4-іл)етеніл)аза-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,68,8,12,16-тетраметил-4,17діон, діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси10-етил-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)16-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса-5,5,7,9,138,8,12,16-тетраметил-4-аза-17пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси3-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)-8,8,10,12,1616-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4-іл)етеніл)-1-азапентаметил-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,65,9-діон, діон, (4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси-7(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідроксиетил-16-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса3-(1-фтop-2-(2-метилоксазол-4-іл)етеніл)5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, 8,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідроксиоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, 10-етил-3-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)-8,8,12,16(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси-7тетраметил-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадеканетил-16-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4-іл)етеніл)-15,9-діон, аза-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідроксидіон, 16-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-аза 7 74542 8 5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17діон, оксабіцикло [14.1.0]гептадекан-5,9-діон, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)9,13-диметил-7-етил-16-(1-фтор-2-(2-метил-48,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17тіазоліл)етеніл)-1-аза-5,5-(1,3оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, (4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси-7(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідроксиетил-16-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-112,16-диметил-10-етил-3-(1-фтор-2-(2-метил-4аза-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6тіазоліл)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17діон, оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси10-етил-3-(1-xлop-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)16-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса8,8,12,16-тетраметил-4-аза-177,9,13-триметил-5,5-(1,3оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, (4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси16-(1-хлор-2-(2-метилоксазол-4-іл)етеніл)-1-аза3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-10,12,165,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4,17діон, діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси3-(1-xлop-2-(2-метилоксазол-4-іл)етеніл)9,13-диметил-7-етил-16-(1-хлор-2-(2-метил-48,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5-(1,3оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, (4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси-7(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідроксиетил-16-(1-хлор-2-(2-метилоксазол-4-іл)етеніл)-112,16-диметил-10-етил-3-(1-хлор-2-(2-метил-4аза-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6тіазоліл)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4,17діон, діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси-1610-етил-3-(1-хлор-2-(2-метилоксазол-4-іл)етеніл)(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-аза-7,9,138,8,12,16-тетраметил-4-аза-17триметил-5,5-(1,3-триметилен)циклогексадец-13оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, ен-2,6-діон, (4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси16-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)-1-аза-5,5,7,9,133-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-10,12,16пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідроксиоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, 3-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)-8,8,10,12,16(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідроксипентаметил-4-аза-179,13-диметил-7-етил-16-(1-хлор-2-(2-метил-4оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, тіазоліл)етеніл)-1-аза-5,5-(1,3(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси-7триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, етил-16-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)-1-аза(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, 12,16-диметил-10-етил-3-(1-хлор-2-(2-метил-4(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокситіазоліл)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-1710-етил-3-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)-8,8,12,16оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, тетраметил-4-аза-17(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідроксиоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, 16-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса-7,9,13(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокситриметил-5,5-(1,3-триметилен)циклогексадец-1316-(1-фтор-2-(2-мeтил-4-тіазоліл)етеніл)-1-oкcaен-2,6-діон, 7,9,13-тpимeтил-5,5-(1,3(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокситриметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, 3-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)-10,12,16-триметил(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси8,8-(1,3-триметилен)-4,173-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-10,12,16діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4,17(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідроксидіоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, 9,13-диметил-7-етил-16-(1-фтор-2-(2(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідроксипіридил)етеніл)-1-окса-5,5-(1,39,13-диметил-7-етил-16-(1-фтор-2-(2-метил-4триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5-(1,3(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокситриметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, 12,16-диметил-10-етил-3-(1-фтор-2-(2(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідроксипіридил)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4,1712,16-диметил-10-етил-3-(1-фтор-2-(2-метил-4діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, тіазоліл)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4,174S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси-16діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, (1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)-1-аза-7,9,134S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси-16триметил-5,5-(1,3-триметилен)циклогексадец-13(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-аза-7,9,13ен-2,6-діон, триметил-5,5-(1,3-триметилен)циклогексадец-13(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідроксиен-2,6-діон, 3-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)-10,12,16-триметил(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17-оксабіцикло 3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-10,12,16[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, 9 74542 10 (4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідроксиланцюжковою чи розгалуженою, H/OR9 чи групу 9,13-диметил-7-етил-16-(1-фтор-2-(2CR10R11, де піридил)етеніл)-1-аза-5,5-(1,3R23 означає С1-С20алкільний залишок, триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, R9 означає водень чи захисну групу PG3, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідроксиR10 і R11 мають ідентичні чи різні значення та озна12,16-диметил-10-етил-3-(1-фтор-2-(2чають водень, С1-С20алкіл, арил, С7-С20аралкіл або піридил)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17обидва разом з вуглецевим атомом метилену оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, означають 5-7-членне карбоциклічне кільце, та (4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідроксикожна з груп PG2 і PG3 незалежно одна від одної 16-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса-7,9,13вибрана з заміщеного алкілом і/або арилом силілу, триметил-5,5-(1,3-триметилен)циклогексадец-13С1-С20алкілу, С4-С7циклоалкілу, що може додаткоен-2,6-діон, во містити в кільці атом кисню, арилу, С7(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідроксиС20аралкілу, С1-С20ацилу, а також ароїлу, 3-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)-10,12,16-триметилза умови, що якщо R21 та Т’ одночасно означають 8,8-(1,3-триметилен)-4,17необов’язково захищену гідроксигрупу, то R8’ та U діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, не можуть одночасно означати відповідно бром та (4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідроксигрупу CR10R11, де обидва R10 і R11 являють собою 9,13-диметил-7-етил-16-(1-хлор-2-(2водень, або, відповідно, фтор та групу CR10R11, де піридил)етеніл)-1-окса-5,5-(1,3один з R10 і R11 є воднем а інший являє собою бентриметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, зил. (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси58. Проміжні продукти загальної формули ВC 12,16-диметил-10-етил-3-(1-хлор-2-(2піридил)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, 4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси-16(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)-1-аза-7,9,13триметил-5,5-(1,3-триметилен)циклогексадец-13, BC ен-2,6-діон, у якій R3, R4a, R4b, R5, R8, D, Е, G, Т' і U мають за(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідроксизначені вище значення, а PG14 являє собою атом 3-(1-xлop-2-(2-піридил)етеніл)-10,12,16-триметилводню або захисну групу PG, де 8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17PG означає заміщений алкілом і/або арилом силіл, оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, С1-С20алкіл, С4-С7циклоалкіл, що може додатково (4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8-дигідроксимістити в кільці атом кисню, арил, С7-С20аралкіл, 9,13-диметил-7-етил-16-(1-хлор-2-(2С1-С20ацил, а також ароїл. піридил)етеніл)-1-аза-5,5-(1,359. Проміжні продукти загальної формули АВС триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11-дигідрокси12,16-диметил-10-етил-3-(1-хлор-2-(2піридил)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон. 56. Фармацевтичний препарат, який містить у своєму складі принаймні одну сполуку загальної фор, ABC мули I за будь-яким із пп.1-55, а також фармацеву якій R1a', R1b', R4a' та R4b' мають зазначені вище тично прийнятний носій. значення для R1a, R1b, R4a та R4b, 57. Проміжні продукти загальної формули C PG14 означає заміщений алкілом і/або арилом силіл, С1-С20алкіл, С4-С7циклоалкіл, що може додатково містити в кільці атом кисню, арил, С7С20аралкіл, С1-С20ацил, а також ароїл, R13 означає СН2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, ,С COHal, у якій R14 означає водень, OR14a, Hal, OSO2R14b, 8’ R має значення, зазначені вище у загальній форR13а і R14а означають водень, SO2-алкіл, SO2-арил, мулі I для R8, a SO2-аралкіл або обидва разом означають групу R7’ означає атом водню, (СН2)о- чи групу CR15aR15b, 20 20 Т’ означає групу OR , де R являє собою атом R13b і R14b означають водень, C1-C20алкіл, арил, С7водню або захисну групу PG2, атом галогену, баС20аралкіл, жано атом брому або йоду, азидогрупу або захиR15a і R15b мають ідентичні або різні значення та щену аміногрупу, означають водень, C1-C10алкіл, арил, С7R21 означає гідроксигрупу, галоген, захищену гідС20аралкіл або обидва разом означають групу 3 роксигрупу OPG , залишок галогеніду фосфонію (СН2)q-, + РРh3 Наl (Ph означає феніл; Hal означає F, Cl, Br, Hal означає F, Cl, Вг або I, I), фосфонатну групу P(О)(OQ)2 (де Q = C1-C10алкіл o означає 2-4, або феніл) або фосфіноксидну групу P(О)Ph2 (де q означає 3-6 та Ph = феніл), R2a, R2b, R3, R5, R6, R7, R8, D, E, G, T', U та Z мають 23 U означає атом кисню, дві алкоксигрупи OR , С2зазначені вище значення. С10алкілен-α,ω-діоксигрупу, що може бути прямо 11 Цитотоксичність природних речовин епотилону A (R позначає водень) і епотилону В (R позначає метил) епотилон A (R позначає Н), епотилон В (R позначає СН3) описана, наприклад, Hofle та ін у Angew. Chem 108 (1996), стор 1671-1673. Завдяки їхній іn-vitro-селективності стосовно клітинних ліній грудей та кишечнику та їхній значно вищій у порівнянні з таксолом активності щодо утворювальних для Р-глікопротеїду мультирезистентних ракових ліній, а також більш ефективним у порівнянні з таксолом фізичним властивостям, наприклад, у 30 разів вищій водорозчинності, цей клас речовин нового типу становить особливий інтерес для створення лікарського засобу, який можна було б застосовувати при терапії злоякісних пухлин Зазначені природні речовини характеризуються недостатньою як з хімічної, так і з метаболічної точок зору стабільністю, що робить проблематичним їхнє використання при розробці відповідних лікарських засобів Для усунення цих недоліків необхідні модифікації природної речовини Одержати такі модифікації можна тільки шляхом загального синтезу, який забезпечить широкі можливості модифікувати природний матеріал Метою цих структурних змін є також розширення терапевтичного спектру Досягти цього можна за рахунок поліпшення вибірковості дії і/або підвищення ефективності і/або зниження небажаних токсичних побічних ефектів, описаних у Рrос Natl Acad Sei USA 95 (1998), стор.9642-9647 Загальний синтез епотилону А описано у Schinzer та ін у Chem Eur Journ 2, №11 (1996), стор.1477-1482 і в Angew Chem 109, №5 (1997), 543-544 Похідні епотилону вже були описані в Hofle та ін у заявці WO 97/19086 Ці похідні одержують виходячи з природних епотилону А і В Як можливі вихідні продукти для таких цілей описані також епотилон С та епотилон D (подвійний зв'язок між атомами вуглецю 12 і 13 епотилон С=дезоксіепотилон А, епотилон D=дезоксіепотилон В) Ще одна можливість синтезувати епотилон і похідні епотилону описана в Nicolaou та ін у Angew Chem 109, №1/2 (1997), стор.170-172 Синтез епотилону А і В, а також деяких аналогів епотилону описаний цими ж авторами в Nature, том 387 (1997), стор 268-272, синтез епотилону А та його похідних - у Journ.Am Chem Soc., том 119, №34 (1997), стор.7960-7973, і синтез епотилону А і В та деяких аналогів епотилону у Journ Am Chem Soc, том 119 №34 (1997), стор.7974-7991. У Nicolaou та ін. у Angew Chem 109 №19 (1997), стор.2181-2187 описується також 74542 12 одержання аналогів епотилону А шляхом комбінованого синтезу у твердій фазі. У цій публікації є також опис деяких аналогів епотилону В. Похідні епотилону, у тому числі частково епотилон С і D, описані, крім того, у заявках WO 99/07692, WO 99/02514, WO 99/01124, WO 99/67252, WO 98/25929, WO 97/19086, WO 98/38192, WO 99/22461 і WO 99/58534. Однак у відомих на сьогоднішній день похідних епотилону в атома вуглецю 16 в епотилоновому скелеті в жодному випадку не може знаходитися атом галогену. Зміст пріоритетних стосовно даної заявки документів DE 19908765.2 і DE 19954230.9, так само, як і заявка авторів даного винаходу WO 99/07692, включені в даний опис як посилання. В основу даного винаходу було покладено задачу одержання нових похідних епотилону, що як у хімічному, так і в метаболічному аспекті були б досить стабільними для їх використання при створенні відповідних лікарських засобів і які їхнім терапевтичним спектром, вибірковістю їхньої дії і/або мінімумом небажаних токсичних побічних ефектів і/або їхньою ефективністю перевершували б природні похідні. Даний винахід стосується нових похідних епотилону загальної формули I у якій R1a та R1b мають ідентичні або різні значення і позначають водень, С1-С10алкіл, арил, С7С20аралкіл або обидва разом утворюють -(СН2)mгрупу, де m=2, 3, 4 або 5, R2a та Я2bмають ідентичні або різні значення і позначають водень, С1-С10(алкіл, арил, С7С20аралкіл або обидва разом утворюють -(СН2)nгрупу, де n=2, 3, 4 або 5, R3 позначає водень, С1-С10алкіл, арил, С7С20аралкіл, G позначає атом кисню або групу -СН2, R4a та R4b мають ідентичні або різні значення і позначають водень, С1-С10алкіл, арил, С7С20аралкіл або обидва разом утворюють -(СН2)pгрупу, де p=2, 3,4 або 5, D-Ε являє собою групу R5 позначає водень, С1-С10алкіл, арил, С7С20аралкіл , СО2Н, СО2-алкіл, СН2ОН, СН2О-алкіл, СН2О-ацил, CN, CH2NH2, СН2N(алкіл,ацил)1.2, 13 74542 14 СН2Наl, жання сполук за даним винаходом, згідно з яким R6 та R7 кожен позначає атом водню, а обидва R8 позначає атом фтору або хлору, R2a/R2b являразом означають додатковий зв'язок або атом киють собою етил/водень, a R10/R11 позначають 2сню, піридил/водень R8 позначає атом галогену або ціаногрупу, Інші варіанти виконання даного винаходу ха23 X позначає атом кисню, дві алкоксигрупи OR , рактеризуються ознаками, зазначеними в залежних пунктах формули винаходу. С2-С10алкілен- , -діоксигрупу, яка може бути пряОдержання нових похідних епотилону засномоланцюжковою або розгалуженою, H/OR9 або вано на сполученні (зв'язку) трьох фрагментів А, В групу CR10R11 , і С Цей спосіб стосується одержання похідних епопри цьому тилону, які містять у функції R8 замість запропоноR23 являє собою С1-С20алкільний залишок, 9 ваного в даному винаході атома галогену, наприR являє собою атом водню або захисну групу клад, метильну групу або алкільну групу, яка має PGX, більш довгий ланцюг, і він описаний у заявці DE R10 та R11 мають ідентичні або різні значення і 19751200.3, дата подачі 13.11.1997, і у відповідній позначають водень, С1-С20алкільний , арильний, заявці WO 99/07692. Місця приєднання названих С7-С20аралкільний залишок або фрагментів зазначені в загальній формулі І R10 і R11 обидва разом із вуглецевим атомом метилену утворюють 5-7-членне карбоциклічне кільце, T-Y являє собою групу О-С(=О), О-СН2, СН2С(=О), NR24-C(=O), NR24-SO2, де R24 позначає водень або С1-С10алкіл, Ζ позначає атом кисню або H/OR12, де R12 являє собою водень або захисну групу Z PG . А позначає С1-С6фрагмент (система нумерації Атомом галогену R8 може бути атом фтору, атомів молекули епотилону) загальної формули хлору, брому або йоду, бажаними з яких є фтор, хлор і бром, а з них у першу чергу фтор і хлор. R2a позначає у бажаному варіанті метильну, етильну, пропільну або бутильну групу. Замісники R1a та R1b обидва разом являють собою бажано триметиленову групу або кожен із них позначає метильну групу. у якій R10/R11 у групі X являють собою у бажаному R1a', R1b', R2a і R2b' мають значення, зазначені варіанті 2-піридил/водень, або 2-метил-4вище для R1a, R1b, R2a і R2b, тіазоліл/водень, або 2-гідроксиметил-4а тіазоліл/водень, або 2-метил-4-оксазоліл/водень, R13 позначає CH2OR13a CH2-Hal, CHO, CO2R13b, або 2-гідроксиметил-4-оксазоліл/водень. COHal, T-Y являє собою бажано групу О-С(=О)або R14 позначає водень, OR14a, Hal, OSO2R14b, групу NR24-C(=O). R13a і R14a позначають водень, SO2-алкіл, SO2Ζ позначає в першу чергу атом кисню. арил, SO2-аралкіл або обидва разом утворюють Між атомами вуглецю 10 і 11 у бажаних сполу(СН2)о- групу чи CR15aR15b-гpyпy, ках загальної формули І є простий зв'язок, тобто R13b MR14b позначають водень, С1-С20алкіл, D-Ε- являє собою етиленову групу. арил, С7-С20аралкіл, Крім того, у сполуках за даним винаходом R3 R15а і R15b мають ідентичні або різні значення і зазвичай позначає атом водню. позначають водень, С1-С10алкіл, арил, С74a 4b Обидва замісники R та R разом являють С20аралкіл або обидва разом утворюють -(СН2) собою комбінацію Н/СН3. групу, Згідно з одним із варіантів здійснення винахоHal позначає галоген (F, СІ, Вr, І), ду передбачаються такі сполуки загальної формуо позначає 2-4, 8 1a ли І, де R позначає атом фтору або хлору, a R q позначає 3-6, 1b та R разом утворюють триметиленову групу. включаючи всі стереоізомери, а також їхні суЗгідно з іншим варіантом, винахід належить до міші, при цьому вільні гідроксильні групи в R13 і R14 8 таких сполук загальної формули І, де R позначає можуть бути етерифіковані або естерифіковані, атом фтору або хлору, a R10/R11 являють собою 2вільні карбонільні групи в А і R13 можуть бути кепіридил/водень талізовані, переведені в простий енольний ефір Згідно з іще одним варіантом передбачаються або відновлені, а вільні кислотні групи в А можуть такі сполуки загальної формули І, де R позначає переводитися в їхні солі з основами. 2a 2b атом фтору або хлору, a R /R являють собою В позначає С7-С12фрагмент (система нумераетил/водень. ції атомів молекули епотилону) загальної формули В іншому варіанті здійснення винаходу передбачаються такі сполуки загальної формули І, де R8 позначає атом фтору або хлору, R1a та R1b обидва разом утворюють триметиленову групу, a R1a/R1b являють собою етил/водень Крім того, варто назвати і такий варіант одер 15 74542 16 або гетероциклічні залишки з одним або декількоу якій ма атомами галогену, наприклад, такі, як феніл, R3', R4a', R4b' і R5' мають значення, зазначені нафтил, фурил, тієніл, піридил, ніразоліл, піримівище для R3, R4a, R4b і R5, диніл, оксазоліл, піридазиніл, піразиніл, хіноліл, D, Ε і G мають значення, зазначені в загальній тіазоліл, що можуть бути одне- або багатозаміщеформулі І, а ними галогеном, ОН, О-алкілом, СО2Н, СО2V позначає атом кисню, дві алкоксигрупи OR17, алкілом, -NH2, -NO2, -N3, -CN, С1-С20алкілом, С1С20ацилом і С1-С20ацилоксигрупами. Гетероатоми С2-С10алкілен- , -діоксигрупу, яка може бути пряв гетероарильних залишках можуть бути оксидомоланцюжковою або розгалуженою, або H/OR16, вані; так, зокрема, тіазольне кільце може бути W позначає атом кисню, дві алкоксигрупи представлене у вигляді N-оксиду. OR19, С2-С10алкілен- , -діоксигрупу, яка може буЯкщо не зазначене інше, то поняття "арил" у ти прямоланцюжковою або розгалуженою, або всіх випадках включає також "гетероарил". H/OR18, Аралкільні групи в R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5, R16 і R18 кожен незалежно один від одного по9 1 R , R10, R11, R12, R13b, R14b, R15a i R15b можуть містизначає водень або захисну групу PG , 17 19 ти в кільці аж до 14 С-атомів, бажано 6-10, а в алR і R кожен незалежно один від одного покільному ланцюзі -1-8, бажано 1-4 атома. Як аралзначає С1-С20алкіл. кільні залишки можуть розглядатися, наприклад, С позначає С13-С16фрагмент (система нумерабензил, фенілетил, нафтилметил, нафтилетил, ції атомів молекули епотилону) загальної формули фурилметил, тієнілетил і піридилпропіл. Кільця можуть бути одно- чи багатозаміщеними галогеном, ОН, О-алкілом, СО2Н, СО2-алкілом, -NO2, -N3, -CN, С1-С20алкілом, С1-С20ацилом і С1 С20ацилоксигрупами. Присутні в X в загальній формулі І алкоксигрупи повинні містити відповідно кожна 1-20 атомів у якій вуглецю, кращі при цьому метокси-, етокси-, проR8' має значення, зазначене вище для R8 у запокси-, ізопропокси- і трет.-бутилоксигрупи гальній формулі І, а Як представників захисних груп PG можна на7' R позначає атом водню, звати заміщений алкілом і/або арилом силіл, С120 20 Τ' позначає групу OR , де R являє собою С20алкіл, С4-С7циклоалкіл, що може додатково атом водню або захисну групу PG2 , атом галогену, містити в кільці атом кисню, арил, С7-С20аралкіл, бажано атом брому або йоду, азидогрупу або заС1-С20ацил, а також ароїл. хищену аміногрупу, Як алкільні, силільні іацильні групи для захис21 R позначає гідроксигрупу, галоген, захищену них груп PG прийнятні відомі фахівцям гру3 гідроксигрупу OPG , фосфонієвогалогенідний запи.Кращими є легко відщеплювані з відповідних лишок РРh3+Наl- (де Ph=феніл; Hal=F, СІ, Вr, І), алкілових і силілових ефірів алкільні, відповідно фосфонатний залишок P(O)(OQ)2 (дe Q=С1силільні залишки, як, наприклад, метоксиметил, С10алкіл або феніл) або фосфіноксидний залишок метоксіетил, етоксіетил, тетрагідропіраніл, тетраP(O)Ph2 (де Ph=феніл), гідрофураніл, триметилсиліл, триетилсиліл, трет.23 U позначає атом кисню, дві алкоксигрупи OR , бутилдиметилсиліл, трет.-бутилдифенілсиліл, С2-С10алкілен- , -діоксигрупу, що може бути прятрибензилсиліл, триізопропілсиліл, бензил, пара9 моланцюжковою чи розгалуженою, H/OR чи угрунітробензил, пара-метоксибензил, а також алкілповання CR10R11, дe сульфонільні й арилсульфонільні залишки. Як 23 R позначає С1-С20алкільний залишок, ацильні групи можуть розглядатися серед інших 9 3 R позначає водень чи захисну групу PG , форміл, ацетил, пропіоніл, ізопропіоніл, піваліл, 10 11 R і R мають ідентичні чи різні значення і побутирил чи бензоїл, що можуть бути заміщені амізначають водень, С1-С20алкіл, арил, С7-С20аралкіл но- і/або гідроксигрупами. або обидва разом з вуглецевим атомом метилену Ацильні групи PGX відповідно PGY у R9 і R12 утворюють 5-7-членне карбоциклічне кільце. можуть містити 1-20 атомів вуглецю, кращі при Як алкільні групи R1a, R1b, R2a, R2b, R3, R4, R5, цьому формільні, ацетильні, пропіонільні, ізопропі9 10 11 12 13b 14b 15a 15b 17 23 R , R , R , R , R , R , R , R , R і R маонільні і півалільні групи ються на увазі прямоланцюжкові або розгалужені У функції амінозахисних груп прийнятні такі, алкільні групи з 1-20 атомами вуглецю, наприклад, котрі відомі фахівцям. Як приклади можна назвати такі, як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізотакі групи, як Вос, Z, бензил, f-Moc, Troc, стабаза бутил, трет.-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, або бензостабаза. 1a 1b гептил, гексил і децил. Ці алкільні групи R , R , Індекс m в утвореній з R1a і R1bалкіленовій гру2a 2b 3 4 5 9 10 11 12 13b 14b 15a R ,R ,R,R,R,R,R ,R ,R ,R ,R ,R , пі позначає оптимально 2, 3 чи 4. R15b, R17 і R23 можуть бути перфтороваш чи заміМожлива для X С2-С10алкілен- , -діоксигрупа щені 1-5 атомами галогену, гідроксигрупами, С1являє собою оптимально етиленкетальну чи неС4алкоксигрупами, С6-С12арильними групами (які у опентилкетальну групу. свою чергу можуть бути заміщені 1-3 атомами гаДаний винахід стосується, насамперед, такої логену). групи сполук, яка містить 1a 1b 2a 2b 3 Під арильним залишком R , R , R , R , R , (4S,7R,8S,9S,13(Z або Е), 16S(Z))-4,8R4, R5, R9, R10, R11, R12, R13b, R14b, R15d і R15b мадигідрокси-16-(-(1-фтор-2-(2-метил-4ються на увазі заміщені і незаміщені карбоциклічні тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5,7,9,13 17 74542 18 пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, дигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11іл)етеніл)-8,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17дигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, 8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-діоксабіцикло (4S,7R,8S,9S,13(Z aбo E),16S(Z))-4,8[14.1.0]гепта-декан-5,9-діон, дигідрокси-7-етил-16-(1-фтop-2-(2-метилоксазол-4(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8іл)етеніл)-1-аза-5,5,9,13дигідрокси-7-етил-16-(1-фтор-2-(2-метил-4тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5,9,13(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, дигідрокси-10-етил-3-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11іл)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17дигідрокси-10-етил-3-(1-фтop-2-(2-метил-4оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, тіазоліл)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17(4S,7R,8S,9S,13(Ζ або Е),16S(Z))-4,8діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, дигідрокси-16-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)-1-аза(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,85,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6дигідрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4діон, іл)етеніл)-1-окса-5,5,7,9,13(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, дигідрокси-3-(1-фтop-2-(2-піридил)етеніл)(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,118,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17дигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, іл)етеніл)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, дигідрокси-7-етил-16-(1-фтop-2-(2-піридил)етеніл)(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,81-аза-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ендигідрокси-7-етил-16-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-42,6-діон. іл)етеніл)-1-окса-5,5,9,13(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, дигідрокси-10-етил-3-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,118,8,12,16-тетраметил-4-аза-17дигідрокси-10-етил-3-(1-фтop-2-(2-метилоксазол-4оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, іл)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, дигiдpoкcи-16-(1-xлop-2-(2-мeтил-4(4S,7R,8S,9S,13(Z aбo E),16S(Z))-4,8тіазоліл)зтеніл)-1-окса-5,5,7,9,13дигідрокси-16-(1-фтop-2-(2-піридил)етеніл)-1-оксапентаметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, 5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11діон, дигідрокси-3-(1-хлop-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,118,8,10,12,16-пентаметил-4,17дигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, 8,8,10,12,16-пентаметил-4,17(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, дигідрокси-7-етил-16-(1-хлор-2-(2-метил-4(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5,9,13дигідрокси-7-етил-16-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, 1-окса-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,112,6-діон, дигідрокси-10-етил-3-(1-хлор-2-(2-метил-4(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11тіазоліл)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17дигiдpoкcи-10-eтил-3-(1-фтop-2-(2-піридил)етеніл)діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, 8,8,12,16-тетраметил-4,17(1S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, дигідрокси-16-(1-хлор-2-(2-метилоксазол-4(1S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8іл)етеніл)-1-окса-5,5,7,9,13дигідрокси-16-(1-фтор-2-(2-метил-4пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, тіазоліл)етеніл)-1-аза-5,5,7,9,13(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, дигідрокси-3-(1-хлор-2-(2-метилоксазол-4(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11іл)етеніл)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17дигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)діоксабіцикло[14.1,0]гептадекан-5,9-діон, 8,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, дигідрокси-7-етил-16-(1-хлор-2-(2-метилоксазол-4(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8іл)етеніл)-1-окса-5,5,9,13дигідрокси-7-етил-16-(1-фтор-2-(2-метил-4тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, тіазоліл)етеніл)-1-аза-5,5,9,13(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, дигідрокси-10-етил-3-(1-хлор-2-(2-метилоксазол-4(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11іл)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17дигідрокси-10-етил-3-(1-фтор-2-(2-метил-4діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, тіазоліл)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, дигідрокси-16-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,85,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6дигідрокси-16-(1-фтор-2-(2-метилоксазол-4діон, іл)етеніл)-1-аза-5,5,7,9,13(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, дигідрокси-3-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,118,8,10,12,16-пентаметил-4,17 19 74542 20 діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, дигідрокси-9,13-диметил-7-етил-16-(1-фтор-2-(2(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5-(1,3дигідрокси-7-етил-16-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, 1-окса-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен(1RS,3S(Z),7S,10P,118,128,16Р5)-7,112,6-діон, дигідрокси-12,16-диметил-10-етил-3-(1-фтор-2-(2(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11метил-4-тіазоліл)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4,17дигiдpoкcи-10-eтил-3-(1-xлop-2-(2-піридил)етеніл)діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, 8,8,12,16-тетраметил-4,17(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, дигідрокси-16-(1-фтор-2-(2-метил-4(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8тіазоліл)етеніл)-1-аза-7,9,13-триметил-5,5-(1,3дигідрокси-16-(1-хлор-2-(2-метил-4триметилен)цикло-гексадец-13-ен-2,6-діон, тіазоліл)етеніл)-1-аза-5,5,7,9,13(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, дигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,1110,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17дигідрокси-3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)оксабіцикло[14.10]гептадека-5,9-діон, 8,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17(4S,7R,8S,9S,13(Z або Е),16S(Z))-4,8оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, дигідрокси-9,13-диметил-7-етил-16-(1-фтор-2-(2(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-аза-5,5-(1,3дигідрокси-7-етил-16-(1-хлор-2-(2-метил-4триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, тіазоліл)етеніл)-1-аза-5,5,9,13(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, дигідрокси-12,16-диметил-10-етил-3-(1-фтор-2-(2(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11метил-4-тіазоліл)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4дигідрокси-10-етил-3-(1-хлор-2-(2-метил-4аза-17-оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, тіазоліл)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, дигідрокси-16-(1-хлор-2-(2-метил-4(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8тіазоліл)етеніл)-1-окса-7,9,13-триметил-5,5-(1,3дигідрокси-16-(1-хлор-2-(2-метилоксазол-4триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, іл)етеніл)-1-аза-5,5,7,9,13(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, дигідрокси-3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,1110,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4,17дигідрокси-3-(1-хлор-2-(2-метилоксазол-4діоксабіцикло[14.1.0]гептадека-5,9-діон, іл)етеніл)-8,8,12,16-пентаметил-4-аза-17(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, дигідрокси-9,13-диметил-7-етил-16-(1-хлор-2-(2(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5-(1,3дигідрокси-7-етил-16-(1-хлор-2-(2-метилоксазол-4триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, іл)етеніл)-1-аза-5,5,9,13(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон, дигідрокси-12,16-диметил-10-етил-3-(1-хлор-2-(2(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11метил-4-тіазоліл)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4,17дигідрокси-10-етил-3-(1-хлор-2-(2-метилоксазол-4діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, іл)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8оксабіцикло[14.10]гептадекан-5,9-діон, дигідрокси-16-(1-хлор-2-(2-метил-4(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8тіазоліл)етеніл)-1-аза-7,9,13-триметил-5,5-(1,3дигідрокси-16-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)-1-азатриметилен)цикло-гексадец-13-ен-2,6-діон, 5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11діон. дигiдpoкcи-3-(1-xлop-2-(2-мeтил-4-тіазоліл)етеніл)(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,1110,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17дигідрокси-3-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)оксабіцикло[14.1.0]гептадека-5,9-діон, 8,8,10,12,16-пентаметил-4-аза-17(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8оксабіцикло[141.0]гептадекан-5,9-діон, дигідрокси-9,13-диметил-7-етил-16-(1-хлор-2-(2(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-аза-5,5-(1,3дигідрокси-7-етил-16-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, 1-аза-5,5,9,13-тетраметилциклогексадец-13-ен(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,112,6-діон, дигiдpoкcи-12,16-димeтил-10-eтил-3-(1-хлор-2-(2(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11метил-4-тіазоліл)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4Дигідрокси-10-етил-3-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)аза-17-оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, 8,8,12,16-тетраметил-4-аза-17(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, дигідрокси-16-(1-фтop-2-(2-піридил)етеніл)-1-окса(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,87,9,13-триметил-5,5-(1,3дигідрокси-16-(1-фтор-2-(2-метил-4триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, тіазоліл)етеніл)-1-окса-7,9,13-триметил-5,5-(1,3(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, дигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)(1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,1110,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4,17дигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)діоксабіцикло[14.1.0]гептадека-5,9-діон, 10,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4,17(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8діоксабіцикло[14.1.0]гептадека-5,9-діон, дигiдpoкcи-9,13-димeтил-7-eтил-16-(1-фтop-2-(2(4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8піридил)етеніл)-1-окса-5,5-(1,3 21 74542 22 триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, одержують відповідним чином заміщені структурні (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11елементи формули С в кінцевому рахунку-сполуки дигідрокси-12,16-диметил-10-етил-3-(1-фтор-2-(2формули І. піридил)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4,17Одержання фрагментів формули С, у яких R8' діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, позначає атом хлору, описано в Прикладі 5. Якщо 8' (4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8ж R позначає атом брому, то його вводять аналодигідрокси-16-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)-1-азагічно атому хлору у фрагментах С. 7,9,13-триметил-5,5-(1,3триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11дигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)10,12,16-триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17оксабіцикло[14.10]гептадека-5,9-діон, (4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8дигідрокси-9,13-диметил-7-етил-16-(1-фтор-2-(2піридил)етеніл)-1-аза-5,5-(1,3триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11дигідрокси-12,16-диметил-10-етил-3-(1-фтор-2-(2піридил)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, (4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8дигідрокси-16-(1-хлор-2-(2-піоидил)етеніл)-1-окса7,9,13-триметил-5,5-(1,3триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11дигідрокси-3-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)-10,12,16триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4,17діоксабіцикло[141.0]гептадека-5,9-діон, (4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8дигідрокси-9,13-диметил-7-етил-16-(1-хлор-2-(2піридил)етеніл)-1-окса-5,5-(1,3триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11дигідрокси-12,16-диметил-10-етил-3-(1-хлор-2-(2піридил)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4,17діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон, (4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8дигідрокси-16-(1-хлор-2-(2-піридил)етеніл)-1-аза7,9,13-триметил-5,5-(1,3триметилен)циклогексадец-13-еи-2,6-діон, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11дигідрокси-3-(1-хлор-2-(2-піридил)етешл)-10,12,16триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17оксабіцикло[14.10]гептадека-5,9-діон, (4S,7R,8S,9S,13(Z або E),16S(Z))-4,8дигідрокси-9,13-диметил-7-етил-16-(1-хлор-2-(2піридил)етеніл)-1-аза-5,5-(1,3триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон, (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11дигiдpoкcи-12,16-димeтил-10-eтил-3-(1-хлор-2-(2піридил)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4-аза-17оксабіцикло[1410]гептадекан-5,9-діон Одержання фрагментів А і В Фрагменти (структурні елементи синтезу) загальних формул А і В можна отримати за технологією, описаною в заявці DE 19751200 3 або у відповідній заявці WO 99/07692 Одержання фрагментів С Фрагменти формули С за даним винаходом, у яких R8' позначає атом фтору, можна одержувати за наведеною нижче схемою згідно з одержанням запропонованих сполук у прикладах 1-4. За рахунок відповідного вибору (гетеро)арильного залишку у вихідному продукті на стадії а) (у розглянутому випадку таким залишком є 2-метил-4-тіазоліл) 23 Даний винахід поряд зі сполуками загальної формули І належить також до нових С12-С16 структурних елементів епотилону загальної формули С у функції проміжних продуктів. У наведеній формулі R8'має значення, зазначені вище в загальній формулі І для R8', а R7 позначає атом водню, Т' позначає групу OR20, де R20 являє собою атом водню або захисну групу PG2, атом галогену, бажано атом брому або йоду, азидогрупу або захищену аміногрупу, R21 позначає гідроксигрупу, галоген, захищену гідроксигрупу OPG3, групу галогенід фосфонію PPh3+ Наl- (Ph=феніл; Hal=F, СІ, Вr, І), фосфонат ну групу P(O)(OQ)2 (Q=С1-С10алкіл або феніл) або фосфіноксидну групу P(O)Ph2 (Ph=феніл), U позначає атом кисню, дві алкоксигрупи OR23, С2-С10алкілен- , -діоксигрупу, яка може бути прямоланцюжковою або розгалуженою, H/OR9 або угруповання CR10R11, при цьому R23 являє собою С1-С20алкільний залишок, R9 являє собою атом водню або захисну групу 3 PG , R10 і R11 мають ідентичні або різні значення і 74542 24 позначають атом водню, С1-С20оалкіл, арил, С7С20аралкіл або R10 і R11 обидва разом із вуглецевим атомом метилену утворюють 5-7-членне карбоциклічне кільце. За даним винаходом до оптимальних належать такі сполуки загальної формули С, де R8' являє собою атом фтору, хлору або брому і/або U являє собою атом кисню і/або арил, що є одним із значень R10 і/або R11, являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-3 залишками, вибраними з групи замісників, яка містить галоген, вільну гідроксигрупу або захищену гідроксигрупу OPG5, СO2Н, СО2-алкіл, С1-С4алкіл, азидо, нітро, нітрил, аміно (NH2), або являє собою 5- або 6-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1-2 С1-С4алкільними залишками, насамперед, замісником, вибраним із групи, яка містить 2-, 3-фураніл, 2-, 3-, 4-піридиніл, 2-, 4-, 5-тіазоліл, 2-, 4-і 5-імідазоліл, необов'язково заміщений 1 або 2 С1-С4алкільними залишками, і/або PG2 і PG3 вибрані з групи замісників, яка включає метоксиметил. метоксіетил, етоксіетил, тетрагідропіраніл, триметилсиліл, триетилсиліл, трет.бути лдиметилсиліл, трет.-бутилдифенілсиліл, трибензилсиліл, триізопропілсиліл, бензил, паранітробензил, пара-метоксибензил, ацетил,пропіоніл, бутирил і бензоїл, насамперед, PG2 являє собою трет.-бутилдиметилсиліл, ацетил, бензоіл, бензил або тетрагідропіраніл У функції захисних груп PG4 та PG5 прийнятні 2 1 всі захисні групи, зазначені вище для PG і PG . Даний винахід стосується, крім того, фрагментів загальної формули ВС у якій R3, R4a, R4b, R5, R8, D, Ε, G, Τ' і U мають зазначені вище значення, a PG14 являє собою атом водню або захисну групу PG Даний винахід стосується також фрагментів загальної формули ABC у якій R1a', R1b', R2a', R2b', R3, R4, R4a', R4b', R5, R6, R7, R8, R13, R14, D, E, G, T, U і Ζ мають зазначені вище значення Одержання фрагментів ABC та циклізація їх з утворенням сполук формули І. Одержання й циклізацію також здійснюють за технологією, описаною в заявці DE 19751200.3 або у відповідній заявці WO 99/07692, при цьому, однак, фрагмент С містить у функції замісника R8', насамперед, атом фтору, хлору або брому. 25 Фрагменти загальної формули AB 74542 26 чає атом кисню. Стадія в (ABC --> сполуки формули І): Сполуки ABC, у яких R13 являє собою карбонову кислоту СО2Н, T' позначає OR20, a R20 являє собою атом водню, за відомими фахівцям методами утворення крупних макролідів перетворюють на сполуки формули 1, у яких T-Y позначає ОС(=О). Бажано при цьому використовувати метод, описаний у "Reagents for Organic Synthesis", том 16, стор.353, з використанням хлорангідриду 2,4,61a' 1b' 2a' 2b' 3 4 4a' 4b' 5 у якій R , R , R , R , R , R , R , R , R , трихлорбензойної кислоти і відповідних основ, 13 14 R , R , D, E, G, T', U і Ζ мають зазначені вище таких, як триетиламін, 4-диметиламінопіридин або 14 значення, a PG являє собою атом водню або гідрид натрію. захисну групу PG, одержують із вищеописаних Стадіяг (ABC --> сполуки формули І): фрагментів А і В способом, наведеним на схемі 1. Сполуки ABC, у яких R13 являє собою групу СН2ОН, a R20 являє собою атом водню, можна у бажаному варіанті з використанням трифенілфосфіну і складних азодіефірів, наприклад, таких, як діетиловий ефір азодикарбонової кислоти, перетворювати на сполуки формули І, у яких T-Y позначає О-СН2. Сполуки ABC, у яких R13 являє собою групу CH2OSO2-алкіл або CH2OSO2-арил або CH2OSO2аралкіл, a R20 являє собою атом водню, можна після депротонування за допомогою відповідних Стадія а (А+В --> AB): основ, таких, як гідрид натрію, н-бутиллітій, 4Сполуку В, де W позначає атом кисню, а для диметиламінопіридин, основа Хюніга, алкілгексанеобов'язково присутніх додаткових карбонільних метилдисилазани, циклізувати з утворенням спогруп передбачається відповідний захист, алкілулук формули І, у яких T-Y позначає О-СН2. ють енолятом карбонільної сполуки загальної фоАльтернативою описаному способу є можлирмули А. Цей енолят одержують під дією сильних вість одержання фрагментів загальної формули основ, таких, наприклад, як діізопропіламід літію ВС або гексаметилдисилазан літію, при низьких температурах. Фрагменти загальної формули ABC у якій R3, R4a, R4b, R5, R8, D, Ε, Τ' і U мають зазначені вище значення, a PG14 являє собою атом водню або захисну групу PG, із вищеописаних фрагментів В і С способом за схемою 3. у якій R1a', R1b', R2a', R2b', R3, R4, R4a', R4b', R5, R6, R , R8, R13, R14, D, E, G, T', U і Ζ мають зазначені вище значення, одержують із вищеописаних фрагментів AB і С способом, наведеним на схемі 2. 7 Стадія б (АВ+С --> ABC): Сполуку С, у якій R21 являє собою сіль, одержувану за реакцією Віттіга, а для необов'язково присутніх додаткових карбонільних груп передбачається відповідний захист, депротонуть за допомогою придатної для таких цілей основи, такої, як н-бутиллітій, діізопропіламід літію, трет.-бутанолят калію, гексаметилдисилазид натрію або літію, і вводять у взаємодію зі сполукою AB, де V позна Для введення азотної функціональної групи в С-15 можна на вибір на стадії С (фрагмент С, де Τ' позначає OR20) або ВС (фрагмент ВС, де Τ позначає OR20 ) у положенні 15 кисневу функціональну групу або безпосередньо (С"", відповідно ВС'", де Т'=Nf=азид або захищений амін), або через проміжну стадію атома галогену перетворювати на азотну функціональну групу. 27 74542 28 у якій R1a', R1b', R2a', R2b', R3, R4, R4a', R4b', R5, R6, R , R8, R13, R14, D, E, G, T', U і Ζ мають зазначені вище значення, одержують із вищеописаних фрагментів ВС і А за допомогою способу, представленого на схемі 4. 7 Якщо R20 являє собою водень, то гідроксильну групу методами, відомими фахівцям, можна переводити в атом галогену, бажано в атом хлору, брому або йоду, який потім переводять в азотну функцію Nf, при цьому Nf у бажаному варіанті являє собою азид або захищений амін. Інша можливість полягає в тому, що гідроксильну групу в С-15 20 (R позначає водень) переводять у відхідну групу, бажано в алкіл- або аралкілсульфонат, який потім заміщають азотним нуклеофілом Nf. Фрагменти загальної формули ABC Вводити азотну функціональну групу в С-15 можна аналогічно тому, як зазначено для С'", відповідно ВС'", а також на стадії ABC. Гнучкість функціоналізації описаних структурних елементів А, В і С дозволяє також варіювати відмінну від вищенаведеного способу послідовність їхнього з'єднування, яка так само приводить до утворення структурних елементів ABC. Ці варіанти способу подано в нижченаведеній таблиці: Таблиця Варіанти з'єднання А+В-->А-В В+С-->В-С Методи з'єднання а-д а: альдоль (див схему 1) б за Віттігом (див схему 2) д за McMurry в: естерификація (напр трихлорбензоїлхлорид/4диметиламінопіридин) Передумови Ζ і W означають кисень U означає кисень і R21 являє собою сіль Віттіга чи фосфіноксид або фосфонат U і V означають кисень 2,4,6- R13 означає CO2R13b або СОНаl і R20 означає водень R13 означає СН2ОН і R20 означає водень чи SO2-алкіл або SO2-арил чи SO2-аралкіл e: утворення аміду (напр, за допомо- R13 означає CO R13b або 2 гою (РhО)2Р(О)N3) у присутності основи СОНаl і (напр, NaHCCb) в інертному розчинни- 20 R означає водень ку (напр., ДМФ) Τ означає NH2, NHR24 г: етерифікація (напр, за Mitsunobu) А+С-->С Згідно з наведеними варіантами способу структурні елементи А, В і С можна з'єднувати відповідно до схеми 5 29 74542 30 стосування з • платиновими комплексами, такими, наприклад, як цисплатин і карбоплатин, • інтеркалувальними речовинами, наприклад із класу антрациклінів, такими як доксорубіцин, або з класу антрапіразолів, як наприклад СІ-941, • речовинами, які взаємодіють з тубуліном, наприклад із класу вінкаалкалоїдів, такими як вінкристин, вінбластин, або з класу таксанів, як наприклад таксол, таксотер, або з класу макролідів, як наприклад ризоксин, чи іншими сполуками, як наприклад колхіцин і комбретастатин А-4, - інгібіторами ДНК-топоізомерази, наприклад, такими як камптотецин, етопозид, топотекан і теніпозид, - антиметаболітами фолату чи піримідину, наприклад, такими як лометрексол і гемцитубін, Можливі й інші варіанти функціоналізації, а - ДНК алкілувальними сполуками, наприклад, саме: вільні гідроксильні групи в І, I', А, В, С, AB, такими як адоцелезин і дистаміцин А, ABC-шляхом етерифікації або естерифікації, вільні - інгібіторами факторів росту [наприклад PDGF карбонільні групи-шляхом кеталізування, утворен(тромбоцитарний фактор росту), EGF (епідерманя простих енольних ефірів або відновлення. льний фактор росту), TGFb (фактор b росту ТДаний винахід стосується всіх стереоізомерів клітин)], наприклад, такими як соматостатин, суописаних запропонованих сполук, так само як і рамін, антагоністи бомбезину, їхніх сумішей. - інгібіторами протеїн-тирозинкінази чи протеїБіологічна дія й галузі застосування нових понкиназ А або С, наприклад, такими як ербстатин, хідних геністеїн, стауроспорин, ілмофозин і 8-С1-цАМФ, Нові сполуки формули І є цінними фармаколо- антигормонами з класу антигестагенів, нагічними засобами. Вони взаємодіють з тубуліном, приклад, такими як міфепристон, онапристон, або стабілізуючи утворювані мікротрубочки, що утвоз класу антиестрогенів, наприклад, такими як тарюються, і тим самим вони здатні впливати на моксифен, або з класу антиандрогенів, наприклад, розподіл клітини в його фазовій специфічності. такими як ципротерону ацетат, Сказане стосується, насамперед, швидкорос- сполуками, які інгібують метастази, наприлих , неопластичних клітин, на ріст яких міжклітинклад із класу ейкозаноїдів, такими як PGl2, PGE1, ний механізм регуляції практично ніяким чином не 6-оксо-PGE1, а також їхніми стабільними похіднивпливає. Біологічно активні речовини зазначеного ми (як наприклад ілопрост, цикапрост і мізопростипу в принципі придатні для лікування злоякісних тол), пухлин. Як галузь застосування цих речовин мож- інгібіторами онкогенних RAS-протеїнів, які на назвати, наприклад, терапію карциноми грудей, впливають на мітотичну трансдукцію сигналів, налегень, карциноми голови і потиличної частини, приклад, такими як інгібітори фарнезил-протеїнзлоякісної меланоми, гострого лімфоцитарного і трансферази, мієлоцитарного лейкозу. Пропоновані у винаході - природними або отриманими штучним шлясполуки завдяки їхнім властивостям у принципі хом антитілами, призначеними для протидії факможуть застосовуватися при терапії проти ангіогеторам, відповідно їхнім рецепторам, що сприяють незу, а також для лікування хронічних запальних росту пухлин, наприклад, такими як еrbВ2захворювань, таких як псоріаз і артрит. Щоб уникантитіла. нути неконтрольованого розростання клітин, а Активність in vitro похідних епотилону на лініях також для кращої сумісності медичних імплантатів пухлинних клітин людини нові сполуки в принципі можна наносити на викоа) ІС50-значения (нМ), які характеризують приристовувані в зазначених цілях полімерні матеріадушення пухлинних клітин лінії MCF-7 грудей і ли чи закладати в ці матеріали. Сполуки за винастійких до безлічі лікарських препаратів пухлинних ходом можуть застосовуватися індивідуально, а клітин лінії NCI/ADR людини, похідних епотилону з для досягнення додаткового або синергічного використанням 132-олефіну в дослідженнях за ефекту можливе їх застосування в комбінації з допомогою кристалічного фіолетового в порівнянні іншими класами речовин, використовуваними в з епотилоном D. терапії пухлин. Як приклади можна назвати їх комбіноване за 31 74542 32 Таблиця 1 Сполука епотилон D таксол приклад 1 приклад 5 приклад 9 приклад 13 приклад 17 MCF-7 23 4,0 4,3 5,1 5,0 5,8 6,1 NCT/ADR 50 >>100 12 37 10 28 33 Селективність * 2,2 >>25 2,8 7,3 2,0 4,8 5,4 * селективність=IC50NCI/ADR) IC50(MCF-7) Сполуки з прикладів 1, 9, 13 і 17 мають помітно вищу ефективність у порівнянні з еталонною сполукою епотилоном D, яка має подібну структуру Всі сполуки на відміну від таксолу виявляють свою дію щодо клітинної лінії NCI/ADR, стійкої до безлічі лікарських препаратів б) ІС50-значення (нМ), які характеризують придушення пухлинних клітин лінії MCF-7 грудей і стійких до безлічі лікарських препаратів пухлинних клітин лінії NCI/ADR людини, похідних епотилону з використанням 13,14- -епоксиду в дослідженнях за допомогою кристалічного фіолетового в порівнянні з епотилоном В Таблиця 2 Сполука епотилон В таксол приклад 3Б приклад 7А приклад 10А приклад 14А приклад 20А MCF-7 0,6 4,0 0,3 0,8 2,1 0,5 0,6 NCI/ADR 3,5 >>100 1,4 6,0 3,9 3,5 4,6 Селективність* 5,8 >>25 4,7 7,5 1,9 7,0 7,6 Селективність=ІС50-(NCI/ADR) IC50(MCF-7) Сполуки з прикладів 3Б, 14А ι 20Α мають таку ж само або помітно вищу ефективність у порівнянні з еталонною сполукою епотилоном В, яка має подібну структуру Усі сполуки на відміну від таксолу виявляють свою дію щодо клітинної лінії NCI/ADR. Сполуки з прикладів 3Б і 10А виявляють вищу степінь селективності стосовно клітинної лінії NCI/ADR, стійкої до безлічі лікарських препаратів, у порівнянні з еталонною сполукою епотилоном В. Даний винахід стосується також лікарських засобів на основі фармацевтично прийнятних, тобто таких, що не є токсичними в застосовуваних дозах, сполук загальної формули І, у разі потреби разом зі звичайними допоміжними речовинами і носіями. Із запропонованих у винаході сполук за відомими методами галеніки можуть виготовлятися фармацевтичні препарати для ентерального, парентерального, крізьшкірного або місцевого застосування. Ці препарати можуть уводитися у вигляді таблеток, драже, гелевих капсул, гранулятів, супозиторіїв, імплантатів, ін'єкційованих стерильних водних або масляних розчинів, суспензій або емульсій, мазей, кремів і гелів. Активну(-і) речовину(-и) можна змішувати при цьому зі звичайно використовуваними в галеніці допоміжними речовинами, такими, наприклад, як гуміарабік, тальк, крохмаль, маніт, метилцелюлоза, лактоза, поверхневоактивні речовини, такі як твши або Myrj, стеарат магнію, водні чи неводні носії, похідні парафіну, змочувачі, диспергатори, емульгатори, консерванти й ароматизатори як смакові добавки (наприклад, ефірні олії) Запропоновані у винаході сполуки можуть бути представлені у формі -, βабо циклодекстринклатратів або можуть бути інкапсуловані в ліпосоми. Відповідно до цього винахід стосується також фармацевтичних композицій, що містять у своєму складі як активну речовину принаймні одну сполуку за винаходом Одна уніфікована доза містить приблизно 0,1-100мг активної (-их) речовини (речовин) Добову дозу пропонованих сполук для людини оптимально призначати в кількості від близько 0,1 до 1000мг. Нижче винахід докладніше пояснюється на прикладах, які ніяким чином не обмежують його обсягу. Приклади одержання запропонованих у винаході сполук загальної формули І Приклад 1 (4RS,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-дигідрокси-16(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6діон Із солі фосфонію, отриманої згідно з прикладом 1к, аналогічно до описаного в DE 19751200.3 33 74542 34 методу одержують 36,5мг зазначеної в заголовку й отриманий у такий спосіб залишок очищають сполуки у вигляді жовтуватої олії. хроматографією на силікагелі 3 використанням 1 гексану/0-70% оцтового ефіру одержують 13,4г H-ЯМР (ДМСО-d6): =0,93 (3Η), 0,94 (3Η), 1,10 зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарв(3Η), 0,8-1,4 (6Н), 1,21 (3Н), 1,62 (1Н), 1,66 (3Н) ної олії. 1,87 (1Н), 2,24 (1Н), 2,3-2,6 (3Н), 2,64 (3Н), 2,73 1 (1Н), 3,13 (1Н), 3,53 (1Н), 4,22 (1Н), 5,16 (1Н), 5,36 Н-ЯМР (CDCl3): =2,69 (3Н), 3,71 (1Н), 4,27 (1Н), 6,22 (1Н), 7,46 (1Н) част./млн. (2Н), 6,18 (1Н), 7,35 (1Н) част /млн Приклад 1a Приклад 1г 2-метилтіазол-4-карбальдегід (2Z)-3-(2-метилтіазол-4-іл)-2-фтор-2До розчину 60г етилового ефіру 2пропеналь метилтіазол-4-карбонової кислоти в 1070мл метиДо розчину 13,28г отриманого на попередній ленхлориду при -75°С в атмосфері азоту краплями стадії спирту в 200мл толуолу порціями додають у повільно додають 476мл 1,2-молярного розчину цілому 53,3г піролюзиту, після чого інтенсивно діізобутилалюмінійгідриду (ДГБАГ) у толуолі. Після перемішують протягом 4год в атмосфері азоту. цього перемішують протягом 2год.. Далі краплями Піролюзит відокремлюють вакуум-фільтрацією повільно додають 150мл ізопропанолу, а потім через целіт, ретельно промивають оцтовим ефі230мл води, після чого видаляють баню з охолором і фільтрат концентрують у вакуумі. Отриманий джувальної суміші й інтенсивно перемішують при у такий спосіб залишок очищають хроматографією 25°С протягом 2год.. Осад, що утворився, відона силікагелі 3 використанням гексану/0-30% оцкремлюють вакуум-фільтрацією і після цього протового ефіру одержують 9,93г зазначеної в загомивають оцтовим ефіром. Фільтрат концентрують ловку сполуки у вигляді безбарвної олії. 1 у вакуумі й отриманий у такий спосіб залишок Н-ЯМР (CDCl3): =2,77 (3Н), 6,95 (1Н), 7,88 очищають хроматографією на силікагелі. З вико(1Н), 9,36 (1Н) част /млн ристанням гексану/простого ефіру (1:1) одержують Приклад 1д 35,6г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді (3S,4Z)-5-(2-метилтіазол-4-іл)-1-[(4S,5R)-4безбарвної олії. метил-5-феніл-1,3-оксазолідин-2-он-з-іл]-31 H-ЯМР (CDCl3): =2,8 (3Н), 8,05 (1Н), 10,0 гідрокси-4-фтор-4-пентен-1-он (1Н) част./млн. 17,6г безводного хлориду хрому(П) вводять у Приклад 16 210мл ТГФ в атмосфері аргону і змішують з 766мг Етиловий ефір (2Z)-3-(2-метилтіазол-4-іл)-2йодиду літію Потім краплями додають розчин 9,8г фтор-2-пропенової кислоти отриманого на попередній стадії альдегіду та 18,8г До суспензії 9,64г гідриду натрію (60%-ва су(4S,5R)-3-(бромацетил)-4-метил-5спензія в мінеральній олії) в 120мл диметоксі етафенілоксазолідин-2-ону в 38мл ТГФ. Далі суміш ну при 0°С додають розчин 58,7г триетилового перемішують протягом 3год. Після цього додають ефіру фосфонофтороцтової кислоти в 120мл ди150мл насиченого розчину хлориду натрію, переметоксіетану.Після цього перемішують протягом мішують протягом 30хв і розділяють фази. Водну 40 хв і потім краплями додають розчин 15 4г отрифазу двічі екстрагують оцтовим ефіром і потім маної згідно з прикладом 1а альдегіду в 120мл об'єднані органічні фази однократно екстрагують диметоксіетану, після чого перемішують протягом водою й однократно насиченим розчином хлориду 2год при 24°С в атмосфері аргону Після змішуваннатрію. Органічну фазу сушать над сульфатом ня з водним розчином хлориду амонію тричі екстнатрію, відфільтровують і фільтрат концентрують рагують оцтовим ефіром, органічну фазу промиу вакуумі. Отриманий у такий спосіб залишок очиваютьрозведеним розчином хлориду натрію, щають хроматографією на силікагелі 3 викориссушать над сульфатом натрію й упарюють у вакутанням гексану/0-60% оцтового ефіру одержують умі Суміш олефінів із Ζ- ι Ε-конфігурацією розді11,22г зазначеної в заголовку сполуки, а також ляють колоночною хроматографією на силікагелі 3 9,53г змішаної фракції та 1,8г відповідної діастевикористанням гексану/оцтового ефіру (у співвідреомерної зазначеної в заголовку сполуки у виношенні від 4:6 до 3:7) поряд із 3,9г змішаної фрагляді світлих олій. 1 кції одержують 7,5г етилового ефіру (2Е)-3-(2Н-ЯМР (CDCl3): =0,93 (3Н), 2,71 (3Н), 3,36 метилтіазол-4-іл)-2-фтор-2-пропеновоі кислоти та (1Н), 3,52 (1Н), 4,82 (1Н), 5,72 (1Н), 6,29 (1Н), 7,27,3г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді без7,5 (6Н) част /млн барвних олій Приклад 1е 1 Н-ЯМР (CDCl3): =1.36 (3Н), 2,73 (3Н), 4,33 (3S,4Z)-5-(2-метилтіазол-4-іл)-1-[(4S,5R)-4(2Н), 7,20 (1Н), 7,67 (1Н)част/млн метил-5-феніл-1,3-оксазолідин-2-он-3-іл]-3-(трет.Приклад 1в бутилдиметилсилілокси)-4-фтор-4-пентен-1-он (2Z)-3-(2-метилтіазол-4-іл)-2-фтор-2-пропен-1До розчину 11,2г отриманої на попередній ол стадії і зазначеної в заголовку попереднього прикДо розчину 18,8г отриманого на попередній ладу сполуки в 86мл метиленхлориду краплями стадії складного ефіру в 260мл толуолу при -70°С при -70°С в атмосфері азоту додають 4,68мл лув атмосфері азоту краплями додають 136мл 1,2тидину і після цього перемішують протягом 5хв. молярного розчину ДІБАГ у толуолі Через годину Потім краплями повільно додають 8,56мл трет.краплями повільно додають 55мл ізопропанолу, а бутилдиметилсилілтрифторметансульфонату Чепотім 68мл води, після чого інтенсивно перемішурез годину змішують з насиченим розчином хлоють протягом 2год Осад, що утворився, відокремриду амонію і реакційній суміші дають нагрітися до люють вакуум-фільтрацією і ретельно промивають 25°С. Далі розбавляють простим ефіром, однокраоцтовим ефіром Фільтрат концентрують у вакуумі тно промивають водою й однократно насиченим 35 74542 36 розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушать мивають простим ефіром і фільтрат концентрують над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. у вакуумі. Отриманий у такий спосіб залишок очиОтриманий у такий спосіб залишок очищають хрощають хроматографією на силікагелі. З викорисматографією на силікагелі. З використанням гектанням гексану/0-10% оцтового ефіру одержують сану/простого ефіру (1 1) одержують 9,3г зазначе8,2г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії барвної олії. 1 1 Н-ЯМР (CDCl3): =0,15 (6Н), 0,90 (9Н), 0,93 Н-ЯМР (CDCl3): =0,11 (3Н), 0,16 (3Н), 0,93 (3Н), 2,70 (3Н), 3,27 (1Н), 3,57 (1Н), 4,77 (1Н), 4,90 (9Н), 2,23 (2Н), 2,71 (3Н), 3,24 (2Н), 4,36 (1Н), 6,12 (1Н), 5,66 (1Н), 6,15 (1Н), 7,26-7,50 (6Н)част/млн (1Н), 7,36 (1Н)част./млн. Приклад 1ж Приклад 1к Етиловий ефір (3S,4Z)-5-(2-метилтіазол-4-іл)Йодид (3S,4Z)-5-(2-метилтіазол-4-іл)-3-(трет.3-(трет.-бутилдиметилсилілокси)-4-фтор-4бутилдиметилсилілокси)-4-фтор-4пентеновоі кислоти пентентрифенілфосфонію До розчину 15,5г отриманої на попередній 8,16г отриманої на попередній стадії і зазнастадії і зазначеної в заголовку попереднього прикченої в заголовку попереднього прикладу сполуки ладу сполуки в 70мл етанолу додають 2,8мл етизмішують з 5,33г трифенілфосфіну й перемішують лату титану (IV) і протягом 4год кип'ятять зі зворов атмосфері азоту при 100°С протягом 2год. Після тним холодильником в атмосфері азоту. Після охолодження твердий залишок двічі розтирають із цього реакційний розчин концентрують у вакуумі, простим ефіром і невеликою кількістю оцтового залишок розчиняють у 70мл оцтового ефіру, зміефіру, при цьому надосадовий розчин видаляють шують з водою і перемішують протягом 20хв. Далі піпеткою. Після цього залишок розчиняють у метаоксид титану відокремлюють вакуум-фільтрацією, нолі і концентрують у вакуумі. Тверду пінисту реретельно промивають оцтовим ефіром і фільтрат човину знову розчиняють у невеликій кількості концентрують у вакуумі Залишок змішують з гекметанолу, змішують з толуолом і знову концентсаном, кристали відокремлюють вакуумрують у вакуумі. Цю процедуру повторюють двічі, фільтрацією і двічі промивають гексаном Фільтрат після чого залишок сушать у глибокому вакуумі У концентрують у вакуумі. Отриманий у такий спосіб такий спосіб одержують 12,4г зазначеної в заголозалишок очищають хроматографією на силікагелі. вку сполуки у вигляді твердої речовини З використанням гексану/0-50% оцтового ефіру tпл 70-72°С одержують 11,9г зазначеної в заголовку сполуки у Приклад 2 вигляді безбарвної олії (4S,7R,8S,9S,13(Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси-161 (1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етешл)-1-оксаН-ЯМР (CDCl3): =0,11 (6Н), 0,91 (9Н), 1,26 5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6(3Н), 2,70 (2Н), 2,71 (3Н), 4,15 (2Н), 4,74 (1Н), 6,12 діон (1Н), 7,37 (1Н)част/млн Аналогічно до прикладу 1 із отриманої згідно з Приклад 1з прикладом 1к солі фосфонію одержують 41,5мг (3S,4Z)-5-(2-метилтіазол-4-іл)-3-(трет.зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтувабутилдиметилсилілокси)-4-фтор-4-пентен-1-ол тої олії До розчину 10,5г отриманої на попередній 1 стадії і зазначеної в заголовку попереднього прикН-ЯМР (CDCl3): =0,99 (3Η), 1,05 (3Н), 0,8-1,4 ладу сполуки в 250мл толуолу в атмосфері азоту (6Н), 1,16 (3Н), 1,30 (3Н), 1,5-1,7 (1Н), 1,76 (1Н), краплями при -70°С повільно додають 58,6мл 1,22,00 (1Н), 2,18 (1Н), 2,43 (1Н), 2,56 (1H), 2,63 (2Н), молярного розчину ДІБАГ у толуолі і перемішують 2,70 (3Н), 3,25 (1Н), 3,40 (2Н), 3,66 (1Н), 4,30 (1Н), протягом години при -30°С. Після цього краплями 5,13 (1Н), 5,61 (1Н), 6,18 (1Н), 7,48 (1Н)част/млн при -70°С повільно додають 10мл ізопропанолу, а Приклад 3 потім 22мл води й інтенсивно перемішують при (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,1125°С протягом 2год.. Осад відокремлюють вакуумдигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)фільтрацією, ретельно промивають оцтовим ефі8,8,10,12,16-пентаметил-4,17ром і фільтрат концентрують у вакуумі. Отриманий діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон(сполука у такий спосіб залишок очищають хроматографією А) і (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11на силікагелі. З використанням гексану/0-70% оцДигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)тового ефіру одержують 7,73г зазначеної в заго8,8,10,12,16-пентаметил-4,17ловку сполуки у вигляді жовтої олії. діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон (сполука 1 Б) Н-ЯМР (CDCl3): =0,12 (3Н), 0,16 (3Η), 0,93 До 15мг отриманої згідно з прикладом 1 і за(9Н), 2,00 (2Н), 2,72 (3Н), 3,77 (1Н), 3,86 (1Н), 4,53 значеної в заголовку цього прикладу сполуки в (1Н), 6,13 (1Н), 7,36 (1Н) част./млн. 0,3мл ацетонітрилу при 0°С в атмосфері аргону Приклад 1и додають 0,172мл ЕДТК (етилендіамінтетраоцтова (3S,4Z)-5-(2-метилтіазол-4-іл)-3-(трет.кислота) і 0,288мл 1,1,1-трифторацетону, а потім бутилдиметилсилілокси)-1-йод-4-фтор-4-пентен суміш із 35,0мг оксону і 20,2мг гідрокарбонату наДо розчину 7,31г трифенілфосфіну в 106мл трію. Далі суміш перемішують протягом 3,5год.при метиленхлориду додають 1,90г імідазолу. До цьо0°С Після цього змішують з 2мл розчину тіосульго розчину додають 7,07г йоду, перемішують профату натрію, перемішують протягом 5хв і розбавтягом 10 хв і потім краплями додають розчин 7,7г ляють 80мл оцтового ефіру. Органічну фазу одноотриманої на попередній стадії і зазначеної в закратно промивають напівконцентрованим головку попереднього прикладу сполуки в 28мл розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом метиленхлориду і перемішують протягом 30хв. натрію і концентрують у вакуумі Отриманий у таДалі реакційну суміш фільтрують, ретельно про 37 74542 38 1 кий спосіб залишок двічі очищають препаративною Н-ЯМР (CDCl3): =2,8 (3Н), 8,06 (1Н), 9,99 товстошаровою хроматографією (ПТХ) 3 викорис(1Н)част/млн танням метиленхлориду/оцтового ефіру (2:8) (1-а Приклад 5б ПТХ), відповідно метиленхлориду/метанолу (98:2) Етиловий ефір (2Z)-3-(2-метилтіазол-4-іл)-2(2-а ПТХ) одержують 2,5мг зазначеної в заголовку хлор-2-пропеновоі кислоти сполуки А як неполярного компонента й 6мг зазнаДо суспензії 9г гідриду натрію (60%-ва суспенченої в заголовку сполуки Б як полярного композія в мінеральній олії) у 165мл диметоксіетану нента у вигляді безбарвних олій. протягом 15 хв при 0°С в атмосфері азоту дода1 H-ЯМР (MeOH-d4) сполуки Α =0,99 (3Н), 1,04 ють розчин 97г триетил-2-хлор-2-фосфоноацетату (3Н), 0,8-1,9 (11Н), 1,30 (3Н), 1,41 (3Н), 2,17 (2Н), в 165мл диметоксіетану. Після цього перемішують 2,47 (1Н), 2,58 (1Н), 2,71 (3Н), 3,01 (1Н), 3,2-3,4 протягом 45хв при 24°С і потім краплями додають (1Н), 3,78 (1Н), 4,33 (1Н), 4,8-5,0 (1Н), 5,71 (1Н), розчин 31,8г отриманої згідно з прикладом 5а спо6,26 (1Н), 7,53(1Н)част/млн луки в 165мл диметоксіетану і перемішують протя1 гом 1год. Після змішування з водним розчином H-ЯМР (MeOH-d4) сполуки Б =0,99 (3Н), 1,01 хлориду амонію тричі екстрагують оцтовим ефі(3Н), 0,9-1,9 (6Н), 1,12 (3Н), 1,30 (3Н), 1,33 (3Н), ром, органічну фазу промивають розведеним роз1,95-2,10 (4Н), 2,18 (2Н), 2,41 (1Н), 2,48 (1Н), 2,70 чином хлориду натрію, сушать над сульфатом (3Н), 3,2-3,4 (1Н), 3,63 (1Н), 3,85 (1Н), 4,34 (1Н), натрію й упарюють у вакуумі Суміш олефінів із Z- і 5,34 (1Н), 5,63 (1Н), 6,19 (1Н), 7,51 (1Н)част/млн Ε-конфігурацією розділяють колоночною хроматоПриклад 4 графією на силікагелі. Після колоночної хроматог(1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11рафії з використанням гексану/10-30% оцтового дигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)ефіру і наступної кристалізації з гексану одержу8,8,10,12,16-пентаметил-4,17ють 32г зазначеної в заголовку сполуки (tпл 61діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон(сполука 62°С) А) і (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,111 Н-ЯМР (CDCl3): =1,37 (3Н), 2,76 (3Н), 4,33 дигідрокси-3-(1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)8,8,10,12,16-пентаметил-4,17(2Н), 8,13 (1Н), 8,18 (1Н)част/млн діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон (сполука Приклад 5в Б) (2Z)-3-(2-метилтіазол-4-іл)-2-хлор-2-пропен-1Аналогічно до прикладу 3 з 38мг отриманої ол згідно з прикладом 2 і зазначеної в заголовку цьоАналогічно до прикладу їв із 32г отриманої згіго прикладу сполуки одержують 8,8мг зазначеної в дно з прикладом 56 складного ефіру в толуолі як у заголовку сполуки А як неполярного компонента і розчиннику одержують 22,8г зазначеної в заголов9,0мг зазначеної в заголовку сполуки Б як полярку сполуки ного компонента у вигляді безбарвних олій. Приклад 5г 1 (2Z)-3-(2-метилтіазол-4-іл)-2-хлор-2-пропеналь H-ЯМР (MeOH-d4) сполуки Α =0,95 (3Н), 1,00 9,8г отриманого згідно з прикладом їв спирту (3Н), 0,8-1,65 (8Н), 1,14 (3Н), 1.28 (3Н), 1,33 (3Н), розчиняють у 500мл метиленхлориду і змішують з 1,91 (1Н), 2,18 (2Н), 2,54 (2Н), 2,68 (3Н), 3,05 (1Н), 26,14мл триетиламіну Далі додають 16,14г ком3,43 (1Н), 3,63 (1Н), 4,26 (1Н), 5,66 (1Н), 6,24 (1Н), плексу SO3-піридин і перемішують протягом 1год. 7,52 (1Н)част/млн 1 при 24°С. Після цього змішують з розчином хлориH-ЯМР (MeOH-d4) сполуки Б =0,95 (3Н), 1,02 ду амонію, екстрагують оцтовим ефіром, органічну (3Н), 0,8-1,7 (8Н), 1,14 (3Н), 1.29 (3Н), 1,32 (3Н), фазу промивають насиченим розчином хлориду 1,77 (1Н), 2,09 (1Н), 2,23 (1Н), 2,5-2,65 (2Н), 2,69 натрію і сушать над сульфатом натрію. Після упа(3Н), 3,14 (1Н), 3,33 (1Н), 3,70 (1Н), 4,38 (1Н), 5,66 рювання у вакуумі одержують 10,03г зазначеної в (1Н), 6 21 (1Н), 7,51 (1Н)част/млн заголовку сполуки Приклад 5 Приклад 5д (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-дигідрокси-16(3S,4Z)-5-(2-метилтіазол-4-іл)-1-[(4S,5R)-4(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-оксаметил-5-феніл-1,3-оксазолідин-2-он-3-іл]-35,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6гідрокси-4-хлор-4-пентен-1-он діон Аналогічно до прикладу 1д 3,3г отриманого Приклад 5а згідно з прикладом 5г альдегіду одержують 1,4г 2-метилтіазол-4-карбальдегід зазначеної в заголовку сполуки 50г етил-2-метилтіазол-4-карбоксилату розчи1 Н-ЯМР (CDCl3): =0,95 (3Н), 2,7 (3Н), 3,38 няють у 700мл метиленхлориду, охолоджують до (1Н), 3,45-3,55 (1Н), 3,56 (1Н), 4,8 (1Н), 4,89 (1Н), 70°С і обережно змішують з 390мл діізобутилалю5,7 (1Н), 7,18 (1Н), 7,28-7,48 (5Н), 7,83 мінійгідриду (1,2-молярний розчин у толуолі). Че(1Н)част/млн рез 1год.перетворення ще не завершилося повнісПрикіад 5є тю, і тому повторно краплями додають 40мл (3S,4Z)-5-(2-метилтіазол-4-іл)-1-[(4S,5R)-4діізобутилалюмінійгідриду. Ще через 40хв реакційметил-5-феніл-1,3-оксазолідин-2-он-3-іл]-3-(трет.ну суміш обережно змішують із 100мл ізопропанобутилдиметилсилілокси)-4-хлор-4-пентен-1-он лу і перемішують протягом 15хв. Після цього крапАналогічно до прикладу 1е з 1,4г отриманого лями додають 215мл води і охолоджувальну баню згідно з прикладом 5д спирту одержують 580мг видаляють Через 2год.кристалічний осад відокрезазначеної в заголовку сполуки млюють вакуум-фільтрацією через фриту, проми1 вають оцтовим ефіром і фільтрат упарюють у ваН-ЯМР (CDCl3): =0,11 (3Н), 0,15 (3Η), 0,9 куумі У такий спосіб одержують 36,1г зазначеної в (9Н), 0,85-0,95 (3Н), 2,7 (3Н), 3,26 (1Н), 3,58 (1Н), заголовку сполуки 4,77 (1Н), 4,99 (1Н), 5,64 (1Н), 7,05 (1Н), 7,25-7,46 39 74542 40 (5Н), 7,83 (1Н)част/млн (2S,6Е/Z,9S,10Z)-10-хлор-9-[[диметил(1,1Приклад 5ж диметилетил)силіл]окси-11-(2-метил-4-тіазоліл)Етиловий ефір (3S,4Z)-5-(2-метилтіазол-4-іл)2,6-диметилундека-6,10-дієнол 3-(трет.-бутилдиметилсилілокси)-4-хлор-4До розчину 2,9г отриманого згідно з прикладом пентеновоі кислоти 5л олефіну в 40мл етанолу додають 134,38мг пАналогічно до прикладу їж із 12,5г отриманого толуолсульфонату піридинію і перемішують протязгідно з прикладом 5е силілового ефіру одержують гом 6год.при 55°С в атмосфері азоту. Після цього 9,1г зазначеної в заголовку сполуки упарюють у вакуумі. Після колоночної хроматог1 рафії з використанням гексану/0-30% оцтового Н-ЯМР (CDCl3): =0,09 (3Н), 0,1 (3Н), 0,9 (9Н), ефіру одержують 1,73г зазначеної в заголовку 1,26 (3Н), 2,68-2,78 (2Н), 2,72 (3Н), 4,15 (2Н), 4,82 сполуки (1Н), 7,04 (1Н), 7,8 (1Н)част/млн 1 Приклад 5з Н-ЯМР (CDCl3): =0,05-0,1 (6Н), 0,92 (9Н), (3S,4Z)-5-(2-метилтіазол-4-іл)-3-(трет1,02/1,09 (3Н), 1,59/1,61 (3Н), 1,15-1,8 (4Н), 1,93бутилдиметилсилілокси)-4-хлор-4-пентен-1-ол 2,08 (2Н), 2,23-2,52 (3Н), 2,72 (3Н), 4,27 (1), 5,15 Аналогічно до прикладу 1з із 9,1г отриманого (1Н), 6,95/6,98 (1Н), 7,81 (1Н), 9,54/9,6 (1Н) част згідно з прикладом 5ж етилового ефіру одержують /млн 7,5г зазначеної в заголовку сполуки Приклад 5н 1 (2S,6E/Z,9S,10Z)-10-хлор-9-[[диметил(1,1Н-ЯМР (CDCl3): =0,09 (3Н), 0,14 (3Н), 0,94 диметилетил)силіл]окси]-11-(2-метил-4-тіазоліл)(9Н), 1,92-2,12 (3Н), 2,72 (3Н), 3,68-3,88 (2Н), 4,58 2,6-диметилундека-6,10-дієналь (1Н), 7,04 (1Н), 7,81 (1Н)част/млн До розчину 1,5г отриманого згідно з прикладом Приклад 5і 5м спирту в 32,7мл метиленхлориду і 11мл диме(3S,4Z)-5-(2-метилтіазол-4-іл)-3-(трет.тилсульфоксиду при кімнатній температурі в атмобутилдиметилсилілокси)-1-йод-4-хлор-4-пентен сфері азоту додають 2,28мл триетиламіну. Потім Аналогічно до прикладу 1і з 1,7г отриманого реакційну суміш змішують з 1,042г комплексу SO3згідно з прикладом 5з спирту одержують 2,02г запіридин і перемішують протягом 35хв. Після додазначеної в заголовку сполуки 1 вання насиченого розчину хлориду амонію переН-ЯМР (CDCl3): =0,08 (3Н), 0,14 (3Н), 0,92 мішують протягом 5хв, розбавляють простим ефі(9Н), 2,1-2,33 (2Н), 2,72 (3Н), 3,2 (2Н), 4,45 (1Н), ром, промивають напівконцентрованим розчином 7,03 (1Н), 7,82 (1Н)част/млн хлориду натрію, органічну фазу сушать над сульПриклад 5 к фатом натрію й упарюють у вакуумі У такий спосіб Йодид (3S,4Z)-5-(2-метилтіазол-4-іл)-3-(трет.одержують 216мг зазначеної в заголовку сполуки бутилдиметилсилілокси)-4-хлор-4Приклад 5о пентентрифенілфосфонію (3S,6R,7S,8S,12Е/Z,15S,16Z)-16-хлор-17-(2Аналогічно до прикладу 1к із 9,6г отриманого метил-4-тіазоліл)-5-оксо-1,3,15-трис[[диметил(1,1згідно з прикладом 5і йодиду одержують 14,8г задиметилетил)силіл]окси]-4,4,6,8,12значеної в заголовку сполуки. 1 пентаметилгептадека-12,16-дієн-7-ол Н-ЯМР (CDCl3): =0,1 (3Н), 0,18 (3Н), 0,9 (9Н), 3,3мл бутиллітію (1,6-молярний розчин у гек2,07 (2Н), 2,69 (3Н), 3,47-3,63 (1Н), 3,68-3,85 (1Н), сані) охолоджують до 0°С і обережно змішують з 4,99 (1Н), 7,21 (1Н), 7,67-7,87 (16Н)част./млн. розчином 535мг діізопропіламіну в 12мл тетрагідПриклад 5л рофурану Після цього реакційну суміш охолоджу(2S,6Е/2,9S,10Z)-10-хлор-9-[[диметил(1,1ють до -70°С і краплями додають розчин 1,78г диметилетил)силіл]окси]-11-(2-метил-4-тіазоліл)(3S)-1,3-бic[[диметил(1,1-диметил2,6-диметилундека-6,10-дієнолтетрагідропіран-2етил)силіл]окси]-4,4-диметилгептан-5-ону в 12мл іловий ефір тетрагідрофурану Потім перемішують протягом До розчину 8г отриманої згідно з прикладом 5к 1год.при незмінній температурі Далі до реакційної солі фосфонію в 22мл тетрагідрофурану при 0°С в суміші краплями додають розчин 1,34г отриманого атмосфері азоту краплями обережно додають згідно з прикладом 5н альдегіду в 9,7мл тетрагід6,94мл бутиллітію (1,6-молярний розчин у гексані) і рофурану і перемішують ще протягом 1,5год. Пісперемішують протягом 20хв (темно-червоний розля цього змішують з насиченим розчином хлориду чин). Потім до реакційної суміші краплями додаамонію, розбавляють простим ефіром, дворазово ють 1,69г (68)-6-метил-7-(тетрагідро-2Н-піран-2промивають напівконцентрованим розчином хлоіл(окси)гептан-2-ону, розчиненого в 11мл тетрагідриду натрію, органічну фазу сушать над сульфарофурану. Після цього реакційну суміш перемішутом натрію і концентрують у вакуумі. Після колоють протягом 30хв і потім змішують з 11мл насиночної хроматографії з використанням ченого розчину хлориду амонію. Ще через 5хв гексану/25% оцтового ефіру одержують 2,52г зареакційну суміш розбавляють оцтовим ефіром, значеної в заголовку сполуки однократно промивають насиченим розчином хло1 Н-ЯМР (CDCl3): =0,0-0,1 (18Н), 0,77/0,81 риду натрію, сушать над сульфатом натрію й упа(3Н), 0,7-1,8 (8Н), 0,85-0,9 (27Н), 1,0 (3Н), 1,07 рюють у вакуумі. Після колоночної хроматографії з (3Н), 1,21 (3Н), 1,58 (3Н), 1,9-2,04 (2Н), 2,34-2,47 використанням гексану/0-50% простого ефіру оде(2Н), 2,71 (3Н), 3,28 (2Н), 3,53-3,7 (2Н), 3,88 (1Н), ржують 4,8г зазначеної в заголовку сполуки. 1 4,18-4,28 (1Н), 5,11 (1Н), 6,92 (1Н), 7,79 Н-ЯМР (CDCl3): =0,05-0,1 (6Н), 0,85-0,95 (1Н)част/млн (12Н), 1,0-2,52 (14Н), 1,6 (3Н), 2,7 (3Н), 3,07-3,27 Приклад 5n (1Н), 3,42-3,54 (3Н), 3,86 (1Н), 4,26 (1Н), 4,56 (1Н), (3S,6R,7S,8S,12Е/Z,15S,16Z)-16-хлор-17-(25,12 (1Н), 6,97 (1Н), 7,81 (1Н)част/млн. метил-4-тіазоліл)-5-оксо-1,3,7,15Приклад 5м 41 74542 42 тетракис[[диметил(1,1-диметилетил)силіл]окси]ляють простим ефіром, трикратно промивають 4,4,6,8,12-пентаметилгептадека-12,16-дієн напівконцентрованим розчином хлориду натрію, До розчину 1,52г отриманого згідно з приклаорганічну фазу сушать над сульфатом натрію й дом 5о спирту, розчиненого в 21,3мл метиленхлоупарюють у вакуумі. Після очищення сирового риду, при 0°С в атмосфері азоту краплями додапродукту препаративною тонкошаровою хроматогють 722мкл лутидину. Через 5хв до реакційної рафією з використанням гексану/50% простого суміші додають 813мкл третефіру (триразовий прогін) одержують 202мг зазнабутилдиметилсилілтрифлату і потім перемішують ченої в заголовку сполуки. 1 протягом 1,5год. Після цього розбавляють простим Н-ЯМР (CDCl3): =0,03-0,16 (18Н), 0,88-0,94 ефіром, однократно промивають 1н соляною кис(3ОН), 1,09 (3Н), 1,15 (3Н), 1,18 (3Н), 1,7 (3Н), 1,0лотою і дворазово насиченим розчином хлориду 2,44 (12Н), 2,7 (3Н), 3,15 (1Н), 3,72 (1Н), 4,32 (1Н), натрію, органічну фазу сушать над сульфатом 4,42 (1Н), 5,19 (1Н), 7,25 (1Н), 7,87 (1Н)част./млн. натрію й упарюють у вакуумі. Після колоночної Приклад 5у хроматографії з використанням гексану/0-20% (3S,6R,7S,8S,12Е/Z,15S,16Z)-16-хлор-17-(2простого ефіру одержують 221мг зазначеної в заметил-4-тіазоліл)-5-оксо-3,7-біс[[диметил(1,1головку сполуки диметилетил)силіл]окси]-15-гідрокси-4,4,6,8,12Приклад 5р пентаметил-гептадека-12,16-дієнова кислота (3S,6R,7S,8S,12Е/Z,15S,16Z)-16-хлор-17-(2До розчину 22мг отриманої згідно з прикладом метил-4-тіазоліл)-5-оксо-3,7,15-трис[[диметил(1,15т карбонової кислоти в 4,3мл тетрагідрофурану диметилетил)силіл]окси]-4,4,6,8,12при кімнатній температурі в атмосфері азоту допентаметилгептадека-12,16-дієн-1-ол дають 433,7мг фториду тетрабутиламонію і потім До розчину 1,9г отриманого згідно з прикладом перемішують протягом 1,5год.. Після цього розба5п силілового ефіру в 15мл метиленхлориду і вляють оцтовим ефіром, однократно промивають 15мл метанолу при 0°С в атмосфері азоту дода0,5н. соляною кислотою і дворазово напівконцентють 453,45мг камфор-10-сульфоновоі кислоти і рованим розчином хлориду натрію, сушать над потім перемішують протягом 2год. Після цього сульфатом натрію й упарюють у вакуумі. Після змішують з 13мл триетиламіну, через 5 хв реакколоночної хроматографії з використанням гексаційну суміш зливають у насичений розчин гідрокану/50% оцтового ефіру одержують 43мг зазначеної рбонату натрію, розбавляють метиленхлоридом, в заголовку сполуки. 1 органічну фазу однократно промивають насичеН-ЯМР (CDCl3): =0,03-0,17 (12Н), 0,83-0,98 ним розчином хлориду натрію, сушать над суль(21Н), 1,08 (3Н), 1,18 (6Н), 1,1-2,6 (12Н), 1,73 (3Н), фатом натрію й упарюють у вакуумі. У такий спосіб 1,95 (2Н), 2,22 (2Н), 2,71 (3Н), 3,16 (1Н), 3,77 (1Н), одержують 1,41г зазначеної в заголовку сполуки. 4,33 (1Н), 4,42 (1Н), 5,2 (1Н), 7,29 (1Н), 7,85 1 Н-ЯМР (CDCl3): =0,02-0,13 (18Н), 0,85-0,96 (1Н)част./млн. (30Н), 1,08 (3Н), 1,23 (3Н), 1,6 (3Н), 1,0-2,1 (10Н), Приклад 5ф 2,32-2,52 (2Н), 2,72 (3Н), 3,13 (1Н), 3,65 (2Н), 3,8 (A) (4S,7R,8S,9S,13(E),16S(Z))-4,8(1Н), 4,08 (1Н), 4,21-4,3 (1Н), 5,13 (1Н), 6,98 (1Н), бic[[диметил(1,1-диметилетил)силіл]окси]-16-(17,8 (1Н)част./млн. хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-оксаПриклад 5с 5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6(3S,6R,7S,8S,12Е/Z,15S,16Z)-16-хлор-17-(2діон метил-4-тіазоліл)-5-оксо-3,7,15-трис[[диметил(1,1(Б) (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8диметилетил)силіл]окси]-4,4,6,8,12бic[[диметил(1,1-диметилетил)силіл]окси]-16-(1пентаметилгептадека-12,16-дієналь хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-оксаДо розчину 1,4г отриманого згідно з прикладом 5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,65р спирту в 19мл метиленхлориду і 4,5мл диметидіон лсульфоксиду при кімнатній температурі в атмосДо розчину 180мг отриманого згідно з приклафері азоту додають 1,14мл триетиламіну. Після дом 5у спирту в 3,4мл тетрагідрофурану при 0°С в цього реакційну суміш змішують з 520мг комплексу атмосфері азоту додають 72,7мкл триетиламіну. SO3-піридин і перемішують протягом 2год.. Після Після цього додають 48,2мкл 2,4,6додавання насиченого розчину хлориду амонію трихлорбензоїлхлориду і перемішують протягом перемішують протягом 5хв, розбавляють простим 1год.. Далі цю суспензію протягом 3год. додають ефіром, дворазово промивають напівконцентрокраплями за допомогою дозувального насоса до ваним розчином хлориду натрію, органічну фазу розчину 289,91мг 4-N,N-диметилам1ношридину в сушать над сульфатом натрію й упарюють у ваку25,4мл толуолу і перемішують протягом 1год.. Поумі. У такий спосіб одержують 1,44г зазначеної в тім реакційну суміш упарюють у вакуумі. Після заголовку сполуки. колоночної хроматографії з використанням гексаПриклад 5m ну/20% оцтового ефіру і наступного очищення за (3S,6R,7S,8S,12Е/Z,15S,16Z)-16-хлор-17-(2допомогою препаративної тонкошарової хроматометил-4-тіазоліл)-5-оксо-3,7,15-трис[[диметил(1,1графії з використанням метиленхлориду/0,5% медиметилетил)силіл]окси]-4,4,6,8,12танолу одержують 32мг (сполука з Εпентаметилгептадека-12,16-дієнова кислота конфігурацією) зазначеної в заголовку сполуки А і До розчину 1,44г отриманого згідно з прикла81мг (сполука з Z-конфігурацією) зазначеної в задом 5с альдегіду в 35мл ацетону при -30°С в атголовку сполуки Б мосфері азоту додають 1,89мл реактиву Джонса. (Б) 1Н-ЯМР (CDCl3): =0,02-0,15 (12Н), 0,85 Через 45хв реакційну суміш змішують з 1,3мл ізо(9Н), 0,97 (9Н), 0,9-2,95 (11Н), 1,0 (3Н), 1,1 (3Н), пропанолу, перемішують протягом 10хв, розбав1,15 (3Н), 1,27 (3Н), 1,57 (3Н), 2,71 (3Н), 3,04 (1Н), 43 74542 44 3,9 (1Н), 4,03 (1Н), 5,13 (1Н), 5,19 (1Н), 7,06 (1Н), (3Н), 1,2 (3Н), 1,29 , (6Η), 1,33 (3Н), 2,7 (3Н), 2,93 7,83 (1Н)част/млн (1Н), 3,67 (1Н), 4,23 (1Н), 5,63 (1Н), 7,12 (1Н), 7,44 Приклад 5 (1Н) част /млн (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-дигідрокси-16Приклад 8 (1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса(A)(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,115,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6дигідроксиетил-3-(1-хлор-2-(2-метил-4діон тіазоліл)етеніл)-8,8,10,12,16-пентаметил-4,17До розчину 80мг отриманої згідно з прикладом діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон 5ф сполуки Б в 314мкл метиленхлориду при -20°С (Б) (1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11в атмосфері азоту додають 702мкл 20%-го розчидигідрокси-3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)ну трифтороцтової кислоти в метиленхлориді й 8,8,10,12,16-пентаметил-4,17потім перемішують протягом 5,5год. при 0°С. Після діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон цього реакційну суміш упарюють у вакуумі Після До розчину 14мг отриманого згідно з приклаколоночної хроматографії з використанням гексадом 6 D-похідного епотилону в 0,3мл ацетонітрилу ну/50% оцтового ефіру одержують 43,8мг зазначепри 0°С в атмосфері азоту додають 154,8мкг двоної в заголовку сполуки натрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти і 1 324,73мкг 1,1,1-трифторацетону. Після цього до H-ЯМР (ДМСО-d6, 100°С) =0,94 (3Н), 0,82-3,3 реакційної суміші додають 34,65мкг оксону і (14Н), 1,11 (3Н), 1,23 (6Н), 1,67 (3Н), 2,64 (3Н), 3,58 17,74мкг гідрокарбонату натрію і перемішують (1Н), 4,27 (1Н), 5,16 (1Н), 5,39 (1Н), 7,06 (1Н), 7,77 протягом 4год. Далі змішують з 2мл розчину тіосу(1Н)част/млн льфату натрію, розбавляють 100мл оцтового ефіПриклад 6 ру, промивають напівконцентрованим розчином (4S,7R,8S,9S,13(Е),16S(Z))-4,8-дигідрокси-16хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію й (1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-оксаупарюють у вакуумі. Після очищення сирового 5,5,7,9,13-пентаметилциклогексадец-13-ен-2,6продукту препаративною тонкошаровою хроматогдіон рафією з використанням метиленхлориду/20% До розчину 45мг отриманої згідно з прикладом метанолу одержують 6,8мг зазначеної в заголовку 5ф сполуки А в 177мкл метиленхлориду при -20°С сполуки А (полярний компонент) і 3,4мг зазначеної в атмосфері азоту додають 395мкл 20%-го розчив заголовку сполуки Б (неполярний компонент). ну трифтороцтової кислоти в метиленхлориді й Приклад 9 потім перемішують протягом 5,5год.при 0°С. Після (4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-дигідрокси-16цього реакційну суміш упарюють у вакуумі. Після (1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-оксаколоночної хроматографії з використанням гекса7,9,13-триметил-5,5-(1,3ну/50% оцтового ефіру одержують 27мг зазначеної триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон в заголовку сполуки 1 Аналогічно до прикладу 5 з 431мг H-ЯМР (ДМСО-d6, 100°С) 0,8-2,7 (13Н), 0,91 (0,585ммоля) описаної в прикладі 9к сполуки А (3Н), 1,11 (3Н), 1,12 (6Н), 1,6 (3Н), 2,65 (3Н), 3,25 одержують 235мг зазначеної в заголовку сполуки. (1Н), 3,54 (1Н), 4,46 (1Н), 5,18 (1Н), 5,44 (1Н), 7,05 1 Н-ЯМР (CDCl3): =1,00 (3Н), 1,27 (3Н), 1,66 (1Н), 7,83 (1Н)част/млн. Приклад 7 (3Н), 2,70 (3Н), 2,75-3,04 (3Н), 3,43 (1Н), 3,68 (1H), (А)(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,114,42 (1Н), 5,13 (1Н), 5,37-5,46 (1Н), 6,15-6,29 (1Н), дигідрокси-3-(1-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)7,36 (1Н)част./млн. 8,8,10,12,16-пентаметил-4,17-діоксабіцикло [14 1 Приклад 9а 0]гептадекан-5,9-діон (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[диметил(1,1(Б) (1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11диметилетил)силіл]окси]-10-фтор-11-(2-метил-4дигідрокси-3-(І-хлор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)тіазоліл)-2,6-диметилундека-6,108,8,10,12,16-пентаметил-4,17дієнолтетрагідропіран-2-іловий ефір діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон Аналогічно до прикладу 5л з 2,47г (10,8ммоля) До розчину 14мг отриманого згідно з прикла6(S)-6-метил-7-(тетрагідро-2Н-піран-2дом 5 D-похідного епотилону в 0,3мл ацетонітрилу іл(окси))гептан-2-ону (одержання див. DE при 0°С в атмосфері азоту додають 154,8мкг дво19751200.3) і 11,4г (16,2ммоля) отриманої згідно з натрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти і прикладом 1к сполуки одержують 3,52г зазначеної 324,73мкг 1,1,1-трифторацетону. Після цього до в заголовку сполуки. 1 реакційної суміші додають 34,65мкг оксону і H-ЯМР (CDCl3): =0,08 (6Н), 0,85-0,95 (12Н), 17,74мкг гідрокарбонату натрію і перемішують 0,60+0,69 (3Н), 2,37-2,50 (2Н), 2,70 (3Н), 3,10-3,30 протягом 4год. nДалі змішують з 2мл розчину тіо(1Н), 3,45-3,65 (2Н), 3,82-3,92 (1Н), 4,13-4,26 (1Н), сульфату натрію, розбавляють 100мл оцтового 4,57 (1Н), 5,14 (1Н), 5,98-6,12 (1Н), 7,33 ефіру, промивають напівконцентрованим розчи(1Н)част./млн. ном хлориду натрію, сушать над сульфатом наПриклад 96 трію й упарюють у вакуумі Після очищення сирово(2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[диметил(1,1го продукту препаративною тонкошаровою диметилетил)силіл]окси]-10-фтор-11-(2-метил-4хроматографією з використанням метиленхлоритіазоліл)-2,6-диметилундека-6,10-дієнол ду/20% метанолу одержують 3,8мг зазначеної в З 3,52г (6,70ммоля) отриманої згідно з приклазаголовку сполуки А (полярний компонент) і 2,5мг дом 9а сполуки аналогічно до прикладу 5м одерзазначеної в заголовку сполуки Б (неполярний жують 2,81г зазначеної в заголовку сполуки. 1 компонент) Н-ЯМР (CDCl3): =0,09 (6Н), 0,87 (3Н), 0,91 1 (А) H-ЯМР (MeOH-d4) =0,8-2,6 (9Н), 1,03 (9Н), 1,58+1,69 (3Н), 1,95-2,05 (2Н), 2,35-2,52 (2Н), 45 74542 46 1 2,70 (3Н), 3,38-3,55 (2Н), 4,32 (1Н), 5,14 (1Н), 5,95Н-ЯМР (CDCl3): =0,02-0,12 (15Н), 0,18 (3Н), 6,12 (1Н), 7,34 (1Н)част./млн. 0,85-1,00 (30Н), 1,05-1,10 (3Н), 1,59+1,68 (3Н), Приклад 9в 1,70-2,55 (10Н), 2,71 (3Н), 3,75 (1Н), 4,12-4,25 (1Н), (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[диметил(1,14,53 (1Н), 5,17 (1Н), 6,00-6,15 (1Н), 7,33 (1Н), 9,75 диметилетил)силіл]окси]-10-фтор-11-(2-метил-4(1Н)част./млн. тіазоліл)-2,6-диметилундека-6,10-дієналь Приклад 9з З 2,81г (6,37ммоля) отриманої згідно з прикла(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-16-фтор-17-(2дом 96 сполуки аналогічно до прикладу 5н одерметил-4-тіазоліл)-5-оксо-6,8,12-триметил-4,4-(1,3жують 2,80г зазначеної в заголовку сполуки. триметилен)-3,7,15-трис[[диметил(1,11 Н-ЯМР (CDCl3): =0,08 (6Н), 0,90 (9Н), 1,03диметилетил)силіл]окси]гептадека-12,16-дієнова 1,10 (3Н), 1,58+1,67 (3Н), 1,86 (1Н), 1,95-2,11 (2Н), кислота 2,24-2,51 (3Н), 2,70 (3Н), 3,75 (1Н), 4,15-4,27 (1Н), З 1,628г (1,91ммоля) отриманої згідно з прик5,18 (1Н), 5,97-6,14 (1Н), 7,34 (1Н), 9,55+9,59 ладом 9ж сполуки аналогічно до прикладу 5т оде(1Н)част./млн. ржують 1,161г зазначеної в заголовку сполуки. 1 Приклад 9г Н-ЯМР (CDCl3): =0,02-0,15 (15Н), 0,19 (3Η), (3S,6R,7S,8S,12Е/Z,15S,16Z)-16-фтор-17-(20,84-1,00 (30Н), 1,10-1,07 (3Н), 1,56+1,69 (3Н), метил-4-тіазоліл)-5-оксо-6,8,12-триметил-4,4-(1,32,10-2,55 (10Н),2,70 (3Н), 2,97-3,14 (1Н), 3,78 (1Н), триметилен)-1,3,15-трис[[диметил(1,1 3,84 (1H), 4,09-4,27 (2H), 4,41+4,48 (1H), 5,10-5,23 диметилетил)силіл]окси]гептадека-12,16-дієн-7-ол (1H), 6,10+6,31 (1H), 7,37 (1H)част /млн. З 2,77г (6,68ммоля) (S)-1-(1,3-6ic[[диметил(1,1Приклад 9i диметилетил)силіл]оксипропіл]циклобутил)пропан(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-3,71-ону (одержання див. DE 19751200.3) і 1,65г бic[[диметил(1,1-диметилетил)силіл]окси]-16-фтор(3,75ммоля) отриманої згідно з прикладом 9в спо15-гідрокси-17-(2-метил-4-тіазоліл)-5-оксо-6,8,12луки аналогічно до прикладу 5о одержують 2,18г триметил-4,4-(1,3-триметилен)гептадека-12,16зазначеної в заголовку сполуки. дієнова кислота 1 Н-ЯМР (CDCl3): =0,04 (6Н), 0,08 (6Н), 0,15 З 1,161г (1,34ммоля) отриманої згідно з прик(3Н), 0,17 (3Н), 0,79 (3Н), 0,86-0,97 (27Н), 1,03 ладом 9з сполуки аналогічно до прикладу 5у оде(3Н), 1,25-1,41 (2Н), 1,59+1,68 (3Н), 1.69-1,87 (4Н), ржують 1,01г зазначеної в заголовку сполуки 1 1,90-2,09 (2Н), 2,23-2,50 (4Н), 2,70 (3Н), 3,20-3,36 Н-ЯМР (CDCl3): =0,01-0,15 (9Н), 0,17 (3Н), (2Н), 3,58 (2Н), 4,08-4,25 (2Н), 5,14 (1Н), 5,98-6,13 0,83-1,01 (21Н), 1,07-1,15 (3Н), 1,61+1,73 (3Н), (1Н), 7,33 (1Н)част./млн. 2,07-2,60 (10Н), 2,71 (3Н), 2,92-3,11 (2Н), 2,85 (1Н), Приклад 9д 3,80 (1Н), 4,18-4,30 (1Н), 4,40+4,48 (1Н), 5,11-5,22 (3S,6R,7S,8S,12Е/Z,15S,16Z)-16-фтор-17-(2(1Н), 6,19+6,37 (1Н), 7,37 (1Н)част/млн метил-4-тіазоліл)-5-оксо-1,3,7,15Приклад 9к тетракис[[диметил(1,1-диметилетил)силіл]окси](4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,86,8,12-триметил-4,4-(1,3-триметилен) гептадекабic[[диметил(1,1-диметилетил)силіл]окси]-16-(112,16-дієн фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл-1-окса-7,9,133 2,18г (2,55ммоля) отриманої згідно з приклатриметил-5,5-(1,3-триметилен)циклогексадец-13дом 9г сполуки аналогічно до прикладу 5m одерен-2,6-діон (сполука А) і 4S,7R,8S,9S,13(E),16S(Z)жують 2,47г зазначеної в заголовку сполуки. 4,8-бic[[диметил(1,1-диметилетил)силіл]окси]-161 Н-ЯМР (CDCl3): =0,00-0,20 (24Н), 0,85-1,00 (1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл-1-окса-7,9,13(39Н), 1,06 (3Н), 1,48+1,67 (3Н), 2,20-2,47 (4Н), триметил-5,5-(1 3-триметилен)циклогексадец-132,72 (3Н), 3,08 (1Н), 3,59 (2Н), 3,78 (1Н), 4,10 (1Н), ен-2,6-діон (сполука Б) 4,14-4,25 (1Н), 5,15 (1Н), 6,00-6,13 (1Н), 7,35 (1Н) З 1,01г (1,34ммоля) отриманої згідно з приклачаст./млн. дом 9і сполуки аналогічно до прикладу 5ф одерПриклад 9е жують 434мг зазначеної в заголовку сполуки А і (3S,6R,7S,8S,12Е/Z,15S,16Z)-16-фтор-17-(2395мг зазначеної в заголовку сполуки Б 1 метил-4-тіазоліл)-5-оксо-6,8,12-триметил-4,4-(1,3Н-ЯМР (CDCl3): сполуки Α =-0,07 (3Н), 0,07триметилен)-3,7,15-трис[[диметил(1,10,20 (9Н), 0,80 (9Н), 0,93 (9Н), 0,98 (3Н), 1,22 (3Н), диметилетил)силіл]окси]гептадека-12,16-дієн-1-ол 1,68 (3Н), 1,80-1,90 (1Н), 2,00-2,10 (1Н), 2,20-2,50 З 2,47г (2,55ммоля) отриманої згідно з прикла(4Н), 2,60-2,68 (4Н), 2,72 (3Н), 2,76-3,00 (2Н), 3,92 дом 9д сполуки аналогічно до прикладу 5р одер(1Н), 4,41 (1Н), 5,08-5,12 (2Н), 6,08-6,22 (1Н), 7,38 жують 1,626г зазначеної в заголовку сполуки. (1Н)част/млн 1 1 Н-ЯМР (CDCl3): =0,03-0,13 (12Н), 0,04-0,20 Н-ЯМР (CDCl3): сполуки Б =0,02 (3Н), 0,07 (6Н), 0,86-1,03 (30Н), 1,08 (3Н), 1,59+1,68 (3Н), (3Н), 0,11 (3Н), 0,14 (3Н), 0,90 (9Н), 0,93 (9Н), 1,02 1,70-2,50 (10Н), 2,72 (3Н), 3,12 (1Н), 3,64 (2Н), 3,81 (3Н), 1,25 (3Н), 1,51 (3Н), 1,70-2,15 (8Н), 2,30-2,60 (1Н), 4,08 (1Н), 4,13-4,27 (1Н), 5,15 (1Н), 6,00-6,17 (4Н), 2,72 (3Н), 2,77-2,93 (2Н), 4,19 (1Н), 4 59 (1Н), (1Н), 7,35 (1Н)част./млн. 5,10 (1Н), 5,42 (1Н), 6,09-6,23 (1Н), 7,36 Приклад 9ж (1Н)част/млн (3S,6R,7S,8S,12Е/Z,15S,16Z)-16-фтор-17-(2Приклад 10 метил-4-тіазоліл)-5-оксо-6,8,12-триметил-4,4-(1,3(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11триметилен)-3,7,15-трис[[диметил(1,1дигідрокси-3-((1-фтор)-2-(2-метил-4диметилетил)силіл]окси]гептадека-12,16-дієналь тіазоліл)етеніл)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3З 1,626г (1,91ммоля) отриманої згідно з приктриметилен)-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекаладом 9е сполуки аналогічно до прикладу 5с оде5,9-діон (сполука А) і ржують 1,628г зазначеної в заголовку сполуки. (1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11 47 74542 48 дигідроксиетил-3-((1-фтор)-2-(2-метил-4(1,3-триметилен)-1,3,15-трис[[диметил(1,1тіазоліл)етеніл)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3диметилетил)силіл]окси]гептадека-12,16-дієн-7-ол триметилен)-4,17-діоксабіцикло [14.1.0]гептадекаЗ 2,975г (6,937ммоля) (S)-1-(1,35,9-діон (сполука Б) бic[[диметил(1,1З 50мг (0,098ммоля) отриманої згідно з прикдиметилетил)силіл]оксипропіл]циклобутил) бутанладом 9 сполуки аналогічно до прикладу 7 одер1-ону(одержання див DE 19751200.3) і 1,695г жують 31мг зазначеної в заголовку сполуки А і 7мг (3,854ммоля) отриманої згідно з прикладом 9в зазначеної в заголовку сполуки Б сполуки аналогічно до прикладу 5о одержують 1 2,042г зазначеної в заголовку сполуки Н-ЯМР (CDCl3): сполуки Α =0,99 (3Η), 1,25 1 (3Η), 1,28 (3Η), 2,71 (3Η), 2,81 (1Н), 3,02-3,12 (1Н), Н-ЯМР (CDCl3): =0,01-0,20 (18Н), 0,84-1,00 3,62-3,77 (2Н), 4,40 (1Н), 5,56-5,68 (1Н), 6,17-6,81 (33Н), 1,60+1,69 (3Н), 2,69 (3Н), 3,11 (1Н), 3,22 (1Н), 7,37 (1Н)част/млн (1Н), 3,40 (1Н), 3,62 (2Н), 4,06-4,25 (2Н), 5,97-6,12 1 (1Н), 7,34 (1Н)част/млн Н-ЯМР (CDCl3): сполуки Б =0,92 (3Н), 1,20 Приклад 13б (3Н), 1,38 (3Н), 2,75 (3Н), 3,00 (1Н), 3,11 (1Н), 3,86 (3S,6R,7S,8S,12Е/Z,15S,16Z)-8,12-диметил-6(1Н), 4,42 (1Н), 5,29 (1Н), 6,26-6,39 (1Н), 7,41 етил-16-фтор-17-(2-метил-4-тіазоліл)-5-оксо(1Н)част/млн 1,3,7,15-тетракис[[диметил(1,1Приклад 11 диметилетил)силіл]окси]-4,4-(1,3-триметилен) геп(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-дигідрокси-16тадека-12,16-дієн ((1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса3 2,042г (2,351ммоля) отриманої згідно з прик7,9,13-триметил-5,5-(1,3ладом 13а сполуки аналогічно до прикладу 5π триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон одержують 2,311г зазначеної в заголовку сполуки З 395мг (0,54ммоля) отриманої згідно з прик1 Н-ЯМР (CDCl3): =0,00-0,20 (24 Η), 0,80-0,99 ладом 9к сполуки Б аналогічно до прикладу 5ф одержують 200мг зазначеної в заголовку сполуки (42 Η), 1,60+1,68 (3Η), 2,70 (3Η), 3,02 (1Η), 3,60 1 (2Η), 3,86 (1Η), 4,04-4,25 (2Η), 5,97-6,13 (1Η), 7,32 Н-ЯМР (CDCl3): =1,00 (3Н), 1,25 (3Н), 1,54 (1Η)част/млн (3Н), 2,69 (1Н), 2,97-3,08 (1Н), 3,63 (1Н), 4,44 (1Н), Приклад 13в 5,09 (1Н), 5,54-5,63 (1Н), 6,11-6,25 (1Н), 7,38 (3S,6R,7S,8S,12Е/Z,15S,16Z)-8,12-диметил-6(1Н)част/млн етил-16-фтор-17-(2-метил-4-тіазоліл)-5-оксо-4,4Приклад 12 (1,3-триметилен)-3,7,15-трис[[диметил(1,1(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11диметилетил)силіл]окси]гептадека-12,16-дієн-1-ол дигідрокси-3-((1-фтор)-2-(2-метил-43 2,311г (2,351ммоля) отриманої згідно з приктіазоліл)етеніл)-10,12,16-триметил-8,8-(1,3ладом 136 сполуки аналогічно до прикладу 5р триметилен)-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекаодержують 1,593г зазначеної в заголовку сполуки 5,9-діон (сполука A) i 1 (1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-дигідрокси-3Н-ЯМР (CDCl3): =0,02-0,19 (18Н), 0,80-0,99 (1-фтор)-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-10,12,16(33Н), 1,57 (3Н)+1,67 (3Н), 2,70 (3Н), 3,04 (1Н), триметил-8,8-(1,3-триметилен)-4,173,60-3,71 (2Н), 3,87 (1Н), 4,04-4,25 (2Н), 5,13 (1Н), діоксабіцикло[14.1.0]гептадека-5,9-діон (сполука Б) 5,95-6,11 (1Н), 7,33 (1Н)част/млн Із 100мг (0,197ммоля) отриманої згідно з прикПриклад 13г ладом 11 сполуки аналогічно до прикладу 7 одер(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-8,12-диметил-6жують 41мг зазначеної в заголовку сполуки А і етил-16-фтор-17-(2-метил-4-тіазоліл)-5-оксо-4,436мг зазначеної в заголовку сполуки Б (1,3-триметилен)-3,7,15-трис[[диметил(1,11 диметилетил) силіл]окси]гептадека-12,16-дієналь Н-ЯМР (CDCl3): сполуки Α =0,93 (3Η), 1,19 З 1,593г (1,834ммоля) отриманої згідно з прик(3Η), 1,22 (3Η), 2,70 (3Η), 2,88 (1Н), 3,11 (1Н), 3,19 ладом ІЗв сполуки аналогічно до прикладу 5с оде(1Н), 3,65 (1Н), 3,72 (1Н), 4,45 (1Н), 5,61-5,72 (1Н), ржують 1,589г зазначеної в заголовку сполуки 6,12-6,26 (1Н), 7,37 (1Н)част/млн. 1 1 Н-ЯМР (CDCl3): =0,04-0,20 (18Н), 0,82-1,00 Н-ЯМР (CDCl3): сполуки Б =0,98 (3Н), 1,22(33Н), 1,58 (3Н)+1,68 (3Н), 2,71 (3Н), 3,04 (1Н), 3,86 1,27 (6Н), 2,72 (3Н), 2,93 (1Н), 3,07-3,17 (1Н), 3,30 (1Н), 4,19 (1Н), 4,55 (1Н), 5,17 (1Н), 5,98-6,12 (1Н), (1Н), 3,67 (1Н), 3,85 (1Н), 4,40 (1Н), 5,68-5,77 (1Н), 7,33 (1Н), 9,79 (1Н)част/млн 6,22-6,36 (1Н), 7,41 (1Н)част/млн Приклад 13д Приклад 13 (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-8,12-диметил-6(4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z))-4,8-дигідрокси-9,13етил-16-фтор-17-(2-метил-4-тіазоліл)-5-оксо-4,4диметил-7-етил-16-(1-фтор-2-(2-метил-4(1,3-триметилен)-3,7,15-трис[[диметил(1,1тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5-(1,3-триметилен)циклодиметилетил)силіл]окси]гептадека-12,16-дієнова гексадец-13-ен-2,6-діон кислота (сполука А) і (3S,6R,7S,8S,12Е,15S,16Z)Аналогічно до прикладу 5 із 400мг 8,12-диметил-6-етил-16-фтор-17-(2-метил-4(0,534ммоля) отриманої згідно з прикладом 13ж тіазоліл)-5-оксо-4,4-(1,3-триметилен)-3,7,15сполуки одержують 181мг зазначеної в заголовку трис[[диметил(1,1сполуки 1 диметилетил)силіл]окси]гептадека-12,16-дієнова Н-ЯМР (CDCl3): =0,94 (3Н), 1,01 (3Н), 1,69 кислота (сполука Б) (3Н), 2,68-2,82 (1Н), 2,71 (3Н), 2,96 (1Н), 3,38 (1Н), З 1,589г (1,834ммоля) отриманої згідно з прик3,68 (1Н), 4,42 (1Н), 5,10 (1Н), 5,42 (1Н), 6,13-6,27 ладом 13г сполуки аналогічно до прикладу 5m (1Н), 7,37 (1Н)част/млн одержують 664мг зазначеної в заголовку сполуки Приклад 13а А, а також 566мг зазначеної в заголовку сполуки Б (3S,6R,7S,8S,12Е/Z,15S,16Z)-8,12-диметил-61 Н-ЯМР (CDCl3): сполуки Α =0,00 (3Η), 0,07етил-16-фтор-17-(2-метил-4-тіазоліл)-5-оксо-4,4 49 74542 50 0,09 (9Н), 0,12 (3Н), 0,19 (3Н), 0,86-1,03 (33Н), 1,70 (3Н), 2,61-2,74 (1Н), 2,68 (3Н), 3,08 (1Н), 3,73 (1Н), (3Н), 2,70 (3Н), 2,90 (1Н), 3,73 (1Н), 4,21 (1Н), 4,48 3,98 (2Н), 4,52 (1Н), 5,09 (1Н), 5,54 (1Н), 6,06-6,20 (1Н), 5,21 (1Н), 6,38-6,52 (1Н), 7,38 (1Н)част/млн (1Н), 7,37 (1Н) част /млн 1 Приклад 15 а Н-ЯМР (CDCl3): сполуки Б =0,00 (3Н), 0,05 (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-3,7(3Η), 0,07 (3Н), 0,09 (3Н), 0,15 (3Н), 0,20 (3Н), 0,84бic[[диметил(1,1-диметилетил)силіл]окси]-8,120,99 (33Н), 1,56 (3Н), 2,69 (3Н), 2,98 (1Н), 3,87 (1Н), диметил-6-етил-16-фтор-15-гідрокси-17-(2-метил4,40 (1Н), 5,12 (1Н), 6,07-6,22 (1Н), 7,38 4-тіазоліл)-5-оксо-4,4-(1,3-триметилен)гептадека(1Н)част/млн 12,16-дієнова кислота Приклад 13e З 566мг (0,642ммоля) отриманої згідно з прик(3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-3,7ладом 13д сполуки Б аналогічно до прикладу 5у бic[[диметил(1,1-диметилетил)силіл]окси]-8,12одержують 493мг зазначеної в заголовку сполуки диметил-6-етил-16-фтор-15-гідрокси-17-(2-метил1 Н-ЯМР (CDCl3): =0,01 (3Н), 0,04 (3Н), 0,09 4-тіазоліл)-5-оксо-4,4-(1,3-триметилен)гептадека12,16-дієнова кислота (3Н), 0,17 (3Н), 0,82-0,95 (24Н), 1,62 (3Н), 2,68 З 663мг (0,752ммоля) отриманої згідно з прик(3Н), 2,95 (3Н), 3,82 (1Н), 4,17-4,30 (1Н), 4,40 (1Н), ладом 13д сполуки А аналогічно до прикладу 5у 5,15 (1Н), 6,15-6,28 (1Н), 7,37 (1Н)част/млн одержують 578мг зазначеної в заголовку сполуки Приклад 156 1 4S,7R,8S,9S,13(E),16S(Z)-4,8-бic[[диметил(1,1Н-ЯМР (CDCl3): =0,03 (3Н), 0,06 (3Н), 0,09 диметилетил)силіл]окси]-9,13-диметил-7-етил-16(3Н), 0,17 (3Н), 0,85-1,00 (24Н), 1,75 (3Н), 2,71 (1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5(3Н), 2,89 (1Н), 3,78 (1Н), 4,25 (1Н), 4,49 (1Н), 5,21 (1,3-триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон (1Н), 6,43-6,57 (1Н), 7,39 (1Н)част/млн З 493мг (0,642ммоля) отриманої згідно з прикПриклад 13ж ладом 15а сполуки аналогічно до прикладу 5ф 4S,7R,8S,9S,13(Z),16S(Z)-4,8-бic[[диметил(1,1одержують 433мг зазначеної в заголовку сполуки. диметилетил)силіл]окси]-9,13-диметил-7-етил-161 Н-ЯМР (CDCl3): =0,07 (3Н), 0,10 (3Н), 0,12 (1-фтор-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5(1,3-триметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон (3Н), 0,15 (3Н), 0,85-1,04 (24Н), 2,71 (3Н), 2,92 З 578мг (0,752ммоля) отриманої згідно з прик(1Н), 4,06 (1Н), 5,15 (1Н), 5,36-5,47 (1Н), 6,10-6,23 ладом 13е сполуки аналогічно до прикладу 5ф (1Н), 7,37 (1Н)част/млн одержують 400мг зазначеної в заголовку сполуки Приклад 16 1 (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11Н-ЯМР (CDCl3): =-0,09 (3Н), 0,09 (3Н), 0,15 дигідрокси-12,16-диметил-10-етил-3-(1-фтор-2-(2(3Н), 0,17 (3Н), 0,80-0,97 (21Н), 1,00 (3Н), 1,68 метил-4-тіазоліл)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4,17(3Н), 2,70 (3Н), 2,75-2,88 (1Н), 2,98 (1Н), 4,04 (1Н), діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон (сполука 4,42 (1Н), 5,17 (3Н), 6,07-6,20 (1Н), 7,37 А) і (1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11(1Н)част/млн дигідрокси-12,16-диметил-10-етил-3-(1-фтор-2-(2Приклад 14 метил-4-тіазоліл)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4,17(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11діоксабіцикло [14.1.0]гептадекан-5,9-діон (сполука дигідрокси-12,16-диметил-10-етил-3-(1-фтор-2-(2Б) метил-4-тіазоліл)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4,17Із 100мг (0,1917ммоля) отриманої згідно з придіоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон (сполука кладом 15 сполуки аналогічно до прикладу 7 одеА) і (1RS,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11ржують 40мг зазначеної в заголовку сполуки А і дигідрокси-12,16-диметил-10-етил-3-(1-фтор-2-(239мг зазначеної в заголовку сполуки Б. метил-4-тіазоліл)етеніл)-8,8-(1,3-триметилен)-4,171 Н-ЯМР (CDCl3): сполуки Α: =0,94 (3Н), 0,96 діоксабіцикло [14 1 0]гептадекан-5,9-діон (сполука Б) (3Н), 1,27 (3Н), 2,68 (3Н), 2,90 (2Н), 3,08 (1Н), 3,59 З 40мг (0,0767ммоля) отриманої згідно з прик(1Н), 3,77 (1Н), 5,67 (1Н), 6,11-6,24 (1Н), 7,37 ладом 13 сполуки аналогічно до прикладу 7 одер(1Н)част./млн. 1 жують 26мг зазначеної в заголовку сполуки А і 6мг Н-ЯМР (CDCl3) сполуки Б' =0,89-1,00 (6Н), зазначеної в заголовку сполуки Б 1,24 (3Н), 2,67 (3Н), 2,89 (1Н), 3,11 (1Н), 3,47 (1Н), 1 Н-ЯМР (CDCl3): сполуки А =0,95 (3Н), 0,98 3,68-3,81 (2Н), 4,46 (1Н), 5,68 (1Н), 6,19-6,32 (1Н), (3Н), 1,29 (3Н), 2,71 (3Н), 2,78 (1Н), 3,03 (1Н), 3,67 7,38 (1Н)част./млн. (1Н), 4,40 (1Н), 5,66 (1Н), 6,16-6,79 (1Н), 7,38 Приклад 17 (1Н)част/млн (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16-(11 фтор-2-(2-піридил)етеніл)-7-етил-1-окса-5,5,9,13Н-ЯМР (CDCl3): сполуки Б =0,95-1,00 (6Н), тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон 1,26 (3Н), 2,70 (3Н), 2,91 (1Н), 2,95-3,05 (2Н), 3,34 Приклад 17 а (1Н), 3,73 (1Н), 4,48 (1Н), 5,73 (1Н), 6,22-6,35 (1Н), 2-піридилкарбальдегід 7,40 (1Н)част/млн Розчин 50мл (370 ммолів) етилового ефіру 2Приклад 15 піколіновоі кислоти в 1л безводного дихлорметану (4S,7R,8S,9S,13(Е),16S(Z))-4,8-дигідроксиохолоджують в атмосфері сухого аргону до -78°С, 9,13-диметил-7-етил-16-(1-фтор-2-(2-метил-4змішують з 500мл 1,2-молярного розчину діізобутіазоліл)етеніл)-1-окса-5,5-(1,3тилалюмінійгідриду в толуолі і перемішують протятриметилен)циклогексадец-13-ен-2,6-діон гом ще 1год. Далі змішують із 152мл ізопропанолу Аналогічно до прикладу 5 із 433мг і 253мл води, дають нагрітися до 23°С і перемішу(0,5778ммоля) отриманої згідно з прикладом 156 ють доти, поки не утвориться дрібнозернистий сполуки одержують 214мг зазначеної в заголовку осад Після фільтрації і відгону розчинника виділясполуки 1 ють 32,6г (304ммоля, 82%) зазначеної в заголовку Н-ЯМР (CDCl3): =0,94 (3Н), 1,02 (3Н), 1,54 51 74542 52 сполуки у вигляді блідо-жовтої олії ної олії. 1 1 Н-ЯМР (CDCl3): =7,52 (1Н), 7,89 (1Н), 7,99 Н-ЯМР (CDCl3): =1,93 (1Н), 4,32 (2Н), 6,19 (1Н), 8,80 (1Н), 10,10 (1Н)част/млн (1Н), 7,16 (1Н), 7,69 (1H), 7,77 (1H), 8,52 Приклад 176 (1H)част./млн. Етиловий ефір (2Е/Z)-3-(2-піридил)-2-фтор-2Приклад 17 д пропеновоі кислоти (2Z)-3-(2-піридил)-2-фтор-2-пропеналь До 20,7г 55%-воі дисперсії гідриду натрію в Розчин 17,3г (113 ммолів) отриманої згідно з 230мл безводного диметилового ефіру етиленгліприкладом 17г сполуки в 2,5л безводного толуолу колю краплями в атмосфері сухого аргону при 0°С змішують з 100г піролюзиту і перемішують протядодають розчин 115г триетилового ефіру 2-фторгом 16год. при 23°С. Після цього фільтрують через 2-фосфонооцтовоі кислоти в 230мл диметилового цілит, виділяючи в результаті 13,8г (91ммоль, ефіру етиленгліколю і потім перемішують протягом 81%) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді 1год.. Після цього змішують з розчином 27,6г (258 блідо-жовтої олії. 1 ммолів) отриманої згідно з прикладом 17а сполуки Н-ЯМР (CDCl3): =6,87 (1Н), 7,32 (1Н), 7,81 в 230мл диметилового ефіру етиленгліколю і да(1H), 7,99 (1H), 8,72 (1H), 9,43 (1Н)част./млн. ють нагрітися протягом 1год.до 23°С Потім суміш Приклад 17e зливають у насичений розчин хлориду амонію, (3S,4Z)-5-(2-піридил)-1-[(4S,5R)-4-метил-5кілька разів екстрагують етилацетатом, об'єднані феніл-1,3-оксазолідин-2-он-3-іл]-3-гідрокси-4органічні екстракти промивають насиченим розчифтор-4-пентен-1-он (сполука А) і (3R,4Z)-5-(2ном хлориду натрію і сушать над сульфатом напіридил)-1-[(4S,5R)-4-метил-5-феніл-1,3трію. Отриманий після фільтрації і відгону розчиноксазолідин-2-он-3-іл]-3-гідрокси-4-фтор-4-пентенника залишок очищають вакуумною перегонкою У 1-он (сполука Б) такий спосіб виділяють 33,7г (173ммоля, 67%) заДо розчину 16,8мл діізопропіламіну в 800мл значеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної безводного тетрагідрофурану при -30°С в атмосолії фері сухого аргону краплями додають 50мл 2,41 Н-ЯМР (CDCl3): =1,22+1,39 (3Η), 4,25+4,37 молярного розчину н-бутиллітію в н-гексані, пере(2Н), 6,90+7,13 (1Н), 7,23+7,26 (1Н), 7,56+7,90 мішують протягом 20 хв, охолоджують до -70°С і (1Н), 7,67+7,76 (1Н), 8,59+8 67 (1Н)част/млн змішують протягом 4год. з розчином 23,6г (4S,5R)Приклад 17 в 3-ацетил-4-метил-5-фенілоксазолідин-2-ону в Етиловий ефір (2Z)-3-(2-піридил)-2-фтор-2800мл тетрагідрофурану. Через 1год. краплями пропенової кислоти протягом 2год. додають розчин 10,3г (68 ммолів) Розчин 29,2г (149 ммолів) отриманої згідно з отриманої згідно з прикладом 17д сполуки в 390мл прикладом 176 суміші E/Z-ізомерів у 280мл безвотетрагідрофурану і перемішують протягом 16год. дного толуолу змішують в атмосфері сухого аргону при -70°С. Після цього суміш зливають у насичез 2,0г йоду і протягом 7 днів витримують з нагріний розчин хлориду амонію, кілька разів екстрагуванням при 100°С. Охолоджений розчин промивають етилацетатом, об'єднані органічні екстракти ють насиченим розчином тіосульфату натрію і супромивають насиченим розчином хлориду натрію і шать над сульфатом натрію. Отриманий після сушать над сульфатом натрію. Отриманий після фільтрації і відгону розчинника залишок очищають фільтрації і відгону розчинника залишок розділяхроматографією приблизно на 1л тонкоподрібнеють повторною хроматографією на тонкоподрібненого силікагелю з використанням градієнтного ному силікагелі з використанням градієнтного елюювання н-гексаном і етилацетатом як системи елюювання н-гексаном, етилацетатом і етанолом розчинників. У такий спосіб виділяють 26,3г як системи розчинників. У такий спосіб виділяють (135ммоля, 90%) зазначеної в заголовку сполуки у 8,60г (23,2ммоля, 34%) зазначеної в заголовку вигляді безбарвної олії. сполуки А у вигляді кристалічної твердої речовини, 1 а також 5,04г (13,6ммоля, 20%) зазначеної в загоН-ЯМР (CDCl3): =1,39 (3Н), 4,37 (2Н), 7,13 ловку сполуки Б у вигляді безбарвної пінистої ре(1Н), 7,26 (1Н), 7,76 (1Н), 7,90 (1Н), човини. 8,67(1Н)част./млн. 1 Н-ЯМР (CDCl3): сполуки Α' =0,94 (3Н), 3,38 Приклад 17г (2Ζ)-3-(2-піридил)-2-фтор-2-пропен-1-ол (1Н), 3,56 (1Н), 4,83 (1Н), 4,89 (1Н), 5,70 (1Н), 6,33 Розчин 26,3г (135 ммолів) отриманої згідно з (1Н), 7,14 (1Н), 7,23-7,48 (5Н), 7,68 (1Н), 7,76 (1Н), прикладом 17в сполуки у 800мл безводного тетра8,58 (1Н)част./млн. 1 гідрофурану охолоджують в атмосфері сухого арН-ЯМР (CDCl3): сполуки Б =0,94 (310, 3,47 гону до -78°С, змішують з 80г три-трет.(2Н), 4,19 (1Н), 4,81 (1Н), 4,89 (1Н), 5,72 (1H), 6,29 бутоксіалюмогідриду літію, дають нагрітися до (1H), 7,16 (1Н), 7,22-7,49 (5H), 7,69 (1H), 7,76 (1H), 23°С і перемішують протягом 16год.. Після цього 8,59 (1H)част/млн змішують з водою, кілька разів екстрагують етилаПриклад 17ж цетатом, об'єднані органічні екстракти промивають (4Z)-5-(2-піридил)-1-[(4S,5R)-4-метил-5-фенілнасиченим розчином хлориду натрію і сушать над 1,3-оксазолідин-2-он-3-іл]-4-фтор-4-пентен-1,3сульфатом натрію. Отриманий після фільтрації і діон відгону розчинника залишок очищають хроматог3,54г (9,56ммоля) отриманої згідно з прикларафією приблизно на 1,5л тонкоподрібненого силідом 17е сполуки Б піддають перетворенню аналокагелю з використанням градієнтного елюювання гічно до прикладу 17д і після переробки виділяють н-гексаном і етилацетатом як системи розчинників 3,01г (8,17ммоля, 85%) зазначеної в заголовку У такий спосіб виділяють 17,3г (113 ммолів, 84%) сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини 1 зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвН-ЯМР (CDCl3): суміші кетон/енол =0,97 (3Н), 53 74542 54 4,39+7,17+13,19 (2Н), 4,88 (1Н), 5,72+5,76 (1Н), ням градієнтного елюювання н-гексаном і етила6,99+7,07 (1Н), 7,20-7,50 (6Н), 7,75+7,78 (1Н), 7,91 цетатом як системи розчинників У такий спосіб (1Н), 8,65+8,70 (1Н)част/млн виділяють 9,3г (26,3ммоля, 99%) зазначеної в заПриклад 17з головку сполуки у вигляді безбарвної оли 1 (3S,4Z)-5-(2-піридил)-1-[(4S,5R)-4-метил-5Н-ЯМР (CDCl3): =0,12 (6Н), 0,91 (9Н), 1,28 феніл-1,3-оксазолідин-2-он-3-іл]-3-гідрокси-4(ЗН), 2,72 (2Н), 4,17 (2Н), 4,77 (1Н), 6,09 (1Н), 7,15 фтор-4-пентен-1-он (сполука А) і (3R,4Z)-5-(2(1Н), 7,68 (1Н), 7,73 (1Н), 8,59 (1Н)част/млн піридил)-1-[(4S,5R)-4-метил-5-феніл-1,3Приклад 17л оксазолідин-2-он-3-іл]-3-гідрокси-4-фтор-4-пентен(3S,4Z)-5-(2-піридил)-3-[[диметил(1,11-он (сполука Б) диметилетил)силіл]окси]-4-фтор-4-пентен-1-ол Розчин 12,2г (33,1ммоля) отриманої згідно з 9,7г (27,4ммоля) отриманої згідно з прикладом прикладом 17ж сполуки в суміші, що містить 610мл 17к сполуки піддають перетворенню аналогічно до безводного дихлорметану й 65мл безводного меприкладу 17а і після переробки й очищення видітанолу, змішують в атмосфері сухого аргону при ляють 6,8г (21,8ммоля, 80%) зазначеної в заголов40°С з 732мг борогідриду натрію і перемішують ку сполуки у вигляді безбарвної олії. 1 протягом 1год.Після цього суміш зливають у насиН-ЯМР (CDCl3): =0,12 (3Н), 0,14 (3Н), 0,93 чений розчин гідрокарбонату натрію, кілька разів (9Н), 1,83 (1Н), 2,00 (2Н), 3,78 (1Н), 3,85 (1Н), 4,53 екстрагують дихлорметаном і об'єднані органічні (1Н), 6,09 (1Н), 7,12 (1Н), 7,65 (1Н), 7,72 (1Н), 8,57 екстракти сушать над сульфатом натрію Отрима(1Н)част./млн. ний після фільтрації і відгону розчинника залишок Приклад 17м розділяють хроматографією на тонкоподрібненому (3S,4Z)-5-(2-піридил)-3[[диметил(1,1силікагелі з використанням градієнтного елюювандиметилетил)силіл]окси]-1-йод-4-фтор-4-пентен ня дихлорметаном і етанолом як системи розчинРозчин 6,75г трифенілфосфіну в 120мл безвоників У такий спосіб поряд із вихідним матеріалом дного дихлорметану змішують при 23°С в атмосвиділяють 3,46г (9,3ммоля, 28%) зазначеної в зафері сухого аргону з 1,78г імідазолу і 6,47г йоду і головку сполуки А, а також 3,38г (9,1ммоля, 28%) краплями при охолодженні додають розчин 6,8г зазначеної в заголовку сполуки Б, кожна з яких (21,8ммоля) отриманої згідно з прикладом 17л ідентична відповідній сполуці, описаній у прикладі сполуки в 40мл дихлорметану. Після цього пере17е. мішують протягом 1год. і потім безпосередньо Приклад 17i очищають хроматографією на тонкоподрібненому (3S,4Z)-5-(2-піридил)-1-[(4S,5R)-4-метил-5силікагелі з використанням градієнтного елююванфеніл-1,3-оксазолідин-2-он-3-іл]-3-[[диметил(1,1ня н-гексаном і етилацетатом як системи розчиндиметилетил)силіл]окси]-4-фтор-4-пентен-1-ои ників. У такий спосіб виділяють 6,7г (15,9ммоля, Розчин 9,96г (26,89ммоля) отриманої згідно з 73%) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді прикладом 17е і/або Із сполуки А в 85мл безводнобезбарвної олії. 1 го дихлорметану охолоджують в атмосфері сухого Н-ЯМР (CDCl3): =0,13 (3Н), 0,19 (3Н), 0,93 аргону до -70°С, змішують із 7мл 2,6-лутидину й (9Н), 2,25 (2Н), 3,28 (2Н), 4,38 (1Н), 6,09 (1Н), 7,17 12,4мл трет-бутил-диметилсилілового ефіру три(1Н), 7,69 (1Н), 7,75 (1Н), 8,58 (1Н)част./млн. фторметансульфонової кислоти і перемішують Приклад 17н протягом 2год. Після цього суміш зливають у наЙодид (3S,4Z)-5-(2-піридил)-3-[[диметил(1,1сичений розчин гідрокарбонату натрію, кілька разів диметилетил)силіл]окси]-4-фтор-4-пентен-1екстрагують дихлорметаном, об'єднані органічні трифенілфосфонію екстракти промивають насиченим розчином хло6,7г (15,9ммоля) отриманої згідно з прикладом риду натрію і сушать над сульфатом натрію Отри17м сполуки змішують з 8,4мл етилдіізопропіламіманий після фільтрації і відгону розчинника залину і 50,3г трифенілфосфіну і протягом 4год. вишок розділяють хроматографією на тримують з нагріванням при 85°С. Маслянистий тонкоподрібненому силікагелі з використанням залишок очищають хроматографією на тонкопоградієнтного елюювання н-гексаном, етилацетадрібненому силікагелі з використанням градієнтнотом і етанолом як системи розчинників У такий го елюювання н-гексаном і етилацетатом як сисспосіб виділяють 12,9г (26,6ммоля, 99%) зазначетеми розчинників. У такий спосіб виділяють 8,9г ної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної оли (13,0 ммолів, 82%) зазначеної в заголовку сполуки 1 Н-ЯМР (CDCl3): =0,16 (6Н), 0,90 (12Н), 3,29 у вигляді кристалічної твердої речовини. 1 (1Н), 3,59 (1Н), 4,78 (1Н), 4,92 (1Н), 5,67 (1Н), 6,12 Н-ЯМР (CDCl3): =0,16 (3Н), 0,22 (3Н), 0,90 (1Н), 7,13 (1Н), 7,24-7,47 (5Н), 7,68 (1Н), 7,76 (1Н), (9Н), 2,01 (1Н), 2,18 (1Н), 3,50 (1Н), 4,07 (1Н), 4,90 8,58 (1Н)част/млн (1Н), 6,19 (1Н), 7,12 (1Н), 7,59-7,88 (17Н), 8,54 Приклад 17к (1Н)част./млн. Етиловий ефір (3S,4Z)-5-(2-піридил)-3Приклад 17о [[диметил(1,1-диметилетил)силш]окси]-4-фтор-4(2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[диметил(1,1пентеновоі кислоти диметилетил)силіл]окси]-10-фтор-11-(2-піридил)-1Розчин 12,8г (26,5ммоля) отриманої згідно з (тетрагідропіран-2-ілокси) -2,6-диметилундекаприкладом 17і сполуки в 130мл безводного етано6,10-дієн лу змішують при 23°С в атмосфері сухого аргону з Суспензію 3,32г (4,86ммоля) отриманої згідно 6,7мл тетраетилату титану і витримують з нагріз прикладом 17н сполуки в 22мл безводного тетванням протягом 2год.при 85°С Після цього суміш рагідрофурану змішують при 0°С в атмосфері суконцентрують і залишок очищають хроматографіхого аргону з 4,86мл 1-молярного розчину єю на тонкоподрібненому силікагелі з використанбіс(триметилсиліл)аміду натрію в тетрагідрофура 55 74542 56 ні. До червоного розчину краплями повільно до(4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14Z))-4-(13-[[(1,1дають розчин 753мг (3,30ммоля) (2S)-2-метил-6диметилетил)диметилсиліл]окси]-4-етил-14-фтороксогептан-1-(тетрагідропіран-2-ілокси), отримано15-(2-піридил)-3-оксо-5-гідрокси-2,6,10го аналогічно описаному в DE 19751200.3 методу, триметилпентадека-10,14-дієн-2-іл)-2,2-диметилв 22мл тетрагідрофурану, після чого перемішують [1,31діоксан (сполука А) і протягом 3год., зливають у насичений розчин хло(4S(4S,5R,6S,10E/Z,13S,14Z))-4-(13-[[(1,1риду амонію і кілька разів екстрагують етилацетадиметилетил)диметилсиліл]окси]-4-етил-14-фтортом. Об'єднані органічні екстракти сушать над су15-(2-піридил)-3-оксо-5-гідрокси-2,6,10льфатом натрію і концентрують у вакуумі. Після триметилпентадека-10,14-дієн-2-іл)-2,2-диметилколоночної хроматографії на силікагелі з викорис[1,3]діоксан (сполука Б) танням градієнтного елюювання н-гексаном і етиРозчин 1,57мл діізопропіламіну в 40мл безволацетатом як системи розчинників одержують дного тетрагідрофурану охолоджують в атмосфері 1,30г (2,57ммоля, 78%) зазначеної в заголовку сухого аргону до -30°С, змішують з 4,72мл 2,4сполуки у вигляді безбарвної пінистої речовини. молярного розчину н-бутиллітію в н-гексані і пере1 мішують протягом 30хв. Потім при -78°С краплями Н-ЯМР (CDCl3): =0,10 (6Н), 0,83-0,96 (12Н), додають розчин 1,31г (3,12ммоля) отриманої згід1,10 (1Н), 1,20-2,07 (12Н), 1,60+1,68 (3Н), 2,43 но з прикладом 17р сполуки в 40мл тетрагідрофу(2Н), 3,04-3,27 (1Н), 3,42-3,63 (2Н), 3,85 (1Н), 4,22 рану і дають прореагувати протягом 1год.. Після (1Н), 4,57 (1Н), 5,19 (1Н), 6,04 (1Н), 7,13 (1Н), 7,68 цього змішують з розчином 2,36г (10,3ммоля) (4S)(1Н), 7,76 (1Н), 8,57 (1Н)част./млн. 4-(2-метил-3-оксогекс-2-іл)-2,2-диметилПриклад 17п [1,3]діоксану, отриманого описаним у DE (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[диметил(1,119751200.3 методом, у 40мл тетрагідрофурану і диметилетил)силіл]окси]-10-фтор-11-(2-піридил)-1через 60 хв зливають у насичений розчин хлориду гідрокси-2,6-диметилундека-6,10-дієн амонію. Далі розбавляють водою, кілька разів ексДо розчину 1,30г (2,57ммоля) отриманої згідно трагують етилацетатом, об'єднані органічні екстз прикладом 17о сполуки в 50мл етанолу додають ракти промивають насиченим розчином хлориду 700мг п-толуолсульфонату піридинію і потім перенатрію, сушать над сульфатом натрію і концентмішують протягом 3год. при 23°С. Після цього сурують у вакуумі. Після колоночної хроматографії міш концентрують у вакуумі й отриманий у такий на силікагелі з використанням градієнтного елююспосіб залишок очищають хроматографією на сивання н-гексаном і етилацетатом як системи розлікагелі з використанням градієнтного елюювання чинників поряд із вихідним матеріалом одержують н-гексаном і етилацетатом як системи розчинників. 1,56г (2,41ммоля, 77%) зазначеної в заголовку У такий спосіб виділяють 832мг (1,97ммоля, 77%) сполуки А, а також 287мг (0,44ммоля, 14%) зазназазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвченої в заголовку сполуки Б. ної олії. 1 1 Н-ЯМР (CDCl3): сполуки Α: =0,09 (6Н), 0,81 Н-ЯМР (CDCl3): =0,11 (6Н), 0,88+0,91 (ЗН), (3Н), 0,85 (3Н), 0,92 (9Н), 1,00 (3Н), 1,08 (1Н), 1,180,95 (9Н), 1,07 (1Н), 1,24-1,71 (5Н), 1,60+1,69 (3Н), 1,83 (8Н), 1,26 (3Н), 1,32 (3Н), 1,39 (3Н), 1,60+1,68 1,92-2,11 (2Н), 2,34-2,58 (2Н), 3,34-3,54 (2Н), 4,24 (3Н), 1,88-2,08 (2Н), 2,32-2,52 (2Н), 2,87+2,91 (1Н), (1Н), 5,19 (1Н), 6,00+6,02 (1Н), 7,12 (1Н), 7,66 (1Н), 3,19 (1Н), 3,44 (1Н), 3,87 (1Н), 3,98 (1Н), 4,16 (1Н), 7,75 (1Н), 8,56 (1Н)част./млн. 4,22 (1Н), 5,18 (1Н), 6,00(1 Н), 7,11 (1Н), 7,65 (1Н), Приклад 17р 7,73 (1Н), 8,56 (1Н)част./млн. (2S,6E/Z,9S,10Z)-9-[[диметил(1,1Приклад 17m диметилетил)силіл]окси]-10-фтор-11-(2-піридил)(3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-15-[[(1,12,6-диметилундека-6,10-дієналь диметилетил)диметилсиліл]окси]-6-етил-16-фторДо 598мкл оксалілхлориду, розчиненого в 1,3,7-тригідрокси-4,4,8,12-тетраметил-17-(225мл дихлорметану, в атмосфері азоту при -70°С піридил)гептадека-12,16-дієн-5-он краплями обережно додають 971мкл диметилсуРозчин 1,45г (2,24ммоля) отриманої згідно з льфоксиду і потім перемішують протягом 10 хв при прикладом 17с сполуки в 36мл безводного етаноцій температурі. Після цього краплями додають лу змішують в атмосфері сухого аргону з 1,06г прозчин 1,45г (3,44ммоля) отриманого згідно з притолуолсульфонату піридинію і потім перемішують кладом 17п спирту в 25мл дихлорметану і переміпротягом 4год. при 23°С. шують протягом 0,5год. при температурі в інтерПісля відгону розчинника залишок хроматогвалі від -60°С до -70°С. Далі додають 2,84мл рафують на тонкоподрібненому силікагелі з викотриетиламіну і після перемішування протягом ристанням градієнтного елюювання н-гексаном і 1год. при -60°С реакційний розчин зливають у етилацетатом як системи розчинників. У такий 30мл води. Після поділу фаз водну фазу кілька спосіб виділяють 1,36г (2,24ммоля, 93%) зазначеразів екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органої в заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії. нічні фази промивають насиченим розчином хло1 Н-ЯМР (CDCl3): =0,10 (6Н), 0,78-0,90 (6Н), риду натрію. Після сушіння над сульфатом натрію і фільтрації концентрують у вакуумі. Залишок очи0,92 (9Н), 0,99-2,12 (11Н), 1,08 (3Н), 1,26 (3Н), щають хроматографією на тонкоподрібненому 1,58+1,68 (3Н), 2,32-2,53 (2Н), 2,79-3,03 (2Н), 3,19 силікагелі з використанням градієнтного елююван(1Н), 3,41 (1Н), 3,73-3,93 (3Н), 4,06-4,25 (2Н), ня н-гексаном і етилацетатом як системи розчин5,13+5,21 (1Н), 5,93 (1Н), 7,13 (1Н), 7,67 (1Н), 7,77 ників. У такий спосіб одержують 1,31г (3,12ммоля, (1Н), 8,58 (1Н) част./млн. 91%) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді Приклад 17у безбарвної олії. (3S,6R,7S,8S,12E/Z,15S,16Z)-6-етил-1,3,7,15Приклад 17с тетракис[[(1,1-диметилетил)диметилсиліл]окси] 57 74542 58 16-фтор-4,4,8,12-тетраметил-17-(2фазу відокремлюють, а водну фазу додатково кіпіридил)гептадека-12,16-дієн-5-он лька разів екстрагують н-гексаном, після чого об'єРозчин 1,36г (2,24ммоля) отриманої згідно з днані органічні екстракти промивають водою і суприкладом 17т сполуки вмл безводного дихлормешать над сульфатом магнію. Отриманий після тану охолоджують в атмосфері сухого аргону до фільтрації і відгону розчинника залишок очищають 78°С, змішують з 3,45мл 2,6-лутидину і 3,36мл хроматографією на тонкоподрібненому силікагелі з трет.-бутилдиметилсилілового ефіру трифтормевикористанням градієнтного елюювання нтансульфонової кислоти, після чого суміші протягексаном і етилацетатом як системи розчинників. У гом 2год. дають нагрітися до 0°С і потім перемітакий спосіб виділяють 1,48г (1,77ммоля, 98%) шують ще протягом 2год.. Далі суміш зливають у зазначеної в заголовку сполуки у вигляді блідонасичений розчин гідрокарбонату натрію і кілька жовтої олії. 1 разів екстрагують дихлорметаном. Об'єднані оргаН-ЯМР (CDCl3): очищеного зразка: =0,02нічні екстракти сушать над сульфатом натрію і 0,13 (18Н), 0,82 (3Η), 0,85-0,97 (30Н), 1,01-1,80 концентрують у вакуумі. Після колоночної хрома(7Н), 1,10 (3Н), 1,22 (3Н), 1,60+1,68 (3Н), 1,89-2,07 тографії на силікагелі з використанням градієнтно(2Н), 2,32-2,48 (3Н), 2,57 (1Н), 3,00 (1Н), 3,81 (1Н), го елюювання н-гексаном і етилацетатом як сис4,21 (1Н), 4,48 (1Н), 5,18 (1Н), 6,01 (1Н), 7,12 (1Н), теми розчинників виділяють 1,83г (1,92ммоля, 7,66 (1Н), 7,73 (1Н), 8,57 (1Н), 9,78 (1Н)част./млн. 86%) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді Приклад 17ц безбарвної олії. (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,162)-6-етил-3,7,151 Н-ЯМР (CDCl3): =0,00-0,12 (24Н), 0,83 (3Н), трис[[(1,1-диметилетил)диметилсиліл]окси]-160,85-0,98 (39Н), 1,00-1,82 (9Н), 1,03 (3Н), 1,21 (3Н), фтор-5-оксо-4,4,8,12-тетраметил-17-(21,61+1,68 (3Н), 1,98 (2Н), 2,42 (2Н), 3,01 (1Н), 3,47піридил)гептадека-12,16-дієнова кислота (сполука 3,73 (2Н), 3,82 (1Н), 3,91 (1Н), 4,21 (1Н), 5,19 (1Н), А) і (3S,6R,7S,8S,12E,15S,16Z)-6-етил-3,7,156,01 (1Н), 7,12 (1Н), 7,65 (1Н), 7,73 (1Н), 8,58 трис[[(1,1-диметилетил)диметилсиліл]окси]-16(1Н)част./млн. фтор-5-оксо-4,4,8,12-тетраметил-17-(2Приклад 17ф піридил)гептадека-12,16-дієнова кислота (сполука (3S,6R,7S,8S,12Е/Z,15S,16Z)-6-етил-3,7,15Б) трис[[(1,1-диметилетил) диметилсиліл]окси]-1Розчин 1,48г (1,77ммоля) отриманої згідно з гідрокси-16-фтор-4,4,8,12-тетраметил-17-(2прикладом 17х сполуки в 54мл трет.-бутанолу піридил)гептадека-12,16-дієн-5-он змішують з 50мл 2-молярного розчину 2-метил-2Розчин 1,83г (1,92ммоля) отриманої згідно з бутену в тетрагідрофурані, після чого охолоджуприкладом 17у сполуки в суміші, яка містить 20мл ють до 2°С, змішують з 14мл води, 731мг дигідродихлорметану і 20мл метанолу, змішують при фосфату натрію і 1,24г хлориту натрію, суміші да23°С в атмосфері сухого аргону з 446мг камфорють нагрітися до 15°С і перемішують протягом 10-сульфонової кислоти і перемішують протягом 2год.. Далі суміш зливають у насичений розчин 2год.. Далі суміш зливають у насичений розчин тіосульфату натрію, розбавляють водою і кілька гідрокарбонату натрію і кілька разів екстрагують разів екстрагують етилацетатом. Об'єднані органідихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти сучні екстракти сушать над сульфатом натрію і шать над сульфатом натрію і концентрують у ваотриманий після фільтрації і відгону розчинника куумі. Після колоночної хроматографії на тонкопозалишок очищають хроматографією на тонкоподрібненому силікагелі з використанням дрібненому силікагелі з використанням градієнтноградієнтного елюювання н-гексаном і етилацетаго елюювання н-гексаном і етилацетатом як систом як системи розчинників виділяють 1,40г теми розчинників. У такий спосіб виділяють 487мг (1,67ммоля, 87%) зазначеної в заголовку сполуки у (573мкмоля, 32%) зазначеної в заголовку сполуки вигляді безбарвної олії. А, а також 506мг (595мкмолів, 34%) зазначеної в 1 заголовку сполуки Б в кожному випадку у вигляді Н-ЯМР (CDCl3): =0,02-0,14 (18Н), 0,85 (3Н), безбарвної олії. 0,88-0,97 (30Н), 1,03-1,80 (9Н), 1,08 (3Н), 1,20 (3Н), 1 1,60+1,68 (3Н), 1,90-2,06 (3Н), 2,42 (2Н), 3,01 (1Н), Н-ЯМР (CDCl3): сполуки Α: =0,00 (3Н), 0,033,68 (2Н), 3,83 (1Н), 4,08 (1Н), 4,21 (1Н), 5,18 (1Н), 0,11 (12Η), 0,13 (3Н), 0,79-0,98 (33Н), 1,03-1,80 6,01 (1Н), 7,12 (1Н), 7,63 (1Н), 7,72 (1Н), 8,56 (8Н), 1,12 (3Н), 1,20 (3Н), 1,71 (3Н), 1,89 (1Н), 2,18 (1Н)част./млн. (1Н), 2,30-2,48 (3Н), 2,52 (1Н), 3,03 (1Н), 3,75 (1Н), Приклад 17x 4,22 (1Н), 4,41 (1Н), 5,20 (1Н), 6,38 (1Н), 7,20 (1Н), (3S,6R,7S,8S,12Е/Z,15S,16Z)-6-етил-3,7,157,72 (1Н), 7,82 (1Н), 8,51 (1Н)част./млн. 1 трис[[(1,1-диметилетил) диметилсиліл]окси]-16Н-ЯМР (CDCl3): сполуки Б: =0,00 (3Н), 0,04 фтор-5-оксо-4,4,8,12-тетраметил-17-(2(3Н), 0,07 (3Н), 0,09 (3Н), 0,11 (3Н), 0,15 (3Н), 0,74піридил)гептадека-12,16-дієналь 0,95 (33Н), 0,99-1,72 (8Н), 1,10 (3Н), 1,22 (3Н), 1,53 Розчин 400мкл оксалілхлориду в 16мл безво(3Н), 1,86 (1Н), 1,98 (1Н), 2,27-2,66 (4Н), 3,08 (1Н), дного дихлорметану охолоджують в атмосфері 3,82 (1Н), 4,16 (1Н), 4,33 (1Н), 5,13 (1Н), 6,04 (1Н), сухого аргону до -70°С, після чого змішують з 7,18 (1Н), 7,71 (1Н), 7,82 (1Н), 8,52 (1Н)част./млн. 650мкл диметилсульфоксиду і з розчином 1,51г Приклад 17ч (1,81ммоля) отриманої згідно з прикладом 17ф (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z)-6-етил-3,7-біс[[(1,1сполуки в 16мл безводного дихлорметану і передиметилетил)диметилсиліл]окси]-16-фтор-15мішують протягом 0,5год.. Після цього змішують з гідрокси-5-оксо-4,4,8,12-тетраметил-17-(22мл триетиламіну, дають прореагувати протягом піридил)гептадека-12,16-дієнова кислота 1год. при -30°С і змішують з н-гексаном і насичеРозчин 487мг (573мкмоля) отриманої згідно з ним розчином гідрокарбонату натрію. Органічну прикладом 17ц сполуки А в 23мл безводного тет 59 74542 60 рагідрофурану змішують в атмосфері сухого аргопіридил)гептадека-12,16-дієнова кислота ну з 8,55мл 1-молярного розчину фториду тетра506мг (595мкмолів) отриманої згідно з приклабутиламонію в тетрагідрофурані і перемішують дом 17ц сполуки Б піддають перетворенню аналопротягом 1,5год. при 23°С. Далі змішують з насигічно до прикладу 17ч і отриманий після переробки ченим розчином гідрокарбонату натрію, кілька расировий продукт використовують у наступній реазів екстрагують етилацетатом, промивають насикції. ченим розчином хлориду натрію і сушать над Приклад 186 сульфатом натрію. Отриманий після фільтрації і (4S,7R,8S,9S,13E,16S(Z))-4,8-бic[[диметил(1,1відгону розчинника залишок використовують без диметилетил)силіл]окси]-16-(1-фтор-2-(2очищення в наступній реакції. піридил)етеніл)-7-етил-1-окса-5,5,9,13Приклад 17ш тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-біс[[диметил(1,1577мг (макс. 595мкмолів) отриманої згідно з диметилетил)силіл]окси]-16-(1-фтор-2-(2прикладом 18а сполуки піддають перетворенню піридил)етеніл)-7-етил-1-окса-5,5,9,13аналогічно до прикладу 17ш і після переробки й тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон очищення виділяють 273мг (380мкмолів, 64%) заРозчин 486мг (макс. 570мкмолів) отриманої значеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної згідно з прикладом 17ч сполуки в суміші, що місолії. тить 5мл безводного тетрагідрофурану і 50мл тоΉ-ЯМР (CDC13): δ=0,01-0,13 (12Н), 0,78-0,96 луолу, змішують в атмосфері сухого аргону з (24Н), 1,09 (3Н), 1,20 (3Н), 1,26-1,90 (8Н), 1,59 474мкл триетиламіну і 454мкл 2,4,6(3Н), 2,16 (1Н), 2,39 (1Н), 2,59 (1Н), 2,68 (2Н), 2,91 трихлорбензоїлхлориду і перемішують протягом (1Н), 3,91 (1Н), 4,35 (1Н), 5,22 (1Н), 5,45 (1Н), 6,08 20хв. Далі цей розчин протягом 4,5год. краплями (1Н), 7,12 (1Н), 7,65 (1Н), 7,71 (1Н), 8,56 додають до розчину 727мг 4(1Н)част./млн. диметиламінопіридину в 215мл толуолу і потім Приклад 18 перемішують протягом 0,5год. при 23°С. Після (4S,7R,8S,9S,13Е,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16-(1цього суміш концентрують, розчиняють у невелифтор-2-(2-піридил)етеніл)-7-етил-1-окса-5,5,9,13кій кількості дихлорметану й очищають хроматогтетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон рафією на тонкоподрібненому силікагелі з викори273мг (380мкмолів) отриманої згідно з прикластанням градієнтного елюювання н-гексаном і дом 186 сполуки піддають перетворенню аналогіетилацетатом як системи розчинників. У такий чно до прикладу 17 і після переробки й очищення спосіб виділяють 310мг (432мкмоля, 76%) зазнавиділяють 115мг (235мкмолів, 62%) зазначеної в ченої в заголовку сполуки у вигляді безбарвної заголовку сполуки у вигляді безбарвної олії. 1 олії. Н-ЯМР (CDCl3): =0,72 (1Н), 0,84 (3Н), 1,00 Приклад 17 (6Н), 1,22-2,02 (8Н), 1,30 (3Н), 1,60 (3Н), 2,21 (1Н), (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16-(12,33-2,57 (3Н), 2,62 (1Н), 3,40 (1Н), 3,78 (1Н), 4,51 фтор-2-(2-піридил)етеніл)-7-етил-1-окса-5,5,9,13(1Н), 5,09 (1Н), 5,22 (1Н), 5,53 (1Н), 6,11 (1Н), 7,16 тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон (1Н), 7,70 , (1Н), 7,80 (1Н), 8,43 (1Н)част./млн. Розчин 308мг (429мкмолів) отриманої згідно з Приклад 19 прикладом 17ш сполуки в 27мл безводного тетра(1SR,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16RS)-7,11гідрофурану змішують в атмосфері сухого аргону в дигідрокси-10-етил-3-(1-фтор-2-(N-оксидо-2цілому з 4,6мл комплексу HF-піридин, який додапіридил)етеніл)-8,8,12,16-тетраметил-4,17ється порціями, і потім перемішують при 23°С продіоксабіцикло [14.1.0]гептадекан-5,9-діон тягом 24год. Далі суміш зливають у насичений Розчин 50мг (102мкмоля) отриманої згідно з розчин гідрокарбонату натрію, кілька разів екстраприкладом 17 сполуки в 3мл ацетонітрилу змішугують дихлорметаном і об'єднані органічні екстрають при 0°С з 958мкл 0,1-молярного водного розкти сушать над сульфатом натрію. Після фільтрачину етилендіамінтетраацетату, 1,45мл трифторації і відгону розчинника отриманий залишок цетону, 373мг гідрокарбонату натрію і 448мг очищають хроматографією на тонкоподрібненому оксону і потім перемішують протягом 1,5год. при силікагелі з використанням градієнтного елююван23°С Далі змішують з розчином тіосульфату наня н-гексаном і етилацетатом як системи розчинтрію, кілька разів екстрагують етилацетатом, об'єників. У такий спосіб виділяють 135мг (276мкмолів, днані органічні екстракти промивають насиченим 64%) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді розчином хлориду натрію і сушать над сульфатом безбарвної олії. натрію У такий спосіб виділяють 61мг (макс 1 Н-ЯМР (CDCl3): =0,88 (3Н), 1,03 (3Н), 1,10 102мкмоля) зазначеної в заголовку сполуки, яку (3Н), 1,13-1,95 (8Н), 1,32 (3Н), 1,71 (3Н), 2,28 (1Н), без очищення використовують у наступній реакції 2,34-2,49 (3Н), 2,56 (1Н), 2,80 (1Н), 3,21 (1Н), 3,56 Приклад 20 (1Н), 3,70 (1Н), 4,22 (1Н), 5,13 (1Н),5,41 (1Н), 6,12 (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11(1Н), 7,16 (1Н), 7,63-7,75 (2Н), 8,53 (1Н) част./млн. дигідрокси-10-етил-3-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)Приклад 18 8,8,12,16-тетраметил-4,17(4S,7R,8S,9S,13Е,16S(Z))-4,8-дигідрокси-16-(1діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон (сполука фтор-2-(2-піридил)етеніл)-7-етил-1-окса-5,5,9,13А) і (1R,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11тетраметилциклогексадец-13-ен-2,6-діон дигідрокси-10-етил-3-(1-фтор-2-(2-піридил)етеніл)Приклад 18а 8,8,12,16-тетраметил-4,17(3S,6R,7S,8S,12Е,15S,16Z)-6-етил-3,7-біс[[(1,1діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон (сполука диметилетил)диметилсиліл]окси]-16-фтор-15Б) гідрокси-5-оксо-4,4,8,12-тетраметил-17-(2Розчин 60мг (макс 102мкмоля) отриманої згід