Похідні епотилону

Похідні епотилону формули:

,

де Q вибрано з групи, що складається з

,

G вибрано з групи, що складається з алкілу, заміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, гетероциклу або

,

W являє собою О або NR15, X являє собою О або Н, Н, Y вибрано з групи, що складається з О, Н, OR16, OR17, OR17, NOR18, H, NOR19, H, NR20R21, Н, Н, або CHR22, до того ж, OR17 OR17 може являти собою циклічний кеталь, Z1 та Z2 вибрано з групи, що складається з СН2, О, NR23, S або SO2, до того ж, тільки один з Z1 та Z2 може являти собою гетероатом, В1 та В2 вибрані з групи, що складається з OR24 або OCOR25, або O2CNR26R27, до того ж, коли В1 являє собою Н та Y являє собою ОН, Н, вони можуть разом утворювати шестичленний циклічний кеталь або ацеталь, D вибрано з групи, що складається з NR28R29, NR30COR31 або насиченого гетероциклу, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R13, R14, R18, R19, R20, R21, R22, R26 та R27 вибрані з групи, що складається з Н, алкілу, заміщеного алкілу або арилу, та коли R1 і R2 являють собою алкіл, вони можуть бути об'єднані з утворенням циклоалкілу; коли R3 і R4 являють собою алкіл, вони можуть бути об'єднані з утворенням циклоалкілу, R9, R10, R16, R17, R24, R25 та R31 вибрані з групи, що складається з Н, алкілу, заміщеного алкілу, R8, R11, R12, R28, R30, R32, R33 та R30 вибрані з групи, що складається з Н, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, циклоалкілу або гетероциклу, R15, R23 та R29 вибрані з групи, що складається з Н, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, циклоалкілу, гетероциклу, R32C=O, R33SО2, гідрокси, О-алкілу або О-заміщеного алкілу; їх фармацевтично прийнятні солі, будь-які гідрати, сольвати або геометричні, оптичні та стереоізомери, за умови, що сполуки, в яких W та X обидва являють собою О, і R1, R2 та R7 являють собою Н, і R3, R4, R6, являють собою метил, і R8 являє собою Н або метил, і Z1 та Z2 являють собою СН2, і G являє собою 1-метил-2-(заміщений-4-тіазоліл)етеніл, Q таке, як визначено вище, виключаються.

2. Сполука за пунктом 1, яка відрізняється тим, що Q являє собою

або,

X являє собою О, Y являє собою О, Z1 та Z2 являє собою СН2, та W являє собою NR15.

3. Сполука, вибрана з групи, що складається з

[1S-[IR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-4,13,17-триоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[1S-[IR*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-4,13,17-триоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(Е)]]-4,8-дигідрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-1,10-діокса-13-циклогексадецен-2,6-діон,

[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(Е)]]-4,8-дигідрокси-5,5,7,9-тетраметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-1,10-діокса-13-циклогексадецен-2,6-діон,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-4,14,17-триоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-8,8,10,12,-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-4,14,17-триоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-дигідрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-1,11-діокса-13-циклогексадецен-2,6-діон,

[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-дигiдpoкcи-5,5,7,9,-тeтpaмeтил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-1,11-діокса-13-циклогексадецен-2,6-діон,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-9-он,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-8,8,10,12,-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-9-он,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-3,8,8,10,12,16-гексаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S *, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-3,8,8,10,12-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-дигідрокси-5,5,7,9,13,16-гексаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-діон,

[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-дигiдpoкcи-5,5,7,9,16-пeнтaмeтил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-діон,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-6,8,8,10,12-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-4-аза-17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-4-аза-17-оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(Е)]]-4,8-дигідрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-1-аза-13-циклогексадецен-2,6-діон,

[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(Е)]]-4,8-дигідрокси-5,5,7,9-тетраметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-1-аза-13-циклогексадецен-2,6-діон,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-4,8,8,10,12,16-гексаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-4-аза-17-оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-4,8,8,10,12-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-4-аза-17-оксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(Е)]]-4,8-дигідрокси-1,5,5,7,9,13-гексаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-1-аза-13-циклогексадецен-2,6-діон,

[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R(Е)]]-4,8-дигідрокси-1,5,5,7,9-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-1-аза-13-циклогексадецен-2,6-діон,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-13-аза-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-13-аза-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-дигiдpoкcи-5,5,7,9,13-пeнтaмeтил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-10-аза-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-діон,

[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-дигiдpoкcи-5,5,7,9-тeтpaмeтил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-10-аза-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-діон,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-14-аза-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-14-аза-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-дигiдpoкcи-5,5,7,9,13-пeнтaмeтил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-11-аза-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-діон,

[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(E)]]-4,8-дигiдpoкcи-5,5,7,9-тeтpaмeтил-16-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)етеніл]-11-аза-1-окса-13-циклогексадецен-2,6-діон,

[1S-[1R*, 3R*, 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-N-феніл-7,11-дигідрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-5,9-діоксо-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-3-карбоксамід,

[1S-[1R*, 3R*, 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-N-феніл-7,11-дигідрокси-8,8,10,12-тетраметил-5,9-діоксо-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-3-карбоксамід,

[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*]]-N-феніл-4,8-дигідрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-2,6-діоксо-1-окса-13-циклогексадецен-16-карбоксамід,

[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*]]-N-феніл-4,8-дигідрокси-5,5,7,9-тетраметил-2,6-діоксо-1-окса-13-циклогексадецен-16-карбоксамід,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)циклопропіл]-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[1S-[1R*, 3R*(E), 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7,11-дигідрокси-8,8,10,12-тетраметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тіазоліл)циклопропіл]-4,17-діоксабіцикло[14.1.0]гептадекан-5,9-діон,

[4S-[4R*, 7S*, 8R*, 9R*, 15R*(Е)]]-4,8-дигідрокси-5,5,7,9,13-пентаметил-16-[1-метил-2-(2-гідроксиметил-4-тіазоліл)етеніл]-1-аза-13(Z)-циклогексадецен-2,6-діон,

та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати та гідрати.

4. Спосіб лікування раку у пацієнта, в якому зазначеному пацієнту вводять ефективну кількість сполуки за пунктом 1.

5. Спосіб лікування захворювань, пов'язаних з гіперпроліферацією клітин у пацієнтів, в якому зазначеному пацієнту вводять ефективну кількість сполуки за пунктом 1.

6. Спосіб забезпечення антиангіогенезного ефекту у пацієнта, у випадку необхідності його лікування, в якому зазначеному пацієнту вводять ефективну кількість сполуки за пунктом 1.