Кристалічні форми інгібітора glyt1

Реферат: Даний винахід стосується різних кристалічних і аморфної форми [4-(3-фтор-5трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)феніл]метанону та їх застосування при виготовленні фармацевтичних композицій. Сполуки за даним винаходом придатні для виготовлення ліків, корисних для лікування психозів, болю, нейродегенеративної дисфункції пам'яті й навчання, шизофренії, деменції й інших захворювань, при яких порушені когнітивні процеси, таких як синдроми дефіциту уваги або хвороба Альцгеймера. UA 100232 C2 (12) UA 100232 C2 UA 100232 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Даний винахід відноситься до чотирьох різних кристалічних форм і до аморфної форми [4(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-феніл]-метанона й до їхнього застосування при виготовленні фармацевтичних композицій. [4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2трифтор-1-метилетокси)-феніл]-метанон описаний раніше в опублікованій патентній заявці РСТ № WO 2005/014563. Чотири різні кристалічні форми й аморфна форма [4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-феніл]-метанона придатні для виготовлення фармацевтичного препарату. У першому аспекті даний винахід відноситься до трьох різних кристалічних форм А, В і С наведеної нижче сполуки: В іншому аспекті даний винахід відноситься до аморфної форми [4-(3-фтор-5трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-феніл]-метанона. В іншому аспекті даний винахід відноситься до сокристалічної форми [4-(3-фтор-5трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-феніл]-метанона з метилпарабеном. У наступному аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить кристалічну форму А, В, С, або аморфну форму, або сокристалічну форму [4-(3-фтор-5трифторметилпіридин-2~іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-феніл]-метанона з метилпарабеном як активний інгредієнт. Ще в одному наступному аспекті даний винахід відноситься до застосування кристалічної форми А, В, С, або аморфної форми, або сокристалічної форми [4-(3-фтор-5трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метзксульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-феніл]-метанона з метилпарабеном для виготовлення ліків, корисних для лікування психозів, болю, нейродегенеративної дисфункції пам'яті й навчання, шизофренії, деменції й інших захворювань, при яких порушені когнітивні процеси, такі як синдроми дефіциту уваги або хвороба Альцгеймера. Вищезгадані тверді форми можна розрізнити за фізичними і хімічними властивостями, які можуть бути охарактеризовані інфрачервоними спектрами, рентгенівськими порошковими дифрактограмами, властивостями плавлення або температурами склопереходу. Фіг. 1: показана рентгенівська порошкова дифрактограма типової партії форми А [4-(3-фтор5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-феніл]-метанона. Фіг. 2: показаний ІЧ спектр (інфрачервона спектроскопія) типової партії форми А [4-(3-фтор5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-феніл]-метанона. Фіг. 3: Показана крива ДСК (диференціальної скануючої калориметрії) типової партії форми А [4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2трифтор-1-метилетокси)-феніл]-метанона. Фіг. 4: показана крива ТГА (термогравіметричного аналізу) типової партії форми А [4-(3фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-феніл]-метанона. Фіг. 5: показана рентгенівська порошкова дифрактограма типової партії форми В [4-(3-фтор5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-феніл]-метанона. Фіг. 6: показаний ІЧ (інфрачервоний) спектр типової партії форми В [4-(3-фтор-5трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-феніл]-метанона. 1 UA 100232 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фіг. 7: Показана крива ДСК (диференціальної скануючої калориметрії) типової партії форми В [4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2трифтор-1-метилетокси)-феніл]-метанона. Фіг. 8: показана крива ТГА (термогравіметричного аналізу) типової партії форми В [4-(3фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-феніл]-метанона. Фіг. 9: показана рентгенівська порошкова дифрактограма типової партії форми С [4-(3-фтор5-трифторметил піридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-феніл]-метанона. Фіг. 10: показаний ІЧ (інфрачервоний) спектр типової партії форми С [4-(3-фтор-5трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-феніл]-метанона. Фіг. 11: Показана крива ДСК (диференціальної скануючої калориметрії) типової партії форми С [4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2трифтор-1-метилетокси)-феніл]-метанона. Фіг. 12: показана крива ТГА (термогравіметричного аналізу) типової партії форми С [4-(3фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-феніл]-метанона. Фіг. 13: показана рентгенівська порошкова дифрактограма типової партії аморфної форми [4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор1-метилетокси)-феніл]-метанона. Фіг. 14: показаний ІЧ (інфрачервоний) спектр типової партії аморфної форми [4-(3-фтор-5трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-феніл]-метанона. Фіг. 15: показана крива ДСК (диференціальної скануючої калориметрії) типової партії аморфної форми [4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-феніл]-метанона. Фіг. 16: показана крива ТГА (термогравіметричного аналізу) типової партії аморфної форми [4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор1-метилетокси)-феніл]-метанона. Фіг. 17: показана ізотерма динамічної сорбції пари (ДСП) типової партії аморфної форми [4(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-феніл]-метанона. Фіг. 18: показана рентгенівська порошкова дифрактограма типової партії сокристалічної форми [4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2трифтор-1-метилетокси)-феніл]-метанона з метилпарабеном. Фіг. 19: показаний ІЧ (інфрачервоний) спектр типової партії сокристалічної форми [4-(3фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1метилетокси)-феніл]-метанона з метилпарабеном. Фіг. 20: показана крива ДСК (диференціальної скануючої калориметрії) типової партії сокристалічної форми [4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5метансульфоніл-2-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилетокси)-феніл]-метанона з метилпарабеном. Фіг. 21: показана крива ТГА (термогравіметричного аналізу) типової партії сокристалічної форми [4-(3-фтор-5-трифторметилпіридин-2-іл)-піперазин-1-іл]-[5-метансульфоніл-2-((S)-2,2,2трифтор-1-метилетокси)-феніл]-метанона з метилпарабеном. Як використовують тут, "аморфні форми" або "аморфний" означає речовину, у якої відсутня дальня послідовність, і яка не показує виразних піків рентгенівської дифракції, тобто піка дифракції Брегга. Рентгенівська порошкова дифрактограма аморфної речовини характеризується одним або більше ніж одним аморфним ореолом. Закон Брегга описує дифракцію кристалічної речовини рівнянням: 2d sin тета = n лямбда де d = перпендикулярна відстань між парами сусідніх площин у кристалі (d-період), тета = кут Брегга, лямбда = довжина хвилі, і n = ціле число. Коли закон Брегга виконується, відбиті промені перебувають у фазі й конструктивно інтерферують таким чином, що піки дифракції Брегга спостерігають на рентгенівській порошковій дифрактограмі. При кутах падіння, інших, чим кут Брегга, відбиті промені перебувають поза фазою, і відбувається деструктивна інтерференція або анулювання. Аморфна речовина не задовольняє закону Брегга, і на рентгенівській порошковій дифрактограмі спостерігають відсутність піків дифракції Брегга. 2 UA 100232 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Аморфний ореол" являє собою максимум дифракції на рентгенівській порошковій дифрактограмі аморфної речовини приблизно форми дзвона. FWHM аморфного ореола становить більш ніж два градуси в 2-тета. "FWHM" означає повну ширину на половині максимуму, що являє собою ширину піка, що з'являється на рентгенівській порошковій дифрактограмі, при половині його висоти. "АФІ" використовують тут як акронім активного фармацевтичного інгредієнта. "ДСК" використовують тут як акронім диференціальної скануючої калориметрії. Криві ДСК записували, використовуючи диференціальний скануючий калориметр DSC820 або DSC 821 фірми Mettler-Toledo™ із сенсорним елементом FRS05. Тести на придатність системи й калібрування проводили відповідно до робочої методики внутрішніх стандартів. Для вимірів кристалічних форм приблизно 2 - 6 мг зразка розміщували в алюмінієві кювети, точно зважували й герметично закривали перфорованими кришками. Перед вимірюванням кришки автоматично протикалися з отриманням у результаті приблизно 1,5 мм отворів малого діаметра. Потім зразки нагрівали в потоці азоту приблизно 1000 мл/хв, використовуючи швидкість нагрівання 10 К/хв. Для вимірів аморфних форм приблизно 2 - 6 мг зразка розміщували в алюмінієві кювети, точно зважували й герметично закривали. Потім зразки нагрівали в потоці азоту приблизно 1000 мл/хв, використовуючи швидкість нагрівання 10 К/хв. "ДВП" використовують тут як акронім динамічної сорбції пари. Ізотерми ДСП збирали на системі вологостного балансу DVS-1 (SMS Surface Measurements Systems). Ізотерми сорбції/десорбції вимірювали східчасто в діапазоні від 0% ВВ (відносної вологості) до 90% ВВ при 25°С. Зміна маси