Поліморфні кристалічні форми гідрохлориду лерканідипіну та спосіб їх одержання

1. Неочищена тверда Форма (А) гідрохлориду лерканідипіну, яка має температуру плавлення приблизно 150-152 °С (пік ДСК) та містить приблизно 3-4 % (мас.) етилацетату. 2. Неочищена тверда Форма (В) гідрохлориду лерканідипіну, яка має температуру плавлення приблизно 131-135 °С (пік ДСК) та містить приблизно 0,3-0,7 % (мас.) етилацетату. 3. Спосіб одержання неочищеної Форми гідрохлориду лерканідипіну за п. 1, який включає такі етапи: (a) проведення реакції 2,6-диметил-5метоксикарбоніл-4-(3-нітрофеніл)-1,4дигідропіридин-3-карбонової кислоти з хлоридом, вибраним із групи, до якої входять тіонілхлорид та оксалілхлорид, в апротонному диполярному розчиннику та апротонному полярному розчиннику з одержанням відповідного карбонілхлориду; 2 (19) 1 3 82988 4 9. Спосіб за п. 3, де промивання на стадії с)і) викоv’) відділення фільтруванням твердої речовини, нують водою; суміш на стадії с)ііі) концентрують до одержаної на стадії iv’); 1/3 її початкового об’єму, і додають розчинник з vi’) повторне суспендування твердої речовини, одержанням суспензії, що має приблизно такий одержаної на стадії v’), в розчиннику; самий об’єм, як початковий об’єм згаданої суміші; і vii’) охолодження суспензії, одержаної на стадії vi’), вміст води у згаданій суспензії, визначений метоі дом Карла Фішера, лежить у межах від 0,1 % до viii’) відділення фільтруванням і сушіння одержа0,15 %. ного твердого продукту з одержанням неочищеної 10. Спосіб за п. 3, де охолодження на стадії c)iv) Форми (В) гідрохлориду лерканідипіну. виконують до температури в інтервалі 0-5 °С . 13. Спосіб за п. 12, де реакцію етапу b) проводять 11. Спосіб за п. 3, де охолодження на стадії c)vii) при температурі від -5 °С до +5 °С . виконують до температури в інтервалі 5-10 °С . 14. Спосіб за п. 12, де хлоридом на етапі а) є тіо12. Спосіб одержання неочищеної Форми (В) гіднілхлорид. рохлориду лерканідипіну за п. 2, який включає такі 15. Спосіб за п. 12, де стадія с)іі’) включає видаетапи: лення води з реакційної суміші, одержаної на ста(a) проведення реакції 2,6-диметил-5дії с)і’), з одержанням згаданої суміші шляхом аземетоксикарбоніл-4-(3-нітрофеніл)-1,4отропного кип’ятіння зі зворотним холодильником. дигідропіридин-3-карбонової кислоти з хлоридом, 16. Спосіб за п. 12, де стадія с)ііі’) включає конценвибраним із групи, до якої входять тіонілхлорид та трування згаданої суміші до 3/4 її початкового оксалілхлорид, в апротонному диполярному розоб’єму. чиннику та апротонному полярному розчиннику з 17. Спосіб за п. 12, де згаданим розчинником на одержанням відповідного карбонілхлориду; стадіях с)ііі’) та vi’) є е тилацетат. (b) проведення in situ реакції карбонілхлориду, 18. Спосіб за п. 12, де стадія c)iv’) включає охолоодержаного на стадії а), з 2N-диметил-N-(3,3дження згаданого розчину до температури в інтердифенілпропіл)-1-аміно-2-пропіловим спиртом з валі 0-5 °С . одержанням неочищеного гідрохлориду леркані19. Спосіб за п. 12, де згадана стадія c)vi’) додатдипіну; ково включає перемішування згаданої суспензії с) виділення неочищеного гідрохлориду лерканіпри 60-65 °С протягом приблизно 1 год. дипіну, одержаного на стадії b), та ізоляцію не20. Спосіб за п. 12, де згадана стадія c)vii’) додаточищеної Форми (В) гідрохлориду лерканідипіну, ково включає охолодження згаданої твердої речоде етап (с) включає такі основні стадії: вини до температури в інтервалі 5-10 °С . і’) промивання неочищеного гідрохлориду леркані21. Спосіб за п. 12, де згадане сушіння на стадії дипіну, одержаного на етапі (b), водою; c)viii’) виконують у сушильній шафі приблизно при іі’) видалення води з реакційної суміші, одержаної 70 °С . на стадії і’), з одержанням суміші, що має вміст 22. Спосіб за будь-яким із пп. 3-21, де згаданим води, визначений методом Карла Фішера, приблиапротонним диполярним розчинником є диметилзно 2 %; формамід і згаданим апротонним полярним розііі’) концентрування суміші, одержаної на стадії іі’), і чинником є етилацетат. додавання розчинника з одержанням розчину, що 23. Ізольована кристалічна Форма (І) гідрохлориду має приблизно такий самий об’єм, як початковий лерканідипіну, яка має рентгенодифрактограму на об’єм суміші, одержаної на стадії іі’), і вміст води, довжині хвилі Кa, показану на Фіг. 11, для якої відвизначений методом Карла Фішера, в межах від стані, відношення (І/I0) та кути 2q значних піків на 0,9 % до 1,1 %; Фіг. 11 мають такі значення: iv’) охолодження розчину, одержаного на стадії ііі’), з одержанням твердої речовини; D (X) 16,3 6,2 4,78 4,10 4,06 3,90 Відносна інтенсивність (І/I0) 83 47 29 63 36 100 і яка має температуру плавлення, визначену як піки ДСК, приблизно 197-201 °С . 24. Ізольована кристалічна Форма (II) гідрохлориду лерканідипіну, яка має рентгенодифрактограму на Кут 2q 5,4 14,2 18,6 21,7 21,9 22,8 довжині хвилі Кa, показану на Фіг. 12, для якої відстані, відношення (І/І0) та кути 2q значних піків на Фіг. 12 мають такі значення: 5 D (X) 9,3 6,0 5,49 4,65 4,27 3,81 3,77 3,58 3,54 82988 Відносна інтенсивність (І/І0) 35 45 65 52 74 41 100 44 29 і яка має температуру плавлення, визначену як піки ДСК, приблизно 207-211 °С . 25. Спосіб одержання кристалічної Форми (І) гідрохлориду лерканідипіну за п. 23, який включає такі стадії: d) додання до неочищеної Форми гідрохлориду лерканідипіну ізопропанолу із вмістом води не більше 5 % (об’ємних) і нагрівання зі зворотним холодильником при перемішуванні з одержанням прозорого розчину; e) охолодження розчину, одержаного на стадії d), необов’язково – з додаванням кристалічних затравок Форми (І), і перемішування до досягнення концентрації гідрохлориду лерканідипіну, розчиненого в кристалізаційному розчиннику, не вище 2 %, при температурі в інтервалі від 30 °С до 40 °С ; і f) відділення твердої речовини, одержаної на стадії е), і сушіння згаданої твердої речовини з одержанням кристалічної Форми (І) гідрохлориду лерканідипіну. 26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що стадія f) включає фільтрування твердої речовини, одержаної на стадії е), промивання цієї речовини ізопропанолом і повторне відділення твердої речовини фільтруванням перед сушінням. 27. Спосіб за будь-яким із пп. 25-26, який відрізняється тим, що згаданою неочищеною Формою є неочищена Форма (А) гідрохлориду лерканідипіну, неочищена Форма (В) гідрохлориду лерканідипіну або неочищена Форма (С) лерканідипіну. 28. Спосіб за будь-яким із пп. 25-27, який відрізняється тим, що стадія d) додатково включає фільтрування нагрітого розчину. 29. Спосіб за будь-яким із пп. 25-28, який відрізняється тим, що стадія е) додатково включає перемішування протягом періоду часу від 12 год. до 48 год. 30. Спосіб за будь-яким із п. 25-29, який відрізняється тим, що згадане сушіння на стадії f) виконують у сушильній шафі. 31. Спосіб одержання кристалічної Форми (І) гідрохлориду лерканідипіну за п. 23, який включає такі стадії: d’) приготування суміші гідрохлориду лерканідипіну та етанолу із вмістом води не більше 5 % (об’ємних), із співвідношенням маси гідрохлориду лерканідипіну до об’єму етанолу у межах від 1:4 до 1:6, нагрівання зі зворотним холодильником при перемішуванні та охолодження до 20 °С і додання кристалічних затравок Форми (І); e’) подальше охолодження суміші із затравками, одержаної на стадії d’), до температури в інтервалі від 10 °С до 15 °С та перемішування до досягнен 6 Кут 2q 9,5 14,7 16,1 19,1 20,8 23,4 23,6 24,8 25,2 ня концентрації гідрохлориду лерканідипіну, розчиненого в кристалізаційному розчиннику, не вище 2 %; і f’) відділення твердої речовини, одержаної на стадії e’), з одержанням Форми (І) гідрохлориду лерканідипіну. 32. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що згадане співвідношення маси гідрохлориду лерканідипіну до об’єму етанолу становить 1:4. 33. Спосіб за будь-яким із пп. 31-32, який відрізняється тим, що стадія d’) додатково включає фільтрування нагрітого розчину. 34. Спосіб за будь-яким із пп. 31-33, який відрізняється тим, що сушіння на стадії f’) виконують у сушильній шафі при 70 °С . 35. Спосіб за будь-яким із пп. 31-34, який відрізняється тим, що наприкінці охолодження стадії e’) додають автентичні затравки Форми (І) лерканідипіну. 36. Спосіб одержання кристалічної Форми (II) гідрохлориду лерканідипіну за п. 24, який включає такі стадії: d”) додання ацетонітрилу до гідрохлориду лерканідипіну і нагрівання одержаної суміші з одержанням розчину; e”) охолодження розчину, одержаного на стадії d”), і перемішування до досягнення концентрації гідрохлориду лерканідипіну, розчиненого в кристалізаційному розчиннику, не вище 2 % ; і f”) відділення твердої речовини, одержаної на стадії e”), і сушіння згаданої речовини з одержанням Форми (II) гідрохлориду лерканідипіну. 37. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що стадія d”) включає нагрівання згаданої суміші зі зворотним холодильником при перемішуванні. 38. Спосіб за п. 36 або 37, який відрізняється тим, що стадія e”) включає охолодження згаданого розчину до кімнатної температури. 39. Спосіб за будь-яким із п. 36-38, який відрізняється тим, що згадана стадія e”) включає перемішування згаданого розчину при кімнатній температурі протягом 24 год. 40. Спосіб за будь-яким із п. 36-39, який відрізняється тим, що сушіння на згаданій стадії f’’) виконують у сушильній шафі. 41. Спосіб за будь-яким із п. 36-40, який відрізняється тим, що згаданою неочищеною Формою є неочищена Форма (А) гідрохлориду лерканідипіну, неочищена Форма (В) гідрохлориду лерканідипіну або неочищена Форма (С) лерканідипіну. 42. Спосіб одержання кристалічної Форми (II) гідрохлориду лерканідипіну за п. 24, який включає такі стадії: 7 82988 8 d”’) додавання до гідрохлориду лерканідипіну етанеочищена тверда Форма (С) з температурою нолу із вмістом води менше 10 % (мас.) та нагріплавлення від 186 °С до 192 °С (пік ДСК) і вмістом вання зі зворотним холодильником з одержанням етилацетату до 0,1 % (мас.), аморфна форма та їх розчину; суміші, причому кристалічний гідрохлорид леркаe”’) охолодження розчину, одержаного на стадії нідипіну вибраний з групи, до якої входять кристаd”’), до температури в межах від 20 °С до 40 °С, і лічна Форма (І) гідрохлориду лерканідипіну за п. перемішування до досягнення концентрації гідро23, кристалічна Форма (II) гідрохлориду лерканідихлориду лерканідипіну, розчиненого в кристалізапіну за п. 24 та їх суміші із заздалегідь визначеним ційному розчиннику, не вище 2 % ; і вмістом кожної кристалічної форми, і (2) щонаймеf”’) відділення твердої речовини, одержаної на нше один компонент, вибраний з групи, до якої стадії e”’), з одержанням кристалічної Форми (II) входять фармацевтично прийнятний носій або гідрохлориду лерканідипіну. розріджувач, ароматизатор, підсолоджувач, кон43. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що сервант, барвник, в’яжучий агент, суспендувальвміст води в розчиннику на стадії d”’) становить від ний агент, диспергатор, пігмент, дезінтегратор, 5 % до 10 %. наповнювач, змащувальний агент, пластифікатор 44. Спосіб за п. 42 або 43, який відрізняється та їстівна олія. тим, що стадія f”’) включає фільтрування згаданої 53. Дозована лікарська форма, яка містить фартвердої речовини і її сушіння в сушильній шафі. мацевтичну композицію за п. 52. 45. Спосіб одержання кристалічної Форми (II) гід54. Дозована лікарська форма за п. 53, яка відрізрохлориду лерканідипіну за п. 24, який включає няється тим, що вона є лікарською формою нетакі стадії: гайного вивільнення лерканідипіну. d””) розчинення неочищеного гідрохлориду лерка55. Дозована лікарська форма за п. 53, яка відрізнідипіну або кристалічної Форми (І) гідрохлориду няється тим, що вона є лікарською формою трилерканідипіну у протонному полярному розчиннивалого вивільнення лерканідипіну. ку, яким є спиртовий розчинник, або апротонному 56. Дозована лікарська форма за п. 53, яка відріздиполярному розчиннику, яким є Nняється тим, що вона містить фазу з негайним метилпіролідон, причому розчинник містить до вивільненням лерканідипіну та фазу з тривалим 50% (мас.) води, з одержанням розчину; вивільненням лерканідипіну. e””) перемішування розчину, одержаного на стадії 57. Дозована лікарська форма за будь-яким із п. d””), до досягнення концентрації гідрохлориду лер53-56, яка відрізняється тим, що композиція місканідипіну, розчиненого в кристалізаційному розтить від 0,1 мг до 400 мг гідрохлориду лерканідипічиннику, не вище 2 %; і ну. f””) відділення твердої речовини, одержаної на 58. Дозована лікарська форма за п. 57, яка відрізстадії e””), з одержанням кристалічної Форми (II) няється тим, що композиція містить від 1 мг до гідрохлориду лерканідипіну. 200 мг гідрохлориду лерканідипіну. 46. Спосіб за п. 45, який додатково включає ульт59. Дозована лікарська форма за п. 57, яка відрізразвукову обробку та/або додавання кристалічних няється тим, що композиція містить від 5 мг до затравок Форми (II) на стадії e””). 40мг гідрохлориду лерканідипіну. 47. Спосіб за п. 45 або 46, який додатково включає 60. Композиція за п. 52, яка містить заздалегідь додавання води в кількості до 60 % до розчину, визначені кількості кристалічної Форми (І) гідроодержаного на стадії d””). хлориду лерканідипіну за п. 23 та кристалічної 48. Спосіб за будь-яким із пп. 44-47, який відрізФорми (II) гідрохлориду лерканідипіну за п. 24. няється тим, що згаданий спиртовий розчинник 61. Композиція за п. 60, яка відрізняється тим, що вибраний з групи, до якої входять метанол, етаспіввідношення кількості Форми (І) до кількості нол, н-пропанол, ізопропанол. Форми (II) лежить у межах від 1:9 до 9:1. 49. Спосіб за будь-яким із пп. 45-48, який відріз62. Композиція за п. 60, яка відрізняється тим, що няється тим, що температура на стадії d””) лежить співвідношення кількості Форми (І) до кількості у межах від 20 °С до 70 °С . Форми (II) вибране з групи, до якої входять зна50. Спосіб за будь-яким із пп. 45-49, який відрізчення 9:1, 7:3, 1:1, 3:7 та 1:9. няється тим, що перемішування на стадії e””) ви63. Ізольована кристалічна Форма за п. 23 або 24, конують при температурі від 20 °С до 25 °С. яка має середній розмір частинок D(50 %) 2-8 мкм і 51. Спосіб за будь-яким із пп. 45-50, де сушіння на D(90 %) < 15 мкм. стадії f””) виконують при 70 °С . 64. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 52. Фармацевтична композиція, яка містить (1) 52, 60-62, яка відрізняється тим, що і кристалічна кристалічний гідрохлорид лерканідипіну та – необФорма (І), і кристалічна Форма (II) гідрохлориду ов’язково – інші форми лерканідипіну, вибрані з лерканідипіну має середній розмір частинок групи, до якої входять неочищена тверда Форма D(50%) 2-8 мкм і D(90 %) < 15 мкм. (А) за п. 1, неочищена тверда Форма (В) за п. 2, Цей винахід стосується нових неочищених форм та кристалічних форм гідрохлориду лерканідипіну та способів одержання цих форм. Розгля даються також фармацевтичні композиції, які містять згадані нові кристалічні форми. 9 82988 10 Лерканідипін (метил-1,1,N-триметил-N-(3,3хроматографією із застосуванням як елюенту хлодифенілпропіл)-2-аміноетил-1,4-дигідро-2,6роформу, який містить дедалі зростаючі кількості диметил-4-(3-нітрофеніл)піридин-3,5ацетону. Розчинник потім випаровують досуха, а дікарбоксилат) є високоліпофільним дигідропіриодержаний залишок розчиняють в метанолі з додиновим антагоністом кальцію з великою триваліданням незначного надлишку хлористоводневої стю дії та високою судинною селективністю. Ме хакислоти в етанолі. Після випаровування розчиннинізм його гіпотензивної дії приписується ка одержують напівгідрат хлористоводневої солі безпосередньому релаксаційному впливу на гладкі шляхом оброблення розбавленою хлористоводнем'язи судин, який знижує загальний периферичний вою кислотою в присутності хлориду натрію. опір судин. Рекомендована початкова добова доза Головною вадою способу одержання лерканілерканідипіну як єдиного терапевтичного засобу дипіну, описаного в [патенті США №4,705,797], є при пероральному застосуванні становить 10мг із те, що розкрита в патенті реакція циклізації спрититруванням лікарської речовини в разі необхідночиняє утворення кількох побічних продуктів, внасті до 20мг на добу. Лерканідипін після пероральслідок чого знижується вихід цільового продукту. ного введення в організм швидко всмоктується з Крім того, очищення та виділення лерканідипіну з досягненням пікових концентрацій в плазмі через реакційної суміші є досить складним процесом, 2-3год після застосування. Виведення з організму оскільки вимагає численних оброблень різними відбувається, головним чином, через печінку. розчинниками. Нарешті, здійснення стадій очиВнаслідок своєї високої ліпофільності та висощення та виділення в промислових масштабах кого мембранного коефіцієнта, лерканідипін поєдутруднене у зв'язку з необхідністю очищення пронує короткий час напіввиведення з плазми з велидукту шляхом хроматографії на колонках. кою тривалістю дії. Дійсно, наслідком В [патенті США №5,912,351] описаний більш розподілення лікарської речовини переважно в простий спосіб одержання гідрохлориду лерканімембрани клітин гладких м'язів є регульована дипіну. Він включає проведення реакції 1,4мембранами фармакокінетика, що характеризудигідро-2,6-диметил-5-метоксикарбоніл-4-(3ється тривалим фармакологічним ефектом. У понітрофеніл)-піридин-3-карбонової кислоти з тіонілрівнянні з іншими антагоністами кальцію лерканіхлоридом в дихлорметані та диметилформаміді дипін характеризується поступовим початком та при температурі від -4°C до +1°C з подальшою значною тривалістю своєї дії, незважаючи на зниестерифікацією одержаного хлорангідриду кисложення рівня вмісту в плазмі. Дослідження in vitro ти 2,N-диметил-N-(3,3-дифенілпропіл)-1-аміно-2показують, що реакцію ізольованої аорти пацюків пропіловим спиртом при температурі від -10°C до на високі концентрації K+ можна послабити дією 0°C. Цей спосіб забезпечує одержання гідрохлолерканідипіну навіть через 6год після видалення риду лерканідипіну в безводній негігроскопічній лікарської речовини з оточуючого середовища кристалічній формі та дозволяє уникнути утворентканини аорти. ня небажаних побічних продуктів і подальшого Лерканідипін випускається у продаж фірмою очищення на хроматографічних колонках. Recordati S.p.A. (Мілан, Італія) і описаний, разом зі Проте виділення гідрохлориду лерканідипіну в способами його одержання та розділення на індикристалічній формі також є досить складним провідуальні енантіомери, в [патентах США цесом. Після випаровування розчинника з реак№4,705,797; №5,767,136; №4,968,832; ційної суміші та розчинення одержаного таким №5,912,351; та №5,696,139]. чином залишку в етилацетаті розчин промивають Спосіб одержання лерканідипіну, описаний в спочатку розсолом, потім п'ять разів 10% розчи[патенті США №4,705,797], включає подану нижче ном карбонату натрію, п'ять разів 1-н. хлористовосхему: дневою кислотою і, нарешті, ще раз розсолом. Отже, в те хніці існує потреба в способі одержання гідрохлориду лерканідипіну в кристалічній формі, який усував би ще одну з вад застосовуваних на цей час способів. Крім того, виявлено, що різні партії лерканідипіну, одержаного за другим із вищезгаданих способів, незважаючи на ретельне регулювання процесу, мали невідтворювані характеристики, і навіть значення температури плавлення, які вважаються характерними для твердого продукту, одержаного за способом, описаним в [Прикладі 3 патенту США №5,767,136], становили 186-188°C. Ця нестабільність виявлялася у формі відмінностей однієї або кількох характеристик продукту, як-от, зовнішнього вигляду (наприклад, кольору), температури плавлення та розчинності, які виникали (або зникали) очевидно непередбачувано. Як наслідок, виникали сумніви щодо можливості гарантувати чистоту (1) ксилол при кипінні; (2) толуол, 85°С; (3) та/або відтворюваність продукту (наприклад, пеНСI+СНСI3, 0°C; (4) НО-СН(СН 3)2 при кипінні ред контрольними органами). Неочищенией лерканідипін являє собою масПодальші дослідження авторів цього винаходу лянистий залишок, який слід очищати флешвиявили відмінності в біодоступності різних партій 11 82988 12 продукту в організмах тварин, а також відмінності нижчезазначену рентгенодифрактограму на довв розмірі кристалів. В процесі дослідження причин жині хвилі Ka, де міжпікові відстані, відношення таких відмінностей авторами несподівано були (І/I0) та к ути 2q мають такі значення: виявлені нові поліморфні форми лерканідипіну. Було також віднайдено більш придатні способи для одержання та виділення кристалічного гідрохлориду лерканідипіну з реакційної суміші. Було несподівано з'ясовано, що гідрохлорид лерканідипіну виявляє поліморфні властивості і кристалізується в різних кристалічних формах, залежно від перебігу процесу та застосованих розчинників. Крім того, стало можливим виділення кожної з індивідуальних кристалічних поліморфних форм; таким чином, було зменшено можливість змінності лерканідипіну від партії до партії, яка, як було з'я Ця кристалічна Форма (II) гідрохлориду леркасовано авторами цього винаходу, спричинена нідипіну має температур у плавлення приблизно утворенням сумішей різних твердих форм, присут207-211°C, якщо згадану температуру плавлення ніх в тій самій партії, та тим, що такі суміші різного визначено як пік ДСК. складу мають температури плавлення в межах Таким чином, цей винахід уможливлює одертого самого вузького інтервалу, що й індивідуальні жання сумішей Форми (І) та Форми (II), що мають форми. Як наслідок, існує потреба в краще відтвозаданий та відтворюваний вміст кожної форми та рюваних партіях лерканідипіну, більш придатних факультативно також інших форм лерканідипіну, для виробництва та контролю якості в промислонаприклад, аморфної. вих умовах. Пропонуються також способи синтезу, в яких Цей винахід пропонує нові неочищені форми індивідуальні кристалічні Форма (І) та Форма (II) та кристалічні форми гідрохлориду лерканідипіну гідрохлориду лерканідипіну можуть бути одержані та способи їх одержання. незалежно одна від одної із застосуванням неЗгідно з одним варіантом здійснення, цей виочищених Форми (А) або Форми (В) гідрохлориду нахід пропонує нову Форму (А) неочищеного гідролерканідипіну як вихідних матеріалів. хлориду лерканідипіну, яка має температуру плаПропонуються також фармацевтичні композивлення приблизно 150-152°C (пік диференційної ції, які містять (1) кристалічний гідрохлорид леркасканувальної калориметрії, ДСК) та містить принідипіну та факультативно інші форми лерканідиблизно 3-4% (мас.) етилацетату. піну, наприклад, аморфну, де кристалічний Згідно з іншим варіантом здійснення, цей вигідрохлорид лерканідипіну вибраний з групи, до нахід пропонує нову Форму (В) неочищеного гідроякої входять кристалічна Форма (І) гідрохлориду хлориду лерканідипіну, яка має температуру плалерканідипіну, кристалічна Форма (II) гідрохлориду влення приблизно 131-135°С (пік ДСК) та містить лерканідипіну та їх комбінації, що мають заданий приблизно 0,3-0,7% (мас.) етилацетату. вміст кожної кристалічної форми, і (2) щонайменПропонуються способи незалежного синтезу ше один компонент, вибраний з групи, до якої вхоФорми (А) неочищеного гідрохлориду лерканідипідять фармацевтично прийнятний носій або розріну та Форми (В) неочищеного гідрохлориду леркаджувач, ароматизатор, підсолоджувач, нідипіну, які уможливлюють одержання кожної з консервант, барвник, в'яжучий агент, суспендуванеочищених форм в ізольованому вигляді. льний агент, диспергатор, пігмент, дезінтегратор, Згідно з подальшим варіантом здійснення винаповнювач, змащувальний агент, пластифікатор находу, пропонується ізольована кристалічна Фота їстівна олія. рма (І) гідрохлориду лерканідипіну, яка має нижчеВ деяких варіантах здійснення винаходу визазначену рентгенодифрактограму на довжині щезгадані фармацевтичні композиції пропонуютьхвилі Ka, де міжпікові відстані (D в X), відносні інся у вигляді лікарської форми, яка містить кристатенсивності (І/I0) та кути значущих піків (2q) мають лічну Форму (І) або Форму (II) гідрохлориду такі значення: лерканідипіну, або їх комбінацію, що має заданий вміст кожної кристалічної форми. Згідно з подальшими варіантами здійснення, цей винахід пропонує також способи лікування пацієнта, що страждає на артеріальну гіпертензію, який включає введення в організм пацієнта, котрий потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості кристалічної Форми (І) гідрохлориду лерканідипіну, кристалічної Форми (II) гідрохлориду лерканідипіну або їх комбінацій, що мають заЦя кристалічна Форма (І) гідрохлориду леркаданий вміст кожної кристалічної форми. нідипіну має температур у плавлення приблизно Згідно з іншими варіантами здійснення вина197-201°C, якщо згадану температуру плавлення ходу, пропонується спосіб профілактики атеровизначено як пік ДСК. склеротичних уражень артерій пацієнта, який Згідно з альтернативним варіантом здійснення включає введення в організм пацієнта, котрий повинаходу, пропонується ізольована кристалічна требує такого лікування, терапевтично ефективної Форма (II) гідрохлориду лерканідипіну, яка має 13 82988 14 кількості кристалічної Форми (І) гідрохлориду лерНа Фіг.13 та Фіг.14 показано графіки зміни маканідипіну, кристалічної Форми (II) гідрохлориду си (у відсотках) як функцію часу при випробуванлерканідипіну або їх комбінацій, що мають зазданях гігроскопічності відповідно Форми (І) та Форми легідь заданий вміст кожної кристалічної форми. У (II) гідрохлориду лерканідипіну. По лівій осі ордиваріанті, якому віддається перевага, пацієнтом, нат відкладено зміну маси (у відсотках), а по пракотрий потребує лікування, є ссавець. Найбільша вій осі ординат - відносну вологість (у відсотках); перевага віддається варіанту, де пацієнтом, котпо осі абсцис відкладено час у хвилинах. Методику рий потребує лікування, є людина. випробувань гігроскопічності описано в Прикладі Вищезгадані та інші аспекти цього винаходу 14. будуть ясні для фахівців із цього опису, формули На Фіг.15 та Фіг.16 показано рентгенодифраквинаходу та фігур. ційні спектри на довжині хвилі Ka відповідно неНа Фіг.1 зображено графік ДСК аналізу крисочищеної Форми (А) гідрохлориду лерканідипіну та талічної Форми (І) в робочих умовах, описаних у неочищеної Форми (В) гідрохлориду лерканідипіну. Прикладі 12. По осі ординат відкладено тепловий На Фіг.17 та Фіг.18 показано Раман-спектри потік в мВт, а по осі абсцис - температуру в °С. відповідно неочищеної Форми (А) гідрохлориду На Фіг.2 зображено графік ДСК аналізу крислерканідипіну та неочищеної Форми (В) гідрохлоталічної Форми (II) в робочих умовах, описаних у риду лерканідипіну, де по осі ординат відкладено Прикладі 12. По осі ординат відкладено тепловий одиниці інтенсивності Раман-спектру, а по осі абспотік в мВт, а по осі абсцис - температуру в °С. цис - хвильове число (см -1). На Фіг.3 зображено в графічній формі резульНа Фіг.19 та Фіг.20 подано в графічній формі тати термогравіметричних випробувань відповідно результати термогравіметричних випробувань Форми (І) та Форми (II), виконаних, як описано в відповідно неочищеної Форми (А) гідрохлориду Прикладі 13. По осі абсцис відкладено температулерканідипіну та неочищеної Форми (В) гідрохлору в °С, а по осі ординат - зміну маси в відсотках. риду лерканідипіну. На цих фігурах по осі абсцис На Фіг.4 показано графік розчинності при 25°С відкладено температуру (в °C), а по осі ординат Форми (І) та Форми (II) в етанолі при зростаючих зміну маси (у відсотках). концентраціях води. Методику експериментів опиЦей винахід розкриває нові неочищені форми сано в Прикладі 15. По осі ординат відкладено та кристалічні форми гідрохлориду лерканідипіну розчинність (у % мас), а по осі абсцис - вміст води та способи їх одержання. Заявники з'ясували, що в етанолі (у % мас). гідрохлорид лерканідипіну виявляє поліморфізм і На Фіг.5 показано графік розчинності при 40°C кристалізується в різних формах, залежно від пеФорми (І) та Форми (II) в етанолі при зростаючих ребігу процесу та розчинників, зокрема, застосоконцентраціях води. Методику експериментів опиваних для кристалізації. Крім того, як описано нисано в Прикладі 15. По осі ординат відкладено жче, різноманітні нові форми мають різні хімічні та розчинність (у % мас), а по осі абсцис - вміст води фізичні властивості та профілі біодостуності для в етанолі (у % мас). тварин, в тому числі, для людини. На Фіг.6 показано спектри 13C ЯМР кристалічНові способи одержання неочищеного гідроної Форми (І) у твердій фазі. Сигнали та атрибути хлориду лерканідипіну є придатними для виробвідповідних атомів вуглецю можна знайти в Табництва твердих композицій гідрохлориду лерканілиці 4. дипіну у промислових масштабах із високою На Фіг.7 показано спектри 13C ЯМР кристалічвідтворюваністю. Ці способи забезпечують одерної Форми (II) у твердій фазі. Сигнали та атрибути жання нових неочищених Форми (А) та Форми (В) відповідних атомів вуглецю можна знайти в Табгідрохлориду лерканідипіну, які також мають харалиці 5. ктеристики, сприятливі з точки зору промислового На Фіг.8 показано ІЧ спектри Форми (І). Сигназастосування. Наприклад, неочищені Форма (А) та ли та відповідні атрибути можна знайти в Таблиці Форма (В) мають вищу розчинність та вищу швид6. кість сушіння в порівнянні з іншими неочищеними На Фіг.9 показано ІЧ спектри Форми (II). Сигформами гідрохлориду лерканідипіну, описаними нали та відповідні атрибути можна знайти в Табраніше. Крім того, неочищені Форми (А) та (В) лиці 7. уможливлюють застосування спрощених методик На Фіг.10 зображено середню концентрацію (у кристалізації для одержання нових ізольованих відсотках) гідрохлориду лерканідипіну в плазмі кристалічних форм гідрохлориду лерканідипіну. крові собаки після введення кристалічної Форми (І) Нові ізольовані кристалічні форми гідрохлорита кристалічної Форми (II) в кількості 3мг/кг у виду лерканідипіну згідно з цим винаходом можуть гляді твердої желатинової капсули. По осі ординат бути одержані з неочищених Форми (А) та Форми відкладено середнє значення концентрації в плаз(В) гідрохлориду лерканідипіну і названі кристалічмі, а по осі абсцис - час (у хвилинах). ними Формою (І) та Формою (II) гідрохлориду лерНа Фіг.11 та Фіг.12 показано рентгенодифракканідипіну. Кожну з ізольованих Форми (І) та Форційні спектри на довжині хвилі Ka відповідно крисми (II) можна відтворюваним чином одержати зі талічної Форми (І) та кристалічної Форми (II). Відзгаданих проміжних Форми (А) та Форми (В) шлястані (d) в X, відношення (I/I0) та значення кута 2q хом варіювання умов кристалізації, як описано найбільших піків можна знайти в поданих нижче нижче. Форму (І) та Форму (II) можна також одерТаблицях 1 та 2. По осі ординат відкладено кільжати із застосуванням інших ви хідних матеріалів. кість відліків за секунду, а по осі абсцис - значення Обидві Форму (І) та Форму (II) можна одержати, наприклад, застосовуючи як вихідний матеріал кута 2q. неочищену Форму (C) лерканідипіну, як описано в 15 82988 16 цьому документі. Форму (II) можна також одержагідрохлориду лерканідипіну, Форма (І) забезпечути, застосовуючи як вихідний матеріал Форму (І), вала більш короткий час досягнення максимальної як описано в цьому документі. концентрації в плазмі, ніж Форма (II). Таким чином, Обидві кристалічні Форма (І) та Форма (II) гідФорма (І) більш придатна для виготовлення комрохлориду лерканідипіну мають добру розчинпозицій та лікарських форм негайного вивільненність. Форма (І) характеризується більш світлим ня. В тому самому дослідженні Форма (II) показала жовтим кольором, меншим розміром кристалів, вищу біодоступність порівняно з Формою (І) і, отвищою розчинністю в водних середовищах (всі же, більш придатна для виготовлення композицій властивості у порівнянні з Формою (II)) і температа лікарських дозованих форм пролонгованої дії. турою плавлення (пік ДСК) в межах від приблизно Відповідно, наявність чистих Форми (І) та Форми 197°С до приблизно 201°C, більш конкретно, при(II) дає можливість змішування обох поліморфних близно 198,7°C, та рентгенодифрактограмою, охаформ для виготовлення лікарських форм із новирактеризованою вище. ми характеристиками модифікованого вивільненФорма (II) характеризується більш інтенсивня, наприклад, лікарських форм зі швидким початним жовтим кольором, більшим розміром кристаком дії та пролонгованою біологічною дією. лів, дещо нижчою розчинністю в водних середоУ значенні, вживаному в цьому описі, термін вища х (всі властивості у порівнянні з Формою (I)) і "неочищена форма" стосується осаджених твертемпературою плавлення (пік ДСК) в інтервалі дих форм, що містять кристали сполуки, які не приблизно 207-211°C, більш конкретно, приблизно піддавалися промиванню та/або перекристалізації 209,3°C. з метою видалення домішок (в тому числі, але не Обидві Форма (І) та Форма (II) є стабільними. тільки, розчинника), які можуть бути присутніми в Форма (II) виявила вищу біодоступність в організмі продукті. В цьому описі неочищені форми названо собаки, а також не була еквівалентною Формі (І) в Формою (А) та Формою (В) гідрохлориду лерканіорганізмі людини, демонструючи вищу концентрадипіну. цію в плазмі (AUCo-t) та більший час досягнення У значенні, вживаному в цьому описі, термін максимальної концентрації (tmax) у порівнянні з "кристалічна форма" стосується кристалів сполуки, Формою (І). промитих та перекристалізованих із метою видаВідомі до цього часу способи одержання крислення домішок. В цьому описі термін "кристалічні талічного гідрохлориду лерканідипіну були неприформи" стосується Форми (І) та Форми (II) гідродатні для одержання гідрохлориду лерканідипіну з хлориду лерканідипіну. Ці кристалічні форми мапередбачуваними фізичними та хімічними харакють ступінь чистоти за даними високоефективної теристиками. Таким чином, відомі способи вияврідинної хроматографії (PXBE) щонайменше ляли небажану нестабільність, що полягала в 99,5% і вміст залишкового розчинника менше ніж одержанні гідрохлориду лерканідипіну зі змінними 3000млн-1. характеристиками (наприклад, фізико-хімічними У значенні, вживаному в цьому описі, тервластивостями) від партії до партії, навіть між пармін"поліморфізм" стосується здатності сполуки тіями, які були одержані тим самим способом та в кристалізуватися у дво х або більше формах із різтих самих умовах. Авторами цього винаходу з'ясоними структурами. Різні кристалічні форми можна вано, що джерелом такої негативної особливості виявити безпосередньо засобами кристалографії відомих способів одержання гідрохлориду леркаабо опосередковано, шляхом визначення відміннідипіну є присутність змінної та непередбачуваної ностей у фізичних та/або хімічних властивостях, кількості кристалічної Форми (II) гідрохлориду лерпов'язаних із кожною індивідуалдьною поліморфканідипіну. На відміну від відомих способів одерною формою. жання гідрохлориду лерканідипіну, цей винахід У значенні, вживаному в цьому описі, термін пропонує нові кристалічні Форму (І) та Форму (II), "пацієнт, що потребує лікування" означає ссавця які являють собою кристалічні форми гідрохлориду (наприклад, людину), який страждає на певний лерканідипіну, що характеризуються ступенем стан, що підлягає лікуванню, або виявляє схильчистоти та однорідністю, котрих не вдавалося доність до розвитку такого стану, наприклад, персягати у відомих твердих формах гідрохлориду винної артеріальної гіпертензії, симптоматичної лерканідипіну. гіпертензії, ізольованої систолічної гіпертензії, Чистота та однорідність Форми (І) та Форми (II) ішемічної хвороби серця (наприклад, хронічної забезпечують спрощення виготовлення дозованих постійної стенокардії, інфаркту міокарда), застійної лікарських форм лерканідипіну внаслідок, наприсерцевої недостатності. Пацієнт, котрий потребує клад, більш точно визначених фізико-хімічних халікування з приводу артеріальної гіпертензії, може рактеристик, наприклад, підвищеного ступеня одбути виявлений із застосуванням способів, добре норідності розміру частинок після тонкого відомих у галузі, наприклад, шляхом прямого виподрібнення та більш відтворюваної розчинності. мірювання кров'яного тиску з використанням, наФорма (І) та Форма (II) забезпечують також одерприклад, ручного сфігмоманометра, автоматичних жання дозованих лікарських форм із більш точно або електронних приладів або амбулаторного мовизначеними фармакологічними характеристиканіторингу кров'яного тиску. ми, наприклад, біодоступністю, у порівнянні з віВ цьому винаході маються на увазі будь-які домими лікарськими формами, фізико-хімічні хаспособи, що можуть бути застосовані для виготоврактеристики яких змінювалися від партії до партії. лення нових неочищених форм гідрохлориду лерПри випробуваннях на людях, де визначалися канідипіну, описаних в цьому документі. Ці форми рівні лерканідипіну в плазмі після введення в ормають фізико-хімічні властивості, наприклад, темганізм одиничної дози Форми (І) або Форми (II) ператури плавлення (які можна визначити мето 17 82988 18 дом ДСК аналізу), відмінні від властивостей неPharmacopoeia 25, Method 921], у варіанті, якому очищеної форми гідрохлориду лерканідипіну, одевіддається перевага, в межах від 0,10% до 0,15%; ржаної іншими відомими способами, наприклад, iv) о холодження суспензії, одержаної на стадії способом, описаним в [патенті США №5,912,351], ііі), у варіанті, якому віддається перевага, до 0-5°C; названої Формою (C). Форма (А) має температуру v) відділення фільтруванням твердої речовиплавлення від приблизно 150°C до приблизно ни, одержаної на стадії iv); 152°C (пік ДСК); Форма (В) має температуру плавvi) повторне суспендування твердої речовини, лення від приблизно 131°С до приблизно 135°С одержаної на стадії v), у варіанті, якому віддається (пік ДСК); Форма (C) має температуру плавлення перевага, в етилацетаті, і перемішування, у варіавід приблизно 186°С до приблизно 192°С (пік нті, якому віддається перевага, при 60-65°C, проДСК). Крім того, термогравіметричні дослідження тягом приблизно 1год; і свідчать, що Форма (А) містить 3-4% (мас.) залишvii) охолодження до 5-10°С, відділення фільткового етилацетату, а Форма (В) - 0,3-0,7% (мас.) руванням і сушіння одержаного твердого продукту залишкового етилацетату. Для порівняння вкаже(наприклад, у сушильній шафі приблизно при мо, що вміст залишкового розчинника в Формі (C) 70°C). визначено як 0-0,1%. Другий спосіб (методика b; застосовують для Аспекти цього винаходу стосуються способів одержання Форми (B)) здійснюють шляхом викоодержання гідрохлориду лерканідипіну, кожний з нання таких стадій: яких дає окрему неочищену форму продукту. Пеі') промивання суміші, одержаної на стадії (Ь), рші дві стадії одержання будь-якої неочищеної у варіанті, якому віддається перевага, водою; форми є однаковими і являють собою: іі') видалення води з реакційної суміші, одер(а) проведення реакції 2,6-диметил-5жаної на стадії і'), у варіанті, якому віддається пеметоксикарбоніл-4-(3-нітрофеніл)-1,4ревага, шляхом азеотропної дистиляції цієї суміші дигідропіридин-3-карбонової кислоти [одержаної із застосуванням приладу Діна-Старка до досягза способом патенту Німеччини DE 2847237] із нення вмісту води (визначеного методом Карла тіонілхлоридом або оксалілхлоридом в суміші апФішера) приблизно 2%; ротонного диполярного розчинника та апротонного ііі') концентрування суміші, одержаної на стадії полярного розчинника з одержанням хлорангідриіі'), У варіанті, якому віддається перевага, до приду; і близно 3/4 початкового об'єму, і додання до суміші (b) проведення in situ реакції хлорангідриду, свіжого розчинника (етилацетату), у варіанті, якоодержаного на вищезгаданій стадії, з 2,N-диметилму віддається перевага, до (1) досягнення початN-(3,3-дифенілпропіл)-1-аміно-2-пропіловим спиркового об'єму і (2) досягнення вмісту води (визнатом, у варіанті, якому віддається перевага, при ченого методом Карла Фішера) в межах від 0,9% температурі від -5°C до +5°C, в суміші апротонного до 1,1%; диполярного розчинника та апротонного полярноiv') о холодження розчину, одержаного на стадії го розчинника. ііі'), у варіанті, якому віддається перевага, до 0-5°C У варіанті, якому віддається перевага, згададля одержання твердої речовини; ною сумішшю апротонного диполярного розчинниv') відділення фільтруванням твердої речовика та апротонного полярного розчинника є суміш ни, одержаної на стадії iv'); етилацетату з диметилформамідом у співвідноvi') повторне суспендування твердої речовини, шенні 4:1. одержаної на стадії v'), у варіанті, якому віддаєтьПісля згаданої реакції in situ гідрохлорид лерся перевага, в етилацетаті, і перемішування, у канідипіну виділяють та видаляють із суміші. Заваріанті, якому віддається перевага, при 60-65°C, стосований спосіб виділення визначає форму одепротягом приблизно 1год; і ржуваного неочищеного гідрохлориду vii') о холодження суспензії, одержаної на стадії лерканідипіну. При застосуванні описаної нижче vi') у варіанті, якому віддається перевага, до 5методики (методика а) одержують Форму (А). Ме10°C, відділення фільтруванням і сушіння одержатодика а включає такі стадії: ного твердого продукту, у варіанті, якому віддаєтьі) промивання суміші, одержаної на стадії (b), у ся перевага, в сушильній шафі приблизно при варіанті, якому віддається перевага, водою; 70°C. іі) видалення води з реакційної суміші, одерЗ метою одержання максимального виходу жаної на стадії і), у варіанті, якому віддається петемпературу на стадії vii') слід ретельно підтримуревага, шляхом азеотропної дистиляції у вакуумі вати в межах 5-10°C. при 200-300мм рт.ст. (40кПа) і температурі нижче Ці нові неочищені форми гідрохлориду леркаприблизно 60°C (у варіанті, якому віддається пеніпідину мають перевагу перед Формою (C), що ревага, при 40-50°C); полягає у ви щій розчинності та ви щій швидкості ііі) концентрування суміші, одержаної на стадії сушіння, і забезпечують спрощення подальшого іі), у варіанті, якому віддається перевага, до припроцесу кристалізації (котрий можна застосувати близно 1/3 початкового об'єму при тих самих знадля одержання Форми (І) або Форми (ll)). У порівченнях тиску та температури, що й на стадії іі), нянні з неочищеною формою, описаною в [патенті додавання свіжого розчинника (наприклад, етилаСША №5,912,351], ці форми дозволяють викорисцетату), у варіанті, якому віддається перевага, до товувати для перекристалізації сполуки меншу досягнення початкового об'єму, і одержання таким кількість розчинника. Це сприяє також підвищенню чином суспензії зі вмістом води, визначеним метовиходу внаслідок зниження втрат сполуки. Крім дом Карла Фішера [Фармакопея США - U.S. того, способи, застосовувані для одержання цих неочищених форм, більш придатні для впрова 19 82988 20 дження в великомасштабне та промислове виробрувати в гарячому стані), охолодження при переництво. мішуванні, у варіанті, якому віддається перевага, Несподівано виявлено, що з кожної з неочидо 20°C, і додання кристалічних затравок Форми щених Форми (А) та Форми (В) гідрохлориду лер(І); каніпідину, піддаючи їх різним способам очищення, e') охолодження суміші із затравками, одержаможна одержати дві нові різні кристалічні форми ної на стадії d'), у варіанті, якому віддається перегідрохлориду лерканіпідину. Дослідження показувага, до температури в межах від 10°C до 15°С, і ють, що ці нові кристалічні форми мають різні фіперемішування протягом періоду часу у варіанті, зичні та хімічні властивості. ДСК аналіз кристалічякому віддається перевага, від 24год до 96год для ної Форми (І) свідчить, що вона має пік плавлення одержання твердої речовини; і в межах від приблизно 197°С до приблизно 201°C, f) відділення фільтруванням і сушіння твердої конкретно, приблизно 198,7°C. ДСК аналіз кристаречовини, одержаної на стадії e'), у варіанті, якому лічної Форми (II) свідчи ть, що вона має пік плаввіддається перевага, в сушильній шафі, у варіанті, лення в межах від приблизно 207°C до приблизно якому віддається перевага, при 70°C, для одер211°C, конкретно, приблизно 209,3°C. жання Форми (І) гідрохлориду лерканіпідину. Кристалізацію на стадії e') вважають закінчеОдин зі способів очищення (спосіб g), який заною, коли вміст гідрохлориду лерканіпідину в розбезпечує утворення однієї з нових кристалічних форм (Форми (I)), включає такі стадії: чині не перевищує 2%. Для додаткового сприяння кристалоутворенню на стадії e') також можна доСпосіб одержання Форми (І) дати як затравку кристалічну Форму (І). d) додання ізопропанолу до неочищеного гідСпосіб одержання Форми (II) рохлориду лерканіпідину (Форми (А) або Форми Другий спосіб очищення (спосіб 8), який за(B)) і нагрівання зі зворотним холодильником при перемішуванні для одержання розчину (якщо одебезпечує одержання кристалічної Форми (II), включає такі стадії: ржаний розчин не є прозорим, його слід профільтd'') додання ацетонітрилу до неочищеного гідрувати в гарячому стані); рохлориду лерканіпідину (Форми (А) або Форми e) охолодження розчину, одержаного на стадії (B)) і нагрівання зі зворотним холодильником при d), у варіанті, якому віддається перевага, до температури в межах від 30°C до 40°C, і перемішуперемішуванні, e'') охолодження розчину, одержаного на ставання протягом періоду часу у варіанті, якому віддії d''), до кімнатної температури і перемішування, дається перевага, від 12год до 48год для у варіанті, якому віддається перевага, протягом одержання твердої речовини; і 24год, для одержання твердої речовини, f) відділення фільтруванням твердої речовини, одержаної на стадії e), промивання цієї речовини f') відділення фільтруванням твердої речовини, одержаної на стадії e''), і її сушіння, у варіанті, ізопропанолом, повторне відділення твердої речоякому віддається перевага, в сушильній шафі. вини фільтруванням і її сушіння (наприклад, у суКристалізацію на стадії e'') вважають закінчешильній шафі), у варіанті, якому віддається переною, коли вміст гідрохлориду лерканіпідину в розвага, при 70°C, протягом періоду часу у варіанті, якому віддається перевага, 12-48год. чині не перевищує 2%. Ця заявка охоплює також два додаткових споНа стадії d) можна застосувати як вихідний соби одержання Форми (II). матеріал також неочищену Форму (C). Проте в Перший альтернативний спосіб одержання такому разі існує ризик зниження виходу продукту, Форми (II) оскільки розчин слід профільтрувати в гарячому стані, що призводить до підвищених втрат гідроЦей перший альтернативний спосіб включає такі стадії: хлориду лерканіпідину на стадії d). Кристалізацію d''') додання до гідрохлориду лерканіпідину на стадії e) вважають закінченою, коли вміст гідроізопропанолу або етанолу, у варіанті, якому віддахлориду лерканіпідину в розчині не перевищує 2%. ється перевага, етанолу, із вмістом води у варіанНа стадії d) можна застосувати як розчинники також інші спирти. Альтернативним розчинником, ті, якому віддається перевага, від 5% (мас.) до 10% (мас), нагрівання зі зворотним холодильником якому віддається перевага, є спирт С1-С5 з максипри перемішуванні для одержання розчину; мальним вмістом води 5%, наприклад, безводний e''') охолодження суміші, одержаної на стадії етанол. Для додаткового сприяння кристалоутвоd'''), у варіанті, якому віддається перевага, до темренню на стадії e) можна додати як затравку кристалічну Форму (І). ператури в межах від 20°C до 40°C, і перемішування протягом періоду часу у варіанті, якому відАльтернативний спосіб одержання Форми (І) дається перевага, від 24год до 96год для Ця заявка розкриває також альтернативний одержання твердої речовини; спосіб одержання гідрохлориду лерканіпідину, що f''') відділення фільтруванням і сушіння (напримає кристалічну Форму (І), який включає такі стадії: клад, в сушильній шафі) твердої речовини, одержаної на стадії e'''), у варіанті, якому віддається d') додання етанолу до неочищеного гідрохлоперевага, при 70°C, протягом 12-18год для одерриду лерканіпідину, у варіанті, якому віддається жання Форми (II) гідрохлориду лерканіпідину. перевага, у співвідношенні маси гідрохлориду лерКристалізацію на стадії e''') вважають закінчеканіпідину до об'єму розчинника від 1:4 до 1:6, у варіанті, якому віддається найбільша перевага, ною, коли вміст гідрохлориду лерканіпідину в розчині не перевищує 2%. 1:4, нагрівання зі зворотним холодильником при Другий альтернативний спосіб одержання Фоперемішуванні для одержання розчину (якщо одерми (II) ржаний розчин не є прозорим, його слід профільт 21 82988 22 Цей другий альтернативний спосіб одержання тонким подрібненням і, таким чином, легше та поліморфної Форми (II) включає такі стадії: швидше піддається переробленню, ніж Форма (II), d'''') розчинення неочищеного гідрохлориду в якій присутні кристали більшого розміру. лерканіпідину або його кристалічної Форми (І) у Далі, ця заявка розкриває фармацевтичні компротонному полярному або апротонному диполярпозиції та дозовані одиниці лікарських форм, які ному розчиннику, який у варіанті, якому віддається містять одну з двох ізольованих поліморфних перевага, містить до 50% (мас.) води, при темпеформ згідно з цим винаходом або їх суміш заданоратурі у варіанті, якому віддається перевага, від го поліморфного складу. 20°C до 70°C з одержанням розчину; Цей винахід охоплює спосіб лікування пацієнe'''') перемішування розчину, одержаного на та, що страждає на гіпертензію (наприклад, перстадії d''''), при температурі у варіанті, якому віддавинну артеріальну гіпертензію, симптоматичну ється перевага, від 20°C до 25°C для одержання гіпертензію, ізольовану систолічну гіпертензію), твердої речовини; ішемічну хворобу серця (наприклад, хронічну стійf''') відділення фільтруванням твердої речовику стенокардію, інфаркт міокарда) або застійну ни, одержаної на стадії e''''), і її сушіння (наприсерцеву недостатність, який включає введення в клад, в сушильній шафі) у варіанті, якому віддаорганізм пацієнта, котрий потребує такого лікуванється перевага, при 70°C, у варіанті, якому ня, терапевтично ефективної кількості ізольованої віддається перевага, протягом 12-18год. кристалічної Форми (І) гідрохлориду лерканідипіну, Другий альтернативний спосіб може факулькристалічної Форми (II) гідрохлориду лерканідипіну тативно включати стадію додання до 60% води до або їх комбінацій заданого поліморфного складу розчину, одержаного на стадії d''''), перед виконан(факультативно з іншою формою лерканідипіну, ням стадії e''''). Крім того, другий альтернативний наприклад, аморфною формою). спосіб може додатково включати ультразвукову Цей винахід охоплює також спосіб лікування обробку та/або додання у варіанті, якому віддаабо профілактики атеросклеротичних уражень ється перевага, автентичних кристалічних затраартерій пацієнта, який включає введення в оргавок Форми (II) на стадії e''''). Кристалізацію на станізм пацієнта, котрий потребує такого лікування, дії e'''') вважають закінченою, коли вміст терапевтично ефективної кількості ізольованої гідрохлориду лерканіпідину в розчині не перевикристалічної Форми (І) гідрохлориду лерканідипіну, щує 2%. У варіанті, якому віддається перевага, ізольованої кристалічної Форми (II) гідрохлориду згаданим протонним полярним розчинником є лерканідипіну або їх комбінацій. спиртовий розчинник, наприклад (але не тільки), Фармацевтичні композиції метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол. За інСполуки та поліморфні форми згідно з цим вишим варіантом, якому віддається перевага, згаданаходом можуть бути введені до складу фармаценим апротонним диполярним розчинником є Nвтичної композиції. Фармацевтичні композиції згідметилпіролідон. но з цим винаходом можуть містити гідрохлорид Для одержання Форми (І) перевага віддається лерканідипіну Форми (І), Форми (II) або їх суміш. способу у, а для одержання Форми (II) перевага Якщо згадані композиції містять суміш згаданих віддається способу 8. Заявниками з'ясовано, що кристалічних форм, то масове співвідношення Форму (І) можна одержати з кількісним виходом Форма (І):Форма (II) у варіанті, якому віддається при застосуванні безводного спирту C1-C5 (У варіперевага, становить від 1:9 до 9:1. Більша переваанті, якому віддається перевага, безводного етага віддається згаданим фармацевтичним композинолу або ізопропанолу) або спирту C1-C5, який ціям, де згадане масове співвідношення Форма містить до 5% води, в контрольованих умовах ста(І):Форма (II) вибране з групи, до якої входять співдій d'-f'). Описані вище способи, особливо способи відношення 9:1, 7:3, 1:1, 3:7 та 1:9. Фармацевтична у та 8, дійсно, можна застосовувати для відтворюкомпозиція може містити також факультативні дованого та уніфікованого одержання бажаних полімішки, наприклад, фармацевтично прийнятний морфних форм. носій або розріджувач, ароматизатор, підсолоджуОкрім відмінностей в температурах плавленвач, консервант, барвник, в'яжучий агент, суспення, згадані дві кристалічні форми мають відмінносдувальний агент, диспергатор, пігмент, дезінтеграті в стр уктурі (що виявляються на рентгенодифратор, наповнювач, плівкотвірний агент, ктограмах), розчинності та біодоступності. змащувальний агент, пластифікатор, їстівну олію Дослідження розчинності свідчать, що Форма (І) або будь-яку комбінацію двох або більше вищерозчиняється в воді, етанолі та їх сумішах краще, вказаних домішок. ніж Форма (II) (дивись Таблиці 2 та 3). ДослідженОбидві кристалічні форми можна піддавати ня біодоступності на собаках та людях свідчать, тонкому подрібненню із застосуванням будь-якого що Форма (II) має вищу біодоступність, ніж Форма відомого в галузі способу. Середній розмір части(І). Проте дослідження на людях показали, крім нок, одержуваний цим способом, у варіанті, якому того, що Форма (І) забезпечує досягнення максивіддається перевага, характеризується значеннямальної концентрації за більш короткий час і, отми D(50%) 2-8мкм, D(90%)