Спосіб одержання інгібіторів sglt2

Реферат: Запропоновані способи одержання комплексів, які можуть бути застосованими в очищенні сполук, які діють як інгібітори на залежний від натрію транспортер SGLT. Способи можуть зменшити число стадій, необхідних для одержання заданих сполук, і комплекси, утворені за способами винаходy, звичайно надані в кристалічному виді. UA 103050 C2 (12) UA 103050 C2 UA 103050 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Згідно інформації Всесвітньої організації охорони здоров'я приблизно 150 мільйонів людей в усьому світі мають цукровий діабет. Існують дві принципово відмінні форми діабету, діабет типу 1, при якому підшлункова залоза перестає продукувати інсулін, і діабет типу 2, при якому організм перестає реагувати відповідним чином на продукований інсулін (резистентність щодо інсуліну). Діабет типу 2 на теперішній час є найпоширенішим і його частка становить приблизно 90% усіх випадків діабету. В обох випадках діабету відсутність дії інсуліну або правильної відповіді на інсулін приводить до підвищених рівнів глюкози в плазмі (гіперглікемія). Серйозні ускладнення, пов'язані з діабетом, включають ретинопатію (яка призводить до порушення зору або сліпоти), серцево-судинні захворювання, нефропатію, нейропатію, виразки й діабетичне захворювання ніг. Індивідууми з діабетом типу 1 постійно потребують інсулінової терапії. Хоча в багатьох випадках з діабетом типу 2 можна впоратися за допомогою дієти й вправ, лікарське втручання також часто є необхідним. Крім інсуліну, який необхідний приблизно одній третині пацієнтів з діабетом типу 2, сучасна протидіабетична терапія включає бігуаніди (які приводять до зменшення продукції глюкози в печінці й підвищення чутливості до інсуліну), сульфонілсечовини й меглітиніди (які стимулюють продукцію інсуліну), інгібітори α-глюкозидази (які уповільнюють абсорбцію крохмалю й продукцію глюкози) і тіазолідиндіони (які підвищують чутливість до інсуліну). Ці ліки часто застосовуються в комбінації й навіть тоді вони не можуть забезпечити адекватний глікемічний контроль або можуть призводити до небажаних побічних ефектів. Такі побічні ефекти включають ацидоз молочної кислоти (бігуаніди), гіпоглікемію (сульфонілсечовини) і едему й збільшення ваги (тіазолідиндіони). Тому існує велика потреба в нових антидіабетичних агентах, які надають поліпшений глікемічний контроль і які не мають названих негативних ефектів. Сполуки, які інгібують SGLT, конкретно SGLT2, на даний час проходять клінічну оцінку застосування їх як ліків від діабету. Сполуки, описані раніше як такі, що можуть бути застосованими для інгібування SGLT, включають похідні С-глікозиду (наприклад, описані в патентах і заявках U.S. № 6414126, US20040138439, US20050209166, US20050233988, WO2005085237, U.S. 7094763, US20060009400, US20060019948, US20060035841, US20060122126, US20060234953, WO2006108842, US20070049537 і WO2007136116), похідні Oглікозиду (наприклад, описані в патентах U.S. № 6683056, US20050187168, US20060166899, US20060234954, US20060247179 і US20070185197), похідні спірокетальглікозиду (описані в WO2006080421), похідні циклогексану (наприклад, описані в WO2006011469) і похідні тіоглюкопіранозиду (наприклад, як описано в US20050209309 і WO2006073197). На додаток до цих агентів, описаних у зазначених посиланнях, необхідні нові способи їх синтезу, які можуть запропонувати поліпшені виходи й надати сполуки в кристалічній формі. Неочікувано даний винахід задовольняє ці потреби. Розкриття винаходу Даний винахід пропонує способи одержання сполук, які діють як інгібітори на переносник глюкози SGLT, який залежить від натрію. Винахід також пропонує кристалічні форми сполук і додатково описує фармацевтичні композиції, інтермедіати синтезу й способи застосування сполук незалежно або в комбінації з іншими терапевтичними агентами для лікування захворювань і станів, на які діє інгібування SGLT. Короткий опис фігур Фігура 1 представляє основний спосіб синтезу за схемою I для одержання сполук запропонованих винаходом. Фігура 2 представляє зразок дифракції рентгенівських променів на порошку для комплексу за прикладом 5F винаходу. Фігура 3 представляє спектр, отриманий за допомогою диференціальної скануючої калориметрії для комплексу із прикладу 6 винаходу. Здійснення винаходу Визначення Як застосовується тут, термін «гало» означає одновалентний радикал галогену або атом, обраний з поміж фтору, хлору, брому або йоду. Кращими галогрупами є фтор, хлор і бром. Термін «придатний замісник», відповідно до того, як він застосовується тут, позначає хімічно або фармацевтично прийнятну групу, тобто ланку, яка не заважає помітним чином одержанню або не діє негативнона ефективність сполуки запропонованої даним винаходом. Вибір фахівцем у даній галузі техніки таких придатних замісників може бути рутинною процедурою. Придатні замісники звичайно можна вибирати з поміж груп, які включають гало, C1-C6 алкіл, C2C6 алкеніл, C1-C6 галоалкіл, C1-C6 алкокси, C1-C6 галоалкокси, C2-C6 алкиніл, C3-C8 1 UA 103050 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклоалкеніл, (C3-C8 циклоалкіл)C1-C6 алкіл, (C3-C8 циклоалкіл)C2-C6 алкеніл, (C3-C8 циклоалкіл)C1-C6 алкокси, C3-C7 гетероциклоалкіл, (C3 -C7 гетероциклоалкіл)C1-C6 алкіл, (C3-C7 гетероциклоалкіл)C2-C6 алкеніл, (C3-C7 гетероциклоалкіл)C1-C алкокси, гідрокси, карбокси, оксо, сульфаніл, C1-C6 алкілсульфаніл, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, аралкіл, гетероаралкіл, аралкокси, гетероаралкокси, нітро, ціано, аміно, C 1-C6 алкіламіно, ди-(C1-C6 алкіл)аміно, карбамоіл, (C1-C6 алкіл)карбоніл, (C1-C6 алкокси)карбоніл, (C1-C6 алкіл)амінокарбоніл, ди-(C1-C6 алкіл)амінокарбоніл, арилкарбоніл, арилоксикарбоніл, (C 1-C6 алкіл)сульфоніл і арилсульфоніл. Перераховані вище групи є, як визначено тут і далі, придатними замісниками, за винятком того, що придатний замісник за необхідності не може бути додатково заміщеним. Термін «алкіл», відповідно до того, як він застосовується тут, якщо не зазначено інакше сам як такий або в комбінації означає одновалентний насичений аліфатичний вуглеводневий радикал із зазначеним числом атомів вуглецю. Радикал може бути лінійним або розгалуженим і, якщо зазначено, за необхідності заміщеним 1-3 придатними замісниками, як визначено вище. Ілюстративні приклади алкільних груп включають, не обмежуючись вказаними, метил, етил, нпропіл, н-бутил, н-пентил, н-гексил, ізопропіл, ізобутил, ізопентил, аміл, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, н-децил, н-додецил, н- тетрадецил, н-гексадецил, ноктадецил, н-ейкозил тощо. Кращими групами алкілу є метил, етил, н-пропіл і ізопропіл. Кращими можливими придатними замісниками є гало, метокси, етокси, ціано, нітро й аміно. Термін «алкеніл», відповідно до того, як він застосовується тут, якщо не зазначено інакше, сам як такий і або в комбінації відноситься до одновалентного аліфатичного вуглеводневого радикалу із зазначеним числом атомів вуглецю й щонайменше одним подвійним зв'язком між атомами вуглецю. Радикал може бути лінійним або розгалуженим, у формі E або Z, і коли зазначено, за необхідності заміщеним 1-3 придатними замісниками, як визначено вище. Ілюстративні приклади груп алкенілу включають, не обмежуючись цим, вініл, 1-пропеніл, 2пропеніл, ізопропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, ізобутеніл, 2- метил-1-пропеніл, 1-пентеніл, 2пентеніл, 4-метил-2-пентеніл, 1,3-пентадієніл, 2,4-пентадієніл, 1,3-бутадієніл тощо. Кращими групами алкенілу є вініл, 1-пропеніл і 2-пропеніл. Кращі можливі придатні замісники включають гало, метокси, етокси, ціано, нітро й аміно. Як застосовується тут, якщо не зазначено інакше, термін «алкиніл» сам як такий або в комбінації відноситься до одновалентного аліфатичного вуглеводневого радикалу із зазначеним числом атомів вуглецю й щонайменше одним потрійним зв'язком між атомами вуглецю. Радикал може бути лінійним або розгалуженим і, коли зазначено, за необхідності заміщеним 1-3 придатними замісниками, як визначено вище. Ілюстративні приклади груп алкинілу включають, не обмежуючись цим, етиніл, 1-пропиніл, 2-пропиніл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 1-пентиніл, 2пентиніл, 3-метил-1-пентиніл, 3-пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 3-гексиніл тощо. Перелік кращих груп алкинілу включає етиніл, 1-пропиніл і 2-пропиніл. Кращі можливі придатні замісники включають гало, метокси, етокси, ціано, нітро й аміно. Термін «циклоалкіл», відповідно до того як він застосовується тут, якщо не зазначено інакше, сам як такий або в комбінації відноситься до одновалентного аліциклічного насиченого вуглеводневого радикалу, який включає три або більше атомів вуглецю, які утворюють вуглеводневе кільце, і, коли зазначено, за необхідності заміщені 1-3 придатними замісниками, як визначено вище. Ілюстративні приклади груп циклоалкілу включають, не обмежуючись цим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл тощо. Кращі можливі придатні замісники включають гало, метил, етил, метокси, етокси, ціано, нітро й аміно. Термін «циклоалкеніл», відповідно до того як він застосовується тут, якщо не зазначено інакше, сам як такий або в комбінації відноситься до одновалентного аліциклічного вуглеводневого радикалу, що включає три або більш атомів вуглецю, які утворюють вуглеводневе кільце, і щонайменше один подвійний зв'язок між атомами вуглецю й, коли зазначено, за необхідності заміщене 1-3 придатними замісниками, як визначено вище. Ілюстративні приклади груп циклоалкенілу включають, не обмежуючись названим, циклопентеніл, циклогексеніл тощо. Кращими можливими придатними замісники є гало, метил, етил, метокси, етокси, ціано, нітро й аміно. Терміни «алкілен», «алкенілен», «циклоалкілен» і «циклоалкенілен» відповідно до того як він застосовується тут, якщо не зазначене інакшого, відноситься до двовалентного вуглеводневого радикалу, утвореного шляхом видалення атома водню з радикала алкілу, алкенілу, циклоалкілу або циклоалкенілу, відповідно, згідно з вищенаведеним визначенням цих термінів. Термін «(C3-C10 циклоалкілен)(C1-C6 алкілен)», як він застосовується тут, відноситься до 2 UA 103050 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 двовалентного вуглеводневого радикалу, утвореного шляхом утворення зв'язку між радикалом C3-C10 циклоалкілену й радикалом C1-C6 алкілену, згідно з вищенаведеним визначенням цих термінів. Термін «арил», як він застосовується тут, якщо не зазначено інакше, сам як такий або в комбінації відноситься до одновалентного ароматичного вуглеводневого радикалу, який включає від 6 до 10 атомів вуглецю, що утворюють карбоциклічне кільце, і, коли зазначено, за необхідності заміщеного 1-3 придатними замісниками, як визначено вище. Ілюстративні приклади груп арилу включають, не обмежуючись вказаними, феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл тощо. Кращими групами арилу є феніл і нафтил, за необхідності заміщені одним або двома однаковими або різними придатними замісниками, обраними з поміж гало, ціано, C1-C3 алкілу, C3-C6 циклоалкілу, дифторметилу, трифторметилу, C 1-C3 алкокси, дифторметокси й трифторметокси. Термін «гетероциклоалкіл», як він застосовується тут, якщо не зазначено інакше, сам як такий або в комбінації відноситься до групи циклоалкілу, як визначено вище, у якій один або більш атом вуглецю в кільці замінений гетероатомом, обраним з поміж N, S і O. Ілюстративні приклади груп гетероциклоалкілу включають, не обмежуючись цим, піролідиніл, тетрагідрофураніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл тощо. термін «гетероарил», як він застосовується тут, якщо не зазначено інакше, сам як такий або в комбінації відноситься до одновалентного ароматичного гетероциклічного радикала, який включає від 2 до 9 атомів вуглецю й від 1 до 4 гетероатомів, обраних з поміж N, S і O, що утворює 10-членне моноциклічне або конденсоване біциклічне кільце, і, якщо зазначено, за необхідності заміщеному 1-3 придатними замісниками, як визначено вище. Ілюстративні приклади груп гетероарилу включають, не обмежуючись цим, піридил, піридазиніл, пиразиніл, піримідиніл, триазиніл, хінолініл, ізохінолініл, хоноксалініл, хіназолініл, бензотриазиніл, бензимідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, ізобензофурил, ізоіндоліл, індолізиніл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, піразолопіримідиніл, імідазопіридини, бензотіаксоліл, бензофураніл, бензотієніл, індоліл, ізотіазоліл, піразоліл, індазоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіaзоліл, тіадіaзоліл, піроліл, тіазоліл, фурил, тієніл тощо. 6-членні моноциклічні гетероарильні кільця включають: піридил, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, триазиніл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіaзоліл, тіадіaзоліл, піроліл, тіазоліл, фурил, тієніл тощо. 10-членні біциклічні кільця гетероарилу, які включають від 1 до 4 гетероатомів, включають: хінолініл, ізохінолініл, хоноксалініл, хіназолініл, бензотриазиніл, бензимідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, ізобензофурил, ізоіндоліл, індолізиніл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, піразолопіримідиніл, імідазопіридиніл, бензотіаксоліл, бензофураніл, бензотієніл, індоліл, індазоліл, тощо. Кращі можливі відповідні заміщення включають один або два однакові або різних замісника, обраних з поміж гало, ціано, C1-C3 алкілу, C3-C6 циклоалкілу, дифторметилу, трифторметилу, C1-C3 алкокси, дифторметокси та трифторметокси. Терміни «алкокси» і «алкілокси», як вони застосовується тут, якщо не зазначено інакше, самі як такі або в комбінації відносяться до аліфатичного радикалу вигляду алкіл-O-, де алкіл є таким, як це було визначено вище. Ілюстративні приклади груп алкокси включають, не обмежуючись цим, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, третинний бутокси, пентокси, ізопентокси, неопентокси, третинний пентокси, гексокси, ізогексокси, гептокси, октокси тощо. Перелік кращих груп алкокси включає метокси та етокси. Термін «галоалкіл», як він застосовується тут, якщо не зазначено інакше, відноситься до радикала алкілу, як описано вище, заміщеному одним або більше галогенами. Ілюстративні приклади груп галоалкілу включають, не обмежуючись вказаними, хлорметил, дихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трихлоретил тощо. Термін «галоалкокси», як він застосовується тут, якщо не зазначено інакше, відноситься до радикала алкокси, як описано вище, заміщеного одним або більше галогенами. Ілюстративні приклади груп галоалкокси включають, не обмежуючись цим, трифторметокси, дифторметокси тощо. Термін «аралкіл», як він застосовується тут, якщо не зазначено інакше, відноситься до радикала алкілу, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, як описано вище, заміщеного групою арилу, як описано вище. Термін «гетероаралкіл», як він застосовується тут, якщо не зазначено інакше, відноситься до радикала алкілу, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, як описано вище, заміщеного групою гетероарилу, як описано вище. Термін «аралкокси», як він застосовується тут, якщо не зазначено інакше, відноситься до радикала алкокси, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, як описано вище, заміщеного групою 3 UA 103050 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 арилу, як описано вище. Термін «гетероаралкокси», як він застосовується тут, якщо не зазначено інакше, відноситься до радикала алкокси, який включає від 1 до 6 атомів вуглецю, як описано вище, заміщеного групою гетероарилу, як описано вище. Термін «карбамоіл», як він застосовується тут, якщо не зазначено інакше, відноситься до одновалентного радикала виду —C(O)NH(R), де R є воднем, C1-C6 алкілом, C2-C6 алкенілом, C3C6 циклоалкілом або арилом відповідно до вищенаведених визначень цих термінів. Терміни «ди-(C1-C3 алкіл)аміно» і «ди-(C1-C6 алкіл)аміно», як вони застосовуються тут, якщо не зазначене інакше, самі як такі або в комбінації позначають групу аміно, заміщену двома групами, незалежно обраними з поміж C1-C3 алкілу або C1-C6 алкілу, відповідно. Термін «лікування», як він застосовується тут, відноситься до затримки настання, уповільнення або зміни напрямку прогресу, або полегшення або запобігання захворюванню або стану, з яким цей термін ужито, або одного або більше симптомів такого захворювання або стану. Термін «введення», як він застосовується тут, позначає оральне (пероральне) введення, введення у вигляді супозиторію, топікальний контакт, внутрішньовенне, внутрішньоочеревинне, внутрішньом'язове, внутрішньораневе, інтраназальне або підшкірне введення суб'єктові, або імплантацію пристосування для уповільненого вивільнення, наприклад, мініосмотичного насосу. Введення може здійснюватися будь-яким шляхом, включаючи парентеральне й трансмукозальне (наприклад, оральне, назальне, вагінальне, ректальне або трансдермальне). Парентеральне введення включає, наприклад, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньоартеріолярне, внутрішньошкірне, підшкірне, інтраперитонеальне, інтравентрикулярне та внутрішньочерепне. Перелік інших способів доставки включає, не обмежуючись цим, застосування ліпосомальних сполук, внутрішньовенну інфузію, трансдермальні пластирі (накладки) тощо. Термін «проліки», як він застосовується тут, відноситься до сполуки попередника, яка після введення вивільняє біологічно активну сполуку in vivo за участю певних хімічних або фізіологічних процесів наприклад, проліки при досягнені фізіологічного pН або ферментативним шляхом перетворюються на біологічно активну сполуку. Проліки самі як такі можуть як мати, так і не мати необхідної біологічної активності. Термін «сполука», як він застосовується тут, відноситься до молекули, отриманої будь-яким способом, включаючи, але не обмежуючись цим, синтез in vitro або утворення in situ або in vivo. Терміни «контрольоване вивільнення», «тривале вивільнення», «відтерміноване вивільнення» і «розраховане за часом вивільнення» покликані бути взаємозамінними якщо їх вживають у відношенні будь-якої сполуки, яка містить ліки, і у якій вивільнення ліків не відбувається негайно, тобто при «контрольованому вивільненні» оральне введення сполуки не призводить до негайного вивільнення ліків у пул абсорбції. Терміни застосовуються як e взаємозамінні з терміном «не негайне вивільнення» за визначенням R mington: The Science and a st PR ctice of Pharmacy, 21 Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003). Як обговорюється тут, негайне й не негайне вивільнення можна визначити кінетично за допомогою наступного рівняння: «Пулом абсорбції» є розчин ліків, уведених в конкретну ділянку абсорбції, і k r, ka і ke є константами першого порядку для (1) вивільнення ліків зі сполуки, (2) абсорбції й (3) руйнування, відповідно. У випадку фармацевтичної форми з негайним вивільненням константа швидкості вивільнення ліків kr є значно більшою від константи швидкості абсорбції k a. Для сполук з контрольованим вивільненням справедливим є зворотне, тобто k r