Хінолінові проміжні сполуки для синтезу інгібіторів рецепторної тирозинкінази та спосіб їх одержання

1. Спосіб одержання 4-заміщеної хінолінової сполуки, при якому здійснюють стадію введення у реакцію сполуки формули (II): R1 O PG A NC LG 2 (19) 1 3 H C R9R8 M 85698 (C(R6 )2)k-Y , R7-(C(R6)2)g -Y-, R7-(C(R6)2) p-M-(C(R6)2) k-Y- або Het(C(R6)2)q W-(C(R6)2-Y-; або R1 та R4 приймають значення, описані вище, та G являє собою R2-NH-; або якщо будь-який із замісників R1, R4 або G розташовані на суміжних атомах вуглецю, тоді вони можуть бути взяті разом як дивалентний радикал O-С(R6)2-O; Y являє собою дивалентний радикал, вибраний з групи, що включає: R6 N -(СH ) -, -О- та , 2 a R7 являє собою -NR6R6, -ОR6, -J, -N(R6)3+ або NR6(OR6); М являє собою >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 або >N-(С(R6)2)р-ОR6; W являє собою >NR6, -О- або являє собою зв'язок; Неt вибирають з групи, що включає морфолін, тіоморфолін, тіоморфолін-S-оксид, тіоморфолін-S,Sдіоксид, піперидин, піролідин, азиридин, піридин, імідазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тіазол, тіазолідин, тетразол, піперазин, фуран, тіофен, тетрагідротіофен, тетрагідрофуран, діоксан, 1,3діоксолан, тетрагідропіран та (OCH 2CH2O)r 4 складається з 1-6 атомів вуглецю; за умови, що алкенільна або алкінільна частина прикріплена до атома азоту або кисню через насичений атом вуглецю; R2 вибирають з групи, що включає: O R3 R3 O R3 R3 R3 R3 R3 R3 , R3 R3 R3 O R3 R3 O R3 R3 R3 , , O O R3 R3 , де Het є необов'язково моно- або дизаміщеним на атомі вуглецю або азоту за допомогою R6, необов'язково моно- або дизаміщеним на атомі вуглецю за допомогою гідроксигрупи, -N(R6)2 або -ОR6, необов'язково моно- або дизаміщеним на атомі вуглецю за допомогою моновалентних радикалів -(C(R6)2)sOR6 або -(C(R6)2)sN(R6)2, та необов'язково моно- або дизаміщеним на насиченому атомі вуглецю за допомогою дивалентних радикалів -О- або -O(C(R6)2)sO-; R6 являє собою водень, алкіл, що складається з 16 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, циклоалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоксіалкіл (2-7 атомів вуглецю), феніл або феніл, необов’язково заміщений одним або більше галогенами, алкокси, що складається з 1-6 атомів вуглецю, трифторметил, аміногрупу, алкіламіногрупу, що складається з 1-3 атомів вуглецю, діалкіламіногрупу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, нітрогруп у, ціаногрупу, азидогрупу, галометил, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкілтіогрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідроксигрупу, карбоксил, карбоалкоксигрупу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, феноксигрупу, феніл, тіо феноксигрупу, бензоїл, бензил, феніламіногрупу, бензиламіногрупу, алканоїламіногрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, або алкіл, що , O R3 N H R3 R3 , R3 R3 R3 , (C(R 3 )2 )p , R3 O R3 S S R3 (C(R3 )2)r O O R3 , O O O N (C(R5 )2)u R6 R6 R6 , N (C(R 5 )2)v O O R5 , O (C(R5 )2)u O , N O O R6 O O , , (C(R5 )2)v R5 , 5 85698 O O O N (C(R5 )2)u N S (C(R5 )2)v R5 R5 R6 , , SO 2 R5 R5 J J , (CH 2 )s (CH 2)s (CH2 )s J O , O (CH 2)s J , O O R5 CH 2 R5 QC 2C R5 R5 CH 2 R 5 Q , O R5 R5 R5 , R5 CH 2 , CH 2 QO 2C Q O , 6 R7-(C(R6)2)s-, R7-(С(R6)2)р-М-(С(R6)2)r-, R8R9-СН-М(С(R6)2)r- або Het-(C(R 6)2)q -W-(C(R6)2)r-; R8 та R9 кожен незалежно являє собою (C(R6)2)rNR6R6, або -(С(R6)2)rОR6; J являє собою незалежно водень, хлор, фтор або бром; Q являє собою алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, або водень; а=0 або 1; g=1-6; k=0-4; n являє собою 0-1; m являє собою 0-3; р=2-4; q=0-4; r=1-4; s=1-6; u=0-4 та v=0-4, де сума u+v становить 2-4; х=0-3; y=0-1; z=0-3; або її солі. 2. Спосіб за п. 1, у якому LG' являє собою хлор. 3. Спосіб за п. 1, в якому додатково здійснюють стадію заміщення LG" групи у сполуці формули (І) нуклеофілом. 4. Спосіб за п. 1, в якому додатково здійснюють стадію утворення сполуки формули (II) шляхом конденсування активної метиленової сполуки формули (IV): O CN LG (IV) з арилформімідатною сполукою формули (III): PG A CH 2 R5 та G R5 R5 CH 2 CO 2Q ; R3 являє собою незалежно водень, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, карбоксигрупу, карбоалкоксигрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, феніл, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, (C(R6 )2)p R7-(C(R6)2 )p-N N OEt , (III) де LG, PG, А та G приймають значення, показані вище. 5. Спосіб за п. 4, у якому LG являє собою морфоліногрупу, PG являє собою ацил, А являє собою аміногрупу та G являє собою етоксигрупу. 6. Спосіб за п. 4, в якому додатково здійснюють стадію утворення арилформімідату шля хом введення у реакцію ариламіну формули (V): PG A G NH 2 N-(C(R6 )2)r (C(R6 )2)p , R7-(C(R6)2)s-, R7-(С(R6)2)р-М-(С(R6)2)r-, R8R9-СН-М(С(R6)2)r- або Het-(C(R 6)2)q -W-(C(R6)2)r-; R5 являє собою незалежно водень, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, карбоксигрупу, карбоалкоксигрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, фенілкарбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, (C(R6 )2)p R7-(C(R6)2 )p-N N-(C(R6 )2)r (C(R6 )2)p , (V) з ортоформіатом, де PG, А та G приймають значення, показані вище. 7. Спосіб за п. 6, у якому ариламінна сполука являє собою N-(4-аміно-2-етоксифеніл)ацетамід. 8. Спосіб за п. 6, у якому ортоформіат являє собою триетилортоформіат. 9. Спосіб за п. 1, в якому додатково здійснюють стадію утворення сполуки формули (II) шляхом введення у реакцію алкоксим етиленової сполуки формули (VI): 7 85698 8 O NC PG LG R1 Z A (CH2 )n-X CN OEt (VI) з ариламіном формули (V): PG A G NH 2 , (V) де LG, PG, А та G приймають значення, показані вище. 10. Спосіб за п. 9, у якому LG являє собою морфоліногрупу, PG являє собою ацил, А являє собою аміногрупу та G являє собою етоксигрупу. 11. Спосіб за п. 9, в якому додатково здійснюють стадію утворення алкоксиметиленової сполуки шляхом конденсування активної метиленової сполуки формули (IV): O CN LG (IV) з ортоформіатом, де LG приймає значення, показані вище. 12. Спосіб за п. 11, у якому активна метиленова сполука являє собою морфоліноціаноацетат. 13. Спосіб за п. 11, у якому ортоформіат являє собою триетилортоформіат. 14. Спосіб за п. 1, у якому обробку сполуки формули (II) фосфорилхлоридом проводять при температурі у інтервалі від 60 до 100 °С. 15. Спосіб за п. 1, у якому сполука формули (VII): R1 LG PG A CN G N R4 (VII) являє собою проміжну сполуку, що утворюється після реакції сполуки формули (II) з POLG'3, але до утворення сполуки формули (І), де LG, LG', PG, A, G, R1 та R4 приймають значення, показані вище. 16. Спосіб за п. 15, у якому LG являє собою морфоліногрупу. 17. Спосіб за п. 16, у якому сполука формули (VII) являє собою N-[3-ціано-7-етокси-4-(4-морфолініл)6-хінолініл]ацетамід. 18. Спосіб за п. 1, у якому сполука формули (І) являє собою N-[4-хлор-3-ціано-7-гідрокси-6хінолініл]ацетамід. 19. Спосіб за п. 1, у якому сполука формули (II) являє собою морфоліноціаноенамін. 20. Спосіб одержання 4-заміщеної хінолінової сполуки формули (VIII): G N R4 , (VIII) в якому проводять стадії: а. введення у реакцію сполуки формули (І): R1 LG" PG A CN G N R4 (I) з нуклеофільним реагентом формули HZ-(CH2)n-X; або b (і). введення у реакцію сполуки формули (II): R1 O PG A NC LG G N H R4 (II) з нуклеофільним реагентом формули HZ-(CH2)n-X з утворенням сполуки формули (IX): R1 O PG CN (CH2 )n-X A Z G N H R4 (IX); та b (ii). циклізування сполуки формули (IX) з реагентом формули POLG' з одержанням сполуки формули (VIII), у якій: LG являє собою відхідну гр упу, вибрану з групи, що включає: морфолін, о-мезил, о-тозил, трифілат; LG' являє собою галогрупу; LG" являє собою відхідну гр упу, вибрану з гр упи, що включає: морфолін, о-мезил, о-тозил, трифілат та галоген; PG являє собою захисну групу, вибрану з групи, що включає: ацил, СН3ОС(О)-, EtOC(O)-, Fmoc, трифторацетамід, Troc, Phenoc, бензамід, Теос та циклічні іміди, такі як фталімід, малеїмід та 2,5диметилпірол; А являє собою О, NR або S, R являє собою Н, алкіл, алкеніл або алкініл; та G, R1 та R4 кожен являє собою, незалежно, водень, галоген, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкенілоксигрупу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкінілоксигрупу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, гідроксиметил, галометил, алкано 9 85698 їлоксигрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїлоксигрупу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїлоксигрупу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкеноїлоксиметил, що складається з 4-9 атомів вуглецю, алкіноїлоксиметил, що складається з 4-9 атомів вуглецю, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіогрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфініл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфоніл, що складається з 1 -6 атомів вуглецю, алкілсульфонамідогрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкенілсульфонамідогрупу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкінілсульфонамідогрупу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, гідроксигрупу, трифторметил, трифторметоксигрупу, ціаногрупу, нітрогр упу, карбоксигрупу, карбоалкоксигрупу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, феноксигрупу, фталімід, феніл, тіофеноксигрупу, бензил, аміногрупу, гідроксіаміногрупу, алкоксіаміногрупу, що складається з 14 атомів вуглецю, алкіламіногрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіногрупу, що складається з 2-12 атомів вуглецю, N-алкілкарбамоїл, N,N-діалкілкарбамоїл, N-алкіл-N-алкеніламіно, що складається з 4-12 атомів вуглецю, N,Nдіалкеніламіногрупу, що складається з 6-12 атомів вуглецю, феніламіногрупу, бензиламіногрупу, (C(R 6 )2)p R7-(C(R6 )2 )p-N N-(C(R 6)2 )k-Y (C(R6 )2)p R9R8 H C M , (C(R6 )2)k-Y , R7-(C(R6)2)g -Y-, R7-(C(R6)2) p-M-(C(R6)2) k-Y- або Het(C(R6)2)q W-(C(R6)2-Y-; або R1 та R4 приймають значення, описані вище, та G являє собою R2-NH-; або якщо будь-який із замісників R 1, R 4 або G розташовані на суміжних атомах вуглецю, тоді вони можуть бути взяті разом як дивалентний радикал O-С(R6)2-O; Y являє собою дивалентний радикал, вибраний з групи, що включає: R6 N -(СH ) -, -О- та . 2 a R7 являє собою -NR6R6, -ОR6, -J, -N(R6)3+ або NR6(OR6); М являє собою >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 або >N-(С(R6)2)р-ОR6; W являє собою >NR6, -О- або являє собою зв'язок; Het вибирають з групи, що включає морфолін, тіоморфолін, тіоморфолін-S-оксид, тіоморфолін-S,Sдіоксид, піперидин, піролідин, азиридин, піридин, імідазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тіазол, тіазолідин, тетразол, піперазин, фуран, тіофен, тетрагідротіофен, тетрагідрофуран, діоксан, 1,3діоксолан, тетрагідропіран та 10 (OCH 2CH2O)r N H ; де Неt є необов'язково моно- або дизаміщеним на атомі вуглецю або азоту за допомогою R6, необов'язково моно- або дизаміщеним на атомі вуглецю за допомогою гідроксигрупи, N(R6)2 або -OR6 , необов'язково моно- або дизаміщеним на атомі вуглецю за допомогою моно- або моновалентних радикалів -(C(R6)2)sOR6 або -(C(R6)2)sN(R6)2, та необов’язково моно- або дизаміщеним на насиченому атомі вуглецю за допомогою дивалентних радикалів -О- або -O(C(R6)2)s O-; R6 являє собою водень, алкіл, що складається з 16 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, циклоалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоксіалкіл (2-7 атомів вуглецю), феніл або феніл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, алкокси, що складається з 1-6 атомів вуглецю, трифторметил, аміногрупу, алкіламіногрупу, що складається з 1-3 атомів вуглецю, діалкіламіногрупу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, нітрогруп у, ціаногрупу, азидогрупу, галометил, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкілтіогрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідроксигрупу, карбоксил, карбоалкоксигрупу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, феноксигрупу, феніл, тіо феноксигрупу, бензоїл, бензил, феніламіногрупу, бензиламіногрупу, алканоїламіногрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, або алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю; за умови, що алкенільна або алкінільна частина прикріплена до атома азоту або кисню через насичений атом вуглецю; R2 вибирають з групи, що включає: O , O R3 O R3 R3 R3 R3 R3 R3 R3 , R3 R3 , R3 R3 R3 R3 O R3 O R3 R3 , R3 , 11 85698 12 O R3 R3 O O R3 O R3 R3 R3 , R5 (C(R 3 )2 )p O R3 S S R3 (C(R3 )2)r O R5 R3 O R5 (C(R5 )2)u R6 N R6 R5 N (C(R 5 )2)v , O R5 , O O R6 (C(R5 )2)v , R5 , O O , O R5 , O O (C(R5 )2)u , (C(R5 )2)v R5 R5 R5 R6 , SO 2 R5 J J , (CH 2 )s (CH 2)s (CH2 )s J O , O J (CH 2)s , QO 2C Q O , CH 2 R5 та CH 2 CO 2Q R7-(C(R6)2 )p-N N-(C(R6 )2)r (C(R6 )2)p N-(C(R6 )2)r (C(R6 )2)p N N S , R5 R7-(C(R6)2 )p-N O R5 R5 , R7-(C(R6)2)s-, R7-(С(R6)2)р-М-(С(R6)2)r-, R8R9-СН-М(С(R6)2)r- або Het-(C(R 6)2)q -W-(C(R6)2)r-; R5 являє собою незалежно водень, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, карбоксигрупу, карбоалкоксигрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, фенілкарбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, (C(R6 )2)p N O Q CH 2 ; R3 являє собою незалежно водень, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, карбоксигрупу, карбоалкоксигрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, феніл, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, (C(R6 )2)p (C(R5 )2)u O CH 2 R 5 CH 2 , O R6 O QC 2C O , O R5 , R3 R5 CH 2 , , R7-(C(R6)2)s-, R7-(С(R6)2)р-М-(С(R6)2)r-, R8R9-СН-М(С(R6)2)r- або Het-(C(R 6)2)q -W-(C(R6)2)r-; R8 та R9 кожен незалежно являє собою (C(R6)2)rNR6R6 або -(С(R6)2)rОR6; J являє собою незалежно водень, хлор, фтор або бром; Q являє собою алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, або водень; а=0 або 1; g=1-6; k=0-4; n являє собою 0-1; m являє собою 0-3; p=2-4; q=0-4; r=1-4; s=1-6; u=0-4 та v=0-4, де сума u+v становить 2-4; х=0-3; у=0-1; z=0-3; Z може являти собою NR', О або S, n являє собою 0 або 1; та Х може являти собою циклоалкіл, що складається з 3-7 атомів вуглецю, який може бути необов'язково заміщений однією або більше алкільними гру 13 85698 пами, що складаються з 1-6 атомів вуглецю, або являє собою піридиніл, піримідиніл або фенільне кільце, де піридиніл, піримідиніл або фенільне кільце може бути необов'язково моно-, ди-, або тризаміщене замісником, вибраним з групи, що включає: галоген, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, азидогрупу, гідроксіалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галометил, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіогрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідроксигрупу, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксигрупу, карбоалкоксигрупу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, феноксигрупу, феніл, тіофеноксигрупу, бензоїл, бензил, аміногруп у, алкіламіногрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіногрупу, що складається з 2-12 атомів вуглецю, феніламіногрупу, бензиламіногрупу, алканоїламіногрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіногрупу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїламіногрупу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що складається з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що складається з 1-5 атомів вуглецю, Nалкіламіноалкіл, що складається з 2-9 атомів вуглецю, N,N-діалкіламіноалкіл, що складається з 310 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкоксигрупу, що складається з 2-9 атомів вуглецю, N,Nдіалкіламіноалкоксигрупу, що складається з 3-10 атомів вуглецю, меркаптогрупу та бензоїламіногрупу, або Х може являти собою біциклічну арильну або біциклічну гетероарильну кільцеву систему, що складається з 8-12 атомів, де біциклічне гетероарильне кільце містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з N, О, та S, за умови, що біциклічне гетероарильне кільце не містить О-О, S-S, або S-O зв'язків, та де біциклічне арильне або біциклічне гетероарильне кільце може бути необов'язково моно-, ди-, три- або тетразаміщене замісником, вибраним з групи, що включає: галоген, оксогрупу, тіогрупу, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, азидогрупу, гідроксіалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галометил, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіогрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідроксигруп у, трифторметил, ціаногрупу, нітрогруп у, карбоксигрупу, карбоалкоксигрупу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, феноксигрупу, феніл, тіофеноксигрупу, бензоїл, бензил, аміногрупу, алкіламіногруп у, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіногрупу, що складається з 2-12 атомів вуглецю, феніламіногрупу, бензиламіногрупу, алканоїламіногрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіногрупу, що складається з 38 атомів вуглецю, алкіноїламіногрупу, що склада 14 ється з 3-8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що складається з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що складається з 1-5 атомів вуглецю, Nалкіламіноалкіл, що складається з 2-9 атомів вуглецю, N,N-діалкіламіноалкіл, що складається з 310 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкоксигрупу, що складається з 2-9 атомів вуглецю, N,Nдіалкіламіноалкоксигрупу, що складається з 3-10 атомів вуглецю, меркаптогрупу та бензоїламіногрупу, або Х може являти собою радикал, що має формулу: A L T , де А являє собою піридиніл, піримідиніл або фенільне кільце; де піридиніл, піримідиніл або фенільне кільце можуть бути необов'язково моно- або дизаміщеними замісником, вибраним з групи, що включає: галоген, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, азидогрупу, гідроксіалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галометил, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіогрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідроксигрупу, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксигрупу, карбоалкоксигрупу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, феноксигрупу, феніл, тіофеноксигрупу, бензоїл, бензил, аміногруп у, алкіламіногрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіногрупу, що складається з 2-12 атомів вуглецю, феніламіногрупу, бензиламіногрупу, алканоїламіногрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіногрупу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїламіногрупу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що складається з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що складається з 1-5 атомів вуглецю, Nалкіламіноалкіл, що складається з 2-9 атомів вуглецю, N,N-діалкіламіноалкіл, що складається з 310 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкоксигрупу, що складається з 2-9 атомів вуглецю, N,Nдіалкіламіноалкоксигрупу, що складається з 3-10 атомів вуглецю, меркаптогрупу та бензоїламіногрупу, Т є прикріпленим до атома вуглецю групи А та являє собою: -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2) m-, -NR(CH2)m-, (CH2)m- -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-,-(CH2)mS- або (CH2)mNR-, та L являє собою незаміщене фенільне кільце або фенільне кільце, моно-, ди- або тризаміщене замісником, вибраним з групи, що включає: галоген, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галометил, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкокси, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіогруп у, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідроксигрупу, трифторметил, ціаногрупу, нітро 15 85698 груп у, карбоксигрупу, карбоалкоксигрупу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, феноксигрупу, феніл, тіофеноксигрупу, бензоїл, бензил, аміногруп у, алкіламіногрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіногрупу, що складається з 2-12 атомів вуглецю, феніламіногрупу, бензиламіногрупу, алканоїламіногрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіногрупу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїламіногрупу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що складається з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що складається з 1-5 атомів вуглецю, Nалкіламіноалкіл, що складається з 2-9 атомів вуглецю, N,N-діалкіламіноалкіл, що складається з 310 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкоксигрупу, що складається з 2-9 атомів вуглецю, N,Nдіалкіламіноалкоксигрупу, що складається з 3-10 атомів вуглецю, меркаптогрупу та бензоїламіногрупу, або L може являти собою 5- або 6-членне гетероарильне кільце, де гетероарильне кільце містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, О та S, за умови, що ге тероарильне кільце не містить O-O, S-S або S-O зв'язків, та де гетероарильне кільце є необов'язково моно- або дизаміщеним замісником, вибраним з групи, що включає: галоген, оксогрупу, тіогруп у, алкіл, що складається з 16 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, азидо, гідроксіалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галометил, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіогрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідроксигрупу, трифторметил, ціаногрупу, нітрогрупу, карбоксигрупу, карбоалкоксигрупу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, феноксигрупу, феніл, тіофеноксигрупу, бензоїл, бензил, аміногруп у, алкіламіногрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіногрупу, що складається з 2-12 атомів вуглецю, феніламіногрупу, бензиламіногрупу, алканоїламіногрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіногрупу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїламіногрупу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, карбоксіалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкоксіалкіл, що складається з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що складається з 1-5 атомів вуглецю, Nалкіламіноалкіл, що складається з 2-9 атомів вуглецю, N,N-діалкіламіноалкіл, що складається з 310 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкоксигрупу, що складається з 2-9 атомів вуглецю, N,Nдіалкіламіноалкоксигрупу, що складається з 3-10 атомів вуглецю, меркаптогрупу та бензоїламіногрупу; або її солі. 21. Спосіб за п. 20, у якому LG' являє собою хлор. 22. Сполука формули (II): 16 PG R1 O A NC G N H LG R4 , (II) у якій: LG являє собою відхідну гр упу, вибрану з групи, що включає: морфолін, о-мезил, о-тозил або трифілат; або PG являє собою захисну групу, вибрану з групи, що включає: ацил, СН3ОС(О)-, EtOC(O)-, Fmoc, трифторацетамід, Troc, Phenoc, бензамід, Теос та циклічні іміди, такі як фталімід, малеїмід та 2,5диметилпірол; А являє собою О, NR або S, R являє собою Н, алкіл, алкеніл або алкініл; та G, R1 та R4 кожен являє собою, незалежно, водень, галоген, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкенілоксигрупу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкінілоксигрупу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, гідроксиметил, галометил, алканоїлоксигрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїлоксигрупу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїлоксигрупу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкеноїлоксиметил, що складається з 4-9 атомів вуглецю, алкіноїлоксиметил, що складається з 4-9 атомів вуглецю, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіогрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфініл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфоніл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфонамідогрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкенілсульфонамідогрупу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкінілсульфонамідогрупу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, гідроксигрупу, трифторметил, трифторметоксигрупу, ціаногрупу, нітрогр упу, карбоксигрупу, карбоалкоксигрупу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, феноксигрупу, фталімід, феніл, тіофеноксигрупу, бензил, аміногрупу, гідроксіаміногрупу, алкоксіаміногрупу, що складається з 14 атомів вуглецю, алкіламіногрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіногрупу, що складається з 2-12 атомів вуглецю, N-алкілкарбамоїл, N,N-діалкілкарбамоїл, N-алкіл-N-алкеніламіно, що складається з 4-12 атомів вуглецю, N,Nдіалкеніламіногрупу, що складається з 6-12 атомів вуглецю, феніламіногрупу, бензиламіногрупу, (C(R 6 )2)p R7-(C(R6 )2 )p-N N-(C(R 6)2 )k-Y (C(R6 )2)p R9R8 H C M (C(R6 )2)k-Y , , R7-(C(R6)2)g -Y-, R7-(C(R6)2) p-M-(C(R6)2) k-Y- або Het(C(R6)2)q W-(C(R6)2-Y-; 17 85698 або R1 та R4 приймають значення, описані вище, та G являє собою R2-NH-; або якщо будь-який із замісників R1, R4 або G розташовані на суміжних атомах вуглецю, тоді вони можуть бути взяті разом як дивалентний радикал O-С(R6)2-O; Y являє собою дивалентний радикал, вибраний з групи, що включає: R6 N -(СH ) -, -О- та ; 2 a -N(R6)3+ R7 являє собою -NR6R6, -ОR6, -J, або NR6(OR6); М являє собою >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6 або >N-(С(R6)2)р-ОR6; W являє собою >NR6, -О- або являє собою зв'язок; Het вибирають з групи, що включає морфолін, тіоморфолін, тіоморфолін-S-оксид, тіоморфолін-S,Sдіоксид, піперидин, піролідин, азиридин, піридин, імідазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тіазол, тіазолідин, тетразол, піперазин, фуран, тіофен, тетрагідротіофен, тетрагідрофуран, діоксан, 1,3діоксолан, тетрагідропіран та (OCH 2CH2O)r 18 R2 вибирають з групи, що включає: R3 O R3 R3 , R3 , R3 R3 R3 R3 , R3 R3 R3 O R3 R3 O R3 R3 R3 , , O O R3 R3 ; де Het є необов'язково моно- або дизаміщеним на атомі вуглецю або азоту за допомогою R6, необов'язково моно- або дизаміщеним на атомі вуглецю за допомогою гідроксигрупи, -N(R6)2 або -OR6, необов'язково моно- або дизаміщеним на атомі вуглецю за допомогою моновалентних радикалів (С(R6)2)sОR6 або -(С(R6)2)sN(R6)2, та необов'язково моно- або дизаміщеним на насиченому атомі вуглецю з допомогою дивалентних радикалів -О- або -O(C(R6)2)sO-; R6 являє собою водень, алкіл, що складається з 16 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, циклоалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоксіалкіл (2-7 атомів вуглецю), феніл або феніл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, алкокси, що складається з 1-6 атомів вуглецю, трифторметил, аміногрупу, алкіламіногрупу, що складається з 1-3 атомів вуглецю, діалкіламіногрупу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, нітрогруп у, ціаногрупу, азидогрупу, галометил, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкілтіогрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідроксигрупу, карбоксил, карбоалкоксигрупу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, феноксигрупу, феніл, тіо феноксигрупу, бензоїл, бензил, феніламіногрупу, бензиламіногрупу, алканоїламіногрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, або алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю; за умови, що алкенільна або алкінільна частина прикріплена до атома азоту або кисню через насичений атом вуглецю; R3 O R3 N H O R3 R3 R3 R3 , (C(R 3 )2 )p , R3 O R3 S S R3 (C(R3 )2)r O O R3 , O O O N (C(R5 )2)u R6 R6 R6 N (C(R 5 )2)v , R5 O O , O R6 , O O O (C(R5 )2)u N O (C(R5 )2)v R5 , O , , 19 85698 карбоалкоксигрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, фенілкарбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, (C(R6 )2)p O O O N (C(R5 )2)u (C(R5 )2)v R5 R7-(C(R6)2 )p-N R5 R6 , , SO 2 R5 R5 J J , (CH 2 )s (CH 2)s (CH2 )s J O , O (CH 2)s J , O O R5 QC 2C R5 R5 R5 R5 CH 2 R5 CH 2 R 5 Q , O R5 , R5 CH 2 , CH 2 R5 R5 QO 2C Q O , CH 2 R5 та CH 2 CO 2Q ; R3 являє собою незалежно водень, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, карбоксигрупу, карбоалкоксигрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, феніл, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, (C(R6 )2)p R7-(C(R6)2 )p-N N-(C(R6 )2)r (C(R6 )2)p N S 20 N-(C(R6 )2)r (C(R6 )2)p , R7-(C(R6)2)s-, R7-(С(R6)2)р-М-(С(R6)2)r-, R8R9-СН-М(С(R6)2)r- або Het-(C(R 6)2)q -W-(C(R6)2)r-; R5 являє собою незалежно водень, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, карбоксигрупу, Даний винахід стосується способів одержання 4-заміщених хінолінових сполук як проміжних сполук у виробництві інгібіторів рецепторної тирозинкінази та проміжних сполук, що використовуються у ци х способах. , R7-(C(R6)2)s-, R7-(С(R6)2)р-М-(С(R6)2)r-, R8R9-СН-М(С(R6)2)r- або Het-(C(R 6)2)q -W-(C(R6)2)r-; R8 та R9 кожен незалежно являє собою (С(R6)2)rNR6R6 або -(С(R6)2)r ОR6; J являє собою незалежно водень, хлор, фтор або бром; Q являє собою алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, або водень; а=0 або 1; g=1-6; k=0-4; n являє собою 0-1; m являє собою 0-3; р=2-4; q=0-4; r=1-4; s=1-6; u=0-4 та v=0-4, де сума u+v становить 2-4; х=0-3; у=0-1; z=0-3; або її сіль. 23. Сполука за п. 22, яка додатково включає наступні умови: коли R6 являє собою алкеніл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, або алкініл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, такий алкенільний або алкінільний залишок є прикріпленим до атома азоту або кисню через насичений атом вуглецю; та додатково, за умови, що коли Y являє собою -NR6- та R7 являє собою NR6R6, -N(R6)3+ або -NR 6(ОR6), тоді g=2-6; коли М являє собою -О- та R7 являє собою -ОR6, тоді р=1-4; коли Y являє собою -NR6-, тоді k=2-4; коли Y являє собою -О- та М або W являє собою -O-, тоді k=1-4; коли W не являє собою зв'язок з Het, прикріплений через атом азоту, тоді q=2-4; та коли W являє собою зв'язок з Het, прикріплений через атом азоту, та Y являє собою -O- або -NR6-, тоді k=2-4. 24. Сполука за п. 22, у якій LG являє собою морфоліногрупу. 25. Сполука за п. 24, у якій PG являє собою ацил, А являє собою аміногрупу, G являє собою етоксигруп у, R1 являє собою Н та R4 являє собою Н. Протеїн-тирозинкінази (PTKs) є важливими у регулюванні росту клітин та диференціюванні. Один основний клас РТК являє собою рецепторну тирозинкіназу (RTK). Один раз активована, зазвичай шляхом зв'язування ліганду, RTK ініціює пере 21 85698 дачу сигналів різним видам активності, таким як ріст клітин та реплікація. RTKs включають одне з більших сімейств PTKs та має відмінну біологічну активність. У даний час, ідентифіковано принаймні дев'ятнадцять (19) окремих підсімейств RTKs. Одним з таких підсімейств є "HER" сімейство RTKs, яке включає рецептор епідермального фактору росту (EGFR), ErbB2 (HER2), ЕrbВ3 (HER3) та ErbB4 (HER4). У певних умовах, як результат або мутації або переекспресії, дослідження показали, що ці RTKs можуть стати розрегульованими; результатом чого є неконтрольована проліферація клітин, яка може привести до росту пухлини та раку [Wilks, A.F., Ad v. Cancer Res., 60, 43 (1993) та Parsons, J.Т.; Parsons, S.J., Important Advances in Oncology, DeVita, V.T. Ed., J.B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. Наприклад, переекспресію рецепторного кіназного продукту ErbB2 онкогену пов'язують з раком молочної залози та яєчнику людини [Slamon, D.J. та інші, Science, 244, 707 (1989) та Science, 235, 177 (1987)]. Крім того, розрегулювання EGFR кінази пов'язують з епідермоїдними пухлинами [Reiss, Μ., та інші, Cancer Res., 51, 6254 (1991)], пухлинами молочної залози [Macias, А. та інші, Anticancer Res., 7, 459 (1987)), та пухлинами, що охоплюють інші головні органи [Gullick, W.J., Brit. Med. Bull, 47, 87 (1991)]. Відомо, що ці RTKs також залучаються у процеси, важливі для прогресування пухлини, такі як апоптоз, ангіогенез та метастазування. Тому, інгібітори цих RTKs мають важливе терапевтичне значення для лікування раку та інших хвороб, що характеризуються неконтрольованим або аномальним ростом клітин. Відповідно, багато нещодавніх досліджень мають справу з розробкою специфічних RTK інгібіторів як сильних протиракових терапевтичних агентів [наприклад, Traxler, P., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998) та Bridges, A.J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998)]. Відомо, що хінолінові похідні є важливими проміжними сполуками у синтезі RTK інгібіторів. Наприклад, у наступних патентах США, розкриті хінолінові похідні та ці сполуки є стабільними для того, щоб залучити їх у інгібування РТК активності: 6 288 082 (11 вересня 2001) та 6 297 258 (2 жовтня 2001). Крім того, у даній галузі техніки відомі різні способи одержання хінолінових похідних, але ці способи містять серйозні обмеження. Один такий спосіб являє собою термічну реакцію циклізації [Sabnis, R.W., та інші, J. Hetero. Chem., 29, 65 (1992); Mehta, N.C., та інші, J. Ind. Chem. Soc, 55(2), 193 (1978); Bredereck, H., та інші, Chem. Ber., 98 (4), 1081 (1965); Salon, J., та інші, fur Chem., 131, 293 (2000)]. Хоча цей спосіб широко застосовується, він потребує високотемпературних умов, які обмежують його застосування у великомасштабному виробництві хіноліну та хінолінових похідних. Цей спосіб також потребує умов високого розведення, що приводить до загального зниження продуктивності. Більш того, виходи з термічних реакцій циклізації становлять зазвичай 50% або менше. 22 Інше обмеження полягає в тому, що багато реакцій, що використовуються у одержанні хінолінових похідних, часто приводять до одержання небажаних побічних продуктів. Наприклад, реакція хлорування, що використовується у одержанні хінолінових похідних, потерпає від утворення в'язких смол та розкладу продуктів, які важко відчистити та видалити, що приводить до виходів, які змінюються у широких межах, зазвичай у інтервалі від 24 до 64%. Нещодавно, були проведені дослідження інших способів одержання хінолінових похідних. Один такий спосіб включає застосування методики з використанням мікрохвильового опромінення для одержання хінолонів з ароматичних амінів. [Dave, С.G., та інші, Ind. J. Chem., 41B, 650 (2002)]. Однак, ці новіші способи також потерпають від тих самих описаних вище обмежень, таких як вимоги високотемпературних умов. Отже, постійно існує необхідність у нових хінолінових сполуках, що використовуються у одержанні RTK інгібіторів, та у способах одержання таких хінолінових сполук без описаних вище обмежень. Зокрема, існує необхідність у способах одержання таких хінолінових сполук без вимоги високотемпературних умов. Даний винахід відноситься до способів одержання 4-заміщених хінолінових сполук як проміжних сполук у виробництві RTK інгібіторів та їх проміжних сполук, використовуваних у цих способах. Таким чином, у одному аспекті, даний винахід являє собою спосіб одержання 4-заміщеної хінолінової сполуки, що включає стадію введення у реакцію сполуки формули (II): з реагентом формули POLG'3, у якому LG' являє собою гало-групу, з одержанням сполуки формули (І): 23 85698 у якій LG являє собою відхідну гр упу, вибрану з групи, що включає морфолін, о-мезил, о-тозил, трифілат, LG" являє собою відхідну групу, вибрану з групи, що включає морфолін, о-мезил, о-тозил, трифілат, або галоген; PG являє собою захисну груп у, вибрану з групи, що включає ацил, СН3ОС(О)-, EtOC(O)-, Fmoc, трифторацетамід, Troc, Phenoc, бензамід, Теос та циклічні іміди, такі як фталімід, малеїмід та 2,5-диметилпірол; А являє собою О, NR, або S; R являє собою Н, алкіл, алкеніл або алкініл; та G, R1 та R4 кожен являє собою, незалежно, водень, галоген, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкенілоксигруп у, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкінілокси-групу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, гідроксиметил, галометил, алканоїлокси-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїлокси-групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїлокси-групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкеноїлоксиметил, що складається з 4-9 атомів вуглецю, алкіноїлоксиметил, що складається з 4-9 атомів вуглецю, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкоксигруп у, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфініл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфоніл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілсульфонамідо-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкенілсульфонамідогруп у, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкінілсульфонамідо-групу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, гідрокси-групу, три фторметил, трифторметокси-групу, ціано-групу, нітро-групу, карбокси-групу, карбоалкокси-групу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, фенокси-групу, фталімід, феніл, тіофенокси-групу, бензил, аміногруп у, гідроксиаміно-групу, алкоксиаміно-групу, що складається з 1-4 атомів вуглецю, алкіламіногруп у, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіно-групу, що складається з 2-12 атомів вуглецю, N-алкілкарбамоїл, Ν,Ν-діалкілкарбамоїл, Nалкіл-М-алкеніламіно, що складається з 4-12 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкеніламіно-групу, що складається з 6-12 атомів вуглецю, феніламіно-групу, бензиламіно-групу, R7-(C(R6)2)g -Y-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2) k-Y-, або Het-(C(R6)2)q W-(C(R6)2-Y-; або R1 та R4 приймають значення, описані вище, та G являє собою R2-NH-; або якщо будь-який із замісників R1, R4 або G розташовані на суміжних атомах вуглецю, тоді вони можуть бути взяті разом як дивалентний радикал -O-C(R6)2-O; 24 Υ являє собою дивалентний радикал, вибраний з групи, що включає: R7 являє собою -NR6R6, -OR 6, -J, -Ν(R6)3+, або NR6(OR6); Μ являє собою >NR6, -О-, >N-(C(R6)2)pNR6R6, або >N-(C(R 6)2)p-OR6; W являє собою >NR6, -О- або являє собою зв'язок; Het вибирають з групи, що включає морфолін, тіоморфолін, тіоморфолін S-оксид, тіоморфолін S,S-діоксид, піперидин, піролідин, азиридин, піридин, імідазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тіазол, тіазолідин, тетразол, піперазин, фуран, тіофен, тетрагідротіофен, тетрагідрофуран, діоксан, 1,3діоксолан, тетрагідропіран, та де Het є необов'язково моно- або дизаміщеним на атомі вуглецю або азоту з допомогою R6, необов'язково моно- або ди-заміщеним на атомі вуглецю з допомогою гідрокси групи, -N(R6)2, або -OR6, необов'язково моно- або ди-заміщеним на атомі вуглецю з допомогою моно-валентних радикалів -(C(R6)2)sOR6 або -(C(R6)2)sN(R6)2, та необов'язково моно- або ди-заміщеним на насиченому атомі вуглецю з допомогою ди-валентних радикалів -О- або -O(C(R6)2)sO-; R6 являє собою водень, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 26 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, циклоалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоксиалкіл (2-7 атомів вуглецю), феніл, або феніл, необов'язково заміщений одним або більше галогенами, алкокси, що складається з 1-6 атомів вуглецю, трифторметил, аміно-групу, алкіламіно-групу, що складається з 1-3 атомів вуглецю, діалкіламіно-групу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, нітро-груп у, ціано-групу, азидо-групу, галометил, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкілтіогруп у, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідрокси-групу, карбоксил, карбоалкокси-групу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, фенокси-групу, феніл, тіофенокси-групу, бензоїл, бензил, феніламіно-групу, бензиламіно-групу, алканоїламіногруп у, що складається з 1-6 атомів вуглецю, або алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю; за умови, що алкенільна або алкінільна частина прикріплена до атому азоту або кисню через насичений атом вуглецю; R2 вибирають з групи, що включає: 25 85698 26 R3 являє собою незалежно водень, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, карбокси-групу, карбоалкокси-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, феніл, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6) 2)r-, або Het-(C(R 6)2)q -W-(C(R6)2)r-; R5 являє собою незалежно водень, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, карбокси-групу, карбоалкокси-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, феніл-карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, або R7-(C(R6)2)s-, R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-, R8R9-CH-M-(C(R6) 2)r-, Het-(C(R 6)2)q -W-(C(R6)2)r-; R8 та R9 кожен незалежно являє собою (C(R6)2)rNR6R6, або -(C(R6)2)rOR6; J являє собою незалежно водень, хлор, фтор або бром; Q являє собою алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, або водень; а=0 або 1; g=1-6; k=0-4; n являє собою 0-1; m являє собою 0-3; p=2-4; q=0-4; r=1-4; s=1-6; u=0-4 та v=0-4, де сума u+v становить 2-4; x=0-3; у=0-1; z=0-3; або її солі. Даний винахід також стосуються способу синтезу сполуки формули (VIII): 27 85698 що включає стадії: а. введення у реакцію сполуки формули (І): з нуклеофільним реагентом формули HZ-(CH2)n-X; або b (і). введення у реакцію сполуки формули (II): з нуклеофільним реагентом формули HZ-(CH2)n-X з утворенням сполуки формули (IX): b (іі). циклізування сполуки формули (IX) з реагентом формули POLG' з одержанням сполуки формули (VIII), у якій LG, LG', LG", PG, A, G, R1 та R4 приймають значення, описані вище, та Ζ може являти собою NR1, О або S, n являє собою 0 або 1, та X може являти собою циклоалкіл, що складається з 3-7 атомів вуглецю, який може бути необов'язково заміщений однією або більше алкільними групами, 28 що складаються з 1-6 атомів вуглецю, або являє собою піридиніл, піримідиніл або фенільне кільце, де піридиніл, піримідиніл або фенільне кільце може бути необов'язково моно-, ди-, або тризамїщене замісником, вибраним з групи, що включає: галоген, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, азидо-групу, гідроксиалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галометил, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкокси-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідрокси-групу, трифторметил, ціано-групу, нітро-групу, карбокси-групу, карбоалкокси-групу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, феноксигруп у, феніл, тіофенокси-групу, бензоїл, бензил, аміно-групу, алкіламіно-групу, що складається з 16 атомів вуглецю, діалкіламіно-групу, що складається з 2-12 атомів вуглецю, феніламіно-групу, бензиламіно-групу, алканоїламіно-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіно-групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїламіно-групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, карбоксиалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкоксиалкіл, що складається з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що складається з 1-5 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкіл, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкіл, що складається з 3-10 атомів вуглецю, Nалкіламіноалкокси-групу, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкокси-групу, що складається з 3-10 атомів вуглецю, меркапто-групу та бензоїламіно-групу, або X може являти собою біциклічну арильну або біциклічну гетероарильну кільцеву систему, що складається з 8-12 атомів, де біциклічне гетероарильне кільце містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з Ν, О, та S, за умови, що біциклічне гетероарильне кільце не містить О-О, S-S, або S-О зв'язків та де біциклічне арильне або біциклічне гетероарильне кільце може бути необов'язково моно-, ди-, три- або тетра-заміщене замісником, вибраним з групи, що включає: галоген, оксо-групу, тіо-груп у, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, азидо-групу, гідроксиалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галометил, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкокси-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо-груп у, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідрокси-групу, трифторметил, ціано-групу, нітро-групу, карбокси-групу, карбоалкокси-групу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, фенокси-групу, феніл, тіофенокси-групу, бензоїл, бензил, аміно-групу, алкіламіно-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіно-групу, що складається з 2-12 атомів вуглецю, феніламіногруп у, бензиламіно-групу, алканоїламіно-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіногруп у, що складається з 3-8 атомів вуглецю, алкі 29 85698 ноїламіно-групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, карбоксиалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкоксиалкіл, що складається з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що складається з 1-5 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкіл, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкіл, що складається з 3-10 атомів вуглецю, Nалкіламіноалкокси-групу, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкокси-групу, що складається з 3-10 атомів вуглецю, меркаптогруп у, та бензоїламіно-групу, або X може являти собою радикал, що має формулу: де А являє собою піридиніл, піримідиніл або фенільне кільце; де піридиніл, піримідиніл або фенільне кільце можуть бути необовязково моноабо ди-заміщеними замісником, вибраним з групи, що включає: галоген, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, азидо-групу, гідроксиалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галометил, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкокси-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо-груп у, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідрокси-групу, трифторметил, ціано-групу, нітро-групу, карбокси-групу, карбоалкокси-групу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, фенокси-групу, феніл, тіофенокси-групу, бензоїл, бензил, аміно-групу, алкіламіно-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіно-групу, що складається з 2-12 атомів вуглецю, феніламіногруп у, бензиламіно-групу, алканоїламіно-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіногруп у, що складається з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїламіно-групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, карбоксиалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкоксиалкіл, що складається з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що складається з 1-5 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкіл, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкіл, що складається з 3-10 атомів вуглецю, Nалкіламіноалкокси-групу, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкокси-групу, що складається з 3-10 атомів вуглецю, меркапто-групу та бензоїламіно-групу, Τ є прикріпленим до атому вуглецю гр упи А та являє собою: -NH(CH2)m-, -O(CH2)m-, -S(CH2)m-, -NR(CH2)m-, (CH2)m-, -(CH2)mNH-, -(CH2) mO-, -(CH2)mS-, або (CH2)mNR-, та L являє собою незаміщене фенільне кільце або фенільне кільце, моно-, ди-, або тризаміщене замісником, вибраним з групи, що включає: галоген, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, азидо, гідроксиалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галометил, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкокси, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіогруп у, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідро 30 кси-групу, трифторметил, ціано-групу, нітро-гр упу, карбокси-групу, карбоалкокси-групу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, фенокси-групу, феніл, тіофенокси-групу, бензоїл, бензил, аміногруп у, алкіламіно-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіно-групу, що складається з 2-12 атомів вуглецю, феніламіно-групу, бензиламіно-групу, алканоїламіно-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіно-групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїламіно-групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, карбоксиалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкоксиалкіл, що складається з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що складається з 1-5 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкіл, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкіл, що складається з 3-10 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкокси-групу, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Νдіалкіламіноалкокси-групу, що складається з 3-10 атомів вуглецю, меркапто-групу та бензоїламіногруп у, або L може являти собою 5-або 6-членне гетероарильне кільце, де гетероарильне кільце містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з Ν, О та S, за умови, що ге тероарильне кільце не містить О-О, S-S, або S-O зв'язків, та де гетероарильне кільце є необов'язково моно- або ди-заміщеним замісником, вибраним з групи, що включає: галоген, оксо-групу, тіо-груп у, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, азидо, гідроксиалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галометил, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкокси-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідрокси-групу, трифторметил, ціаногруп у, нітро-групу, карбокси-групу, карбоалкоксигруп у, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, фенокси-групу, феніл, тіофенокси-групу, бензоїл, бензил, аміно-групу, алкіламіно-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіногруп у, що складається з 2-12 атомів вуглецю, феніламіно-групу, бензиламіно-групу, алканоїламіногруп у, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіно-групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїламіно-групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, карбоксиалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкоксиалкіл, що складається з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що складається з 1-5 атомів вуглецю, Nалкіламіноалкіл, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкіл, що складається з 310 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкокси-групу, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Νдіалкіламіноалкокси-групу, що складається з 3-10 атомів вуглецю, меркапто-групу та бензоїламіногруп у. У іншому аспекті, даний винахід відноситься до проміжної арил-2-пропенамідної сполуки, що використовується у описаному вище способі одержання 4-заміщеної хінолінової сполуки формули 31 85698 (І), арил-2-пропенамідна сполука має наступну формулу (II): 32 Сполуки формул (І), (II) та (VIII) можуть бути легко одержані відповідно до наступних схем реакції або їх модифікацій. У наступних схемах реакції LG, LG', LG", X, PG, A, G, R 1 та R4 вибирають з груп, визначених ви ще. На Схемі 1 проілюстровано кращі втілення даного способу одержання 4-заміщеної хінолінової сполуки. у якій LG, PG, A, G, R1 та R4 приймають значення, описані вище. У Схемі 1 LG, LG', LG", PG, A, G, R1 та R4 приймають значення, описані вище. Хінолінові сполуки даного винаходу мають захисну груп у (PG), вибрану з групи, що включає: ацил, СН3ОС(О)-, EtOC(O)-, Fmoc, трифторацетамід, Troc, Phenoc, бензамід, Теос та циклічні іміди, такі як фталімід, малеїмід та 2,5-диметилпірол, на заміщеному А, що приєднаний до 6-положення хінолінової кільцевої системи. Спосіб одержання хінолінових сполук відповідно до даного винаходу має множину відмінних переваг щодо попередніх способів одержання базових хінолінових сполук. Найбільш значною перевагою є те, що у даному винаході немає необхідності застосовува ти високу температуру (наприклад, 250°С) на стадії циклізації. Крім того, у представленому способі утворюється невелика кількість або не утворюються нерозчинні та в'язкі смоли; а також утворення продуктів розкладу зведено до мінімуму. Більш того, наведений спосіб зменшує кількість стадій, що вимагаються для одержання бажаних хінолінових сполук. Спосіб, відображений на Схемі 1, вказує на те, що сполука формули (II) може бути перетворена у сполуку формули (І) через утворення проміжної сполуки (VII). Однак, проміжна сполука формули (VII) може бути також виділена. Відповідно, цим способом можна одержувати хінолінові сполуки з різними відхідними групами у четвертому положенні, що можуть бути додатково заміщені введенням їх в реакцію з нуклеофільним реагентом. Завдяки зазначеним перевагам, наведений спосіб долає багато з обмежень попередніх способів, що виявляється у ви щій ефективності та більш рентабельному шляху одержання базових хінолінових сполук для застосування при виготовленні інгібіторів RTK. У кращому втіленні, сполуки формули (І), (II) та (VIII) піддають обмеженню відповідно до наступних умов: Коли R6 являє собою алкеніл, що має 2-7 атомів вуглецю, або алкініл, що має 2-7 атомів вуглецю, такий алкенільний або алкінільний залишок зв'язаний з атомом азоту або кисню через насичений атом вуглецю. 33 85698 Додатково, коли Υ являє собою -NR6- та R7 являє собою -NR6R6, -N(R6)3+, або -NR6(ОR6), тоді g=2-6; коли Μ являє собою -О- та R 7 являє собою ОR6, тоді p=1-4; коли Υ являє собою -NR6-, тоді k=2-4; коли Υ являє собою -О- та Μ або W являє собою -О-, тоді k=1-4; коли W не являє собою зв'язок з Het, зв'язаний через атом азоту, тоді q=2-4; та коли W являє собою зв'язок з Het, зв'язаний через атом азоту, та Υ являє собою -О- або -NR6-, тоді k=2-4. Для цілей даного винаходу термін "алкіл" охоплює алкільні групи як з лінійним, так і з розгалуженим ланцюгами, які можуть містити до 12 атомів вуглецю. Переважно, алкільний залишок містить від 1 до 6 атомів вуглецю, однак від 1 до 4 атомів вуглецю є більш бажаним. Термін "алкеніл" стосується вуглеводневого аліфатичного радикалу, що містить один подвійний зв'язок та охоплює алкенільні залишки як з лінійним, так і з розгалуженим ланцюгами, які містять від 2 до 6 атомів вуглецю. Такі алкенільні залишки можуть знаходитися у Ε або Ζ конфігураціях; зазначені сполуки, відповідно до винаходу, включають обидві конфігурації. Термін "алкініл" охоплює алкінільні залишки як з лінійним, так і з розгалуженим ланцюгами, які містять від 2 до 6 атомів вуглецю, що мають принаймні один потрійний зв'язок. Термін "циклоалкіл" охоплює аліцикліцні вуглеводневі групи, що мають від 3 до 12 атомів вуглецю, та включає, без обмеження наведеними, групи: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборніл або адамантил. Для цілей даного винаходу термін "арил" визначений як ароматичний вуглеводневий залишок і може бути заміщеним або незаміщеним. Арильна група переважно містить від 6 до 12 атомів вуглецю та може бути вибрана з наступних, без обмеження наведеними, груп: фенільної, a-нафтильної, b-нафтильної, біфенільної, антрильної, тетрагідронафтильної, фенантрильної, флуоренільної, інданільної, біфеніленільної, аценафтенільної, аценафтиленільної або фенантренільної груп. Арильні групи можуть бути необов'язково моно-, ди-, три- або тетра-заміщеними за допомогою замісників вибраних, але без обмеження наведеними, з групи, що включає: алкіл, ацил, алкоксикарбоніл, алкокси, алкоксиалкіл, алкоксиалкокси, ціано, галоген, гідрокси, нітро, трифторметил, трифторметокси, трифторпропіл, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, діалкіламіноалкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, алкілтіо, -SO3H, -SO2NH2, SО2NНалкіл, -SО2N(алкіл)2, -СО2Н, CO2NH2, СО2NНалкіл та -СО2N(алкіл)2. Бажані замісники для арилу та ге тероарилу включають: алкіл, галоген, аміно-групу, алкіламіно-групу, діалкіламіногруп у, трифторметил, трифторметокси-групу, арилалкіл та алкіларил. Для цілей даного винаходу термін "гетероарил" визначений як ароматична гетероциклічна кільцева система (моноциклічна або біциклічна), де гетероарильні залишки являють собою п'ятиабо шестичленні кільця, що містять від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, що включає S, N та О, та включає, без обмеження наведеними: (1) фуран, тіофен, індол, азаіндол, оксазол, тіазол, 34 ізоксазол, ізотіазол, імідазол, N-метилімідазол, піридин, піримідин, піразин, пірол, N-метилпірол, піразол, N-метилпіразол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,4триазол, 1-метил-1,2,4-триазол, 1Н-тетразол, 1метилтетразол, бензоксазол, бензотіазол, бензофуран, бензізоксазол, бензімідазол, Nметилбензімідазол, азабензімідазол, індазол, хіназолін, хінолін, піролідиніл; (2) біциклічний ароматичний гетероцикл, у якому фенільне, піридинове, піримідинове або піридизинове кільце: (і) сконденсоване з 6-членним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має один атом азоту; (іі) сконденсоване з 5 або 6-членним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічним кільцем, що має два атоми азоту; (ііі) сконденсоване з 5-членним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічний кільцем, що має один атом азоту разом з або одним атомом кисню або одним атомом сірки; або (іν) сконденсоване з 5-членним ароматичним (ненасиченим) гетероциклічний кільцем, що має один гетероатом, вибраний з О, N або S. Бажано, біциклічна гетероарильна група включає від 8 до 12 атомів вуглецю. Для цілей даного винаходу термін "алкокси" визначений як С1-С6-алкіл-О-; причому алкіл приймає значення, описані вище. Для цілей даного винаходу термін "алканоїлоксиметил" визначений як -CH 2OC(O)R, де R являє собою алкіл, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. Терміни "алкіламіноалкокси" та "діалкіламіноалкокси" відносяться до алкіламіно та діалкіламіно залишків з однією або двома алкільними групами (однаковими або різними), зв'язаними з атомом азоту, який прикріплений до алкокси-групи, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. Бажано діалкіламіноалкокси залишок має від 3 до 10 атомів вуглецю та алкіламіноалкокси залишок має від 2 до 9 атомів вуглецю. Для цілей даного винаходу термін "алкілтіо" визначений як С1-С6-алкіл-S. Для цілей даного винаходу "алкоксиалкіл" та "алкілтіоалкіл" вказують на алкільну групу, як визначена вище, що додатково заміщена за допомогою алкокси-групи або алкілтіо-групи, як вони визначені вище. Бажаний алкоксиалкільний залишок являє собою алкоксиметил (наприклад, алкоксиСН2-). Для цілей даного винаходу термін "гідрокси" визначений як НО- залишок. Крім того, для цілей даного винаходу термін "гідроксилалкіл" визначений як НО-алкіл- залишок, де алкільний залишок має від 1 до 6 атомів вуглецю. Для цілей даного винаходу термін "бензоїламіно" визначений як Ph-OC(O)NH- залишок. Терміни "моноалкіламіно" та "діалкіламіно" відносяться до залишків з однією або двома алкільними групами, причому алкільний ланцюг має від 1 до 6 атомів вуглецю та групи можуть бути однаковими або різними. Терміни "моноалкіламіноалкіл" та "діалкіламіноалкіл" відносяться до моноалкіламіно та діалкіламіно залишків з однією або двома алкільними групами (однаковими або різними), зв'язаними з атомом азоту, який прикріплений до алкільної групи, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. Бажано діалкіламіноалкільний залишок 35 85698 складається з 3-10 атомів вуглецю та алкіламіноалкільний залишок складається з 2-9 атомів вуглецю. Для цілей даного винаходу термін "меркапто" визначений як -SH залишок. Для цілей даного винаходу термін "карбокси" визначений як -СООН залишок. Для цілей даного винаходу термін "алкеноїламіно" та "алкіноїламіно" визначені як -NH-COOR залишок, де R являє собою алкеніл або алкініл, що має від 3 до 8 атомів вуглецю. Для цілей даного винаходу термін "карбоалкокси" визначений як -CO2R, де R являє собою алкіл, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. Для цілей даного винаходу термін "карбоалкіл" визначений як -COR, де R являє собою алкіл, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. Для цілей даного винаходу термін "карбоксиалкіл" визначений як HOOCR- залишок, де R являє собою алкіл, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. Для цілей даного винаходу термін "карбоалкоксиалкіл" визначений як -R-CCh-R' залишок, де R та R' являють собою алкільну групу та разом складаються з 2-7 атомів вуглецю. Для цілей даного винаходу термін "аміноалкіл" визначений як Н 2N-алкіл, де алкільна група складається з 1-5 атомів вуглецю. "Азидо" являє собою радикал формули -N3. Для цілей даного винаходу термін "алканоїламіно" визначений як -NH-COOR залишок, де R являє собою алкіл, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. "Ацил" являє собою радикал формули -(С=О)алкіл або -(С=О )-перфторалкіл, де алкіл радикал або перфторалкіл радикал має від 1 до 6 атомів вуглецю; бажані приклади включають, але не обмежені наступними: ацетил, пропіоніл, бутирил, трифторацетил. Для цілей даного винаходу термін "алкілсульфініл" визначений як R'SO-радикал, де R' являє собою алкільний радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. Алкілсульфоніл являє собою R'SO2радикал, де R' являє собою алкільний радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. Алкілсульфонамідо, алкенілсульфонамідо, алкінілсульфонамідо являють собою R'SO2NH-paдикaли, де R' являє собою алкільний радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, алкенільний радикал, що має від 2 до 6 атомів вуглецю, або алкінільний радикал, що має від 2 до 6 атомів вуглецю, відповідно. Термін "замісник" застосовують в даному описі для зазначення радикалу атому, радикалу функціональної групи або радикалу залишку, що заміщує радикал водню у молекулі. Поки чітко не зазначено інакше, необхідно розуміти, що будь-який з замісників може бути необов'язково заміщений принаймні однією з груп, вибраних з групи, яка включає: алкіл, галоген, галоалкіл, гідроксиалкіл, нітро, аміно, гідрокси, ціано, алкіламіно, діалкіламіно, алкокси, галоалкокси, алкоксиалкіл, алкоксиалкокси, оксо, алкілтіо, меркапто, галоалкілтіо, арил, арилокси, арилтіо, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилтіо, ацил, -СО2-алкіл, -SO3H, SO2NH2, -SO 2NH-aлкіл, -SO2NH-(алкіл)2, -CO2H, CO2NH2, -СО2NH-алкіл та -СО2N-(алкіл)2. 36 Для цілей даного винаходу "галоген" являє собою один з не-металічних елементів, які знаходяться в групі VII А періодичної таблиці елементів. Відповідно, галоген згідно даного винаходу, являє собою моновалентний залишок, який одержаний з фтор у, хлору, брому, йоду або астату. Кращі галогени є вибраними з групи, яка включає хлор, фтор та бром. Для цілей даного винаходу термін "заміщений" стосується випадку, коли радикал водню у молекулі був замінений іншим радикалом атому, радикалом функціональної групи або радикалом залишку; причому на зазначені радикали в загальному посилаються як на "замісники". Для цілей даного винаходу термін "захисна група" стосується групи, введеної у молекулу для захисту чутливої функціональної групи або специфічного положення у молекулі від входження в реакцію, коли молекулу піддають взаємодії з реагентами або піддають умовам, щоб змінити або ввести в реакцію іншу частину молекули. Після чого захисна група може бути видалена. Придатні захисні групи є добре відомими у даній галузі та включають кислото-лабільні, осново-лабільні, фото-видаляємі, або такі, що видаляють за нейтральних умов. Дивись, наприклад Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, стор. 218-288 (1985), яка включена у цей опис шляхом посилання. Для даного винаходу, придатні захисні групи являють собою ацил, СН3С(О)-, ЕtOС(О)-, Fmoc, трифторацетамід, Troc, Phenoc, бензамід, Теос та циклічні іміди, такі як фталімід, малеїмід та 2,5диметилпірол. У бажаному втіленні, захисна група являє собою ацильну групу. Сполуки відповідно до винаходу можуть містити асиметричні атоми вуглецю та можуть, таким чином, виявлятися як стереізомери, такі як енантіомери та діастереомери. Стереоізомери представленого винаходу називають відповідно до системи Кана-Інгольда-Прелога. Під час зазначення сполук формул (І), (II) та (VIII), не приймаючи до уваги стереохімію, даний винахід включає всі окремі можливі стереоізомери; також як і рацемічні суміші та інші суміші R та S стереізомерів (скалемічні суміші, які являють собою суміші нерівних кількостей енантіомерів) їх солей. Також варто зазначити, що стереоізомери відповідно до винаходу, що мають однакову відносну конфігурацію на хіральному центрі, можуть, тим не менше, мати різні R та S позначення в залежності від заміщення на вказаному хіральному центрі. Вищезгаданий спосіб також включає приготування та формування солей сполук формул (І), (II) та (VIII). Як основа, хінолін може утворювати різні кислотні солі. Зазначені солі сполук формул (І), (II) та (VIII) можуть бути легко одержані способами, що відомі звичайному спеціалісту, кваліфікованому у даній галузі техніки. Для цілей даного винаходу, солі являють собою сполуки, одержані з органічних та неорганічних кислот. Такими органічними та неорганічними кислотами можуть бути оцтова, молочна, лимонна, винна, бурштинова, малеїнова, малонова, глюконова, хлористо-воднева, бромисто-воднева, фосфорна, азотна, сірчана, метансульфонова та подібним чином відомі прийнятні ки 37 85698 38 слоти. Звичайні неорганічні кислоти являють собою НСl, HSO та HNO3. Наведені перерахування призначені тільки для наведення прикладів та не призначені для того, щоб бути вичерпними. Таким чином, даний винахід не повинен розглядатися як обмежений до наведених прикладів. На Схемі 1 представлений, частково, синтез сполуки 4-заміщеного хіноліну формули (І), виходячи з захищеної арил-2-пропенамідної сполуки формули (II). Як показано на Схемі 1, арил-2-пропенамідну сполуку формули (II) обробляють фосфорилгалогенідом по реакції Бішлера-Напіралскі (BischlerNapieralski reaction), що приводить до одержання сполуки формули (І), яка галогенована по 4положенню. Дивись Bischler, Α., Napieralski, В, Веr., 26, 1903 (1893), яка включена у даний опис шляхом посилання, для загального опису реакції Бішлера-Напіралскі. Однак, проміжна сполука формули (VII) також може бути виділена, що робить можливим синтез хіноліну також з морфоліновим, мезилатним, тозилатним або трифілатним залишком у 4-положенні. Ці захищені анілінохіноліни можуть бути додатково введені в реакцію з одержанням 4-заміщеного хіноліну у присутності каталітичної кількості кислоти, такої як метилсульфонова кислота, гідрохлорид піридинію, хлористоводнева кислота, сірчана кислота або трифтороцтова кислота, та нуклеофільного реагенту формули HZ-(CH2)n X, де Ζ може являти собою NR', О або S, n приймає значення 0 або 1, та X може являти собою циклоалкіл, що має від 3 до 7 атомів вуглецю, що може бути необов'язково заміщений однією або більшою кількістю алкільних груп, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, або являє собою піридиніл, піримідиніл або фенільне кільце, де піридиніл, піримідиніл або фенільне кільце можуть бути необов'язково моно-, ди- або три-заміщені замісником, вибраним з групи, що включає: галоген, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, азидо-групу, гідроксиалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галометил, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкокси-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо-групу, що має 1-6 атомів вуглецю, гідрокси-групу, трифторметил, ціано-групу, нітрогруп у, карбокси-групу, карбоалкокси-групу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, фенокси-групу, феніл, тіофенокси-групу, бензоїл, бензил, аміногруп у, алкіламіно-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіно-групу, що складається з 2-12 атомів вуглецю, феніламіно-групу, бензиламіно-групу, алканоїламіно-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіно-групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїламіно-групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, карбоксиалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкоксиалкіл, що складається з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що складається з 1-5 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкіл, що має 2-9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкіл, що складається з 3-10 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкокси-групу, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Νдіалкіламіноалкокси-групу, що складається з 3-10 атомів вуглецю, меркапто-групу та бензоїламіногруп у, або X може являти собою біциклічну арильну або біциклічну гетероарильну кільцеву систему з 8-12 атомів, де біциклічне гетероарильне кільце містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з Ν, Ο та S, за умови, що біциклічне гетероарильне кільце не містить О-О, S-S або S-0 зв'язків, причому біциклічне арильне або біциклічне гетероарильне кіль 39 85698 це можуть бути необов'язково моно-, ди-, три або тетра-заміщені замісником, вибраним з групи, яка включає: галоген, оксо-групу, тіо-груп у, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, азидо-групу, гідроксиалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галометил, алкоксиметил, що складається з 27 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкокси-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідроксигруп у, трифторметил, ціано-групу, нітро-груп у, карбокси-групу, карбоалкокси-групу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, фенокси-групу, феніл, тіофенокси-групу, бензоїл, бензил, аміно-групу, алкіламіно-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіл-аміно-групу, що складається з 2-12 атомів вуглецю, феніламіно-групу, бензиламіно-групу, алканоїламіно-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіно-групу, що складається з 38 атомів вуглецю, алкіноїламіно-групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, карбоксиалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкоксиалкіл, що складається з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що складається з 1-5 атомів вуглецю, Nалкіламіноалкіл, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкіл, що складається з 310 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкокси-групу, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Νдіалкіламіноалкокси-групу, що складається з 3-10 атомів вуглецю, меркапто-групу та бензоїламіногруп у, або X може являти собою радикал, що має формулу: у якій А являє собою піридиніл, піримідиніл, або фенільне кільце; де піридиніл, піримідиніл або фенільне кільце можуть бути необовязково моноабо ди-заміщені замісником, вибраним з групи, що включає: галоген, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, азидо-групу, гідроксиалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галометил, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкокси-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідрокси-групу, трифторметил, ціаногруп у, нітро-групу, карбокси-групу, карбоалкоксигруп у, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, фенокси-групу, феніл, тіофенокси-групу, бензоїл, бензил, аміно-групу, алкіламіно-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіногруп у, що складається з 2-12 атомів вуглецю, феніламіно-групу, бензиламіно-групу, алканоїламіногруп у, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіно-групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїламіно-групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, карбоксиалкіл, що складається з 40 2-7 атомів вуглецю, карбоалкоксиалкіл, що складається з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що складається з 1-5 атомів вуглецю, Nалкіламіноалкіл, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкіл, що складається з 310 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкокси-групу, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Νдіалкіламіноалкокси-групу, що складається з 3-10 атомів вуглецю, меркапто-групу та бензоїламіногруп у, Τ прикріплений до атому вуглецю групи А та являє собою: -NH(CH2)m-, -O(CH2)m- -S(CH2) m-, -NR(CH2)m-, (CH2)m- -(CH2)mNH-, -(CH2) mO-, -(CH2)m S-, або (CH2)mNR-, та L являє собою незаміщене фенільне кільце або фенільне кільце, яке моно-, ди- або тризаміщене замісником, вибраним з групи, що включає: галоген, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, азидо-групу, гідроксиалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галометил, алкоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкокси-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідрокси-групу, трифторметил, ціано-групу, нітро-групу, карбокси-групу, карбоалкокси-групу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, феноксигруп у, феніл, тіофенокси-групу, бензоїл, бензил, аміно-групу, алкіламіно-групу, що складається з 16 атомів вуглецю, діалкіламіно-групу, що складається з 2-12 атомів вуглецю, феніламіно-групу, бензиламіно-групу, алканоїламіно-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіно-групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, алкіноїламіно-групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, карбоксиалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкоксиалкіл, що складається з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що складається з 1-5 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкіл, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкіл, що складається з 3-10 атомів вуглецю, Nалкіламіноалкокси-групу, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкокси-групу, що складається з 3-10 атомів вуглецю, меркапто-групу та бензоїламіно-групу, або L може являти собою 5або 6-членне гетероарильне кільце, де гетероарильне кільце містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з Ν, Ο та S, за умови, що гетероарильне кільце не містить О-О, S-S, або S-O зв'язків, та де гетероарильне кільце є необов'язково моно- або ди-заміщеним замісником, вибраним з групи, що включає: галоген, оксо-групу, тіо-груп у, алкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що складається з 2-6 атомів вуглецю, азидо-групу, гідроксиалкіл, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галометил, алкоксиметил, що складається з 27 атомів вуглецю, алканоїлоксиметил, що складається з 2-7 атомів вуглецю, алкокси-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілтіо-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідроксигруп у, трифторметил, ціано-групу, нітро-груп у, карбокси-групу, карбоалкокси-групу, що складається 41 85698 42 з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, фенокси-групу, феніл, тіофенокси-групу, бензоїл, бензил, аміно-групу, алкіламіно-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіно-групу, що складається з 2-12 атомів вуглецю, феніламіно-групу, бензиламіно-групу, алканоїламіно-групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкеноїламіно-групу, що складається з 38 атомів вуглецю, алкіноїламіно-групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, карбоксиалкіл, що складається з 2-7 атомів вуглецю, карбоалкоксиалкіл, що складається з 3-8 атомів вуглецю, аміноалкіл, що складається з 1-5 атомів вуглецю, Nалкіламіноалкіл, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Ν-діалкіламіноалкіл, що складається з 310 атомів вуглецю, N-алкіламіноалкокси-групу, що складається з 2-9 атомів вуглецю, Ν,Νдіалкіламіноалкокси-групу, що складається з 3-10 атомів вуглецю, меркапто-групу та бензоїламіногруп у. У іншому кращому втіленні, фосфорилгалогенід, що використовують у зазначеній вище реакції Бішлера-Напіралскі, являє собою фосфорил-хлорид. Для цілей даного винаходу, відхідна група являє собою лабільний атом або групу атомів, яка може бути заряджена або незаряджена, яка відділяється у процесі реакції обміну або заміщення. Для зазначеного вище способу, прийнятні відхідні групи можуть являти собою гало-групу, морфоліно-групу, о-мезил, о-тозил, або трифілат. У кращому втіленні, відхідна група являє собою морфоліно-групу. Як показано у Схемі 1, арил-2-пропенамідна сполука формули (II) може бути одержана шляхом різних реакцій, як описано у наступних С хемах 2 та 3. На Схемі 2 проілюстровано один шлях з одержанням арил-2-пропенамідної сполуки формули (II), що супроводжується синтезом 4-галогенованої хінолінової сполуки формули (І). Як показано у Схемі 2, ариламіни вводять у реакцію з ортоформіатом з одержанням арилформімідатів. Ці арилформімідати далі конденсують з активними метиленовими сполуками (наприклад, ціаноацетилморфоліном з одержанням арил-2пропенамідів формули (II). Шляхом реакції Бішлера-Напіралскі, обробка арил-2-пропенамідів з допомогою фосфорил-галогенідів (наприклад, фосфорил-хлориду) приводить до одержання 4галогенованих хінолінів (наприклад, 4хлорхінолінів). 43 85698 На Схемі 3 проілюстровано другий шлях з одержанням арил-2-пропенамідної сполуки формули (II), що супроводжується синтезом 4галогенованої хінолінової сполуки формули (І). Як показано у Схемі 3, активні метиленові сполуки (наприклад, ціаноацетил-морфолін) конденсують з ортоформіатом з одержанням похідних сполук алкоксиметилену. Ці похідні сполуки алкоксиметилену далі вводять у реакцію з ариламінами з одержанням арил-2-пропенамідів формули (II). Шляхом реакції Бішлера-Напіралскі, обробка арил2-пропенамідів з допомогою фосфорил-галогенідів (наприклад, фосфорил-хлориду) приводить до одержання 4-галогенованих хінолінів (наприклад, 4-хлорхінолінів). Наступні приклади представлені для того, щоб допомогти у розумінні винаходу і не призначені та не повинні тлумачитися як обмеження будь-яким чином винаходу, представленого у Формулі винаходу, показаній нижче. Приклад 1 Синтез 6-ацетамідо-4-хлор-3 -ціано-7етоксихіноліну. Одержання 4-ціаноацетилморфоліну. У 4-горлу 500-мілілітрову колбу поміщають морфолін (77,0г, 0,088моль). Додають етилціаноацетат (100,0г, 0,088моль). Після додавання, реакційну суміш перемішують. С уміш поступово перетворюється з жовтої на безбарвну. Суміш нагрівають при температурі від 100 до 110°С впродовж 3,0 годин. Твердий осад утворюється після охолодження до кімнатної температури. Додають етилацетат (150мл) та гептани (300мл) та суміш перемішують впродовж 30 хвилин при кімнатній температурі. Твердий осад відфільтровують з одержанням 95,2г (71% вихід) 4ціаноацетилморфоліну. 1 Н ЯМР: d (DMSO-d6) 4,02 (s, 2H); 3,37 (m, 2H); 3,55 (m, 4Н); 3,45 (m, 2H). Одержання пропенаміду. У 4-горлу 250-мілілітрову колбу поміщають 4ціаноацетилморфолін (7,21г, 0,047моль), анілін (10,0г, 0,051моль) та ІРА (72мл). Колбу оснащують мішалкою, термопарою та N2 захистом. Суміш нагрівають при температурі 50-60°С. Додають першу з трьох частин триетил-ортоформіату (7,8мл). Через одну годину додають другу частину триетилортоформіату (7,8мл). Через ще одну годину додають третю частину триетил-ортоформіату Комп’ютерна в ерстка А. Рябко 44 (7,8мл). Одержаний розчин тримають при температурі 80°С впродовж 21 години. Коричневий твердий осад утворюється після охолодження до кімнатної температури. Цей твердий осад відфільтровують, промивають з допомогою ІРА (2×15мл) та сушать з одержанням 8,43г (51% вихід) бажаної сполуки. 1 Н ЯМР: d (D MSO-d6) 10,69 (d, 1Н); 8,93 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,82 (d, 1H); 6,86 (dd, 1H); 4,13 (q, 2H); 3,61 (m, 8H); 2,07 (s, 3H); 1,37 (t, 3H). Одержання 6-ацетамідо-4-хлор-3-ціано-7етоксихіноліну. У 3-горлу 50-мілілітрову колбу, оснащену мішалкою, датчиком температури, холодильником та азотним захистом, поміщають пропенамід (2,0г, 5,58ммоль) та суспендують у ацетонітрилі (16мл). Суміш нагрівають до 60-65°С та оксихлорид фосфору (2,57г, 1,56мл, 3,0екв, d=1,645г/мл) додають краплями впродовж 2 хвилин. Суміш стає прозорою та насичено-червоною впродовж 30 хвилин. Суміш тримають впродовж 14 годин та потім охолоджують до 0-15°С. Додають воду (5мл), тримаючи температур у посудини