Спосіб синтезу інгібіторів сох-2 (циклооксигенази-2) та проміжні сполуки для їх одержання

1 Спосіб синтезу сполуки формули (І) Де присутні 0-2 групи R, кожний з R, R' і R", незалежно, являє собою Сі юалкіл, С-6 ю-арил, аралкіл, галоген, -S(O) m H, S(O) m Ci 6-алкіл, -S(O) m -apnn, нітро, аміно, Сі єалкіламшо, ді-Сі є-алкіламіно, -S(O) m NH2, S(O) m NH-Ci 6-алкіл, -S(O) m NHC(O)CF 3 і ціано, причому алкільна і арильна групи і алкільна і арильна частини аралкілу, -S(O) m -Ci є-алкілу, -S(O) m -apnny, Сі 6-алкіламіно, ді-Сі є-алкіламшо і -S(O) m NH-Ci єалкілу необов'язково заміщені 1-3 групами, вибраними з Сі 4-алкілу, арилу, галогену, гідроксилу, S(O) m H, -S(O) m Ci 6-алкілу, -CN, Сі є-алкокси, аміно, Сі 6-алкіламіно, ді-Сі є-алкіламшо, -S(O) m NH2, S(O) m NH-Ci 6-алкілу, -S(O) m NHC(O)CF 3 1 арилокси, Y являє собою С або N, і m дорівнює 0,1 або 2, при якому проводять взаємодію сполуки формули (II) ос де R -R , кожний незалежно, являє собою Сі єалкіл, арил або аралкіл і X" являє собою ВІДПОВІДНИЙ протиюн, із сполукою формули (III) R1. R 0-2 , (ПО де R, R' і Y мають значення, визначені раніше, в присутності основи з утворенням сполуки формули (І) 2 Спосіб за п 1, в якому отримують сполуку формули (Г) Н^ ^ь. - R' де R, R' і Y мають значення, визначені раніше, спосіб включає взаємодію сполуки формули (II) NR 2 R 3 X" О CO 1 Ю NR4R5 де R -R і X мають значення, визначені раніше, із сполукою формули (IIIі) , (ПО в присутності основи з утворенням сполуки формули (Г) З Спосіб за п 1, в якому присутня одна група R, яка являє собою Сі ю-алкіл, Сє ю-арил, аралкіл, 57143 галоген, -S(O) m H, -S(O) m -Ci є-алкіл, -S(O) m -apanKin, -S(O) m -apHn, нітро або ціано 4 Спосіб за п 3, в якому присутня одна група R, яка являє собою Сі ю-алкіл 5 Спосіб за п 4, в якому присутня одна група R, яка являє собою метил 6 Спосіб за п 2, в якому присутня одна група R, яка являє собою метил, приєднаний наступним чином R' 4 22 Спосіб за п 2 1 , в якому основу вибирають з групи, що складається з ізопропоксиду ЛІТІЮ, третбутоксиду калію, LHDMS, NaHMDS, LDA і NaH 23 Сполука, що має структурну формулу (II) 2 !4R R СН 3 |>_і 7 Спосіб за п 1, в якому У я в л я є собою N 8 Спосіб за п 1, в якому R' являє собою Сб-юарил, заміщений групою -S(O) m - С і є-алкіл 9 Спосіб за п 8, в якому R' являє собою феніл, заміщений метансульфонілом в положенні 4' 10 Спосіб за п 1, в якому R" вибирають з Сі юалкілу, Сє ю-арилу, аралкілу, галогену, -S(O) m H, групи -S(O) m -Ci 6-алкіл, нітро і ціано 11 Спосіб за п 10, в якому R" являє собою галоген або Сє ю-арил 12 Спосіб за п 1 1 , в якому R" являє собою галоген 13 Спосіб за п 12, в якому R" являє собою хлор 14 Спосіб за п 1, в якому групи R2-R5 являють собою Сі 6-алкіл 15 Спосіб за п 14, в якому групи R2-R5 являють собою метил 16 Спосіб за п 1, в якому X" являє собою член, вибраний з групи, що складається з фосфатів, сульфатів, ацетатів, перхлорату, боратів, антимонатів, галогенідів, бензоату і напсилату 17 Спосіб за п 16, в якому X" являє собою член, вибраний з групи, що складається з гексафторфосфату, сульфату, мезилату, тозилату, трифлату, ацетату, трифторацетату, перхлорату, тетрафторборату, тетрафенілборату, гексафторантимонату, хлориду, броміду, фториду, йодиду, бензоату і напсилату 18 Спосіб за п 17, в якому X" являє собою гексафторфосфат 19 Спосіб за п 17, в якому X" являє собою галогенід 20 Спосіб за п 19, в якому галогенід є хлоридом 21 Спосіб за п 1, в якому основу вибирають з групи, що складається з гідроксиду Na і К, карбонату Cs, Сі 6-алкоксидів Li, Na і К, амідів Li, Na і К і гідридів Li, Na і К Даний винахід відноситься до способу синтезу деяких сполук, які інгібують СОХ-2 Додатково включені деякі проміжні продукти синтезу Циклооксигеназа-2 (СОХ-2) є ферментом, який X R" 2 Г-1 3 5 де R -R , кожний незалежно, являє собою Сі еалкіл, арил або аралкіл, R", незалежно, являє собою Сі ю-алкіл, Сє ю-арил, аралкіл, галоген, -S(O) m H, -S(O) m -Ci є-алкіл, S(O) m -apnn, нітро, аміно, Сі є-алкіламшо, ді-Сі єалкіламшо, -S(O) m NH2, -S(O) m NH-Ci є-алкіл, S(O) m NHC(O)CF3 і ціано, причому алкільна і арильна групи і алкільна і арильна частини аралкілу, -S(O) m -Ci є-алкілу, -S(O) m -apnny, Сі єалкіламшо, ді-Сі є-алкіламшо і -S(O) m NH- Сі єалкілу необов'язково заміщені 1-3 групами, вибраними з Сі 4-алкілу, арилу, галогену, гідроксилу, S(O) m H, -S(O) m Ci 6-алкілу, -CN, Сі є-алкокси, аміно, Сі 6-алкіламіно, ді-Сі є-алкіламшо, -S(O) m NH2, S(O) m NH-Ci 6-алкілу, -S(O) m NHC(O)-CF 3 1 арилокси, і X являє собою протиюн, вибраний з групи, що складається з гексафторфосфату, тетрафторборату, тетрафенілборату і гексафторантимонату 24 Сполука за п 23, представлена структурною формулою (ІІ-а) НЫ&2 * R" NMe, 1-а) Де R", незалежно, являє собою Сі ю-алкіл, Сє ю-арил, аралкіл, галоген, -S(O) m H, -S(O) m -Ci є-алкіл, S(O) m -apnn, нітро, аміно, Сі є-алкіламшо, ді-Сі єалкіламшо, -S(O) m NH2, -S(O) m NH-Ci є-алкіл, S(O) m NHC(O)CF3 і ціано, причому алкільна і арильна групи і алкільна і арильна частини аралкілу, -S(O) m -Ci є-алкілу, -S(O) m -apnny, Сі єалкіламшо, ді-Сі є-алкіламіно і -S(O) m NH-Ci єалкілу необов'язково заміщені1-3 групами, вибраними з Сі 4-алкілу, арилу, галогену, гідроксилу, S(O) m H, -S(O) m Ci 6-алкілу, -CN, Сі є-алкокси, аміно, Сі 6-алкіламіно, ди-Сі є-алкіламшо, -S(O) m NH2, S(O) m NH-Ci 6-алкілу, -S(O) m NHC(O)-CF 3 1 арилокси, і X" являє собою ВІДПОВІДНИЙ катіон 25 Сполука за п 24, в якій R" являє собою галоген 26 Сполука за п 25, в якій галоген є хлором 27 Сполука за п 24, в якій X являє собою гексафторфосфат причетний до болю, запалення, індукованих гормонами скорочень матки і зростання деяких типів ракових захворювань Донедавна була охарактеризована тільки одна форма циклооксигенази, 57143 вона відповідає циклооксигеназі-1 або конститутивному ферменту, спочатку ідентифікованому в бичачих сім'яних пухирцях Недавно був клониований, секвенований і охарактеризований ген ще однієї індукованої циклооксигенази (циклооксигеназа-2) з пташиних, мишачих і людських джерел Цей фермент відрізняється від циклооксигенази-1 СОХ-2 швидко і легко індукується різними агентами, втому числі мітогенами, ендотоксином, гормонами, цитокинами і факторами зростання У той час як конститутивний фермент, циклооксигеназа1, відповідальний переважно за ендогенну базальну секрецію простагландинів і, виходячи з цього, грає важливу роль в їх фізіологічних функціях, таких як підтримка шлунково-кишкової ЦІЛІСНОСТІ І ниркового кровотоку, індукована форма, циклооксигеназа-2, головним чином відповідальна за патологічні дії простагландинів, коли швидке індукування цього ферменту відбувається у ВІДПОВІДЬ на такі агенти, як запальні агенти, гормони, фактори зростання і цитокини Таким чином, селективний інгібітор циклооксигенази-2 буде знижувати лихоманку, інгібувати запальний процес, протидіяти скороченням матки, що індукуються гормонами і володіти сильною протираковою дією, нарівні із зниженою здатністю викликати деякі засновані на цьому механізмі побічні дії і m дорівнює 0,1 або 2, що включає взаємодію сполуки формули II Однією метою даного винаходу є надання схеми синтезу інгібуючих СОХ-2 сполук, в якій використовують знижені температури при синтезі Ще однією метою винаходу є використання синтетичного шляху, який забезпечує високі виходи Наступною метою даного винаходу є надання синтетичної схеми, яка використовує мінімум стадій способу Ці І ІНШІ ЦІЛІ будуть зрозумілі звичайному фахівцеві в даній області з інформації, що міститься в даному описі Короткий виклад суті винаходу Описується спосіб синтезу сполук формули І в якій R, R' і Y мають визначені раніше значення, в присутності основи з отриманням сполуки формули І Включаються також деякі проміжні сполуки Винахід описується детально з використанням термінів, що визначаються нижче, якщо не обумовлено інше Термін "алкіл" відноситься до одновалентного, утвореного з алкану (вуглеводню) радикалу, що містить від 1 до 15 атомів вуглецю, якщо не обумовлене інше Він може бути прямим, розгалуженим або циклічним Переважні нерозгалужений або розгалужені алкільні групи включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил і трет-бутил Переважні циклоалкільні групи включають циклопентил 2 NR R 3 X" 4 NR B 5 2 5 в якій R -R , кожний незалежно, представляє Сі 6-алкіл, арил або аралкіл і X" представляє ВІДПОВІДНИЙ протиюн, із сполукою формули III НІ І ЦИКЛОГЄКСИЛ Алкіл включає також нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, яка містить або уривається циклоалкіленовою частиною Приклади її включають наступні в якій присутні 0-2 групи R, кожний з R, R' і R", незалежно, представляє Сі ю-алкіл, Сє ю-арил, аралкіл, галоген, -S(O)mH, 8(O)mCi 6-алкіл, -S(O)m-apnn, нітро, аміно, Сі єалкіламшо, ди-Сі є-алкіламшо, -S(O)mNH2, S(O)mNH-Ci 6-алкіл, -S(O)mNHC (О) CF3 і ціано, причому алкільна і арильна групи і алкільна і арильна частини аралкілу, -S(O)m-Ci є-алкілу, -S(O)mарилу, Сі 6-алкіламшо, ди-Сі є-алкіламіно і S(O)mNH-Ci 6-алкіла необов'язково заміщені 1 -З групами, вибраними з Сі 4-алкілу, арилу, галогену, гідроксилу, -S(O)mH, -S(O)mCi є-алкілу, -CN, Сі єалкокси, аміно, Сі є-алкіламшо, ди-Сі є-алкіламіно, -S(O)mNH2, -S(O)mNH-Ci 6-алкілу, S(O)mNHC(O)CF31 арилокси, Y представляє С або N, де х плюс у = числу від 0 до 10 і w плюс z дорівнює числу від 0 до 9 Алкіленова і одновалентна алкільна частина^) алкільної групи може бути приєднана в будьякій доступній точці приєднання до циклоалкіленовоі частини Коли присутній заміщений алкіл, він відноситься до нерозгалуженої, розгалуженої або циклічної алкільної групи, визначеної вище, заміщеної 1-3 групами, визначеними відносно кожної змінної Термін "алкокси" відноситься до груп позначеної довжини або в нерозгалуженій, або в розгалуженій конфігурації Прикладами таких алкоксигруп є метокси, етокси, пропокси ізопропокси, бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, пентокси, ізопентокси, гексокси, ізогексокси і тому подібне 57143 Термін "галоген" включає фтор, хлор, бром і йод Арил відноситься до ароматичних кілець, наприклад, фенілу, заміщеному фенілу і подібним групам, а також до кілець, які зконденсовані, наприклад, нафтилу Арил, таким чином, містить щонайменше одне кільце, що має, щонайменше, 6 атомів, причому присутні аж до двох таких кілець, що містять аж до 10 атомів з подвійними зв'язками, що чергуються (резонуючими) між сусідніми атомами вуглецю Переважними арильними групами є феніл і нафтил Переважні заміщені ар или включають феніл і нафтил, заміщені однією або двома групами X представляє ВІДПОВІДНИЙ протиюн Отже, проміжні продукти формули II є формами солей, які можуть бути або можуть не бути "фармацевтичне прийнятними", визначеними нижче Підгрупа значень Х~, які представляють особливий інтерес, включає наступні фосфати, наприклад гексафторфосфат і тому подібне, сульфати, сульфонати, наприклад, мезилат (метансульфонат-), тозилат (толуолсульфонат), трифлат (трифторметилсульфонат) і тому подібне ацетати, наприклад ацетат, трифторацетат і тому подібне, перхлорат, борат, наприклад тетрафторборат, тетрафенілборат і тому подібне, антимонат, наприклад гексафторантимонат, галогенід, наприклад СІ, F, Вг і І, бензоат і напсилат Переважні значення X , які використовують в описаному тут способі, вибрані з групи, що складається з гексафторфосфату, галогенідів, сульфату, сульфонатів, трифторацетат}', перхлорату, тетрафторборату, тетрафенілборату і гексафторантимонату Солі, ЩО ОХОПЛЮЮТЬСЯ терміном "фармацевтичне прийнятні солі", ВІДНОСЯТЬСЯ ПО суті до нетоксичних солей сполук, які звичайно отримують взаємодією вільної основи з ВІДПОВІДНОЮ органічною або неорганічною кислотою Характерні представники солей включають наступні ацетат, бензоат, галогеніди, напсилат і фосфат/дифосфат Переважні значення X , які стосуються нових проміжних продуктів, описаних тут включають гексафторфосфат, тетрафторборат, тетрафенілборат і гексафторантимонат Сполуки, що використовуються в даному винаході, можуть містити один або декілька асиметричних атомів вуглецю і можуть існувати в рацемічній і оптично активних формах Всі ці сполуки є корисними в межах об'єму даного винаходу Коли сполука є хіральною, поряд зі сумішами енантюмерів включаються окремі енантюмери, по суті ВІЛЬНІ від іншого енантюмеру Мають місце також поліморфи і гідрати вказаних сполук Сполуки формули І можна вводити у вигляді пероральних дозованих форм, таких як таблетки, капсули (кожна включає готові препаративні форми з регульованим у часі вивільненням і тривалим вивільненням активного інгредієнта), ПІЛЮЛІ, порошки, гранули, еліксири, настойки, суспензії, сиропи і емульсії Крім того, їх можна також вводити парентерально, наприклад, за допомогою внутрішньовенної (у вигляді як болюсу, так і інфузії), внутрішньочеревної, підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції 8 Використовуються васт}пш абревіатури Me Et n-Pr, Pr з Pr a By, Bu і Bu s-Bu tBu cPr c-Su с Pen с Hex Bn BOC, Boc BOP обч CB2 Cbz GDI DCC DCM D1CA ДМФ DMAP DSC BDC El-MS EtOAc EtOH ЄКВ FAB-MC HMDS HOAc HOBT, - метил, = етит, = нормальний прошл, = вонрошч, = нормальний бутил, ~ ізобугял, = вторинний бутил, = третинний бутил. = циклопротя. = циклобугия, = цикловентил, ~ ЩІКЛОГЄКСЮ1, = бензил, = грєт-бзттілоксикарбоніл^ = гексафторфосфзт бензотриаэол-1-ито».си-трис(дим«ггаламй = обч0сіений, » ~ бешилоксикарбошл, = Ы,№-кар6отлдиШ1дазол, = дициклогекшпкарбодимід» = дихлормеган, = диізопротдеппамш ^ N, N-Дйметилформамщ, = 4- диметнлашвошридин, = N, Н'-Дйсукдктмідалкарбоиат, - пдрохлорид 1 '(3-дич9гияамінопроиш>3- етилкарбодиіміда, = мае-сіімсгроекопія з електронною юнізащєю, = етилацетат, = етанол, ~ екв!ваяент, = мас'і,ііс.ктро«етрія з бомбардуванням швщщими атомами. = біс(грвметшісичіл)амід. = оцтова квсяота. ~ пдроксибензотрііаіол. HOBt PXBT KHMDS LAH LDA LHMDb MeOH МФ МГц PXCT NMM ЯМР Ph охрим Ті А ТГФ ТШХ TMC 1111 рідинна \роматографія нисокога тиску, = бю(три_метилсилш)амщ калію, = гпійалюмінійпдрид, = діетилачщ літію. - 6іс