Солі n-[6-цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4′-(трифторметокси)[1,1′-дифеніл]-3-карбоксаміду
Номер патенту: 103049
Опубліковано: 10.09.2013
Автори: Уейкол Ліладхар Мурлідхар, де ла Круз Мерилін, Ву Раеанн, Додд Стефані Кей, Баджва Джогіндер Сінгх
Формула / Реферат
1. Дифосфатна сіль N-[6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду.
2. Фармацевтична композиція, що містить:
(а) терапевтично ефективну кількість солі за п. 1 і
(б) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, розчинник або eксципієнт.
3. Лікарський засіб, що містить терапевтично ефективну кількість солі за п. 1, для застосування при лікуванні захворювання, обумовленого модулюванням активності хеджхог сигнального шляху.
Текст
Реферат: У заявці описане одержання і наведені характеристики солей Ν-[6-(циc-2,6-диметилморфолін-4іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду. UA 103049 C2 (12) UA 103049 C2 F F F O H N N O N O UA 103049 C2 5 Передумови створення винаходу Галузь винаходу Цей винахід відноситься до солей N-[6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду, а також до фармацевтичних композицій, що містять такі солі, і до способів лікування з використанням таких солей. Рівень техніки Як випливає з WO 2007/131201 N-[6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксамід має формулу (I): F F F O H N N O N O 10 15 20 25 30 35 40 45 (I). Ця сполука має цінні фармакологічні властивості і, тому воно може бути використана, наприклад, як модулятор активності хеджхог сигнального шляху, що придатний для терапії захворювань, обумовлених модулюванням активності хеджхог сигнального шляху. WO2007/131201 не розкриває яких-небудь конкретних солей, гідратів солей або сольватів N-[6(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)-піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3карбоксаміду. Було виявлено, що солі цього винаходу демонструють, на додаток до гарних фізико-хімічних властивостей, високу проникність і високу біодоступність. Короткий виклад винаходу Цей винахід відноситься до солей N-[6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду. Кращі варіанти здійснення винаходу відносяться до гідрохлориду, дифосфату і сульфату N-[6-(цис-2,6-диметилморфолін-4іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду. Крім того, цей винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять: (а) терапевтично ефективну кількість заявленої солі N-[6-(цис-2,6-диметилморфолін-4іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду і (б) щонайменше, один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, розчинник або ексципієнт. Цей винахід також відноситься до способу лікування захворювання, обумовленого модулюванням активності хеджхог сигнального шляху, що включає стадію введення суб'єктові, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості заявленої солі N-[6-(цис-2,6диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду. Короткий опис фігур На фіг. 1 представлена рентгенівська дифрактограма дифосфату N-[6-(цис-2,6диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду. На фіг. 2 представлена рентгенівська дифрактограма моносульфату N-[6-(цис-2,6диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду. На фіг. 3 представлена рентгенівська дифрактограма моногідрохлориду N-[6-(цис-2,6диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду. Докладний опис винаходу Як використовується в цій заявці, термін «сіль» відноситься до сполуки, отриманої за допомогою взаємодії лікарського засобу на основі органічної кислоти або основи з фармацевтично прийнятною органічною або неорганічною кислотою або основою; як використовується в цій заявці, термін «сіль» включає гідрати і сольвати солей, отриманих відповідно до винаходу. Приклади фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних кислот або основ перераховані, наприклад, у таблицях 1-8 Handbook of Pharmacutical Salts, під ред. P.H. Stahl і C.G. Wermuth, VHCA, Zurich 2002, стор. 334-345. Зокрема, солі включають гідрохлоридні, фосфатні, сульфатні, мезилатні, езилатні та безилатні форми, але не 1 UA 103049 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обмежуються ними. Як використовується в цій заявці термін «поліморф» відноситься до окремої «кристалічної модифікації» або «поліморфній формі» або «кристалічній формі», які відрізняються одна від одної за характером рентгенівських дифрактограм, фізико-хімічним і/або фармакокінетичним властивостям, і термодинамічній стійкості. Один з варіантів здійснення цього винаходу відноситься до солей N-[6-(цис-2,6диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду. У кращих варіантах здійснення сіль обрана з моногідрохлориду, дифосфату і моносульфату N[6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3карбоксаміду. Особливо кращий варіант реалізації цього винаходу відноситься до дифосфату і моносульфату N-[6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду. Цей винахід може бути використаний для лікування карциноми, включаючи карциному сечового міхура (включаючи прогресуючий і метастатичний рак сечового міхура), грудей, товстої кишки (включаючи, колоректальний рак), нирок, печінки, легенів (включаючи, дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легенів і аденокарциному легенів), яєчників, простати, яєчок, сечостатевого тракту, лімфатичної системи, прямої кишки, гортані, підшлункової залози (включаючи екзокринну та ендокринну карциному підшлункової залози), стравоходу, шлунка, жовчного міхура, шиї, щитовидної залози і шкіри (включаючи, пласкоклітинну карциному), пухлин центральної та периферичної нервових систем, включаючи, астроцитому, нейробластому, гліому, бластому кісткового мозку і невриному; пухлин мезенхімального походження, включаючи фібросаркому, рабдоміосаркому і остеосаркому, та інших пухлин, включаючи меланому, карциному з клітин Меркеля, пігментну ксеродерму, кератоакантому, семіному, фолікулярний рак щитовидної залози і тератокарциному. Цей винахід може також бути використаний для лікування мастоцитозу, пухлин ембріональних клітин, дитячих сарком та інших видів раку. Цей винахід також придатний для інгібування росту і проліферації гематобластозів лімфоїдного походження, таких як лейкемія, включаючи гострий лімфоцитарний лейкоз (ALL), гострий лімфобластний лейкоз, В-клітинну лімфому, Т-клітинну лімфому, лімфому Ходжкінса, неходжкінську лімфому, волосяноклітинну лімфому, гістиоцитну лімфому та лімфому Беркітта; і гематобластозів мієлоїдного походження, включаючи гострий і хронічний мієлолейкоз (CML), мієлодиспластичний синдром, мієлоїдну лейкемію і промієлоцитарний лейкоз. Приклад 1 Одержання дифосфатної солі. В 250 мл трьохгорлечкову колбу в атмосфері азоту поміщають 7,0 г (0,0144 моля) вільної основи [6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]аміду 2-метил-4'трифторметоксидифеніл-3-карбонової кислоти і 178,5 мл ацетонітрилу, хроматографічної чистоти. Суспензію нагрівають до 58ºС в атмосфері азоту протягом 20 хв з одержанням прозорого розчину. Потім до реакційного розчину протягом 18 хв додають 3,405 г 85% фосфорної кислоти у воді (2 екв.). Протягом 5 хв при додаванні фосфорної кислоти осаджується дифосфат N-[6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду. Білу суспензію перемішують і прохолоджують до кімнатної температури протягом 100 хв. Після цього суспензію прохолоджують до 0 ± 5ºС протягом 5 хв і перемішують 1 год. Потім суміш фільтрують на лійці Бюхнера і отриману тверду речовину промивають ацетонітрилом (3 х 9,4 мл). Лікарська речовину сушать у вакуумі при 50ºС протягом 16 год. з одержанням 9,63 г фосфатної солі (вихід: 98%). Приклад 2 Одержання моносульфатної солі В 100 мл трьохгорлечкову колбу в атмосфері азоту поміщають 3,0 г (6,18 ммоля) вільної основи N-[6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1’дифеніл]-3-карбоксаміду і 35 мл ацетонітрилу, хроматографічної чистоти. Суспензію нагрівають до 50ºС в атмосфері азоту протягом 30 хв з одержанням прозорого розчину. Потім до суміші протягом 10 хв додають 1,5 мл 6М сірчаної кислоти (1,5 екв). Після цього суміш перемішують при 50ºС протягом 3 год. і прохолоджують до 25ºС протягом 25 хв. Протягом 5 хв осаджується тверда речовина. Суспензію перемішують 16 год. при 25ºС. Після цього суміш фільтрують на лійці Бюхнера і твердий осад промивають 10 мол ацетонітрилу. Лікарську речовину сушать у вакуумі при 55ºС протягом 16 год. з одержанням 3,0 г сульфатної солі (вихід: 83%). Приклад 3 Одержання моногідрохлоридної солі В 100 мл трьохгорлечкову колбу в атмосфері азоту поміщають 3,0 г (6,18 ммоля) вільної основи N-[6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1’ 2 UA 103049 C2 5 10 дифеніл]-3-карбоксаміду і 25 мл ацетону, хроматографічної чистоти. Суспензію перемішують 25 хв при 25ºС в атмосфері азоту з одержанням прозорого розчину. Потім до суміші протягом 10 хв додають 1,5 мл 6М соляної кислоти (1,5 екв). Протягом 5 хв осаджується тверда речовина. Суспензію перемішують 16 год. при 25ºС. Після цього суміш фільтрують на лійці Бюхнера і тверду речовину промивають 10 мл ацетону. Лікарська речовину сушать у вакуумі при 55ºС протягом 16 год. з одержанням 3,0 г гідрохлоридної солі (вихід: 93%). Приклад 4 У нижченаведеній таблиці 1 наведені показники стабільності, обмірювані за розпадом продуктів (або аналізу) і появою кольору. Розпад продуктів (DP) аналізували методом ВЕРХ (див. таблицю 3). Він розраховувався як площа-% продуктів. Композиції сумішей такі (у мас.% ) Суміш 1: лактоза 200 меш/модифікований кукурудзяний крохмаль 1500 LM/аеросил 200/стеарат магнію 78,5:20:0,5:1 (мас./мас./мас./мас.). Суміш 2: маніт/Avicel РН102/Cutina HR (57:38:5) (мас./мас./мас.). Таблиця 1 Сольова форма Дифосфат Моносульфат Моногідрохлорид Умови дослідження DP CL DP CL DP CL [% ] [% ] [% ] Лікарська речовина до стрес-тесту У сухому вигляді 1,02 0,42 0,30 0,2 % розчини або суспензії, 2 тижні 50°C pH 1 0,99 A pH 3 1,07 A pH 5 1,04 A pH 7 1,06 A pH 9 1,05 A pH 11 1,03 A Вода 1,07 0,41 0,31 A A A Метанол 1,02 A* 0,68 A* 2,06 A* Ацетонітрил 1,93 A* 0,44 A* 0,38 A* Ацетонітрил/Вода (50:50) 1,10 A* 0,80 A* 1,72 A* 2% (або 5%) розчини або суспензії, 1 день, кімнатна температура 0,5% CMC 0,45 0,33 A A A HPMC целюлоза 4000 0,5% 1,04 0,47 0,32 A A A Tween 80, 0,8% 1,07 0,43 0,31 A A A Твердий стан, 2 тижні 50°C, герметичний контейнер У сухому вигляді (ВЕРХ) 1,03 A 0,40 A 0,31 A У сухому вигляді (рентгенівська без змін без змін без змін дифракція) Твердий стан, 2 тижні 80°C, герметичний контейнер У сухому вигляді (ВЕРХ) 1,06 A 0,43 A 0,35 A У сухому вигляді (ДСК) без змін без змін без змін 2 тижні 50°C, герметичний контейнер 1% у суміші 1 0,96 A 0,41 A 0,27 A 1% у суміші 2 1,11 A 0,44 A 0,39 A Твердий стан, 2 тижні 50°C/ 75% відн. вологості У сухому вигляді (ВЕРХ) 0,96 A 0,42 A 0,29 A У сухому вигляді невеликі зміни* без змін без змін (рентгенівська дифракція) Твердий стан, 2 тижні 80°C/ 75% відн. вологості У сухому вигляді (ВЕРХ) 1,02 A 1,34 A 0,35 A 3 UA 103049 C2 Таблиця 1 Умови дослідження У сухому вигляді (рентгенівська дифракція) зміни** 1% у суміші 1 1% у суміші 2 У сухому вигляді (ВЕРХ) У сухому вигляді (рентгенівська дифракція) 2 дні 80% відн. вологості пластина з нержавіючої сталі 5 10 15 Дифосфат DP CL [% ] Сольова форма Моносульфат DP CL [% ] без змін 2 тижні 50°C/ 75% відн. вологості 1,59 A 0,70 A 1,01 A 0,41 A Ксенонове світло (приблизно 1200 клк) 1,35 A 1,1 A без змін без змін Об'ємний показник корозії без видимих змін без видимих змін на на поверхні поверхні пластини пластини Моногідрохлорид DP CL [% ] без змін 2,85 0,31 A A 1,46 B без змін без видимих змін на поверхні пластини * У порівнянні з дифосфатом (до стрес-тесту) на рентгенівській дифрактограмі присутній новий пік. ** Рентгенівська дифрактограма аналогічна дифрактограмі фосфату, але з одним додатковим піком. Суспензія * Прозорий розчин після стрес-тесту - Дослідження не проводилося А Немає зміни кольору B Легке знебарвлення C Помірне знебарвлення D Сильне знебарвлення Приклад 5 У нижченаведеній таблиці 2 представлені хімічні і фізико-хімічні характеристики. Таблиця 2 Параметр Елементний аналіз %C %H %F %N %O %P %S % Cl Сольова форма Моносульфат Моногідрохлорид розрахунок. знайдене розрахунок. знайдене 53,51 53,28 59,83 60,11 4,84 4,91 5,21 5,06 9,77 9,44 10,92 10,69 7,2 7,08 8,05 7,88 19,19 20,29 9,2 9,93 Дифосфат Розрахунок. знайдене 45,82 46,06 4,73 5 8,36 8,35 6,17 6,08 25,82 25,29 9,09 9,22 5,49 5,68 . 6,79 . 6,33 ДСК-чистота Швидкість нагрівання 10°C/хв немає даних немає даних ВЕРХ-чистота (наприклад, у % площі) 1,02 0,42 Температура плавлення (ДСК) Швидкість нагрівання o [ C/хв] 10 10 4 немає даних 0,30 10 UA 103049 C2 Таблиця 2 Параметр Сольова форма Моносульфат Дифосфат Ентальпія плавлення (Дж/г) немає даних У воді pH 1%-го розчину або суспензії 2,02 1,45 Розчинність (приблизно при 25°C, мг/мл) немає даних 0,1 н. HCL 0,004 (кінцевий pH 1,04) 0,003 (кінцевий pH 1,09) Фосфатний буфер, pH 6,8 0,001 (кінцевий pH 2,86) 0,002 (кінцевий pH 1,82) Вода 0,009 (кінцевий pH 1,94) 0,007 (кінцевий pH 1,26) Метанол Етанол 2-Пропанол Ацетон Етилацетат Ацетонітрил Швидкість нагрівання 10°C/хв (%) HCl 0,1 н. Вода Вода + ПАВ (SDS) ЯМР >40 24,4 19,7 19,7 14,3 4 2,8 1,7 0,3 0,09 0,4 1,4 Термогравіметрія (% втрати маси) 0,19% при 150°C 1,89% при 150°C Залишкові розчинники (%) Гептан: 0,0001463, Ацетонітрил: 0,419087, Ацетонітрил, Вода:1,36, -1 -2 Швидкість внутрішнього розчинення (мг хв см ) змінюється хім.зрушення змінюється хім.зрушення Моногідрохлорид немає даних 1,69 0,002 (кінцевий pH 1,02) 0,000 (кінцевий ph 5,93) 0,005 (кінцевий pH 1,67) >40 56,4 10,3 3,2 2,5 4,1 0,48% при 150°C Ацетон: 0,0002356, Вода: 0,4,. змінюється хім.зрушення *Спроби виміряти швидкість внутрішнього розчинення не були успішними через малу розчинність. 5 Приклад 6 У нижчеподаній таблиці 3 представлені морфологічні властивості. Таблиця 3 Параметр Сольова форма Моносульфат Дифосфат Моногідро-хлорид Термічні властивості Як є: - ДСК - рентгенівська дифракція (кристалічність) Після нагрівання і охолодження - ДСК - рентгенівська дифракція 213°C немає даних немає даних кристалічний кристалічний кристалічний немає даних немає даних немає даних немає даних немає даних немає даних 5 UA 103049 C2 Таблиця 3 Параметр Як є - втрата маси при висушуванні за даними ТГА (%) DVS Відн. вологість (%) 0,0 25,0 50,0 75,0 85,0 95,0 -рентгенівська дифракція після DVS-тесту Вода Буфер з pH 6,8 Буфер з pH 3 0,1 н. розчин HCl Метанол Етанол Ізопропанол Етилацетат Ацетон Ацетонітрил Сольова форма Дифосфат Моносульфат Гігроскопічність 0,19 при 150°C виділ. маса, змін% -0,038 0,136 0,341 1,268 1,828 3,420 погл. маса, змін% . 0,000 0,059 0,149 0,270 0,400 3,420 1,89 при 150°C погл. маса, змін% . 0,000 1,232 1,455 1,634 1,835 2,330 без змін виділ. маса, змін% 1,007 1,256 1,495 1,716 2,330 без змін Моногідро-хлорид 0,48 при 150°C погл. маса, видел. змін% маса, змін% -0,0001 0,3334 0,4660 0,5753 0,6525 0,8784 -0,0114 0,3799 0,4932 0,6069 0,6817 0,8784 без змін Кристалічна модифікація після 72 год. струшування ДСК/рентг. ДСК/рентг. ДСК/рентг. дифр-я/ТГ дифр-я/ТГ дифр-я/ТГ Рентг. дифракто-грама змінилася, відрізняється Дисоціював до вільної Дисоціював до вільної від вільної основи. основи. основи. Кінцевий pH 1,94 Кінцевий pH 1,26 Кінцевий pH 1,94 Рентг. дифрактограма змінилася, відрізняється Дисоціював до вільної від вільної основи. основи. Кінцевий pH 2,86 Кінцевий pH 1,82 Рентг. дифрактограма Дисоціював до вільної змінилася, відрізняється основи. від вільної основи. Кінцевий pH 2,00 Кінцевий pH 2,15 Рентг. дифрактограма змінилася, відрізняється від вільної основи. Y, кристалічний на кристалічний Рентг. дифрактограма змінилася, відрізняється від вільної основи. Рентг. дифрактограма змінилася, N, форма не змінилася кристалічність менше початкової. N, форма не змінилася N, форма не змінилася N, форма не змінилася N, форма не змінилася Y, кристалічний на N, форма не змінилася кристалічний N, форма не змінилася N, форма не змінилася Вплив здрібнювання 6 Форма не змінилася. Кінцевий pH 5,93 Дисоціював до вільної основи. Кінцевий pH 2,89 Рентг. дифрактограма змінилася, відрізняється від вільної основи. N, форма не змінилася N, форма не змінилася N, форма не змінилася N, форма не змінилася N, форма не змінилася UA 103049 C2 Таблиця 3 Сольова форма Дифосфат Моносульфат Немає змін на Немає змін на рентгенограмі рентгенограмі Вплив стиснення Немає змін на Немає змін на рентгенограмі рентгенограмі N – ні, Y – так Параметр 5 Моногідро-хлорид Немає змін на рентгенограмі Немає змін на рентгенограмі Приклад 7 Дані по ТК на пацюках для дифосфату N-[6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2метил-4'-(трифторметокси)[1,1’-дифеніл]-3-карбоксаміду, дозованого у вигляді суспензії, з 10кратним збільшенням дози, вказують на 3,1-кратне збільшення при експозиції від 10 до 100 мг/кг. Експозиція в групі серед пацієнтів злегка змінювалася, особливо при великій дозі (100 мг/кг) (див. таблицю 4). Таблиця 4 пацюк AUC0-24 (нг*ч/мл) 10 001 002 003 43300 52800 49400 AUC0-24/доза (нг*ч/мл)/ (мг/кг/день) 4330 5280 4940 100 004 005 006 232000 96800 131000 2320 968 1310 дозування (мг/кг) 10 2820 3160 3100 Cmax/доза (нг/мл)/ (мг/кг/день) 282 316 310 14800 4520 7490 148 45,2 74,9 Cmax (нг/мл) tmax (год.) 8,00 8,00 4,00 8,00 8,00 8,00 Приклад 8 Суспензію суміші вільної форми і дифосфату N-[6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1’-дифеніл]-3-карбоксаміду давали пацюкам дозами 3 мг/кг і 2,1 мг/кг, відповідно. Було виявлено, що дифосфатна сіль забезпечує велике (16-кратне) збільшення експозиції у порівнянні з вільною формою, як викладено в таблиці 5. 15 Таблиця 5 2,1 мг/кг PO дози в суспензії Параметр PK AUClast (нМ*год.) AUClast/доза (нМ*год.)/мг/кг AUCinf (нМ*год.) AUCinf/доза(нМ*год.)/мг/кг C0/Cmax (нМ) Cmax/доза (нМ/мг/кг) Tmax (год.) %F 20 3,0 мг/кг PO дози в суспензії Дифосфатна сіль Вільна основа* середнє 5747 2737 5917 2818 947 451 2,00 48% SD 1395 664 1451 691 167 79,3 0,00 середнє 510 170 512 171 237 78,9 0,500 3% SD 153 51 140 46.7 76,3 25,4 0,00 IV 3 мг/кг** Вільна основа середнє 17500 5830 17500 5840 6108 SD n=2 n=2 n=2 n=2 n=2 Приклад 9 Докладно про методики, прилади і стандарти, що використовуються у прикладах 4-5. 1) Значення рН Для визначення рН приблизно 10 мг солі N-[6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1’-дифеніл]-3-карбоксаміду поміщають в 20 мл ємність і додають 7 UA 103049 C2 5 10 15 10 мл відповідного буфера або води. При вимірюванні рН розчини безупинно перемішують. 2) Визначення приблизної розчинності Надлишок солей приводять у рівноважний стан у розчинниках протягом 1 дня при 25 ± 0,5ºС. Суспензії відфільтровують і фільтрат відбирають для визначення розчинності методом ВЕРХ. 3) Гігроскопічність Ізотерми сорбції/десорбції: прилад - Surface Measuring System DVS-1, температура 25 ± 0,5ºС. 4) Поліморфна поведінка Суспензії солей N-[6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'(трифторметокси)[1,1’-дифеніл]-3-карбоксаміду перемішують при високій швидкості протягом 24 год. при 25 ± 0,5ºС. Потім суспензії фільтрують і відбирають тверду речовину для XRPD-аналізу. 5) Метод ВЕРХ Стовпчик: Symmetry С18, діаметр частинок 3,5 мкм, 4,6х 75 мм (Waters) Температура стовпчика: 35 градусів Швидкість потоку: 1 мл/хв Рухлива фаза: А= 0,1% TFA у воді і В= ацетонітрил Таблиця градієнтів (Таблиця 6) дана нижче: Таблиця 6 Час (хв) 1 2 3 4 Потік (мл/хв) 1,00 1,00 1,00 1,00 10 10,5 10,6 %A 85 15 15 85 %B 15 85 85 15 20 25 30 35 Стабільність отриманих зразків для ВЕРХ-аналізу: До фосфату в буферному розчині з рН=1 додають ацетонітрил для розведення 0,2% суспензії до 0,1% прозорого розчину. До фосфату в залишку буферних розчинів додають тетрагідрофуран для розведення 0,2% суспензії до 0,1% прозорого розчину. До солей у воді додають ацетонітрил для розведення 0,2% суспензії до 0,1% прозорого розчину. До солей у метанолі, ацетонітрилі або суміші ацетонітрил/вода (50:50, об./ об.) додають відповідний розчинник або суміш розчинників для розведення 0,2% суспензії до 0,1% прозорого розчину. До солей в 0,5% СМС, 0,5% HPMC целюлозі або 0,8% Tween 80, додають тетрагідрофуран і воду для розведення 2% суспензію до 0,1% прозорого розчину і одержання 50:50 (об./ об.) тетрагідрофуран/вода. Для об'ємної стабільності зразків (включаючи зразки в сумішах ексципієнтів) додають ацетонітрил/воду (80:20, об./ об.) для одержання 0,1% прозорого розчину. Приклад 10 Сульфат і дифосфат N-[6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'(трифторметокси)[1,1’-дифеніл]-3-карбоксаміду (сполука А в нижченаведеній таблиці 7) вводять пацюкам лінії Wistar у вигляді суспензії 1мг/мл в 0,5% метилцелюлози/0,5% Tween 80 у дозуванні 10 мл/кг. Виявлено, що дифосфат демонструє в 1,6 рази більшу експозицію в термінах AUC (0-24 години) нг*ч/мл у порівнянні з сульфатом. Результати показані нижче в таблиці 7. Таблиця 7 Сполука А дифосфат 10 10 AUC0-24 /доза (нг*год./мл) /(мг/кг/день) Cmax (нг/мл) Cmax/доза (нг/мл)/ (мг/кг/день) tmax (год.) 1b 25900 2590 1900 190 4 28700 36200 2870 3620 1860 3560 190 360 2 1 001 43300 4330 2820 282 8 002 003 Сполука А сульфат пацюк AUC0-24 (нг*год./ мл) 2b 3b сполука доза (мг/ кг) 52800 49400 5280 4940 3160 3100 316 310 8 4 40 8 UA 103049 C2 5 10 Як показано в таблиці 7, середнє tmax для сульфату (2,3 год.) менше у порівнянні з дифосфатом (6,7 години). Середнє tmax /доза для фосфату становить 303, а для сульфату - 244. Середнє auc/доза для фосфату становить 4850, для сульфату - 3030. У цілому, сульфат демонструє меншу експозицію in vivo (приблизно на 40% менше), ніж дифосфат. При описі цього винаходу з посиланнями на конкретні варіанти його здійснення, очевидно, що різні його зміни, модифікації і варіації можуть бути здійснені без відхилення від описаного тут основного винахідницького задуму. Відповідно передбачається, що винахід містить у собі всі такі зміни, варіації та модифікації, що відповідають його суті, що й підпадають під повний об'єм формули цього винаходу. Усі згадані патенти, патентні заявки та інші публікації, у всій повноті, включені в дану заявку за допомогою посилання. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 1. Дифосфатна сіль N-[6-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду. 2. Фармацевтична композиція, що містить: (а) терапевтично ефективну кількість солі за п. 1 і (б) щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, розчинник або eксципієнт. 3. Лікарський засіб, що містить терапевтично ефективну кількість солі за п. 1, для застосування при лікуванні захворювання, обумовленого модулюванням активності хеджхог сигнального шляху. 9 UA 103049 C2 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюSalts of n-[6-cis-2,6-dimethylmorpholin-4yl0pyridine-3yl]-2-methyl-4'-(trifluoromethosy)[1,1'biphenyl]-3-carboxamide
Автори англійськоюBajwa, Joginder Singh, de la Cruz, Marilyn, Dodd, Stephanie Kay, Waykole, Liladhar Murlidhar, Wu, Raeann
Автори російськоюВу Раэанн
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/5377, C07D 413/04, A61K 35/00
Мітки: n-[6-цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4'-(трифторметокси)[1,1'-дифеніл]-3-карбоксаміду, солі
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/12-103049-soli-n-6-cis-26-dimetilmorfolin-4-ilpiridin-3-il-2-metil-4-triftormetoksi11-difenil-3-karboksamidu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Солі n-[6-цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)піридин-3-іл]-2-метил-4′-(трифторметокси)[1,1′-дифеніл]-3-карбоксаміду</a>
Попередній патент: Схема множини несучих для керування і процедур, що містять формування пар несучих
Наступний патент: Спосіб одержання інгібіторів sglt2
Випадковий патент: Укропський тактичний ніж "іван сірко" (утн "іс")