Полімери, що біологічно розкладаються, зшиті фосфатами, композиції, вироби і способи для їх виготовлення і використання

1 Полімер, що біологічно розкладається, який включає мономерні ланки, що повторюються, формули І або II О С-Мі-Х ff fl о R Де X = -О- або -NR'-, де R' являє собою Н або алкіл, Мі і М 2 незалежно один від одного являють собою (1) аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, Y = -О-, -S- або -NR'-, де R' являє собою Н або алкіл, L - аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, R - Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічна група або гетероциклоксигрупа, молярне співвідношення х у = ~ 1, молярне співвідношення п (х або у) дорівнює від ~ 200 1 до ~ 1 200 і молярне співвідношення q r дорівнює від ~ 1 99 д о - 9 9 1, при цьому згаданий полімер, що біологічно розкладається, є бюсумісним до і після бюрозкладання 2 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що кожна з груп Мі і L являє собою алкіленову групу з розгалуженим або прямим ланцюгом 3 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що кожна з груп Мі і L містить від 1 до 7 атомів вуглецю 4 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що Мі являє собою етиленову групу або метилзаміщену метиленову групу, a L являє собою етиленову групу 5 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що R являє собою алкільну групу, алкоксигрупу, фенільну групу, феноксигрупу або гетероциклоксигрупу 6 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що R являє собою алкоксигрупу, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю 7 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що R являє собою етоксигрупу 8 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що кожна з груп Мі і М 2 являє собою алкіленову групу з розгалуженим або прямим ланцюгом 9 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що щонайменше одна з груп Мі і М 2 являє собою алкіленову або алкоксиленову групу, яка має формулу, вибрану з групи, що включає -(СН2)а-, -(СН2)а-О- і -(СН2)а-О-(СН2)ь-, де кожний з коефіцієнтів а і b дорівнює від 1 до 7 10 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що щонайменше одна з груп Мі і М 2 має формулу -CHR2-CO-O-CHR3-, де R і R3 незалежно один від одного являють собою Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічну групу або гетероциклоксигрупу 11 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, О ю о ю ю 54505 який відрізняється тим, що кожна з груп Мі і IVb який відрізняється тим, що молярне співвідномістить від 1 до 7 атомів вуглецю шення п (х або у) дорівнює від ~ 100 1 до ~ 1 100 12 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, 19 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що X = -Оякий відрізняється тим, що згаданий полімер отримують полімеризацією в розплаві 13 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що X = -NR'-, де R' являє 20 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, собою Н або алкіл який відрізняється тим, що згаданий полімер містить додаткові бюсумісні мономерні ланки 14 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що 21 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що згаданий полімер є кожна з груп Мі і IVb являє собою алкіленову або розчинним щонайменше в одному з розчинників, алкоксиленову групу, вибраних з групи, що включає ацетон, диметиленL являє собою алкіленову групу, хлорид, хлороформ, етилацетат, DM AC, NX = -О-1 метилпіролідон, диметилформамід і диметилсуR являє собою алкоксигрупу льфоксид 15 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що молярне співвідно22 Спосіб отримання полімеру, що біологічно розшення п (х або у) дорівнює від ~ 50 1 до ~ 1 50 кладається, який включає мономерні ланки, що повторюються, формули І або II 16 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що молярне співвідношення q r дорівнює від ~1 50 до -50 1 17 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що кожний з коефіцієнтів х і у дорівнює від ~ 1 до ~ 1000 18 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, О Q О о о R Де X = -О- або -NR'-, де R' являє собою Н або алкіл, Мі і Мг незалежно один від одного являють собою (1) аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, Y = -О-, -S- або -NR'-, де R' являє собою Н або алкіл, L - аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, R - Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічна група або гетероциклоксигрупа, молярне співвідношення х у = ~ 1, молярне співвідношення п (х або у) дорівнює від ~ 200 1 до ~ 1 200 і молярне співвідношення q r дорівнює від ~ 1 99 до ~ 99 1, при цьому згаданий полімер, що біологічно розкладається, є бюсумісним до і після бюрозкладання, де згаданий спосіб включає наступні етапи (а) реагування щонайменше однієї гетероциклічної кільцевої сполуки формули III, IV або V , (НІ) ,(IV) О=С Х-М2 значення Mi, IVb і X визначені вище, з ініціатором формули H-Y-L-Y-H, де значення Y і L визначені вище, з утворенням преполімеру формули VI або VII fl ff —4 і СНз ОСН2СН3 О 194 Композиція ПО П 50, яка відрізняється тим, що X і Y = О 195 Композиція ПО П 50, яка відрізняється тим, що R являє собою ОСНг СНз 196 Композиція ПО П 50, яка відрізняється тим, що R являє собою СНг СНз 197 Композиція ПО П 50, яка відрізняється тим, що включає полімер формули І, в якій X і Y = О, Мі - ефірна група карбонової кислоти, що заміщена, L, х, у і п визначені по п 1, а мономерні ланки, що повторюються, мають таку формулу R4 О РR5 У де R являє собою алкокси або алкілгрупу, a R являє собою Н або аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю 198 Композиція по п 197, яка відрізняється тим, що R4 являє собою метильну групу 199 Композиція по п 197, яка відрізняється тим, що R5 являє собою ОСН2 СНз 200 Композиція по п 197, яка відрізняється тим, що R5 являє собою СЬІ2 СНз 201 Композиція ПО П 197, яка відрізняється тим, що L являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю 202 Композиція по п 197, яка відрізняється тим, що R4 являє собою метильну групу і R5 являє собою ОСН 2 СНз 203 Композиція по п 197, яка відрізняється тим, що R4 являє собою метильну групу і R5 являє собою С Н 2 СНз 204 Композиція ПО П 202, яка відрізняється тим, що L являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю 205 Композиція ПО П 203, яка відрізняється тим, що L являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю 206 Композиція ПО П 204, яка відрізняється тим, що L являє собою етиленову групу 207 Композиція ПО П 50, яка відрізняється тим, що включає полімер, що біологічно розкладається, який включає мономерні ланки, що повторюються, такої формули ї• ОСН2СНз 208 Композиція по п 197, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 209 Композиція по п 198, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 210 Композиція по п 199, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 211 Композиція по п 200, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 212 Композиція по п 2 0 1 , яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, -•ті що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 213 Композиція по п 202, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 214 Композиція по п 203, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 215 Композиція по п 204, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 216 Композиція по п 205, яка відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 22 21 54505 217 Композиція по п 206, яка відрізняється тим, R являє собою ОСН2 СНз що біологічно активна речовина вибрана з групи, 221 Виріб по п 219, який відрізняється тим, що що включає анальгетики, анастетики, радюсенсиR являє собою СЬІ2 СНз білізатор, лідокаш і паклітаксел 222 Виріб по п 75, який відрізняється тим, що містить композицію полімеру, що біологічно розк218 Композиція по п 207, яка відрізняється тим, ладається, яка включає полімер формули І, в якій що біологічно активна речовина вибрана з групи, X і Y = О, М-і - ефірна група карбонової кислоти, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсищо заміщена, L, х, у і п визначені по п 1, а монобілізатор, лідокаш і паклітаксел мерні ланки, що повторюються, мають таку фор219 Виріб по п 75, який відрізняється тим, що X і мулу Y=O 220 Виріб по п 219, який відрізняється тим, що де R являє собою алкокси або алкілгрупу, a R являє собою Н або аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю 223 Виріб по п 222, який відрізняється тим, що 4 R являє собою метильну групу 224 Виріб по п 222, який відрізняється тим, що R5 являє собою ОСН2 СНз 225 Виріб по п 222, який відрізняється тим, що R5 являє собою СНг СНз 226 Виріб по п 222, який відрізняється тим, що L являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю 227 Виріб по п 222, який відрізняється тим, що R4 являє собою метильну групу і R5 являє собою ОСН2 СНз 228 Виріб по п 222, який відрізняється тим, що R4 являє собою метильну групу і R5 являє собою СН 2 СНз 229 Виріб по п 223, який відрізняється тим, що L являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю 230 Виріб по п 224, який відрізняється тим, що L являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю 231 Виріб по п 225, який відрізняється тим, що L являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю 232 Виріб по п 227, який відрізняється тим, що L являє собою етиленову групу 233 Виріб по п 75, який відрізняється тим, що містить композицію полімеру, що біологічно розкладається, який включає мономерні ланки, що повторюються, такої формули О 1 О 01Г'"" СНз О ОСН2СНз -•ті 234 Виріб по п 220, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 235 Виріб по п 221, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 236 Виріб по п 222, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 237 Виріб по п 223, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 238 Виріб по п 224, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 239 Виріб по п 225, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 240 Виріб по п 226, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 241 Виріб по п 227, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 242 Виріб по п 228, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 243 Виріб по п 229, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 244 Виріб по п 230, який відрізняється тим, що біологічно активна речовина вибрана з групи, що включає анальгетики, анастетики, радюсенсибілізатор, лідокаш і паклітаксел 23 54505 24 245 Виріб по п 231, який відрізняється тим, що диметилпропілен, трет-бутилен, n-пентилен, третбіологічно активна речовина вибрана з групи, що пентилен, n-гексилен, п-гептилен, n-октилен, пвключає анальгетики, анастетики, радюсенсибілінонилен, n-децилен, п-ундецилен, n-додецилен, пзатор, лідокаш і паклітаксел пропенілен, 2-ВІНІЛ пропілен, п-бутенілен, 3етенілбутилен, n-пентинілен, 4-(3-пропеніл)246 Виріб по п 232, який відрізняється тим, що гексилен, n-октенілен, 1-(4-бутеніл)-3біологічно активна речовина вибрана з групи, що метилдецилен, 2-(3-пропеніл)-додецилен, гексавключає анальгетики, анастетики, радюсенсибілідеценілен, етинілен, пропшілен, 3-(2-етиніл)затор, лідокаш і паклітаксел пентилен, n-гексинілен, 2-(2-пропшіл)-децилен, 2247 Виріб по п 233, який відрізняється тим, що хлор-п-децилен, 1-пдроксі-З-етенілбутилен, 2біологічно активна речовина вибрана з групи, що пропіл-6-нітро-10-додецинілен, етоксилен, 2включає анальгетики, анастетики, радюсенсибіліметилетоксилен, пропоксилен, бутоксилен, пентозатор, лідокаш і паклітаксел ксилен, додецилоксилен, гексадецилоксилен, дюк248 Полімер, що біологічно розкладається, по п симетилен, дюксіетилен, 1,3-дюксипропілен, 21, який відрізняється тим, що включає мономерні метокси-1,3-дюксипропілен, 1.3-дюкси-2ланки, що повторюються, формули І о о ft -L-Y (-С-Мі-Х Де X = -О- або -NR'-, де R' являє собою Н або алкіл, L являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, де група L зустрічається в мономерніи ланці лише раз, Мі являє собою (1) аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, Y = -О-, -S- або -NR'-, де R' являє собою Н або алкіл, R - Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічна група або гетероциклоксигрупа, молярне співвідношення х у = ~ 1 і молярне співвідношення п (х або у) дорівнює від ~ 200 1 до ~ 1 200, при цьому згаданий полімер, що біологічно розкладається, є бюсумісним до і після бюрозкладання 249 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що щонайменше одна з груп Мі і М 2 має формулу -CHR2-CO-O-CHR2, де 2 R вибраний з групи, яка включає Н, алкіл 250 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що щонайменше одна з груп Мі і Мг являє собою карбоксигрупу і містить від 1 до 7 атомів вуглецю 251 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що щонайменше одна з груп Мі і Мг має формулу -(СЬІ2)з-СО-О252 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що щонайменше одна з груп Мі і М 2 має формулу -СН2СН2-О-СН2-СО253 Полімер, що біологічно розкладається, по п 1, який відрізняється тим, що Мі і Мг незалежно один від одного вибрані з групи, яка включає метилен, етилен, 1-метилетилен, 1,2-диметилетилен, n-пропілен, триметилен, ізопропілен, 2,2 О О і подальше реагування згаданого преполімеру формули III, IV, або V з фосфордигалогенідом метил пропілен, дюкси-п-пентилен, дюксі-поктадецилен, метоксилен-метоксилен, етоксиленметоксилен, етоксилен-етоксилен, етоксилен-1пропоксилен, бутоксилен-п-пропоксилен, пентадецилоксилен-метоксилен, метилформат, метилацетат, етилацетат, n-пропілацетат, ізопропілацетат, п-бутил ацетат, етил п роп і он ат, алілпропюнат, tбутилакрилат, п-бутилбутират, вшілхлорацетат, 2метоксикарбонілциклогексанон і 2ацетоксициклогексанон 254 Полімер, що біологічно розкладається, який отримують способом, що включає етапи реагування щонайменше однієї гетероциклічної кільцевої сполуки формули III, IV або V С=0 , (НІ) с-о ,(IV) 0= х~м2 .00 де X = -О- або -NR'-, де R' являє собою Н або алкіл, Мі і Мг незалежно один від одного являють собою (1) аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або (2) окси-, карбокси- або амшоаліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю з ініціатором формули H-Y-L-Y-H, де значення Y = О , S або NR1, де R' являє собою Н або алкіл і L являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю, з утворенням преполімеру формули VI або VII О О формули VIII О , (VII) о галоген 25 54505 •галоген R , (VIII) де галоген являє собою Вг, СІ або I, a R-H, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічну групу або гетероциклоксигрупу 255 Полімер, що біологічно розкладається, по п 254, який відрізняється тим, що преполімер являє собою сполуку формули VI 256 Полімер, що біологічно розкладається, по п 255, який відрізняється тим, що R являє собою алкоксигрупу Даний винахід відноситься до композицій бюрозкладних полімерів, зокрема, до композицій, які містять фосфатні і ефірні зв'язки в основному полімерному ланцюгу, які розкладаються in vivo на нетоксичні залишки Полімери по винаходу особливо корисні як медичні пристрої, що імплантуються, і системи доставки ЛІКІВ Бюсумісні полімерні матеріали широко використовуються в терапевтичних системах доставки ЛІКІВ і пристроях для імплантації Іноді потрібно, щоб такі полімери були не тільки бюсумісними, але і бюрозкладними, щоб уникнути необхідності видалення полімеру після виконання ним терапевтичної функції Звичайні способи доставки ЛІКІВ, такі як часте періодичне введення дози, в багатьох випадках неідеальні Наприклад, при застосуванні високотоксичних ЛІКІВ часте звичне дозування може привести до високих початкових рівнів ЛІКІВ на момент прийому, часто майже токсичних рівнів, а потім, в проміжках між прийомами, до низьких рівнів ЛІКІВ, ЯКІ можуть бути нижче за рівень їх терапевтичної ефективності Однак, при використанні регульованої доставки ЛІКІВ,їх КІЛЬКОСТІ легше підтримувати на терапевтичних, але нетоксичних рівнях, шляхом регульованого вивільнення прогнозованим способом протягом більш тривалого періоду Якщо бюрозкладний медичний пристрій, призначений для використання як система доставки ЛІКІВ або як інша система регульованого вивільнення використання полімерного носія є одним з ефективних способів доставки лікарської речовини на обмежену дільницю і регульованим чином, див Langer et al , "Chemical and Physical Structures of Polymers as Carriers for Controlled Release of Bioactive Agents", J Macro Science, Rev Macro Chem Phys , C23 (1), 61 - 126 (1983) У результаті потрібна менша загальна КІЛЬКІСТЬ ЛІКІВ, а побічні токсичні ефекти можуть бути мінімізовані Полімери використовують як носи лікарських речовин для здійснення їх локалізованого і уповільненого вивільнення Див Leong et al , "Polymeric Controlled Drug Delivery", Advanced Drug Delivery Reviews, 1 199-233 (1987), Langer et al , "New Methods of Drug Delivery", Science, 249 1527-33 (1990), and Chien et al , Novel Drug Delivery Systems (1982) Такі системи доставки ЛІКІВ забезпечують можливість підвищення терапевтичної ефективності і 26 257 Полімер, що біологічно розкладається, по п 255, який відрізняється тим, що R являє собою алкільну групу 258 Полімер, що біологічно розкладається, по п 254, який відрізняється тим, що Y = О 259 Полімер, що біологічно розкладається, по п 254, який відрізняється тим, що Мі = М 2 260 Полімер, що біологічно розкладається, по п 254, який відрізняється тим, що L являє собою аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю зниження сумарної токсичності Для не-бюрозкладної матриці, етапи, ведучі до вивільнення лікарської речовини, включають дифузію води в матрицю, розчинення лікарської речовини і дифузію лікарської речовини назовні через канали матриці За рахунок цього середній час перебування лікарської речовини, що знаходиться в розчиненому стані, для не-бюрозкладної матриці більше, ніж для бюрозкладної матриці, в якій вже не потрібно проходження через канали матриці, хоч воно і може відбуватися Оскільки багато які препарати мають короткі напівперюди існування, лікарські речовини можуть розкладатися або ставати шактивованими всередині не-бюрозкладної матриці до вивільнення Цей фактор особливо важливий для багатьох бюмакромолекул і більш коротких поліпептидів, оскільки ці молекули в основному є гідролітично нестабільними і мають низьку здатність проникнення через полімерну матрицю Фактично, в не-бюрозкладній матриці багато які бюмакромолекул и агрегують і осаджаються, блокуючи канали, необхідні для дифузії назовні з матриці-носія Ці проблеми можуть бути усунені за рахунок використання бюрозкладної матриці, яка, в доповнення до часткового дифузійного вивільнення, забезпечує також регульоване вивільнення лікарської речовини шляхом розкладання полімерної матриці Приклади класів синтетичних полімерів, що досліджувалися як можливі бюрозкладні матеріали, включають поліефіри (Pitt et al , "Biodegradable Drug Delivery Systems Based on Aliphatic Polyesters Application to Contraceptives and Narcotic Antagonists", Controlled Release of Bioactive Materials, 19-44 (Richard Baker ed , 1980), noлі(амшокислоти) і псевдо-полі(амшокислоти) (Pulapura et al , "Trends in the Development of Bioresorbable Polymers for Medical Applications", Journal of Biomatenals Applications, 6(1), 216-50 (1992), поліуретани (Bruin et al , "Biodegradable Lysme Diisocyanate-based Poly(glycohde-co-ecaprolactone)- urethane Network in Artificial Skin", Biomatenals, 11(4), 291-95 (1990), полюртоефіри (Heller et al , "Release of Norethmdrone from Poly(Ortho Esters)", Polymer Engineering and Science, 21(11), 727-31 (1981) і поліанпдриди (Leong et al , "Polyanhydndes for Controlled Release of Bioactive Agents", Biomatenals 7(5), 364-71 (1986) Окре 2 7 мі приклади бюрозкладних матеріалів, які використовують як медичні матеріали, що імплантуються, включають полілактид, ПОЛІГЛІКОЛІД, полідюксанон, полі(лактид-со-гліколід), полідюксанон), ПОЛІ(ГЛІКОЛІД-СО поліанпдриди, триметиленкарбонат) 28 5 5 5лі(фосфонатами) 40 ПОЛІ(ГЛІКОЛІД-СО і ПОЛІ(ГЛІКОЛІД-СО капролактон) ВІДОМІ полімери, які мають фосфатні зв'язки і називаються полі(фосфатами), по0 P O R O ^ f? O-R і полі(фосфітами), вже ВІДОМІ Див Penczek et al , "Phosphorus-Containing Polymers", Handbook of Polymer Synthesis, Part B, Chapter 17, 1077-1132 (Hans R Kncheldorf ed , 1992) Відповідна будова цих трьох класів з'єднань, ВІДМІННИХ один від одного бічними ланцюгами, приєднаними до атома фосфору, показана нижче ) й Пащфосфонат Різноманітність цих полімерів зумовлено широким діапазоном властивостей атома фосфору, для якого характерна множина реакцій Його зв'язки можуть ввести в дію Зр-орбіталі або різні 3s-3pпбриди, можливі також spd-пбриди завдяки доступним d-орбіталям Таким чином, фізико-хімічні властивості полі(фосфоефірів) можуть легко змінюватися шляхом варіювання R або R' групи Здатність полімеру до бюрозкладення насамперед зумовлена фізіологічно лабильним фосфоефірним зв'язком в основному ланцюгу полімеру Шляхом перестановок основного або бокового ланцюгів можна отримати широкий діапазон ступенів бюрозкладення Kadiyala et al , "Poly(phosphoesters) Synthesis, Physicochemical Characterization and Biological Response", Biomedical Applications of Synthetic Biodegradable Polymers, Chapter 3 33-57 (JeffreyO Hollmgered , 1995) Додаткова особливість полі (фосфоефі pi в) складається в наявності функціональних бокових груп Оскільки фосфор може бути п'ятивалентним, то молекули ЛІКІВ або інших біологічно активних речовин можуть ХІМІЧНО зв'язуватися з полімером Наприклад, ліки з -О-карбокси-групами можуть приєднуватися до фосфору за допомогою складноефірного зв'язку, який є пдролізованим Р-О-Сгрупа в основному ланцюгу також знижує температуру скловання полімеру і, що особливо важливо, додає розчинність в поширених органічних розчинниках, яка бажана для полегшення опису характеристик і переробки полімеру Фрідман в патенті США № 3,442,982 описує О Іі о о f P O ~ R O ) H н R' Полїфосфат Поліфосфіт полі(фосфоефір-со-ефірний) полімер, вмісний в ефірній частині молекули наступну асиметричну групу X f* ft Сз Н [ СНз СНз OR Відмічена СТІЙКІСТЬ полімерів Фрідмана до пдроліза, тепла і світла (Стовпець 1, рядки 42 - 44, і стовпець 3, рядки 74 - 75 ) Starck і інш в патенті Канади № 597,473, описують полі(фосфонати), при цьому вказується, що встраювання фосфору в ланцюг додає результуючим полімерам негорючість (Стовпець 6, рядки 1 2) Engelhardt і інш в патенті США № 5,530,093 описують множину композицій для обробки текстильних тканин, що мають широку різноманітність поліконденсатних структур з фосфоефірними і ефірними ланками, що повторюються Ефірні частини молекул по Starck і інш і Engelhardt і інш орієнтовані таким чином -O-CO-Rs-CO-OТаким чином, залишається необхідність в матеріалах, таких як пол і (фосфоефі р-со-ефірн і) сполуки по винаходу, які, зокрема, придатні для виготовлення бюрозкладних матеріалів і інших бюмедичних цілей Бюрозкладні полімери по винаходу містять мономерні ланки, що повторюються, представлені в формулі І або II о о о R н Ці бюрозкладні полімери є бюсумісними до і після бюрозкладення Інший об'єкт винаходу включає композиції полімерів, що включають (a) щонайменше одну біологічно активну речовину і (b) полімер, що включає повторювані мономерні ланки, представлені в формулі І або II Наступним об'єктом винаходу є виріб, придатний для імплантації, ін'єкції або введення іншим способом повністю або частково всередину тіла, містить бюрозкладний полімер формули І або II або вищеописані полімерні композиції Наступним об'єктом винаходу є спосіб отримання бюрозкладного полімеру, що включає наступні етапи (а) реакція гетероциклічної кільцевої сполуки формули III, IV або V Де кіл, X = -О- або -NR'-, де R' являє собою Н або ал Мі і Мг незалежно один від одного являють собою (1) аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, вмісну від 1 до 20 атомів вуглецю або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, вмісну від 1 до 20 атомів вуглецю, Y=-O-, -S-a6o-NR'-, L - аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, вмісна від 1 до 20 атомів вуглецю, R - Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічна група або гетероциклоксигрупа, молярне співвідношення х у = ~ 1, молярне співвідношення п (х або у) дорівнює від - 2 0 0 1 д о - 1 200 і молярне співвідношення q r дорівнює від - 1 99 д о - 9 9 1 ПІ х-м2 IV ром формули H-Y-L-Y-H, де значення Y і L визначені вище, з утворенням преполімера формули VI або VII, представлених нижче -о v X визначені вище, з ініціато значення Y-L-Y VI г НА 0 И И М.2 \s}q ( А 0 II де значення X, М-і, IVh, Y, L, х, у, q і г визначені вище, і (Ь) подальша реакція згаданого преполімера формули III, IV або V з фосфордигалідатом формули VIII 2 галоген—р—галоген R VIII де «галоген» являє собою Вг, СІ або І, а значення R визначене вище, з утворенням згаданого полімеру формули І або II Наступним об'єктом винаходу є спосіб регу у г О I 1„„/, VII льованого вивільнення біологічно активної речовини, що включає наступні етапи (a) об'єднання біологічно активної речовини з бюрозкладним полімером, що включає повторювані ланки, представлені в формулі І або II, з утворенням суміші, (b) формування суміші в твердий виріб певної форми і (c) імплантація або ІН'ЄКЦІЯ твердого виробу m vivo на заздалегідь заданій ДІЛЬНИЦІ, так щоб імплантований або вприснений твердий виріб знаходився щонайменше в частковому контакті з біологічною рідиною Фіг 1 показує результати аналізу методом GPC (гельпроникаючої хроматографії) полімеру по винаходу в графічному вигляді 31 32 54505 Ф і г 2 А і 2В показують дані диференціальної скануючої калориметрії для двох полімерів по винаходу Фіг ЗА і ЗВ показуютьвтрату маси (ЗА) і зміну Mw (ЗВ) для дисків, виготовлених з двох полімерів по винаходу після перебування протягом 8 днів в PBS при 37°С Фіг 4 показує зміну Mw двох полімерів по винаходу після витримки на повітрі при кімнатній температурі протягом місяця 1 Фіг 5 показує спектр Н-ЯМР полімеру по винаходу, P(LAEG-EOP) 31 Фіг 6 показує спектр Р-ЯМР полімеру по винаходу, P(LAEG-EOP) Фіг 7 показує дані стабільності при зберіганні для полімеру по винаходу при кімнатній температурі Фіг 8 показує дані цитотоксичности для мікросфер полімеру по винаходу, P(LAEG-OP) Ф і г 9 А і 9В показують втрату маси (9А) і зміну Mw (9B) для дисків, виготовлених з двох полімерів по винаходу, in vitro Ф і г Ю А і 10В показують втрату маси (10А) і зміну Mw (10B) для дисків, виготовлених з полімеру по винаходу, in vivo Фіг 11 показує дані бюсумісності для полімерів по винаходу Фіг 12 показує вплив способу виготовлення на швидкість вивільнення з мікросфер полімеру по винаходу Фіг 13 показує швидкість вивільнення лідокаїна і цисплатина з мікросфер полімеру по винахоДУ Фіг 14 показує вигляд ЕОР), мікросфер з P(LAEG B M I C H H X F I T C - B S A Фіг 15 показує швидкість вивільнення лідокаїна з мікросфер полімеру по винаходу Фіг 16 показує швидкість вивільнення лідокаїна з мікросфер полімеру по винаходу Полімери по винаходу У даному описі термін "аліфатичний" відноситься до ЛІНІЙНОГО, розгалуженого або циклічного алкану, алкену або алкіну Переважні аліфатичні групи в полі(фосфоефір-со-ефірному) полімері по винаходу є ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими і містять від 1 до 10 атомів вуглецю, більш переважно - Л І НІЙНИМИ групами, вмісних від 1 до 7 атомів вуглецю У даному описі термін "арил" відноситься до ненасиченої циклічної сполуки вуглецю з 4п + 2тіелектронами У даному описі термін "гетероциклічний" відноситься до насиченої або ненасиченої кільцевої сполуки, вмісної в КІЛЬЦІ один або більше атомів, ВІДМІННИХ від вуглецю, наприклад, азот, кисень або сірку Бюрозкладний полімер по винаходу включає повторювані мономерні ланки, представлені формулою І або II О О де X = -О- або -NR'-, де R' являє собою Н або алкіл L може бути двовалентною аліфатичною групою з прямим або розгалуженим ланцюгом, вмісним від 1 до 20 атомів вуглецю, який не заважає реакціям полімеризації, сополімеризацм або бюрозкладення полімеру Зокрема, L може бути алкіленовою групою, такою як метилен, етилен, 1,2д и метил етил єн, n-пропилен, ізопропилен, 2,2' диметилпропилен або трет-бутилен, п-пентилен, трет-пентилен, п-гексилен, n-гептилен і т п , алкіленом, заміщеним незмішуючим замісником, наприклад, гідрокси-, галоген- або азот-заміщеним алкіленом, алкениленовою групою, такою як етенилен, пропенилен, 2-(3-пропеніл)-додецилен, і алкиниленовою групою, такою як етинилен, пропинилен, 1-(4-бутиніл)-3-метилдецилен і т д Однак переважно L незалежно являє собою алкіленову групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, більш переважне - алкіленову групу, вмісну від 1 до 7 атомів вуглецю Ще більш переважно L О О о являє собою етиленову групу або метил-заміщену метиленову групу, і найбільш переважно - етиленову групу Мі і Мг в формулі незалежно один від одного являють собою (1) аліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, вмісну від 1 до 20 атомів вуглецю, або (2) окси-, карбокси- або аміноаліфатичну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, вмісну від 1 до 20 атомів вуглецю У обох випадках аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом може бути будь-яким двовалентним аліфатичним угрупованням, вмісним від 1 до 20 атомів вуглецю, переважно від 1 до 7 атомів вуглецю, не заважаючим реакціям полімеризації, сополімеризацм або бюрозкладення полімерів Зокрема, якщо Мі або Мг - аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, вмісна від 1 до 20 атомів вуглецю, вона може бути, наприклад, алкіленовою групою, такою як метилен, етилен, 1-метилетилен, 1,2-диметилетилен, ппропилен, триметилен, ізопропилен, 2,2 33 54505 диметилпропилен, трет-бутилен, n-пентилен, третпентилен, n-гексилен, п-гептилен, n-октилен, пнонилен, n-децилен, п-ундецилен, n-додецилен і т п , алкениленовою групою, такою як ппропенилен, 2-вініл пропилен, п-бутенилен, 3етенилбутилен, n-пентенилен, 4-(3-пропенил)гексилен, n-октенилен, 1-(4-бутенил)-3метилдецилен, 2-(3-пропенил)-додецилен, гексадеценилен і т п , алкиниленовою групою, такою як етинилен, пропинилен, 3-(2-етинил)-пентилен, пгексинилен, 2-(2-пропинил)-децилен і т п , або алкіленовою, алкениленовою або алкиниленовою групою, заміщеною немішаючим замісником, наприклад, гідрокси-, галоген- або азотною групою, такою як 2-хлор-п-децилен, 1-пдрокси-Зетенилбутилен, 2-пропіл-6-нітро-10-додецинилен і тп Якщо Мі або М 2 - окси-аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, яка містить від 1 до 20 атомів вуглецю, вона може також бути, наприклад, двовалентною алкоксиленовою групою, такою як етоксилен, 2-метилетоксилен, пропоксилен, бутоксилен, пентоксилен, додецилоксилен, гексадецилоксилен і т п Якщо Мі або М 2 окси-аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, вона переважно має формулу -О(СН2)а-, де а =1-7 Якщо Мі або М 2 - окси-аліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, вмісна від 1 до 20 атомів вуглецю, вона може також бути, наприклад, дюксиалкіленовою групою, такою як дюксиметилен, дюксиетилен, 1,3-дюксипропилен, 2метокси-1,3-дюксипропилен, 1.3-дюкси-2метил пропилен, дюкси-п-пентилен, дюкси-поктадецилен, метоксилен-метоксилен, етоксиленметоксилен, етоксилен-етоксилен, етоксилен-1пропоксилен, бутоксилен-п-пропоксилен, пентадецилоксилен-метоксилен і т п Якщо Мі або М 2 дюксоаліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, вона переважно має формулу -О(СН2)а-О- або -О-(СН2)а-О-(СН2)ь- де коефіцієнти а і b дорівнюють від 1 до 7 кожний Якщо Мі або М 2 - карбоксиаліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить від 1 до 20 атомів вуглецю, вона може також бути, наприклад, складним ефіром двовалентної карбонової кислоти, таким як двовалентний радикал метилформата, метилацетата, етилацетата, ппропилацетата, ізопропилацетата, пбутилацетата, етилпропюната, алилпропюната, tбутил а крилата, п-бутилбутирата, вшілхлорацетата, 2-метоксикарбонілциклогексанона, 2ацетоксициклогексанона і т п Якщо Мі або М 2 карбоксиаліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, вона переважно має формулу O-CHR2-co-O-CHR3-, де R2 і R3 незалежно один від одного являють собою Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічну групу або гетероциклокси-групу, Якщо Мі або М 2 - аміноаліфатична група з прямим або розгалуженим ланцюгом, вмісна від 1 до 20 атомів вуглецю, вона може бути двовалентним аміном, таким як -CH2NH-, -(CH2)2N-, CH2(C2H5)N-, -n-C4H9NH-, -t-C4H9NH-, -CH2(C3H7)N-, -C2H5(C3H7)N-, -CH2(C8Hi7)N- і T п Якщо Мі або М 2 - аміноаліфатична група з прямим або розгалуже 34 ним ланцюгом, вона переважно має формулу (CH2)a-NR'-, де R' - Н або нижчий алкіл Переважно Мі і/або М 2 являє собою алкіленову групу, що має формулу -О-(СН2)а-, де а дорівнює від 1 до 7, і найбільш переважно - двовалентну етиленову групу У особливо переважному варіанті виконання присутні і Мі і М2, Мі і М 2 - неоднакові ХІМІЧНІ угруповання, Мі і М 2 являють собою n-пентилен і двовалентний радикал метилацетата, ВІДПОВІДНО R в полімері по винаходу являє собою Н, алкіл, алкокси, арил, арилокси, гетероциклічний або гетероциклоксильний залишок Приклади корисних алкільних R'-rpyn включають метил, етил, ппропил, і-пропил, п-бутил, трет-бутил, -CsHi7-1 ІНШІ подібні групи, алкіл, заміщений незмішуючим замісником, таким як гідрокси, галоген, алкокси або нітро, ВІДПОВІДНІ алкоксигрупи, алкіл, сполучений з біологічно активною речовиною з утворенням системи доставки ЛІКІВ з поступовим вивільненням Якщо R - арил або відповідна алкоксигруппа, то, як правило, він містить від ~5 до -14 атомів вуглецю, переважно від ~5 до -12 атомів вуглецю, і, можливо, може містити одне або більше кілець, що злилися один з одним Приклади найбільш ВІДПОВІДНИХ ароматичних груп включають феніл, фенокси, нафтил, антраценіл, фенантреніл і т п Якщо R - гетероцикліл або гетероциклокси, то, як правило, він містить від ~5 до -14 кільцевих атомів, переважно від-5 до-12 кільцевих атомів, і один або більше гетероатомів Приклади ВІДПОВІДНИХ гетероциклічних груп включають фуран, тиофен, пірол, ізопірол, 3-ізопірол, піразол, 2ізоімідазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, оксазол, тіазол, ізотіазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4оксадіазол, 1,2,5-оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,3,4-оксатриазол, 1,2,3,5-оксатриазол, 1,2,3дюксазол, 1,2,4-дюксазол, 1,3,2-дюксазол, 1,3,4дюксазол, 1,2,5-оксатриазол, 1,3-оксатюл, 1,2піран, 1,4-піран, 1,2-пірон, 1,4-пірон, 1,2-дюксин, 1,3-дюксин, піридин, N-алкілпіридиній, піридазин, піримідин, піразин, 1,3,5-триазин, 1,2,4-триазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-оксазин, 1,3,2-оксазин, 1,3,5оксазин, 1,4-оксазин, о-ізоксазин, р-ізоксазин, 1,2,5-оксатиазин, 1,2,6-оксатиазин, 1,4,2оксадиазин, 1,3,5,2-оксадиазин, азепин, оксепин, тиепин, 1,2,4-диазепин, інден, ізоінден, бензофуран, ізобензофуран, тюнафтен, ізотюнафтен, індол, індоленш, 2-ізобензазол, 1,4-піриндин, пірандо[3,4-Ь]-пірол, ізоіндазол, індоксазин, бензоксазол, антраніл, 1,2-бензопіран, 1,2бензопірон, 1,4-бензопірон, 2,1-бензопірон, 2,3бензопірон, ХІНОЛІН, ІЗОХІНОЛІН, 1,2-бензодіазин, 1,3-бензодіазин, нафтиридін, піридо[3,4-Ь]-піридин, піридо[3,2-Ь]-піридин, піридо[4,3-Ь]-піридин, 1,3,2бензоксазин, 1,4,2-бензоксазин, 2,3,1-бензоксазин, 3,1,4-бензоксазин, 1,2-бензізоксазин, 1,4бензізоксазин, карбазол, ксантрен, акридин, пурин і т п Переважне, якщо R - гетероциклил або гетероциклокси, він вибирається з групи, що включає кільця фурана, піридина, N-алкілпіридина, 1,2,3- і 1,2,4-триазолів, індена, антрацена і пурина У особливо переважному варіанті здійснення R являє собою алкільну групу, алкокси-групу, фенільну групу, фенокси-групу або гетероциклоксигрупу, і більш переважно - алкокси-групу, вмісну 36 35 54505 від 1 до 7 атомів вуглецю Найбільш переважно R GT3TKB, таким чином являє собою етокси-групу Біля 100 - 150мг досліджуваного полімеру піддають розкладанню в 20мл 1М NaOH при 37°С Молярне співвідношення п (х або у) може сипротягом 1 - 2 днів або до повного спостерігованольно розрізнюватися в залежності від здатності го розкладання Потім розчин нейтралізують 20мл полімеру до бюрозкладання і хараісгеристик виві1М НСІ Біля 200МКЛ продуктів полімерного розльнення, бажаних для полімеру, однак, як правикладання з різними концентраціями наносять на ло, варіюється в межах від -200 1 до -1 200 Пе96-луночні пластинки для тканинних культур і засіреважне співвідношення ху дорівнює від -100 1 вають клітками людської карциноми шлунка до ~1 100 і найбільш переважно - від -50 1 до (GT3TKB) з густиною 10 кліток/лунку Продукти -1 50 полімерного розкладання шкубують з клітками Молярне співвідношення q r може сильно GT3TKB протягом 48 годин За результатами анарозрізнюватися в залежності від здатності полімелізу будують діаграму у вигляді % відносного зросру до бюрозкладання і характеристик вивільнення, тання від концентрації продуктів розкладання побажаних для полімеру, однак, як правило, варіюлімеру в лунці тканинної культури ється в межах від -1 200 до -200 1 Переважне співвідношення q r дорівнює від -1 150 до -150 1 і Бюрозкладний полімер по винаходу переважнайбільш переважно - від -1 99 до -99 1 но володіє достатньою чистотою, щоб бути бюсумісним самому і залишатися бюсумісним після Молярне співвідношення х у також може сибюрозкладення "Бюсумісність" означає, що прольно розрізнюватися в залежності від здатності дукти бюрозкладення або полімер є нетоксичними полімеру до бюрозкладання і характеристик вивіі зумовлюють лише незначне подразнення тканини льнення, бажаних для полімеру, однак, як правипри імплантації або ін'єкції в тканину, пронизану ло, дорівнює значення біля 1 судинами Бюрозкладні полімери відрізняються від небіорозкладних тим, що вони можуть розкладатися Полімер по винаходу переважно є розчинним під час терапії in vivo Цей процес в основному в одному або більш поширених органічних розчинявляє собою розпад полімеру на його мономерні никах для полегшення його виробництва і переросубланки У принципі, кінцеві продукти гідролітичбки Поширені органічні розчинники включають ного розпаду полі(фосфоефіра) являють собою такі розчинники, як хлороформ, дихлорметан, ацефосфат, спирт і дюл, всі з яких потенційно нетоктон, етилацетат, DM AC (N.N-диметилацетамид), сичні Проміжні олігомерні продукти гідролізу моN-метилпіролідон, диметилформамід і диметилсужуть володіти різними властивостями, але токсильфоксид Полімер переважно є розчинним щокологія бюрозкладного полімеру, призначеного найменше в одному з перерахованих розчинників для імплантації або ін'єкції, навіть полімеру, отриСинтез полі(фосфоефір-со-ефірних) полімерів маного з явно нешкідливих мономерних структур, Найбільш проста загальна реакція при отризвичайно визначається після проведення одного манні полі(фосфатів) являє собою депдрохлоруабо декількох аналізів на токсичність in vitro Типовання між фосфордихлоридатом і дюлом ВІДПОВІвий аналіз на токсичність може виконуватися на ДНО до рівняння живих клітках карциноми, таких як пухлинні клітки О п Сі—Р—а О~Я' + n H0-R-0H БІЛЬШІСТЬ полі(фосфонатів) також отримують поліконденсацією між ВІДПОВІДНИМ ЧИНОМ заміще ними дихлоридами і дюлами Полі(фосфіти) звичайно отримують з ГЛІКОЛІВ шляхом двоступеневої реакції поліконденсації Використовується 20%-й молярний надлишок діметилфосфіта для реакції з гліколем, з подальшим видаленням метоксифосфонільних кінцевих груп в олігомерах під впливом високої температури Перевага поліконденсації в розплаві складається втому, що вона не використовує розчинників і великих кількостей інших добавок, таким чином спрощуючи очищення Крім того, цим способом можна отримувати полімери з прийнятно високою молекулярною масою Однак ця реакція часто вимагає суворих умов і може привести до ацидолізу ланцюга (або гідролізу, якщо присутня вода) Також можуть відбуватися небажані, термічно зумовлені побічні реакції, такі як реакції поперечної зшивки, якщо основний ланцюг полімеру сприйнятливий до видобування атомів водню або окислення з подальшою макрорадикальною рекомбінацією Щоб мінімізувати ці побічні реакції, полімери + 2п на -f Т>" зація може також провестися в розчині Поліконденсація в розчині вимагає, щоб і преполімерний, і фосфорний компоненти були розчинні в поширеному розчиннику Звичайно використовується хлорований розчинник, такий як хлороформ, дихлорметан або дихлоретан Полімеризація в розчині переважно проводиться в присутності еквимолярних кількостей реагентів і стехіометричної КІЛЬКОСТІ акцептора кислоти, звичайно третинного аміну, такого як піридин або триетиламш Потім продукт звичайно виділяється з розчину шляхом осадження осаджувачем і очищається для видалення пдрохлорида шляхом звичайних методик, відомих фахівцям, таких як промивка водним кислим розчином, наприклад, розбавленим НСІ Час реакції при полімеризації в розчині має тенденцію до збільшення в порівнянні з полімеризацією в розплаві Однак, оскільки загалом можуть використовуватися більш м'які умови реакції, то мінімізуються побічні реакції і в полімер можуть вводитися більш чутливі функціональні групи Недолік полімеризації в розчині складається в тому, що менш імовірне досягнення високої молекулярної маси, наприклад, Mw більше за 20 000 37 Міжфазна поліконденсація може використовуватися в тому випадку, коли потрібні полімери з високою молекулярною масою при високих швидкостях реакції М'які умови мінімізують побічні реакції Крім того, усувається залежність високої молекулярної маси від стехіометричної еквівалентності між діодом і дихлоридатом, властива способам полімеризації в розчині Однак може відбуватися гідроліз кислого хлорида в лужній водній фазі Чутливі дихлоридати, що володіють деякою розчинністю у воді, як правило, зазнають гідролізу, а не полімеризації Каталізатори фазового переходу, такі як краун-ефіри або хлорид третинного амонію, можуть використовуватися для 54505 38 доставки іонізованого дюла до поверхні розділу, щоб полегшити реакцію поліконденсації Вихід і молекулярна маса результуючого полімеру після міжфазної поліконденсації визначається часом реакції, молярним співвідношенням мономерів, об'ємним співвідношенням незмішуваних розчинників, типом акцептора кислоти і типом і концентрацією каталізатора фазового переходу У переважному варіанті здійснення винаходу бюрозкладний полімер формули І або II отримують способом, який включає наступні етапи (а) реакція щонайменше однієї гетероциклічної кільцевої сполуки формули III, IV або V IV Mt-X р •о х-м2 Де значення Мі, ром формули H-Y-L-Y-H, і X визначені вище, з ініціато де значення Y і L визначені вище, з утворенням преполімера формули VI або VII, представленої нижче VI о [X M - ) -X ( — 2Cq( ff де значення X, M-i, IVh, Y, L, R, x, у, q і г визначені вище, і (b) подальша реакція згаданого преполімера формули III, або IV, або V з фосфордигалогенідатом формули VIII 0 !! галоген—р—галоген І R УШ де галоген являє собою Вг, СІ або І, а значення R визначене вище, з утворенням згаданого по •Y—ttC-Mi-X VII лімеру формули І або II Функція першого етапу (а) реакції складається у використанні ініціатора для відкриття кільця гетероциклічної кільцевої сполуки формули III, IV або V Приклади корисних гетероциклічних сполук формули III, IV або V включають капролактони, капролактами, ангідриди амінокислот, наприклад, ангідрид гліцина, циклоалкіленкарбонати, дюксанони, ГЛІКОЛІДИ, лактиди і т п Якщо сполука по винаходу має формулу І, то для отримання преполімера формули IV на етапі (а) може бути використана лише одна гетероциклічна кільцева сполука формули III, яка містить Мі Якщо сполука по винаходу має формулу II, то на 4 0 39 54505 етапі (а) може бути використане поєднання гетеції в розплаві При використанні катіонного або роциклічної сполуки формули III, яка містить М-і, і анионного каталізатора можливі дещо більш низькі гетероциклічної сполуки формули IV, яка містить температури IVb У альтернативі, якщо сполука по винаходу має Час, необхідний для етапу (а) реакції, також формулу II, на етапі (а) може бути використана може змінюватися в широкому діапазоні в залежтільки одна гетероциклічна сполука формули V, ності від використовуваного типу реакції і бажаної яка містить і Мі, і Мг молекулярної маси Однак переважно здійснення етапу (а) за час від ~1 години до ~7 днів Приклади ВІДПОВІДНИХ ініціаторів включають широку різноманітність сполук, вмісних щонаймеХоч етап (а) реакції може бути проведений в нше два активних водні (H-Y-L-Y-H), де L являє масі, в розчині, шляхом міжфазної поліконденсації собою зв'язуючу групу і має значення, приведене або будь-яким іншим зручним способом полімеривище, a Y може бути -О-, -S- або -NR", де значення зації, переважно здійснення етапу (а) в умовах R" приведене вище Зв'язуюча група L може бути розплаву групою з прямим ланцюгом, наприклад, алкіленом, Приклади найбільш ВІДПОВІДНИХ преполімеров а може бути заміщеною однією або більше додатформули V включають ковими групами, вмісними активний водень На(і) ОН-кінцевий преполімер, що є похідним поприклад, L може бути прямоланцюговою алкіленолікапролактона вою групою, заміщеною однією або більше Н-[-О(СН2)5-со-]х-О-СН2-СН2-О-[-со-(СН2)5-О-]удодатковими алкільними групами, кожна з яких Н містить активоване водневе угруповання, таке як (м) NH-кшцевий преполімер, що є похідним поОН, -SH або -NH2- Таким чином, з використанням лікапролактама (Найлон 6) розгалужених ініціаторів з активним воднем моH-[-NH-(CH2)5-co-]x-NH-CH2-CH2-NH-[-co-(CH2)5жуть бути отримані різноманітні розгалужені поліNH-ly-H, мери, при цьому результуючий полімер конструю(їм) ОН-кінцевий преполімер, що є похідним ється таким чином, щоб він володів бажаними полілактида властивостями Однак, коли розгалужені полімери Н-[-ОСН(СНз)-со-]х-О-СН2-СН2-О-[-со-СН(СНз)реагують з кислими хлоридами, можуть утворюваО-]у-Н, і тися поперечно-зшиті полімери (iv) ОН-кінцевий преполімер, що є похідним політриметиленкарбоната Етап (а) реакції може бути здійснений при ЗМІНІ температури в широкому діапазоні в залежності Н-[-О(СН2)з-О-со-]х-О-СН2-СН2-О-[-со-О-(СН2)звід розчинника, що використовується, бажаної О-]у-Н молекулярної маси, схильності реагентів небажаПриклади найбільш ВІДПОВІДНИХ преполімеров ним побічним реакціям і присутність каталізатора формули VI включають Однак переважно здійснення етапу (а) реакції при (і) ОН-кінцевий сополімер, що є похідним лактемпературі від ~0°С до ~+235°С для полімеризатида і гліколіда и) Co н-К- -оен-с- -осн~ - о II СНз СНз 0 о -сво // - I -сно Шз СНз (м) ОН-кінцевий сополімер, що є похідним лактида і капролактона [ (-ОСН ОСН СНз О II ЇЇ 0~СН 2 СН 2 -О СНз О О )—(C-CHG-C-CH0)q]y—H СНз СНз (їм) ОН-кінцевий сополімер, що є похідним гліколіда і капролактона г/ ЇЇ їїч Н - [(~ОСН2~С-ОСН2-С-) і ? і ? „ C-CH 2 O~C-CH2O~y~Н 41 Мета етапу полімеризації (Ь) складається в отриманні полімеру, вмісного (і) преполімер, отриманий внаслідок етапу (а), і (м) з'єднувальні фосфориліровані ланки Результатом може бути блоксополімер, що має мікрокристалічну структуру, найбільш придатну для використання як середовище регульованого вивільнення Етап полімеризації (Ь) по винаходу звичайно проводиться при дещо більш високій температурі, ніж етап (а), але ця температура також може широко змінюватися в залежності від типу реакції, що використовується, сополімеризацм, присутності одного або більше каталізаторів, бажаної молекулярної маси, бажаної розчинності і підверженості реагентів небажаним побічним реакціям При використанні полімеризації в розплаві температура може змінюватися в інтервалі від ~0 до ~150°С Однак, якщо етап полімеризації (Ь) проводиться у вигляді реакції полімеризації в розчині, звичайно він здійснюється при температурі від ~ -40 до ~100°С Типові розчинники включають метиленхлорид, хлороформ або будь-яку з широкої різноманітності інертних органічних розчинників Час, необхідний для етапу сополімеризацм (Ь), також може широко змінюватися в залежності від бажаної молекулярної маси матеріалу і, в загальному випадку, необхідності у використанні більш або менш суворих умов реакції для отримання бажаної міри и завершення Однак, як правило, етап полімеризації (Ь) проводять за час від -ЗО хвилин до -48 годин Особливо, коли використовується реакція полімеризації в розчині, на етапі полімеризації (а) сприятлива присутність акцептора кислоти Найбільш ВІДПОВІДНИЙ клас акцепторів кислоти включає третинні аміни, такі як піридин, триметиламін, триетиламш, заміщені аніліни і заміщені амінопіридини Найбільш переважним акцептором кислоти є заміщений амінопіридин 4диметиламшопіридин (DMAP) Полімери формул І і II виділяють з реакційної суміші за допомогою звичайних методик, таких як осадження, екстракція незмішуваним розчинником, випарювання, фільтрація, кристалізація і т п Однак частіше за все полімери формули І і II виділяють і очищають шляхом гасіння розчину вказаного полімеру осаджувачем або частковим розчинником, таким як діетиловий ефір або петролейний ефір Характеристики бюрозкладення і вивільнення Характеристикой полімерів формул І і II звичайно є швидкість вивільнення біологічно активної речовини in vivo, яку регулюють, щонайменше частково, як функцію гідроліза фосфоефірного зв'язку в полімері у час бюрозкладення Крім того, біологічно активна речовина, що вивільнюється, може бути з'єднана з фосфором бокового ланцюга R' з утворенням системи доставки ЛІКІВ З уповільненим вивільненням Крім цього, важливі також і ІНШІ фактори Період існування бюрозкладеного полімеру m vivo також залежить від його молекулярної маси, кристалічності, бюстабільності і ступені поперечних зшивок Загалом, чим більше молекулярна маса, чим вище міра кристалічності і чим вище 54505 42 бюстабільность, тим повільніше буде відбуватися бюрозкладання Далі, на вивільнюючу поведінку полімеру може впливати будова бокового ланцюга Наприклад, передбачається, що перетворення фосфатного бокового ланцюга в більш липофільну, більш гідрофобну або масивну групу може вповільнити процес розкладання Так, вивільнення звичайно відбувається швидше з полімерних композицій з боковими ланцюгами з малих аліфатичних груп, чим з масивними ароматичними боковими ланцюгами Полімерні композиції Полімери формул І і II можуть бути використані самостійно або у вигляді композиції, вмісної, крім того, біологічно активну речовину, з отриманням різноманітних корисних біорозкладних матеріалів Наприклад, полімери формул І і II можуть бути використані для виконання швів, які бюрозсмоктуються, ортопедичних пристроїв або кісткового цементу для відновлення пошкоджених кісток або сполучної тканини, ламіната для тканин, що не розкладаються та що розкладаються, або покриття для пристроїв, що імплантуються, навіть без присутності біологічно активної речовини Однак переважно, щоб бюрозкладна композиція полімеру містила (a) щонайменше одну біологічно активну речовину і (b) полімер, що включає мономерні ланки, що повторюються, представлені в формулі І або II, де значення X, Мі, Ivb, L, R, Y, х, у, q, r і п визначені вище БІОЛОГІЧНО активна речовина по винаходу може широко варіюватися в залежності від призначення композиції Активна речовина (речовини) може бути визначена як один компонент або сукупність компонентів Система доставки призначена для використання з біологічно активними речовинами, що мають високу водорозчинність, а також з речовинами, що мають низьку водорозчинність, для утворення системи доставки, яка забезпечує регульовані швидкості вивільнення Термін "біологічно активна речовина" включає без обмежень лікарські препарати, вітаміни, мінеральні добавки, речовини, що використовуються для терапії, профілактики, діагностики, лікування або полегшення хворобливого стану або захворювання, або речовини, що впливають на будову або функціонування тіла, або проліки, які стають біологічно активними або більш активними після введення їх в заздалегідь певну фізіологічну середу Необмежуючі приклади загальних категорій корисних біологічно активних речовин включають наступні терапевтичні категорії анаболічні засоби, антацидні засоби, протиастматичні засоби, протихолестеринемічні і протилипидні засоби, антикоагулянти, протисудорожні засоби, протидиарейні засоби, протиблювотні засоби, антибактерійні засоби, протизапальні засоби, протиманіакальні засоби, засоби проти нудоти, протипухлинні засоби, засоби проти ожиріння, жарознижувальні і анальгезуючі засоби, протиспазматичні засоби, антитромботичні засоби, антиурикемічні засоби, антиангинальні засоби, антигистаміни, протикашльові 43 засоби, засоби придушення апетиту, біологічні препарати, церебральні дилататори, коронарні дилататори, протинабрякні засоби, диуретики, діагностичні засоби, еритропоетичні засоби, відхаркувальні засоби, гастроштестинальні седативні засоби, гиперглікемічні засоби, снотворні засоби, гипоглікемічні засоби, іонообмінні смоли, проносні засоби, мінеральні добавки, муколітичні засоби, нервово-м'язові препарати, периферичні вазодилататори, психотропні засоби, седативні засоби, стимулятори, тиреоідні і антитиреоідні засоби, маткові релаксанти, вітаміни і проліки Специфічні приклади корисних біологічно активних речовин з вищеперелічених категорій включають (а) протипухлинні засоби, такі як інгібітори андрогену, антиметаболіти, цитотоксичні речовини і імуномодулятори, (Ь) протикашлеві засоби, такі як декстрометорфан, декстрометорфана пдробромід, носкапин, карбетапентана цитрат і хлорфедіанола пдрохлорид, (с) антигистаміни, такі як хлорфеніраміна малеат, феніндамша тартрат, пірилімша малеат, доксиламша сукцинат і фенілтолоксамша цитрат, (d) протинабрякні засоби, такі як фенілефрина пдрохлорид, фінилпропаноламіна пдрохлорид, псевдоефедріна пдрохлорид і ефедрин, (є) різні алкалоїди, такі як кодеїну фосфат, кодеїну сульфат і морфін, (f) мінеральні добавки, такі як хлорид калію, хлорид цинку, карбонати кальцію, оксид магнію і ІНШІ СОЛІ лужних і лужноземельних металів, (д) іонообмінні смоли, такі як холестирамш, (п) протиаритмичні засоби, такі як N-ацетилпрокашамщ, (і) жарознижувальні і анальгезуючі засоби, такі як ацетомшофен, аспірин і ібупрофен, 0) засоби придушення апетиту, такі як фініл-пропаноламша пдрохлорид або кофеїн, (к) відхаркувальні засоби, такі як гвайфенезин, (1) антацидні засоби, такі як гідроксид алюмінію і гідроксид магнію, (т) біологічні препарати, такі як пептиди, поліпептиди, протеїни і амінокислоти, гормони, інтерферони або цитокши і ІНШІ бюактивні пептидні сполуки, такі як людські гормон росту (hGH), тканинний активатор плазміногена (tPA), кальцитовій, ANF, ЕРО і інсулін, (п) антибактерійні засоби, такі як протигрибкові, противірусні препарати, антисептики і антибіотики Переважно, біологічно активну речовину вибирають з групи, що включає полісахариди, фактори росту, гормони, антианпогенетичні фактори, інтерферони або цитокши і проліки Більш конкретно, необмежуючі приклади корисних біологічно активних речовин включають наступні терапевтичні категорії анальгетики, такі як нестероідні протизапалювальні препарати, агоністи опіатних рецепторів і саліцилати, антигистаміни, такі як Нг блокатори і ЬЬ-блокатори, антибактерійні засоби, такі як антигельминтні засоби, протианаеробні засоби, антибіотики, аміногликозиди, протигрибкові антибіотики, цефалоспорини, макроліди, різні ПОХІДНІ р-лактама, антибіотики групи пеніциліну, ПОХІДНІ хінолона, сульфонамідні антибіотики, тетрациклини, антимікобактериальні засоби, протитуберкулезні антимікобактеріальні засоби, антипротозойні засоби, протималярійні антипротозойні засоби, противірусні засоби, протиретровірусні засоби, протичесоточні засоби і антибактерійні засоби сечової системи, протипухлинні засоби, 54505 44 такі як алкілюючі засоби, азотно-гірчичні алкілюючі засоби, нітрозомочевинні алкілюючі засоби, антиметаболити, антиметаболити - аналоги піримідина, гормональні протипухлинні засоби, природні протипухлинні засоби, антибіотичні природні протипухлинні засоби і природні протипухлинні засоби на основі алкалоїдів барвінку, засоби впливу на вегетативну нервову систему, такі як антихолінергичні засоби, антимускаринові антихолінергичні засоби, алкалоїди ріжків, парасимпатомиметики, парасимпатомиметики - агоністи холінергичних рецепторів, парасимпатомиметики - інгибітори холінестерази, симпатолітики, симпатолітики - аблокатори, симпатолітики - р-блокатори, симпатомиметики і симпатомиметики - агоністи адренергичних рецепторів, кардиоваскулярні засоби, такі як антиангинальні засоби, антиангинальні засоби Р-блокатори, антиангинальні засоби - блокатори кальцієвих каналів, нітратні антиангинальні засоби, протиаритмічні засоби, серцеві гликозидні протиаритмичні засоби, протиаритмичні засоби класу І, протиаритмичні засоби класу II, протиаритмичні засоби класу III, протиаритмичні засоби класу IV, антигипертензивні засоби, антигипертензивні засоби - а-блокатори, антигипертензивні засоби інгибітори анпотензинперетворюваного ферменту (інгибітори АПФ), антигипертензивні засоби - рблокатори, антигипертензивні засоби - блокатори кальцієвих каналів, адренергичні антиппертензивні засоби центральної дії, диуретичні антигипертензивні засоби, антигипертензивні засоби - периферичні вазодилататори, антилипемічні засоби, антиліпемічні засоби, що посилюють секрецію жовчної кислоти, антилипемичні засоби - інгибітори ГМГ-КоА-редуктази, шотропні засоби, серцеві гликозидні шотропні засоби і тромболитичні засоби, шкіряні засоби, такі як антипстаміни, протипухлинні засоби, кортикостероїдні протипухлинні засоби, протизудні засоби/місцеві анестетики, місцеві антибактерійні препарати, протигрибкові місцеві антибактерійні препарати, противірусні місцеві антибактерійні препарати і місцеві протипухлинні препарати, коректори електролітного обміну і ниркоподібні засоби, такі як ПІДКИСЛЯЮЧІ засоби, олужнюючі засоби, диуретики, диуретики - інгибітори карбоанпдраз, петлеві диуретики, осмодиуретики, калієвмісні диуретики, тиазидні диуретики, засоби, що заміщують електроліт, і засоби, що сприяють виведенню сечової кислоти, ензими, такі як ензими підшлункової кислоти і тромболітичні ензими, гастроштестинальні засоби, такі як протидиарейні засоби, протиблювотні засоби, гастроштестинальні протипухлинні засоби, саліцилатні гастроштестинальні протипухлинні засоби, антацидні противиразкові засоби, противиразкові засоби шлункові інгібітори кислотного насоса, противиразкові засоби слизової оболонки шлунка, противиразкові засоби - ЬЬ-блокатори, холелитолитичні засоби, засоби, що стимулюють травлення, блювотні засоби, проносні засоби і роз'якшувачі випорожнення, а також прокинетичні засоби, загальні анестетики, такі як інгаляційні анестетики, галогеновані інгаляційні анестетики, внутрішньовенні анестетики, барбітурові внутрішньовенні анестетики, бензодиазепинові внутрішньовенні анестетики і внутрішньовенні анестетики - агоністи опіатних 45 54505 рецепторів, гематологичні засоби, такі як протианемійні засоби, гемопоетичні протианемійні засоби, засоби коагуляції, антикоагулянти, гемостатичні засоби коагуляції, засоби коагуляції - інгібітори тромбоцитов, засоби коагуляції - тромболітичні ензими і плазмозамінники, гормони і модифікатори гормонів, такі як засоби, спричиняючі аборти, гормони надниркових залоз, кортикостероїдні гормони надниркових залоз, андрогени, антиандрогени, протидіабетичні засоби, сульфонилмочевинні протидіабетичні засоби, противогипоглікемічні засоби, оральні контрацептиви, прогестинові контрацептиви, естрогени, засоби підвищення фертильності, засоби, що стимулюють родову ДІЯЛЬНІСТЬ, паратиреоідні засоби, гормони гіпофіза, прогестини, антитиреоідні засоби, гормони щитовидної залози і токолітики, імунобюлопчні засоби, такі як імуноглобуліни, імунодепресанти, анатоксини і вакцини, місцеві анестетики, такі як амидні місцеві анестетики і ефірні місцеві анестетики, кістково-м'язеві засоби, такі як протиподагричні протипухлинні засоби, кортикостероїдні протипухлинні засоби, протипухлинні препарати золота, імуноподавляючі протипухлинні засоби, нестероідні протипухлинні препарати (NSAID), саліцилатні протипухлинні засоби, КІСТКОВО-М'ЯЗОВІ релаксанти, КІСТКОВО М'ЯЗОВІ релаксанти - нервово-м'язові блокатори, а також КІСТКОВО-М'ЯЗОВІ релаксанти - зворотні нервово-м'язові блокатори, неврологічні засоби, такі як протисудомні засоби, барбітурові протисудомні засоби, бензодиазепинові протисудомні засоби, протимігренозні засоби, протипаркинсонічні засоби, засоби проти головокружіння, агоністи опіатних рецепторів, антагоністи опіатних рецепторів, очні засоби, такі як протиглаукомні засоби, протиглаукомні засоби - р-блокатори, мютичні протиглаукомні засоби, мідриатичні засоби, мідриатичні засоби агоністи адренергичних рецепторів, антимускаринові мідриатичні засоби, очні анестетики, очні антибактерійні засоби, очні аміногликозидні антибактерійні засоби, очні макролидні антибактерійні засоби, очні ХІНОЛОНОВІ антибактерійні засоби, очні сульфонамідні антибактерійні засоби, очні тетрациклинові антибактерійні засоби, очні протипухлинні засоби, очні кортикостероїдні протипухлинні засоби і очні нестероідні протипухлинні засоби (NSAID), психотропні засоби, такі як антидепресанти, гетероциклічні антидепресанти, інгібітори моноамшоксидази (МАОІ), селективні інгібітори повторного засвоєння серотоніну (SSRI), трициклічні антидепресанти, протиманіакальні засоби, протипсихотичні засоби, фенотиазинові протипсихотичні засоби, транквілізатори, седативні засоби і снотворні засоби, барбітурові седативні і снотворні засоби, бензодиазепінові транквілізатори, седативні і снотворні засоби, а також психостимулятори, респіраторні засоби, такі як протикашлеві засоби, бронходилататори, бронходилататори - агоністи адренергичних рецепторів, антимускаринові бронходилататори, відхаркувальні засоби, муколитичні засоби, респіраторні протипухлинні засоби і респіраторні кортикостероїдні протипухлинні засоби, протитоксичні засоби, такі як антидоти, антагоністи важких металів/хелатируючі засоби, засоби проти зловживання речовинами, стримуючі засоби проти 46 зловживання речовинами і засоби, що виводять із залежності від речовин, мінерали, вітаміни, такі як вітамін А, вітамін В, вітамін С, вітамін D, вітамін Е і вітамін К Переважні класи корисних біологічно активних речовин з вищеперелічених категорій включають (1) нестероідні протипухлинні засоби (NSAID), анальгетики, такі як диклофенак, ібупрофен, кетопрофен і напроксен, (2) анальгетики-агоністи опіатних рецепторів, такі як кодеїн, фентанил, пдроморфон і морфін, (3) саліцилатні анальгетики, такі як аспірин (ASA) (покриті ентеросолюбильною оболонкою), (4) антигистамини-Ні-блокатори, такі як клемастин і терфенадин, (5) антигистамини-ЬЬблокатори, такі як циметидин, фамотидин, низадин і ранитидин, (6) протибактерійні засоби, такі як мупироцин, (7) антианаеробні протибактерійні засоби, такі як хлорамфенікол і клиндаміцин, (8) протигрибкові антибіотики, такі як амфотерицин Ь, клотримазол, флюконазол і кетосоназол, антибіотики групи макролидів, такі як азитроміцин і еритроміцин, (10) різні ПОХІДНІ р-лактама, такі як азтреонам і імипенем, (11) антибіотики групи пеніциліну, такі як нафцилін, оксацилін, пеніцилін G і пеніцилін V, (12) ПОХІДНІ хіноліну, такі як ципрофлоксацин і норфлоксацин, (13) антибіотики групи тетрацикліну, такі як доксициклін, миноциклін і тетрациклін, (14) протитуберкульозні антимикобактериальні засоби, такі як ізониазид (INH) і рифампін, (15) антипротозойні засоби, такі як атовакон і дапсон, (16) протималярійні антипротозойні засоби, такі як хлорохін і піриметамш, (17) протиретровірусні засоби, такі як ритонавір і зидовудин, (18) противірусні засоби, такі як ацикловір, ганцикловір, інтерферон-альфа і римантадин, (19) ал КІЛЮЮЧІ протипухлинні засоби, такі як карбоплатин і цисплатин, (20) нітрозомочевинні ал КІЛЮЮЧІ засоби, такі як кармустин (BCNU), (21) антиметаболити, такі як метотрексат, (22) антиметаболіти - аналоги піримідина, такі як фторурацил (5-FU) і гемцитабін, (23) гормональні протипухлинні засоби, такі як гозерелин, лейпролід і тамоксифен, (24) природні протипухлинні засоби, такі як альдеслейкін, інтерлейкш-2, доцетаксел, етопозид (W-16), інтерферон-альфа, паклитаксел і третинош (ATRA), (25) антибіотичні природні протипухлинні засоби, такі як блеоміцин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин і митоміцин, (26) природні протипухлинні засоби на основі алкалоїдів барвінку, такі як винбластин і винкристин, (27) засоби впливу на вегетативну нервову систему, такі як нікотин, (28) антихолінергичні засоби впливу на вегетативну нервову систему, такі як бензтропин і тригексифенидил, (29) антимускаринові антихолінергичні засоби, такі як атропін і оксибутинин, (ЗО) алкалоїди ріжків, такі як бромокриптин, (31) парасимпатомиметики, парасимпатомиметики - агоністи холінергичних рецепторів, такі як пилокарпин, (32) парасимпатомиметики - інгибітори холінестерази, такі як піридостигмин, (33) симпатолітики - аблокатори, такі як празозин, (34) симпатолітики - рблокатори, такі як атенолол, (35) симпатомиметики і симпатомиметики - агоністи адренергичних рецепторів, такі як альбутерол і добутамш, (36) кардиоваскулярні засоби, такі як аспірин (ASA) (покриті ентеросолюбильною оболонкою), (37) 47 антиангинальні засоби - р-блокатори, такі як атенолол і пропранолол, (38) антиангинальні засоби блокатори кальцієвих каналів, такі як нифедипін і верапаміл, (39) нітратні антиангинальні засоби, такі як ізосорбида динитрат (ISDN), (40) серцеві гликозидні протиаритмичні засоби, такі як дигоксин, (41) протиаритмичні засоби класу І, такі як лідокаш, мексилетин, фенотош, прокашамід і хинидин, (42) протиаритмичні засоби класу II, такі як атенолол, метопролол, пропранолол і тимолол, (43) протиаритмичні засоби класу III, такі як амюдарон, (44) протиаритмичні засоби класу IV, такі як дилтиазем і верапаміл, (45) антигипертензивні засоби - а-блокатори, такі як празозин, (46) антигипертензивні засоби - інгибітори анпотензинперетворюючого ферменту (інгибітори АПФ), такі як каптоприл і еналаприл, (47) антигипертензивні засоби - р-блокатори, такі як атенолол, метопролол, надолол і пропранолол, (48) антигипертензивні засоби - блокатори кальцієвих каналів, такі як дилтиазем і нифедипін, (49) адренергичні антигипертензивні засоби центральної дії, такі як клонідин і метилдопа, (50) диуретичні антигипертензивні засоби, такі як амілорид, фуросемид, пдрохлоротиазид (HCTZ) і спіронолактон, (51) антигипертензивні засоби - периферичні вазодилататори, такі як пдралазин і миноксидил, (52) антилипемічні засоби, такі як гемфиброзил і пробукол, (53) антилипемічні засоби, що посилюють секрецію жовчної кислоти, такі як холестирамш, (54) антилипемічні засоби - інгибітори ГМГ-КоАредуктази, такі як ловастатин і правастатин, (55) шотропні засоби, такі як амринон, добутамш і допамін, (56) серцеві гликозидні шотропні засоби, такі як дигоксин, (57) тромболітичні засоби, такі як алтеплаза (ТРА), аністреплаза, стрептокіназа і урокіназа, (58) шкіряні засоби, такі як колхицин, ізотретинош, метотрексат, миноксидил, третинош (ATRA), (59) шкіряні кортикостероїдні протипухлинні засоби, такі як бетаметазон і дексаметазон, (60) протигрибкові місцеві антибактерійні препарати, такі як амфотерицин В, клотримазол, миконазол і ністатін, (61) противірусні місцеві антибактерійні препарати, такі як ацикловір, (62) місцеві протипухлинні препарати, такі як фторурацил (5FU), (63) коректори електролітного обміну і ниркоподібні засоби, такі як лактулоза, (64) петлеві диуретики, такі як фуросемід, (65) калійзберегаючі диуретики, такі як триамтерен, (66) тиазидні диуретики, такі як пдрохлоротиазид (HCTZ), (67) засоби, сприяючі виведенню сечової кислоти, такі як пробенецид, (68) ензими, такі як РНаза і ДНаза, (69) тромболітичні ензими, такі як алтеплаза, аністреплаза, стрептокіназа і урокіназа, (70) протиблювотні засоби, такі як прохлорперазин, (71) саліцилатні гастроштестинальні протипухлинні засоби, такі як сульфасалазин, (72) противиразкові засоби - шлункові інгібітори кислотного насоса, такі як омепразол, (73) противиразкові засоби - Нгблокатори, такі як циметидин, фамотидин, низатидин і ранитидин, (74) засоби, стимулюючі травлення, такі як панкрелипаза, (75) прокинетичні засоби, такі як еритроміцин, (76) внутрішньовенні анестетики - агоністи опіатних рецепторів, такі як фентаніл, (77) гемопоетичні протианеміині засоби, такі як еритропоетин, филграстим (G-CSF) і сарграмос 54505 48 тим (GM-CSF), (78) засоби коагуляції, такі як антигемофильні фактори 1-10 (AHF 1-10), (79) антикоагулянти, такі як варфарин, (80) тромболітичні ензимні засоби коагуляції, такі як алтеплаза, аністреплаза, стрептокиназа і урокиназа, (81) гормони і модифікатори гормонів, такі як бромокриптин, (82) засоби, спричиняючі аборти, такі як метотрексат, (83) протидіабетичні засоби, такі як інсулін, (84) оральні контрацептиви, такі як естроген і прогестин, (85) прогестинові контрацептиви, такі як левоноргестрел і норгестрел, (86) естрогени, такі як кон'юговані естрогени, диетилстильбестрол (DES), естроген (естрадюл, естрон і естропипат), (87) засоби підвищення фертильності, такі як кломифен, людський хорионичний гонадотропин (HCG) і менотропши, (88) паратиреоідні засоби, такі як кальцитовій, (89) гормони гіпофіза, такі як десмопресин, гозерелин, окситоцин і вазопресин (ADH), (90) прогестини, такі як медроксипрогестерон, норетиндрон і прогестерон, (91) гормони щитовидної залози, такі як левотироксин, (92) імунобюлопчні засоби, такі як інтерферон бета-1Ь і інтерферон гамма-1Ь, (93) імуноглобуліни, такі як імуноглобулін ЇМ, IMIG, IGIM і імуноглобулін IV, IVIG, IGIV, (94) амидні місцеві анестетики, такі як лідокаш, (95) ефірні місцеві анестетики, такі як бензокаш і прокат, (96) КІСТКОВО-М'ЯЗОВІ кортикостероїдні протипухлинні засоби, такі як беклометазон, бетаметазон, кортизон, дексаметазон, гідрокортизон і преднізон, (97) кістко во-м'язові імуноподавляючі протипухлинні засоби, такі як азатиоприн, циклофосфамід і метотрексат, (98) КІСТКОВО-М'ЯЗОВІ нестероідні протипухлинні препарати (NSAID), такі як диклофенак, ібупрофен, кетопрофен, кеторлак і напроксен, (99) КІСТКОВОМ'ЯЗОВІ релаксанти, такі як баклофен, циклобензаприн і диазепам, (100) КІСТКОВО-М'ЯЗОВІ релаксанти - зворотні нервово-м'язові блокатори, такі як піридостигмін, (101) неврологічні засоби, такі як нимодипин, рилузол, такрин і тиклопидин, (102) протисудомні засоби, такі як карбамазепін, габапентин, ламотриджин, фенітош і вальпроєва кислота, (103) барбітурові протисудомні засоби, такі як фенобарбітал і примідон, (104) бензодіазепінові протисудомні засоби, такі як клоназепам, диазепам і лоразепам, (105) протипаркинсонічні засоби, такі як бромокриптин, леводопа, карбідопа і перголід, (106) засоби проти головокружіння, такі як меклизин, (107) агоністи опіатних рецепторів, такі як кодеїн, фентаніл, пдроморфон, метадон і морфін, (108) антагоністи опіатних рецепторів, такі як налоксон, (109) протиглаукомні засоби - р-блокатори, такі як тимолол, (110) мютичні протиглаукомні засоби, такі як пилокарпин, (111) очні аміногликозидні антибактерійні засоби, такі як гентамицин, неомицин і тобрамицин, (112) очні ХІНОЛОНОВІ антибактерійні засоби, такі як ципрофлоксацин, норфлоксацин і офлоксацин, (113) очні кортикостероїдні протипухлинні засоби, такі як дексаметазон і преднізолон, (114) очні нестероідні протипухлинні засоби (NSAID), такі як диклофенак, (115) психотропні засоби, такі як клозапин, галоперидол і рисперидон, (116) бензодиазепинові транквілізатори, седативні і снотворні засоби, такі як клоназепам, диазепам, лоразепам, оксазепам і празепам, (117) психостимулятори, такі як 49 метилфенидат і пемолін, (118) протикашлеві засоби, такі як кодеїн, (119) бронходилататори, такі як теофілін, (120) бронходилататори - агоністи адренергічних рецепторів, такі як альбутерол, (121) респіраторні кортикостероїдні протипухлинні засоби, такі як дексаметазон, (122) антидоти, такі як флумазеніл і налоксон, (123) антагоністи важких металів/хелатируючі засоби, такі як пеніциламш, (124) стримуючі засоби проти зловживання речовинами, такі як дисульфирам, налтрексон і нікотин, (125) засоби, що виводять із залежності від речовин, такі як бромокриптин, (126) мінерали, такі як залізо, кальцій і магній, (127) сполуки вітаміну В, такі як цианокобаламш (вітамін В12) і ніацин (вітамін Вз), (128) сполуки вітаміну С, такі як аскорбінова кислота, (129) сполуки вітаміну D, такі як кальцитриол У доповнення до вищепереліченого, можуть бути також використані наступні, менш поширені ліки хлоргексидин, естрадюла ципионат в маслі, естрадюла валерат в маслі, флурбипрофен, флурбипрофеннатрій, івермектин, леводопа, нафарелін і соматропш Далі, можуть бути також використані наступні нові препарати рекомбинантний бета-глюкан, концентрат бичачого імуноглобуліну, бичача супероксидимутаза, препарати, ВМІСНІ фторурацил, епинефрин і бичачий коллаген, рекомбинантний гирудин (r-Hir), ВІЛ-1 імуноген, людське анті-ТАС антитіло, рекомбинантний людський гормон росту (r-hGH), рекомбинантний людський гемоглобін (гНЬ), рекомбинантний людський мекасермін (r-IGFI), рекомбинантний інтерферон бета-1а, ленограстим (G-CSF), оланзапін, рекомбинантний тиреоїд стимулюючий гормон (r-TSH) і топотекан Крім того, можуть бути використані наступні внутрішньовенні продукти ацикловирнатрій, альдеслейкин, атенолол, блеомиціна сульфат, людський кальцитонін, лососевий кальцитонін, карбоплатін, кармустін, дактиноміцин, даунорубіцин НСІ, доцетаксел, доксорубицін НСІ, епоетин-альфа, етопозид (VP-16), фторурацил (5-FU), ганцикловірнатрій, гентаміцина сульфат, інтерферон-альфа, лейпроліда ацетат, меперидин, метадон, метотрексатнатрій, паклитаксел, ранитидин, винбластина сульфат і зидовудин (AZT) У доповнення до цього може бути використаний наступний перелік пептидів, протеїнів і інших макромолекул, таких як штерлейкіни 1-18, включаючи мутанти і аналоги, інтерферони а, р і у, гормон вивільнення лютеїнизуючого гормону (LHRH) і аналоги, гормон вивільнення гонадотропіна (GnRH), що трансформує фактор росту р (TGF-P), фактор росту фібробластів (FGF), фактор некрозу пухлин а і р (TNF-a & р), фактор росту нервів (NGF), фактор вивільнення гормонів росту (GHRF), епідермальний фактор росту (EGF), фактор, гомологічний фактору росту фібробластів (FGFHF), фактор росту гепатоцита (HGF), фактор росту інсуліну (IGF), фактор-2 інгибування інвазії (IIF-2), костно-морфогенетичні протеїни 1-7 (BMP 1-7), соматостатин, тимозин-а-1, у-глобулін, супероксидимутаза (SOD) і фактори комплемента У альтернативі біологічно активна речовина може бути радюсенсібілізатором, таким як метоклопрамід, сенсамід або нейсенсамід (виробництва 54505 50 Oxigene), профіроміцин (виробництва Vion), RSR13 (виробництва Allos), Тимитак (виробництва Agouron), етанидазол або лобенгуан (виробництва Nycomed), гадолінійтексафрин (виробництва Pharmacychcs), BuDR/Broxme (виробництва NeoPharm), IPdR (виробництва Sparta), CR2412 (виробництва Cell Therapeutic), L1X (виробництва Terrapin) і T n У особливо переважному варіанті виконання винаходу біологічно активна речовина являє собою терапевтичні ліки або проліки, найбільш переважно - ліки, вибрані з групи, що включає хіміотерапевтичні засоби і ІНШІ протипухлинні засоби, антибіотики, противірусні, протигрибкові, протипухлинні засоби і антикоагулянти Найбільш переважно біологічно активна речовина являє собою паклитаксел БІОЛОГІЧНО активні речовини використовують в кількостях, що є терапевтично ефективними Хоч ефективна КІЛЬКІСТЬ біологічно активної речовини буде залежати від конкретного матеріалу, що використовується, КІЛЬКОСТІ біологічно активної речовини від - 1 % до -65% легко вміщуються в сучасних системах доставки ЛІКІВ при забезпеченні регульованого вивільнення Для деяких біологічно активних речовин можуть бути використані менші КІЛЬКОСТІ, що забезпечують ефективне лікування Фармацевтично прийнятні носи можуть бути приготовані з широкого спектра матеріалів Такі матеріали включають (але не обмежуються ними) розріджувачі, зв'язуючі і клеї, змазки, дезинтегратори, барвники, об'ємозбільшуючі агенти, ароматизатори, підсолоджувачі і різні ІНШІ матеріали, такі як буфери і адсорбенти, що дозволяють приготувати конкретний лікарський склад Імплантати і системи доставки, розроблені для ІН'ЄКЦІЙ У найпростішій формі бюрозкладаєма система доставки терапевтичного засобу являє собою дисперсію терапевтичного засобу з полімерною матрицею Терапевтичний засіб звичайно вивільняється по мірі того, як полімерна матриця бюрозклздається in vivo на розчинні продукти, які можуть виводитися з організму У особливо переважному варіанті здійснення використовують деякий виріб для імплантації, ін'єкції або введення іншим способом повністю або частково всередину тіла, де виріб містить бюрозкладаєму композицію полімеру по винаходу БІОЛОГІЧНО активна речовина композиції і полімер по винаходу можуть утворювати гомогенну матрицю, або біологічно активна речовина може бути якимнебудь способом інкапсульована всередині полімеру Наприклад, біологічно активна речовина може бути спочатку інкапсульована в мікросферу, а потім сполучена з полімером таким чином, щоб утримувалася принаймні частина структури мікросфери У альтернативі біологічно активна речовина може бути настільки незмішуваною з полімером, щоб диспергуватися у вигляді маленьких капель, а не розчинятися в ньому Прийнятна будь-яка форма, але переважно, щоб, незалежно від гомогенності композиції, швидкість вивільнення біологічно активної речовини in vivo залишалася регульованою, щонайменше частково, у вигляді функції гід 52 51 54505 ролізу фосфоефірного зв'язку полімеру при бюроклад, після операцій в черевній порожнині зкладенні З іншого боку, у виробах для регенерації нервів наявність бюрозкладної опорної матриці може У переважному варіанті здійснення виріб по бути використана для полегшення адгезії і проливинаходу розроблений для імплантації або ін'єкції ферацм кліток Наприклад, якщо полімерна компов тіло тварини Особливо важливе те, що такий зиція сформована у вигляді трубки для відтворенвиріб спричиняє мінімальне подразнення тканини ня нерва, трубчастий виріб може також служити як при імплантації або ін'єкції в тканину, пронизану геометрична направляюча для подовження аксона судинами в напрямі функціонального відновлення Як структурні медичні пристрої полімерні композиції по винаходу являють собою фізичну форЯк системи доставки ЛІКІВ полімерні композиції му, що має специфічні ХІМІЧНІ, фізичні, механічні по винаходу надають полімерну матрицю, здатну властивості, що задовольняють вимогам даної втримувати біологічно активну речовину і забезпеприкладної задачі, крім того, що ці композиції розчувати прогнозовану, регульовану доставку речокладаються in vivo на нетоксичні залишки Типові вини Потім полімерна матриця розкладається на структурні медичні вироби включають такі імпланнетоксичні залишки танти, як пристрої ортопедичної фіксації, вентриБюрозкладні медичні імплантаційні пристрої і кулярні шунти, ламінати для тканин, що розкладасистеми доставки ЛІКІВ можуть бути виготовлені ються, носи для ЛІКІВ, бюрозсмоктуючі шви, ОПІКОВІ декількома способами Полімер може бути піддапов'язки, покриття, що наносяться на ІНШІ імпланний переробці в розплавленому стані з використаційні пристрої і т п танням звичних технологій екструзії або лиття під тиском, або ж ці продукти можуть бути виготовлені У ортопедичних виробах композиції по винашляхом розчинення у відповідному розчиннику з ходу можуть бути корисні для відновлення пошкоподальшим формуванням пристрою і видаленням джених кісток і сполучних тканин Наприклад, бюрозчинника шляхом випарювання або екстракції розкладні пористі матеріали можуть заповнюватися костно-морфогенетичними протеїПісля розміщення медичного пристрою на ЦІнами з утворенням кісткового трансплантата, приЛЬОВІЙ ДІЛЬНИЦІ воно повинно залишатися щонайдатного навіть для великих сегментних дефектів менше в частковому контакті з біологічною рідиУ якості васкулярних трансплантатів бюрозкладною, такою як кров, секрети внутрішніх органів, ний матеріал може використовуватися в формі слизові оболонки, цереброспінальна рідина і т д текстильної тканини для прискорення нарощуванПриклади ня біологічної тканини Полімерна композиція по Приклад 1 Синтез полі(І_-лактид-со-етилвинаходу може використовуватися як тимчасовий фосфату) [P(LAEG-EOP)] бар'єр для запобігання спайкоутворенню, напри 54505 53 54 HOCHaCHgQH СНз О 48 Г Д Н ОИ іиштеішя. сі—p-ci OCH2CH3 P(LAEG 20г (0,139 моль) (38)-цис-3,6-диметил-1,4дюксан-2,5-дюна (L-лаісгид) (придбаного в Aldnch Chemical Company, перекристалізованого етилацетатом, сублімованого і знов перекристалізованого етилацетатом) і 0,432г (6,94 ммоль) етиленгліколю (99,8% безводний, від Aldnch) вмістили в 250-мл колбу з круглим дном, промиту сухим аргоном Колбу закрили під вакуумом і вмістили в піч, нагріту до 140°С Колбу витримували при цій температурі протягом -48 годин з періодичним збовтуванням Потім колбу заповнили сухим аргоном і вмістили в масляну баню, нагріту до 135°С У струмені аргону при перемішуванні додали 1,13г етилфосфордихлоридата Після години перемішування систему підключили до слабого вакууму (біля 20мм ртст) і залишили стояти протягом ночі За годину до подальшої обробки підключили високий вакуум Після охолоджування полімер розчинили в 200мл хлороформу і ДВІЧІ погасили в 1 літрі ефіру до отримання майже білого осадка, який висушили під вакуумом ЯМР-спектроскопією було підтверджено, що отриманий полімер являє собою бажаний продукт, полі(І_-лактид-со-етил-фосфат) [P(LAEG-EOP)], як ЕОР) показано на Фіг 5 і 6 Приклад 2 Властивості [P(LAEG-EOP)] Полімер [P(LAEG-EOP)], в якому (х або у)/п = 10 1, отримали, як описано в прикладі 1 Результуючий полі(фосфоефір-со-ефірний) полімер досліджували шляхом гель-проникаючої хроматографії (GPC) з полістиролом як еталон По результуючому графіку встановили середньомасову молекулярну масу (Mw) 33000 і средньочислову молекулярну масу (Мп) 4800, як показано на Фіг 6 В'язкість, виміряна в хлороформі (СНзСІ) при 40°С, становила 0,315дл/г Полімер показав розчинність в етилацетаті, ацетоні, ацетонітрилі, хлороформі, дихлорметані, тетрапдрофурані, Nметилпіролідоні, диметилформаміді і диметилсульфоксиді Полімер утворював крихку плівку, і температура скловання (Тд), визначена шляхом DSC (диференціальної скануючої калориметрії), становила 51,5°С, як показано на Фіг 2А і 2В Приклад 3 Синтез полі(І_-лактид-со-гексилфосфату) [P(LAEG-HOP)] Другий полі(І_-лактид-фосфат) наступної структури О(СН2)5СНз також отримували способом, описаним в прикладі 1, за винятком того, що етилфосфордихлоридат (ЕОР) замінили гексилфосфордихлоридатом (НІР) Приклад 4 Властивості P(LAEG-EOP) і P(LAEG-HOP) Середньомасову молекулярну масу (Mw) поліефір-со-ефірного полімеру з прикладу 1 P(LAEGЕОР) і полімеру з прикладу 2 P(LAEG-HOP) спочатку визначали шляхом гель-проникаючої хроматографії (GPC) з полістиролом як калибровочний стандарт, як показано на Фіг 1 Потім зразки кожного полімеру залишили на повітрі кімнатної тем ператури, щоб випробувати на стабільність при зберіганні в навколишніх умовах без упаковки Через місяць знов визначили Mw для кожного полімеру Результати (представлені на діаграмі Фіг 4) показали, що, в той час як за місяць витримки в навколишніх умовах без упаковки Mw P(LAEGЕОР) знизилася приблизно на 1/3, Mw P(LAEGНОР) залишилася практично незмінною і навіть показала невелике збільшення (див також Фіг 7) Потім З КОЖНОГО полімеру були виготовлені диски для випробувань на розкладання шляхом пресування при 50°С і тиску 200Мпа Диски мали діаметр 4мм, товщину 1,5мм і вагу 40мг 55 54505 Випробування на розкладання проводили шляхом витримки дисків в 4мл 0,1 М PBS (рН 7,4) при 37°С Аналогічні зразки виймали через різні проміжки часу протягом 8 днів, промивали дистильованою водою і сушили під вакуумом протягом ночі Зразки аналізували на втрату ваги і зміни молекулярної маси (GPC) Результати представлені на Фіг ЗА, ЗВ, 9А і 9В Обидва полімери, P(LAEG-EOP) і P(LAEG-HOP), показали задовільні криві розкладання Приклад 5 Бюсумісність in vivo P(LAEG-EOP) 100мг полімерної вафлі відформували з P(LAEG-EOP), а як еталонний зразок - з сополімера молочної і гліколевої кислоти ("PLGA (RG755)"), відомого як бюсумісний Ці вафлі ввели між м'язовими шарами правої КІНЦІВКИ дорослого щура SPF 56 Sprague-Dawley під наркозом Вафлі витягували через певні проміжки часу і препарували навколишні тканини для гістопатологічного аналізу кваліфікованим патологом з використанням наступної системи балів Бали 0 0-200 200 - 400 400 - 600 Більше за 600 Рівень подразнення немає подразнення легке подразнення помірне подразнення середнє подразнення сильне подразнення Результати гістопатологічного аналізу приведені нижче в Табл 1 Таблиця 1 Запальна реакція в МІСЦІ імплантації (внутрішньом'язово) Полімер P(LAEG-EOP) PLGA(RG755) Здні 130 148 7 днів 123 98 Див також Фіг 11 Фосфоефірний полімер P(LAEG-EOP) показав прийнятну бюсумісність, подібну тій, що виявляється еталонними вафлями PLGA Приклад 6 Виготовлення мікросфер Мікросфери отримували з P(LAEG-EOP) шляхом випарювання розчинника (з двійчастою емульсією) з використанням як розчинник метиленхлориду Приклад 7 Отримання мікросфер з сополімера, які містять FITC-BSA з 10%-им завантаженням від теоретичного рівня ЮОмл розчину FITC-BSA (100мг/мл, розчинені у воді) додали до розчину ЮОмг P(LAEG-EOP) в 1мл метиленхлориду і емульгували ультразвуковим впливом протягом 15 секунд на льоді Отриману емульсію негайно вилили в 5мл завихреного 1% розчину ПОЛІВІНІЛОВОГО спирту (ПВС) в 5% хлорид натрію і підтримували завихрення протягом 1 хвилини Отриману емульсію вилили в 20мл 0,3% розчину ПВС в сильно перемішуваний розчин 5% хлорида натрію Додали 25мл 2 %-го розчину ізопропанола і перемішували суміш протягом години, щоб гарантувати повну екстракцію Отримані мікросфери зібрали шляхом центрифугування при ЗОООд, тричі промили водою і люфилізували Мікросфери різного складу отримували шляхом використання другої водної фази 5% розчину NaCI або 5% розчину NaCI, вмісного 1% PEG 8000 (поліетиленгліколь) Інша методика, що використовується, полягала у випарюванні розчинника шляхом перемішування суміші протягом ночі, тобто, мікросфери були отримані шляхом випарювання розчинника Приклад 8 Оцінка ефективності шкапсулювання і рівня завантаження Рівень завантаження FITC-BSA визначали шляхом аналізу на FITC після гідролізу мікросфер 0.5N розчином NaOH протягом ночі КІЛЬКІСТЬ FITC-BSA порівнювали зі стандартною кривою, яку було отримано виготовленням серії розчинів FITC 14 днів 180 137 1 МІСЯЦЬ 2 МІСЯЦІ 3 МІСЯЦІ 198 106 99 105 94 43 BSA в 0,5N NaOH Ефективність шкапсулювання мікросфер визначали шляхом порівняння КІЛЬКОСТІ захопленого FITC-BSA з його початковою КІЛЬКІСТЮ в розчині шляхом фторометрм Ефективність шкапсулювання (%) і рівень завантаження (%) FITCBSA показані в Табл 2 Таблиця 2 Ефективність інкапсулювання і рівень завантаження FITC-BSA Завантаження (%) Ефективність інкапсулювання (%) Високе заваНизьке заваннтаження таження (1,5%) (24,98%) 98,10 91,70 Приклад 9 Цитотоксичность сополімера Мікросфери, ВМІСНІ P(LAEG-EOP), нанесли на 96-луночні пластинки для тканинних культур при різних концентраціях Потім засіяли лунки клітками людської карциноми шлунка (GT3TKB) з густиною 104 кліток/лунка Клітки потім шкубували з мікросферами в лунках протягом 48 годин при 37°С За результатами аналізу побудували діаграму у вигляді % відносного росту від концентрації мікросфер полімеру в лунці тканинної культури Результати показані на Фіг 8 Приклад 10 Вплив способу виготовлення на вивільнення FITC-BSA з мікросфер 50мг мікросфер з полімеру по винаходу суспендували в пробірках, вмісних по Юмл фосфатно-сольового буферного розчину (PBS) Пробірки нагрівали в термостаті до температури 37°С і колотили при 220об/хв Через різні проміжки часу проби надосадової рідини замінювали свіжим PBS КІЛЬКІСТЬ FITC-BSA, що вивільнилась, аналізували шляхом спектрофотометрії при 492нм Результати 57 54505 нанесли на графік у вигляді % кумулятивного вивільнення FITC-BSA з мікросфер від часу в годинах, як показано на Фіг 12 Приклад 11 Отримання мікросфер P(LAEGЕОР) вмісних лідокаш, з використанням ПОЛІВІНІЛОВОГО спирту як осаджувальна фаза Водний розчин 0,5% (ваги/об'єм) ПОЛІВІНІЛОВОГО спирту (ПВС) в деюнизованій воді приготували в 600-мл лабораторній склянці шляхом змішення 1,05г ПВС з 210мл деюнізованої води Розчин перемішували протягом години і профільтрували Розчин сополімера/ліків приготували шляхом зміщення 630мг полімеру і 70мг лідокаша в 7мл метиленхлориду при вихровому перемішуванні Розчин ПВС перемішували при 500об/хв навісною мішалкою, і суміш полімер/ліки додавали по краплинах Через ЗО хвилин перемішування до розчину ПВС, що перемішується, додали 200мл холодної деюнизованої води Отриману суміш перемішували в цілому 3,5 години Отримані таким чином мікросфери відфільтрували, промили деюнизованою водою і люфілізували протягом ночі Внаслідок досвіду отримали мікросфери, завантажені 4,2% (вага/вага) лідокашу Біля Юмг мікросфер вмістили в фосфатно-сольовий буферний розчин (0,1 М, рН 7,4) при 37°С на шейкері і регулярно відбирали проби Результати нанесли на графік у вигляді % лідокаша від часу в днях, як показано на Фіг 15 Приклад 12 Отримання P(DAEG-EOP) d, 1 - рацематну суміш полі(І_-лактид-со-етилфосфату) [P(DAEG-EOP)] отримували тим же способом, що і P(LAEG-EOP), як описано в прикладі 1 Приклад 13 Отримання мікросфер P(DAEGЕОР) вмісних лідокаш, з використанням силіконового масла як осаджувальна фаза 2%-ну суміш триолеата сорбита, що серійно випускається фірмою Aldnch під торговою маркою Span-85, з силіконовим маслом приготували в 400мл лабораторній склянці шляхом змішування Змл Span-85 з 150мл силіконового масла і перемішування навісною мішалкою при 500об/хв Розчин полімеру P(DAEG-EOP)/niKiB приготували шляхом розчинення 400мг полімеру, отриманого в попередньому прикладі 9, і ЮОмг лідокаша в 4,5мл метиленхлориду Результуючий розчин полімеру/ліків по краплинах додали до суміші силіконового Macna/Span-85 при перемішуванні Суміш перемішували протягом 1 години 15 хвилин Отримані мікросфери відфільтрували і промили петролейним ефіром для видалення суміші силіконового Macna/Span-85 і потім люфилізували протягом ночі Внаслідок досвіду отримали 450мг мікросфер, завантажених 7,6% (вага/вага) лідокаша Біля Юмг 58 мікросфер вмістили в фосфатно-сольовий буферний розчин (0,1 М, рН 7,4) при 37°С на шейкері і регулярно відбирали проби Результати нанесли на графік у вигляді % лідокаша від часу в днях, як показано на Фіг 16 Приклад 14 Бюсумісність мікросфер полі (фосфоефіра) в черевній порожнині миші Бюсумісність мікросфер з бюрозкладаного полі (фосфоефіра) по винаходу досліджували таким чином Підготували три зразки по 30мг/мл мікросфер з люфилізованого полі(І_-лактид-со-етилфосфата), при цьому перший зразок включав діаметри мікросфер менше за 75мкм, другий - в діапазоні 75 125мкм, і третій - в діапазоні 125 - 250мкм Кожний зразок вводили внутришньочеревинно групі з 18 самиць мишей CD-1 з початковою вагою тіла 25г Тварин з кожної групи зважували, вбивали і розтинали на 2-й, 7-й і 14-й дні і через 1, 2 і 3 МІСЯЦІ ВСІ пошкодження органів, виявлені при розкритті, оцінювали по шкалі від 0 до 4, де 0 означає відсутність реакції на вплив, а 4 означає сильну реакцію на вплив По спостереженням, запальні процеси були обмежені дільницями, пов'язаними з мікросферами на поверхнях очеревини або всередині жирової тканини, і узгоджувалися зі схемою ізоляції і шкапсулювання чужорідного тіла Вогнищевий і багатовогнищевий допоміжний очеревинний паникуліт з мезотеліальною гиперплазією спостерігався через 2 - 7 днів, але поступово перейшов в шфильтрацію макрофагів, утворення запальних гігантських кліток і фиброзне шкапсулювання мікросфер у більш ПІЗНІХ жертв Також спостерігалися окремі випадки прилипання мікросфер до печінки і діафрагми, з ВІДПОВІДНОЮ запальною реакцією Всередині органів черевної або грудної порожнини уражень, пов'язаних з мікросферами, не спостерігалося Мікросфери, що виявляються протягом всього періоду дослідження, у ранніх жертв мали прозорий вигляд, але на більш ПІЗНІХ етапах придбали кристалічність зсередини Ніякого впливу на рост тіла не спостерігалося Очеревинна реакція була обмежена дільницями, що безпосередньо примикають до мікросфер, при цьому не спостерігалося очевидного шкідливого впливу на основні органи черевної або грудної порожнини З опису винаходу очевидно, що даний винахід може різними способами видозмінюватися Такі видозміни не треба розглядати як вихід за межі загального значення і сфери винаходу, і всі такі модифікації потрібно вважати включеними в область винаходу, визначувану наступною формулою винаходу Диференціал скануючої калориметрії, мкВт C D о I мАО И И о ся C D I g s g s •о 0 тз §. J ся о ся w £Є X Ч о о w 5 ^ ^ 4s Сл ^ Диференціал скануючої калориметрії другого порядку, мВт/хв. О о О о о о О) о