Спосіб одержання біологічно активної композиції

Изобретение относится к получению биологически активной композиции на основе сшитых полнвинилпирролидо• на или Na-соли карбоксиметилцеллюлозы и б-метил-17 еі-оксипрогестеронацетата (медроксипрогестеронацетата) Изобретение позволяет получить препараты, обладающие прогестиновой и противоопухолевой активностями с улучшенными параметрами растворимости за счет того, что указанные компоненты смешивают с последующим механическим измельчением гтогїучєгіной смеси, при этом используют массовое соотношение сшитый полимер: медроксипрогестеронацетат (3-5):1, а механическое измельчение проводят до размера частиц 260 мкм. 5 табл. £ С Изобретение относится к получению композиции высокомолекулярных соединений на основе сшитых поливинилпирролидона или Na-соли карбоксиметилцеллюлозы и 6сі-метігл~1 ld-окси-прогестеролацетата (медроксипрогестеронацетата) , обладающего прогестиноаой и противоопухопевой активностями, \ Цепью изобретения является получение препаратов, обладающих прогестиновой и противоопухолевой активностями с улучшенными параметрами растворимости. П р и м е р 1 . 2 г кристаллического медроксипрогэстеронацетята (МПА) И 6 Г поперечно сшитого поливи нил пир рол ид о на (ИВЛ) перемешивают в миксере, затем помещают в авто матическую растворомешалку и измель чают в течение 3 ч. Полученную систему МПА - поперечно сшитый ПВП пропускают через сито с диаметром отверстий 260 мкм и затем перемешивают в смесителе. Эту порошкооораяную систему МПА - поперечно сшитый ND ПВП затем можно превратить в любую желаемую твердую лекарственную форму (объемное набухание в воде сшитого ПВП равно 6 мл/г). Описанную в примере 1 систему МПА поперечно сшитый ПВП используют для получения таблеток, имеющих следующую единую композицию, мг: размолотая система МПА - поперечго сшитый ПВП 200; поперечно сшитый ПБП 40, в которую чистый поперечно сшитый ПВП добавлен только как наполнитель. 1605926 щью магнитной мешалки (400 об/мин) и определяют концентрацию МПА спектрофотометрическим путем после фильтрования. Как показано в табл.2, достигается соответственное повышение растворимости МПА, в частности для очень коротких периодов времени (перенасыщение) . Концентрация МПА из системы МПА - сшитый ПВП является наи10 высшей. Упомянутые ингредиенты тщательно •-перемешивают при помощи подходящего миксера и затем спрессовывают в таблетки при помощи пресса с плоским штампом диаметром 13 мм. Порошкообразную систему МПА - поперечно сшитый ПВП, описанную в примере 1, используют для приготовления капсул, имеющих единую композицию, мг: размолотая система МПА - поперечно сшитый НВП 200' поперечный сшитый ПВП АО; стеарат магния 2,5. П р и м е р 2, 0,7 г кристаллического МПА и 3,5 г поперечно сшитой Ка-соли карбометилцеллюлозы перемешивают при помощи миксера, затем помещают в автоматическую растворомешалку и измельчают в течение 3 ч. Полученную порошкообразную систему МПА - поперечно сшитую Na-соль карбометилцеллюлозы затем пропускают через сито с размером ячеек 260 мкм, а потом перемешивают при помощи соответствующего миксера. Эту порошкообразную систему МПА - поперечно сшитую Na-соль карбометилцеллюлозы можно затем ввести в любую требуемую твердую лекарственную форму (объемное набухание используемого полимера 8-9 мл/г). Изучение скорости растворения. Раствор ^непрерывного потока" таблеток из композиции МПА - набухающий полимер измеряют, помещая эти таблет15 ки в термостатический химический стакан, содержащий 150 мл буферного раствора фосфата (рН 5,5, 37°С), который перемешивают при помощи магнитного поля. Исследуемый раствор не20 прерывно перекачивают через мембрану в ячейку спектрометра, а затем откачивают обратно в химический стакан. В табл.3 приведены концентрации МПА, не превышающие 20%-ную раствори25 мость МПа. Биодоступность композиции проверяют ,используя таблетки, приготовленные из промышленной композиции и из физической смеси, состоящей из 30 МПА и поперечно сшитого ПВП. С этой целью упомянутые композиции вводят (через рот,"перевернутый*план экспеХарактеристика in vitro системы римента) шести собакам из породы "коМПА - набухающий полимер. Данные дифротконогая гончая" (мужская и женференциальной сканирующей калориметская особь, масса 9-13 кг), которых рии, относящиеся к получению компоне кормили в течение 17 ч до и в тезиций измельчением, так как описано чение 4 ч после введения лекарства. в примерах 1 и 2, приведены в табл.1. В заданные промежутки времени после Сравнением этих данных с анализом введения взяли четыре_ пробы крови, при помощи дифференциальной сканирую40 поместили их гепаринизованные трубки и щей калориметрии чистого МПА и тонкоцентрифугировали (3000 об/мин,10 мин) . измельченного чистого МПА можно скаСепарированную плазму хранили замозать, что в случае размолотой смеси роженной (-20°С) до анализа. (1:3 вес.ч.) МПА и поперечно сшитого ПВП при размоле в течение 3 ч набУровни насыщения плазмы МПА опре45 деляли экстрагированием МПА н-геклюдается 60%-ное сокращение первоначальной удельной теплоты плавления саном, очисткой экстракта (перегои сдвиг первоначальной точки плавлеродка с ацетонитрилом), раздепенния (205,6°С) к более низкому з наче-, нием при помощи высокопроизводительнию (196°С) . В случае размолотой смеси ной жидкостной хроматографии, под(1:5 вес.ч.) МПА и поперечно сшитой і 50 вижная фаза-метанол:вода (75:25 об.ч. Na-соли карбометилцеллюлозы наблюдарасход 1 мл/мин) и ультрафиолетовое ется 50%-ная степень аморфности после детектирование (242 нм). 3 ч помола. На первом этапе собак лечили (чеМетодика получения данных по растрез рот, "перевернутый" план экспеворимости. Избыточное количество поримента) 250 мг МПА в промышленной рошковых систем (эквивалент 100 мг композиции и поперечно сшитым ПВП, ' МПА) помещают в раствор ацетатного наполненным МПА (50 мг). буфера рН 5,5, перемешивают с помп 605926 * __ Из этих наблюдений и из описанных ранее исследований можно сделать вывод, ч т о системы МПА - набухающий - полимер обладают свойством увеличив а т ь характеристики растворения МПА и усиления его биопригодности. Полученные и сведенные в табл.4 данные п о к а з ы в а ю т , ч т о уровни насыщения плазмы МГТА после введения М П А и поперечно сшитых П В П сравнимы или даже выше уровней, созданных п р о мышленными таблетками в пятикратной д о з е . Кроме т о г о , значения А и С (7,ч) подтверждают значительно увеличенную ф о р м у л а и з о б р е т е н ия биопригодность М П А и з системы М П А 10 Способ получения биологически а к поперечно сшитый ПВП, полученные при тивной композиции смешением нерастпомощи различных операций по сравневоримого^ н о набухающего в воде полинию с биопригодностью М П А и з промышмера с лекарственным веществом с п о ленной композиции. На втором этапе собак лечили (через 15 следующим механическим измельчением, • ~ полученной смеси, о т л и ч а ю р о т , перевернутый"-и план эксперименщ и й сс я я тем, ч т о , с целью получета) таблетками, полученными и з ф и з и и ческой смеси (1:3 вес.ч.) МПА (50 мг) и . ния препаратов, обладающих прогестипоперечно сшитого Отдельно размолотоновой и противоопухолевой активного (3 ч) ПВП и таблетками, получен20 стямн с улучшенными параметрами растными из системы, состоящей из КПА, воримости, в качестве лекарственного введенного (совместным помолом в тевещества используют медроксипрогестечение 3 ч смеси (1:3 вес.ч.) в поперечно ронацетат, в качестве нерастворимосшитый ПБП. Полученные и приведенго, но набухающего в воде полимера ные в табл.5 данные показывают, что 25 сшитый поливинилпирролидон или сшитую лечение через рот при помощи системы Na-соль карбоксиметилцеллюлозы, при МПА - поперечно сшитый ПВП приводит массовом соотношении лекарственное к значительному увеличению уровней вещество:полимер, равном соответстплазмы и А и С (7 ч) по сравнению с певенно 1:3-5, и механическое иэмельроральным введением физической смеси 30 чение проводят до размера частиц МПА и поперечно сшитого ПВП, 260 мкм. Т а б л и ц а Исследуемое вещество Чистый кристаллический М А П Тонкой змельченный' чистый М А П (3 ч размола) М А - поперечно сшитый ПВП, П система 1:3 (пример 1) МПА/Авицел рН101* 1:3, измельчение 3 ч МПА-поперечно сшитая Na-соль • 'карбометшщеллюлозы система Ї:5 (пример 4) 1 Т.пл., 9 С Остаток первоначальной удельной теплоты плавления, % 205-206 • 100 205,3 94,1 195,9 37,7 205,9 82,0 204,4 50,6 Микрокристаллическая целлюлоза. 605926 Т а б л и ц а Время Исследуемое вещество 60 10' Чистый кристаллический МПА МПА/Авицел рн 101 1:3, измельченная смесь (3 ч) МПА/сшитый ПВП 1:3, измельченная смесь (3 ч) 0,04 0,32 0,68 1,51 2,56 2,89 3,01 3,06 3,14 3,14 2,31 1,51 3,26 4,19 4,19 4,27 4,14 3,51 3,00 Т а б л и ц а Исследуемое вещество 3 Скорость растворения, мг/мин Промышленная таблетка (содержащая 250 мг кристаллического МПА)* 0,144 Физическая смесь, 1:3 вес.ч. размолотого кристаллического МПА и размолотого поперечно сшитого ПВП (3 ч.размола) Система МПА - поперечно сшитый ПВП, 1:3 вес.ч., полученная размолом в течение 3 ч 0,041 0,428 Единая композиция промышленной таблетки содержит, мг: кристаллический МПА 2501 лактоза 121_,25; кукурузный крахмал 60,0; линейный поливинилпирролидон 22,50; Na-соль карбоксиметилированного крахмала 31,25; стеарат маг** н и я 2 5 Система, содержащая 50 мг МПА. f Время, ч 1 А иС (0-7 ч) мкг/ч/мл б л и ц а і* Концентраций МПА в плазме, мг/мл Промышленная таблетка 1*250 мг 2 3 7 а 12,94 20,33 26,73 9,51 (2,80) (7,47) (18,48) (2,94) 124,5 (48,1) МПА - поперечна, сюнтый ПВП , система 1:3 вес.ч. 1*50 мг 94,65 69,21 34,96 303,31 (39,56) (19,93) (15,45) (83,52) 303,31 (83.52) Единая композиция промышленной таблетки содержит, мг: кристаллический М А 260', П лактоза 121,25, кукрузный крахмал 60,0*, линейный поли ви нил пиррол ид он 22,50', Na-соль карбоксиметіілированного крахмала 31,25; стеарат магния 5, Область под кривой "концентрация МЇІА в пла эме-время". Т а б л и ц а Бремя, ч Концентрация МПА в Контрольная таблетка (физическая смесь, 1:3 вес ,ч., размолотый МИЛ - радмояптый поперечно сшитый ПВП) Среднее пяти собак 2У5О мг І 1 2 4 7 А и С (07 ч) мкг/ч/мл 9,71 13,24 31,19 П.01 ( 3 , 91) ( 6 , 62) (14 ,30) ( 2 , 80) 123,57 (35,45) 5 плазме, нг/мп МПА - поперечно сшитый ПВЇЇ 1:3 вес.ч. (способом совместного ггомола) . Среднее шести собак 2«50 мг 86,67 95,99 79,53 25,41 467,7 (41,81) (29,41) (44,58) (0,10) (150,11) * Единая композиция контрольных таблеток содержит, мг: физическая смесь (1:3 вес.ч.) МПА и отдельно размолотый в течение 3 ч поперечно сшитый ПВП 200; поперечно сшитый ПВП как наполнитель 40. Каждой собаке давали две таблетки, содержащие каждая 50 мг МПА. Область под кривой "концентрация МПА в плазме-время". Редактор А.Мотыль Заказ 3458 Составитель О. Рокачевская Техред Л, Сердюкова Корректор Н . Король Тираж 430 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101