Аналоги ноцисептину

1. Сполука формули (IV): атоми вуглецю і/або азоту є незаміщеними або R заміщені однією або декількома групами нижчий R2(n) алкіл, гідрокси, галоген або алкокси; R1 вибраний з групи, що складається з водню, N С1-10алкілу, С3-12циклоалкілу, С2-10алкенілу, аміно, D N С1-10алкіламіно-, С3-12циклоалкіламіно-, -COOV1, N C1-4COOV1, ціано, ціаноС1-10алкілу-, CN ціаноС 3-10циклоалкілу-, NH2SO 2-, Q NН2SO2C1-4алкілу-, NH2SOC1-4алкілy-, амінокарбо(IV) нілу-, С1-4алкіламінокарбонілу-, діС1-4алкіламінокарбонілу-, бензилу, B A N С3-12циклоалкенілу-, моноциклічної, біциклічної або трициклічної арильної або гетероарильної кільцеZ вої, гетеромоноциклічної кільцевої, гетеробіциклічної кільцевої системи і спірокільцевої системи R1 формули (V): , X1 де R являє собою водень, С1-10алкіл, С3-12циклоалкіл, С3-12циклоалкілС 1-4алкіл-, (V) С1-10алкокси, С3-12циклоалкокси-, С1-10алкіл, заміX2 , щений 1-3 галогенами, С3-12циклоалкіл, заміщений де Х1 і Х2 незалежно вибрані з групи, що склада1-3 галогенами, С3-12циклоється з NH, О, S і СН2; і де вказаний алкіл, циклоаалкілС 1-4алкіл-, заміщений 1-3 галогенами, лкіл, алкеніл, С1-10алкіламіно-, С1-10алкокси, заміщений 1-3 галогенами, С3-12циклоалкіламіно- або бензил з групи R1 неС3-12циклоалкокси-, заміщений 1-3 галогенами, обов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраниCOOV1, -С1-4СООV1, -СН2OН, -SO2N(V1) 2, гідроми з групи, що складається з галогену, гідрокси, ксіС1-10алкіл-, гідроксиС 3-10циклоалкіл-, ціаноС 1С1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторметилу-, алкіл-, ціаноС 3-10циклоалкіл-, -CON(V1)2, 10 ціано, -COOV1, -C1-4COOV1, ціаноС 1-10алкілу-, NН2SO2С1-4алкіл-, NH2SOС1-4алкіл-, сульфоніламі-C1-5(=O)W1 , -С1-5NHS(=O)2 W1, -C 1-5NHS(=O)W1 , 5ноС1-10алкіл-, діаміноалкіл-, -сульфонілС 1-4алкіл, 6членного гетероарилС0-4алкілу-, фенілу, бензилу, членне гетероциклічне кільце, 6-членне гетеробензилокси, при цьому вказані феніл, бензил і беароматичне кільце, 6-членний гетероциклілС1нзилокси необов'язково заміщені 1-3 замісниками, алкіл-, 6-членний гетероарилС1-4алкіл-, 6-членне 4 вибраними з групи, що складається з галогену, ароматичне кільце, 6-членний арилС1-4алкіл-, 5С1-10алкілу-, С1-10алкокси- і ціано; і де вказані членне гетероциклічне кільце, необов'язково заС3-12циклоалкіл, С3-12циклоалкеніл, моноциклічна, міщене оксо або тіо, 5-членне гетероароматичне біциклічна або трициклічна арильна, гетероарилькільце, 5-членний гетероциклілС1-4алкіл-, необона кільцева, гетеромоноциклічна кільцева, гетеров'язково заміщений оксо або тіо, 5-членний гетебіциклічна кільцева система і спірокільцева систероарилС1-4алкіл-, ма формули (V) необов'язково заміщені 1-3 -C1-5(=O)W1 , -С1-5(=NH)W1 , -C1-5NHC(=O)W1 , замісниками, вибраними з групи, що складається з -C1-5NHS(=O)2W1 , -C1-5NHS(=O)W1 , де W1 являє галогену, С1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторсобою водень, С1-10алкіл, С3-12циклоалкіл, метилу-, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси, С1-10алкокси, С3-12циклоалкокси, -СН2OН, аміно, де вказані феніл, бензил, фенілокси або бензилоС1-4алкіламіно-, діС1-4алкіламіно- або 5-членне кси необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибгетероароматичне кільце, необов'язково заміщене раними з групи, що складається з галогену, 1-3 нижчими алкілами; С1-10алкілу, С1-10алкокси і ціано; де кожний V1 незалежно вибраний з Н, С1-6алкілу, R2 вибраний з групи, що складається з водню, С циклоалкілу, бензилу і фенілу; 3-6 5 77958 6 С1-10алкілу, С3-12циклоалкілу- і галогену, при цьому С1-10алкілу, С3-12циклоалкілу, С2-10алкенілу, аміно, вказаний алкіл або циклоалкіл необов'язково заС1-10алкіламіно-, С3-12циклоалкіламіно-, бензилу, міщений оксо, аміно, алкіламіно або діалкіламіногС3-12циклоалкенілу-, моноциклічної, біциклічної або рупою; трициклічної арильної або гетероарильної кільцеі її фармацевтично прийнятні солі і сольвати. вої, гетеромоноциклічної кільцевої, гетеробіциклі2. Сполука за п. 1, в якій D являє собою феніл або чної кільцевої системи і спірокільцевої системи 6-членну гетероароматичну груп у, що містить 1-3 формули (V): атоми азоту. X1 3. Сполука за п. 1, в якій R вибраний з групи, що (V) складається з -CH2C=ONH2, -C(NH)NH2, піридилX2 , метилу, циклопентилу, циклогексилу, фуранілмев якій Х1 і Х2 незалежно вибрані з групи, що склатилу, -C=ОСН3, -СН2СН2NНC=ОСН3, -SO2CH3, дається з NH, О, S і СН 2; CH2CH2NHSО2СН3, фуранілкарбонілу-, метилпіроі в якій вказаний алкіл, циклоалкіл, алкеніл, лілкарбонілу-, діазолкарбонілу-, азолметилу-, С1-10алкіламіно, С3-12циклоалкіламіно або бензил трифторетилу-, гідроксіетилу-, ціанометилу-, оксонеобов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраоксазолметилу- або діазолметилу-. ними з групи, що складається з галогену, 4. Сполука за п. 1, в якій ZR1 вибраний з групи, що С1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторметилу, складається з циклогексилетилу-, циклогексилмеціано, фенілу, бензилу, бензилокси, при цьому тилу-, циклопентилметилу-, диметилциклогексилвказані феніл, бензил і бензилокси необов'язково метилу-, фенілетилу-, піролілтрифторетилу-, тієнізаміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, що лтрифторетилу-, піридилетилу-, циклопентилу-, складається з галогену, С1-10алкілу, С1-10алкокси і циклогексилу-, метоксициклогексилу-, тетрагідроціано; піранілу-, пропілпіперидинілу-, індолілметилу-, і в якій вказані С 3-12циклоалкіл, С3-12циклоалкеніл, піразолілпентилу-, тіазолілетилу-, фенілтрифторемоноциклічна, біциклічна або трициклічна арильтилу-, гідроксигексилу-, метоксигексилу-, ізопропона, гетероарильна кільцева, гетеромоноциклічна ксибутилу-, гексилу- і оксоканілпропілу-. кільцева, гетеробіциклічна кільцева система і спі5. Сполука за п. 1, в якій щонайменше один з ZR1 і рокільцева система формули (V) необов'язково R вибраний з групи, що складається з -CH2COOV1, заміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, що тетразолілметилу-, ціанометилу-, NH2SO2метилу-, складається з галогену, С1-10алкілу, С1-10алкокси, NH2SOметилу-, амінокарбонілметилу-, нітро, трифторметилу, фенілу, бензилу, фенілокси С1-4алкіламінокарбонілметилу- і і бензилокси, де вказані феніл, бензил, фенілокси і діС1-4алкіламінокарбонілметилу-. бензилокси необов'язково заміщені 1-3 замісника6. Сполука за п. 1, в якій ZR1 являє собою 3,3ми, вибраними з групи, що складається з галогену, дифенілпропіл, необов'язково заміщений при 3 С1-10алкілу, С1-10алкокси і ціано; атомі вуглецю пропілу гр упою -COOV1, тетразоR2 вибраний з групи, що складається з водню, лілС0-4алкілом-, ціано-, амінокарбонілом-, С1-10алкілу, С3-12циклоалкілу і галогену, причому С1-4алкіламінокарбонілом- або вказаний алкіл необов'язково заміщений оксогрудіС1-4алкіламінокарбонілом-. пою; 7. Сполука формули (IVA): або її фармацевтично прийнятні солі. R 8. Сполука за п. 7, в якій R1 являє собою алкіл, R2(n) вибраний з групи, що складається з метилу, етилу, N пропілу, бутилу, пептиду і гексилу. N 9. Сполука за п. 7, в якій R1 являє собою циклоалN кіл, вибраний з групи, що складається з циклогекCN силу, циклогептилу, циклооктилу, циклононілу, циклодецилу і норборнілу. (IVA) 10. Сполука за п. 7, в якій R 1 являє собою тетрагідронафтил, декагідронафтил або дибензоциклоN гептил. 11. Сполука за п. 7, в якій R1 являє собою феніл Z або бензил. 12. Сполука за п. 7, в якій R 1 являє собою біцикліR1 чне ароматичне кільце. , 13. Сполука за п. 12, в якій вказане біциклічне де ароматичне кільце являє собою інденіл, хінолін n являє собою ціле число від 0 до 3; або нафтил. Z вибраний з групи, що складається зі зв'язку, 14. Сполука за п. 7, в якій Z являє собою зв'язок, СН2-, -NH-, -СН2O-, -СН2СН2-, -CH2NH-, метил або етил. СН2N(СН3)-, -NHCH2-, -СН2СОNН-, -NHCH2CO-, 15. Сполука за п. 7, в якій n дорівнює 0. CH2CO-, -СОСН2-, -CH2COCH2-, -СН(СН3)-, -СН= і 16. Сполука за п. 7, в якій Х1 і Х2 обидва являють –НС=СН -, де атоми вуглецю і/або азоту є незамісобою О. щеними або заміщені нижчим алкілом, галогеном, 17. Сполука, вибрана з групи, що складається з: гідрокси або алкоксигрупою; 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(п-фенілбензил)-4R вибраний з групи, що складається з водню, піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; С1-10алкілу, С1-10алкокси і С 3-12циклоалкілу; R1 вибраний з групи, що складається з водню, 7 77958 8 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(п-бензилоксибензил)-422. Фармацевтична композиція, що містить сполупіперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; ку за п. 7 і щонайменше один фармацевтично при2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(нафт-2-илметил)-4йнятний ексципієнт. піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; 23. Спосіб лікування болю, що включає введення 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(4-пропілциклогексил)-4пацієнту, який потребує цього, ефективної кількоспіперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; ті анальгезуючої сполуки за п. 7. 2-ціаноіміно-3-етил- 1-[1-[4-(2-пропіл)циклогексил]24. Спосіб модулювання фармакологічної відповіді 4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; рецептора ORL1, що включає введення пацієнту, 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(декагідро-2-нафтил)-4який потребує цього, ефективної кількості сполуки піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; за п. 7. 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(циклооктил)-425. Сполука формули (IVA): R піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; R2(n) 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(10,11-дигідро-5Ндибензо[а,d]циклогептен-5-іл)-4-піперидиніл]-1,3N дигідро-2Н-бензімідазолу; N 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(3,3-біс(феніл)пропіл)-4N CN піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(1,2,3,4(IVA) тетрагідронафтил)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Нбензімідазолу; N 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(5-метилгекс-2-ил)-4піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; Z 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(норборнан-2-іл)-4піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; R1 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(1,3-дигідроінден-2-іл)-4, піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; де 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(циклооктилметил)-4n являє собою ціле число від 0 до 3; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; і R вибраний з групи, що складається з водню, С1її фармацевтично прийнятні солі. 10алкілу, С 1-10алкокси і С 3-12циклоалкілу; 18. Сполука, вибрана з групи, що складається з: R2 вибраний з групи, що складається з водню, С12-ціаноіміно-3-(2-гідроксі)етил-1-[1-(циклооктил)-410алкілу, С 3-12циклоалкілу і галогену, при цьому піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; вказаний алкіл необов'язково заміщений оксогру2-ціаноіміно-3-метоксикарбонілметил-1-[1пою; (циклооктил)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2НZR1 являє собою бензімідазолу; 2-ціаноіміно-3-ціанометил-1-[1-(циклооктил)-4піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; 2-ціаноіміно-3-бутил-1-[1-(циклооктил)-4Y3 Y1 піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; Y2 2-ціаноіміно-3-(2-метансульфонамідо)етил-1-[1, (циклооктил)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Нде бензімідазолу; Y1 являє собою R3-(С1-С12)алкіл, R4-арил, R52-ціаноіміно-3-ацетамідо-1-[1-(циклооктил)-4гетероарил, R6-(С3-С12)циклоалкіл, R7-(С3піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; С7)гетероциклоалкіл, -СO2(С1-С6)алкіл, CN або 2-ціаноіміно-3-карбоксиметил-1-[1-(циклооктил)-4C(O)NR8R9; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; Y2 являє собою водень або Y1; Y3 являє собою 2-ціаноіміно-3-(2-диметиламіно)етил-1-[1водень або (С1-С6)алкіл; або Y1, Y2 і Y3 разом з (циклооктил)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Натомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють бензімідазолу; одну з наступних стр уктур: 2-ціаноіміно-1-[1-(циклооктил)-3-гідроксиметил-4R11 піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; R11 Y3 2-ціаноіміно-1-[1-(циклооктил)-4-піперидиніл]-1,3R10 Y3 E дигідро-2Н-7-азабензімідазолу; (CHR10) u E 2-ціаноіміно-1-[1-(циклооктил)-2,6-етан-4-он-4r Q піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазолу; і (CHR10 )w , , її фармацевтично прийнятні солі і сольвати. R11 19. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 і щонайменше один фармацевтично приR11 йнятний ексципієнт. E 20. Спосіб лікування болю, що включає введення , пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості анальгезуючої сполуки за п. 1. 21. Спосіб модулювання фармакологічної відповіді рецептора ORL1, що включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки за п. 1. Y3 R10 R10 R11 s R1 0 d c або , 9 77958 10 де r дорівнює 0-3; w і u кожний дорівнює 0-3, за R5 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибрані умови, що сума w і u дорівнює 1-3; с і d кожний з групи, що складається з водню, галогену, (С1незалежно дорівнює 1 або 2; s дорівнює 1-5; і кільС6)алкілу, R13-арилу, (С3-С 12)циклоалкілу, -CN, це Е являє собою конденсоване R4-фенільне або СF3, -OR8, -(C1-C6)алкіл-OR8, -ОСF3 , -NR8R9, -(C1R5-гетероарильне кільце; C6)алкіл-NR8R9, -NHSO2R8, -SO2N(R14)2, -NO2 , R10 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибрані CONR8R9, -NR9COR8, -COR 8, -OCOR 8, -OCO 2R8 і з групи, що складається з Н, (С1-С6)алкілу, -OR 8, COOR8; (С1-С6)алкіл-ОR8, -NR 8R9 і -(С1-С6)алкіл-NR8R9; R7 являє собою Н, (С1-С6)алкіл, -OR8, -(C1R11 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибрані C6)алкіл-OR8, -NR 8R9 або -(С1-C6)алкіл-NR8R9; з групи, що складається з R10, -СF3, -ОСF 3, NO 2 і R12 являє собою Н, (С1-С6)алкіл, R4-арил, -(C1галогену, або R11 замісники на суміжних кільцевих C6)алкіл-OR8, -(С1-С6)алкіл-NR8R9, -(C1-C6)алкілатомах вуглецю разом можуть утворювати кільце SR8 або арил(С1-С6)алкіл; метилендіокси або етилендіокси; R13 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибрані R8 і R9 незалежно вибрані з групи, що складається з групи, що складається з Н, (С1-С6)алкілу, (С1з водню, (С1-С6)алкілу, (С3-С12)циклоалкілу, арилу і С6)алкокси і галогену; арил(С 1-С6)алкілу; R14 незалежно вибраний з групи, що складається з R3 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибрані Н, (С1-С6)алкілу і R13-С6H4-СН2-; з групи, що складається з Н, R4-арилу, R6-(С3або її фармацевтично прийнятні солі. С12)циклоалкілу, R5-гетероарилу, R7-(С326. Фармацевтична композиція, що містить сполуС7)гетероциклоалкілу, -NR8R9, -OR 12 і -S(O)0-2R12; ку за п. 25 і щонайменше один фармацевтично R6 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибрані прийнятний ексципієнт. з групи, що складається з Н, (С1-С6)алкілу, R427. Спосіб лікування болю, що включає введення арилу, -NR8R9, -OR12 і -SR12; пацієнту, який потребує цього, ефективної кількосR4 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибрані ті анальгезуючої сполуки за п. 25. з групи, що складається з водню, галогену, (С128. Спосіб модулювання фармакологічної відповіді С6)алкілу, R13-арилу, (С3-С 12)циклоалкілу, -CN, рецептора ORL1, що включає введення пацієнту, СF3, -OR8, -(С1-С6)алкіл-ОR8, -ОСF3 , -NR8R9, -(С1який потребує цього, ефективної кількості сполуки С6)алкіл-NR8R9, -NHSO2R8, -SO2N(R14) 2, -SO2R 8, за п. 25. SOR8, -SR8 , -NO2 , -CONR8R9, -NR9COR8, -C OR 8, 29. Спосіб модулювання фармакологічної відповіді COCF3, -OCOR 8, -OCO 2R8, -COOR 8 , -(С1-С6)алкілопіоїдного рецептора, що включає введення паціNНСООС(СН3)3, -(С1-С6)алкіл-NНСОСF3, -(C1єнту, який потребує цього, ефективної кількості С6)алкіл-NНSO2-(С1-С6)алкілу, -(С1-С6)алкілсполуки за п. 1. NHСОNН-(С1-С6)-алкілу і 30. Спосіб модулювання фармакологічної відповіді опіоїдного рецептора, що включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості R8 (CH2) f N N сполуки за п. 7. , 31. Спосіб модулювання фармакологічної відповіді де f дорівнює 0-6; або R4 замісники на суміжних опіоїдного рецептора, що включає введення пацікільцевих атомах вуглецю разом можуть утворюєнту, який потребує цього, ефективної кількості вати кільце метилендіокси або етилендіокси; сполуки за п. 25. Хронічний біль є основною причиною, яка викликає безсилля і заподіює сильні страждання. Успішне лікування різкого і хронічного болю є первинною метою лікаря, із застосуванням як переважних лікарських засобів опіоїдних анальгезуючих засобів. Донедавна було очевидним існування в центральній нервовій системі (ЦНС) трьох основних класів опіоїдних рецепторів, при цьому кожний клас має підтипи рецепторів. Дані класи рецепторів були позначені як m, d і k. Оскільки опіати мають високу афінність відносно вказаних рецепторів, при цьому не будучи ендогенними для організму, було проведене подальше дослідження з метою ідентифікації і виділення ендогенних лігандів для даних рецепторів. Вказані ліганди ідентифікували як енкефаліни, ендорфіни і динорфіни. Проведені останнім часом експерименти привели до ідентифікації кДНК, що кодує рецептор, подібний опіоїдному рецептору, (ORL1), з високою мірою гомології з відомими класами рецепторів. Цей новий виявлений рецептор був класифікований як опіоїдний рецептор тільки на основі його структури, оскільки рецептор не виявляв фармакологічної гомології. Спочатку було показано, що неселективні ліганди, що мають високу афінність у відношенні m,d і k рецепторів, володіють низькою афінністю у відношенні ORL1. Дана характеристика нарівні з тим фактом, що ендогенний ліганд ще не був відкритий, привела до терміну «орфановий рецептор». Подальше дослідження привело до виділення і встановлення структури ендогенного ліганду рецептора ORL1. Даний ліганд являє собою пептид з сімнадцяти амінокислот, структурно схожий з членами опіоїдного пептидного сімейства. Відкриття рецептора ORL1 надає можливість відкриття нових сполук для розробки лікарських засобів, які можна вводити для контролювання болю або інших синдромів, змодульованих даним рецептором. Всі документи, цитовані в даному описі, вклю 11 77958 12 чені у всій їх повноті за допомогою посилання для всіх цілей. Відповідно, метою деяких варіантів втілення даного винаходу є надання нових сполук, які виявляють афінність відносно рецептора ORL1. Метою деяких варіантів втілення даного вина(І) ходу є забезпечення нових сполук, які виявляють афінність відносно рецептора ORL1 і одного або декількох з рецепторів m, d або k. Метою деяких варіантів втілення даного винаходу є забезпечення нових сполук для лікування пацієнта, який страждає від хронічного або гостродє го болю, шляхом введення сполуки, що має афінD являє собою 5-8-членну циклоалкільну, 5-8ність відносно рецептора ORL1. членну гетероциклічну або 6-членну ароматичну Метою деяких варіантів втілення даного винаабо гетероароматичну гр упу; ходу є забезпечення нових сполук, що володіють n являє собою ціле число від 0 до 3; агоністичною активністю у відношенні m,d і k рецеА, В і Q являють собою, незалежно, водень, пторів, яка є більшою, ніж у наявних в цей час С1-10алкіл, С3-12циклоалкіл, С1-10алкокси, сполук, наприклад, морфіну. С3-12циклоалкокси, -СН2ОН, -NHSO2, Метою деяких варіантів втілення даного винагідроксіС1-10алкіл-, амінокарбоніл-, ходу є забезпечення способів лікування хронічного С1-4алкіламінокарбоніл-, діС1-4алкіламінокарбоніл-, або гострого болю, шля хом введення сполук, що ациламіно-, ациламіноалкіл-, амід, сульфоніламіволодіють агоністичною активністю у відношенні ноС1-10алкіл-, або А-В разом можуть утворювати m,d і k рецепторів, яка є більшою, ніж у наявних в місток С2-6 або B-Q разом можуть утворювати місцей час сполук. ток С 3-7, або A-Q разом можуть утворювати місток Метою деяких варіантів втілення даного винаС1-5; ходу є забезпечення способів лікування хронічного Ζ вибраний з групи, що складається зі зв'язку, або гострого болю шляхом введення неопіоїдних прямого або розгалуженого С 1-6алкілену, -ΝΗ-, сполук, що володіють агоністичною активністю у СН2О-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, відношенні m,d і k рецепторів і викликають менше CH2CONH-, -NHCH2CO-, -СН2СО-, -СОСН2-, побічних ефектів, ніж наявні в цей час сполуки. СН2СОСН2-, -СН(СН3)-, -СН= -О- і -НС=СН-, в якій Метою деяких варіантів втілення даного винаатоми вуглецю і/або азоту є незаміщеними або ходу є забезпечення сполук, корисних як анальгезаміщені однією або декількома групами нижчий зуючі засоби, протизапальні засоби, діуретики, алкіл, гідрокси, галоген або алкокси; анестетики і нейрозахисні засоби, антигіпертензиR1 вибраний з групи, що складається з водню, вні засоби, заспокійливі засоби; засоби для регуС1-10алкілу, С3-12циклоалкілу, С2-10алкенілу, аміно, лювання апетиту; регулятори слуху; засоби від С1-10алкіламіно-, С3-12циклоалкіламіно-, -СООV1, кашлю, протиастматичні засоби, модулятори руC1-4COOV1, ціано, ціаноС1-10алкілу-, хової активності, модулятори пізнавальної здатноціаноС 3-10циклоалкілу-, NH2SO 2-, сті і пам'яті, регулятори вивільнення нейротрансNH2SO2C1-4алкілу-, NH2SOC1-4алкілу-, амінокарбомітерів і гормонального вивільнення, модулятори нілу-, С1-4алкіламінокарбонілу-, функції нирок, антидепресантів, засоби для лікудіС1-4алкіламінокарбонілу-, бензилу, вання втрати пам'яті внаслідок хвороби АльцгейС3-12циклоалкенілу-, моноциклічної, біциклічної або мера або інших деменцій, засоби проти епілепсії, трициклічної арильної або гетероарильної кільцепротисудомні засоби, засоби для лікування алкової, гетеромоноциклічної кільцевої, гетеробіциклігольної і наркотичної абститенції, засоби для регучної кільцевої системи, і спіро-кільцевої системи лювання водного балансу, засоби для регулюванформули (V): ня виділення натрію і засоби для регулювання порушень артеріального кров'яного тиску, і спосо(V) бів для введення вказаних сполук. Сполуки даного винаходу корисні для модулювання фармакодинамічної відповіді від одного де X1 і Х2 незалежно вибрані з групи, що склаабо більш опіоїдних рецепторів (ORL1, m,d і k) дається з ΝΗ, О, S і СН2; і в якій вказаний алкіл, центральної і/або периферичної нервової системи. циклоалкіл, алкеніл, С1-10алкіламіно-, Відповідь можна віднести за рахунок сполуки, яка С3-12циклоалкіламіно- або бензил з групи R1 нестимулює (агоніст) або інгібує (антагоніст) один обов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраниабо більше рецепторів. Деякі сполуки можуть стими з групи, що складається з галогену, гідрокси, мулювати один рецептор (наприклад, m агоніст) та С1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторметилу-, інгібувати інший рецептор (наприклад, ORL1 антаціано, -COOV1, -С1-4COOV1, ціаноС 1-10алкілу-, гоніст). -C1-5(=O)W1 -С1-5NHS(=O)2W 1; -C1-5NHS(=O)W1 5Інші цілі і переваги даного винаходу стануть членного гетероарилС0-4алкілу-, фенілу, бензилу, зрозумілі з наступного докладного опису винаходу. бензилокси, при цьому вказані феніл, бензил і беДаний винахід в деяких варіантах втілення вклюнзилокси необов'язково заміщені 1-3 замісниками, чає сполуки, що мають загальну формулу (І): вибраними з групи, що складається з галогену, С1-10алкілу-, С1-10алкокси- і ціано; і де вказані 13 77958 14 С3-10циклоалкіл, С3-12циклоалкеніл, моноциклічна, в якій вказаний алкіл, циклоалкіл, алкеніл, біциклічна або трициклічна арильна, гетероарильС1-10алкіламіно, С3-12циклоалкіламіно або бензил на кільцева, гетеромоноциклічна кільцева, гетеронеобов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибрабіциклічна кільцева система або спіро-кільцева ними з групи, що складається з галогену, система формули (V) необов'язково заміщені 1-3 С1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторметилу, замісниками, вибраними з групи, що складається з ціано, фенілу, бензилу, бензилокси, при цьому галогену, С1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторвказані феніл, бензил і бензилокси необов'язково метилу-, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси, заміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, що де вказані феніл, бензил, фенілокси або бензилоскладається з галогену, С1-10алкілу, С1-10алкокси і кси необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибціано; раними з групи, що складається з галогену, в якій вказані С 3-12циклоалкіл, С1-10алкілу, С1-10алкокси і ціано; С3-12ц иклоалкеніл, моноциклічна, біциклічна або W1 являє собою водень, С1-10алкіл, трициклічна арильна, гетероарильна кільцева, С3-12циклоалкіл, С1-10алкокси, С3-12циклоалкокси, гетеромоноциклічна кільцева, гетеробіциклічна СН2ОН, аміно, С1-4алкіламіно-, діС1-4алкіламінокільцева система і спіро-кільцева система формуабо 5-членне гетероароматичне кільце, необов'язли (V) необов'язково заміщені 1-3 замісниками, ково заміщене 1-3 нижчими алкілами; вибраними з групи, що складається з галогену, V1 являє собою Н, С1-6алкіл, С3-6циклоалкіл, С1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторметилу, бензил або феніл; фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси, де вкаR2 вибраний з групи, що складається з водню, зані феніл, бензил, фенілокси і бензилокси необоС1-10алкілу, С3-12циклоалкілу- і галогену, при цьому в'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з вказаний алкіл або циклоалкіл необов'язково загрупи, що складається з галогену, міщений оксо, аміно, алкіламіно або діалкіламіногС1-10алкілу, С1-10алкокси і ціано; рупою; R.2 вибраний з групи, що складається з водню, і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. С1-10алкілу, С3-12циклоалкілу і галогену, при цьому Даний винахід у деяких варіантах втілення вказаний алкіл необов'язково заміщений оксогрувключає сполуки, що мають наступну загальну пою; формулу (ІА): і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. У деяких переважних варіантах втілення формули (І) D являє собою феніл або 6-членну гетероароматичну гр упу, що містить 1-3 атоми азоту. У деяких переважних варіантах втілення формули (І) або (ІА) R1 алкіл являє собою метил, етил, (ІА) пропіл, бутил, пентил або гексил. У деяких переважних варіантах втілення формули (І) або (ІА) R1 циклоалкіл являє собою циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил або норборніл. В інших переважних варіантах втілення формули (І) або (ІА) біциклічна кільцева система R 1 де являє собою нафтил. В інших переважних варіанn являє собою ціле число від 0 до 3; тах втілення формули (І) або (ІА) біциклічна кільΖ вибраний з групи, що складається зі зв'язку, цева система R1 являє собою тетрагідронафтил -СН2-, -ΝΗ-, -СН2О-, -СН2СН2-, -CH2NH-, або декагідронафтил і трициклічна кільцева сисCH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, тема R1 являє собою дибензоциклогептил. В інших CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -СН(СН3)-, -СН= і переважних варіантах втілення R1 являє собою НС=СН -, в якій атоми вуглецю і/або азоту є незафеніл або бензил. міщеними або заміщені нижчим алкілом, галогеВ інших переважних варіантах втілення форном, гідрокси або алкоксигрупою; мули (І) або (ІА) біциклічне ароматичне кільце R1 R1 вибраний з групи, що складається з водню, являє собою 10-членне кільце, переважно хінолін С1-10алкілу, С3-12циклоалкілу, С2-10алкенілу, аміно, або нафтил. С1-10алкіламіно, С3-12циклоалкіламіно, бензилу, В інших переважних варіантах втілення форС3-12циклоалкенілу, моноциклічної, біциклічної або мули (І) або (ІА) біциклічне ароматичне кільце R1 трициклічної арильної або гетероарильної кільцеявляє собою 9-членне кільце, переважно інденіл. вої, гетеромоноциклічної кільцевої, гетеробіцикліУ деяких варіантах втілення формули (І) або чної кільцевої системи і спіро-кільцевої системи (ΙΑ) Ζ являє собою зв'язок, метил або етил. формули: У деяких варіантах втілення формули (І) або (ІА) гр упа Ζ є максимально заміщеною, так що на (V) основній Ζ групі відсутнє яке-небудь водневе заміщення. Наприклад, якщо основна група Ζ являє собою -СН2-, при заміщенні двома метильними де Х1 і Х2 незалежно вибрані з групи, що склагрупами видаляються водні основної -СН2-групи Ζ. дається з NH, О, S і СН2; В інших переважних варіантах втілення форв якій вказаний моноциклічний арил переважмули (І) або (ΙΑ) n дорівнює 0. но являє собою феніл; У деяких варіантах втілення формули (І) або в якій вказаний біциклічний арил переважно (ΙΑ) Χ1 і Х2 обидва являють собою О. являє собою нафтил; 15 77958 16 У деяких варіантах втілення формули (І) ZR1 1-3 нижчими алкілами; являє собою циклогексилетил-, циклогексилметилде кожний V1 незалежно вибраний з Н, , циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, С1-6алкілу, С3-6циклоалкілу, бензилу і фенілу; фенілетил-, піролілтрифторетил-, тієнілтрифтореn являє собою ціле число від 0 до 3; тил-, піридилетил-, циклопентил-, циклогексил-, D являє собою 5-8-членну циклоалкільну, 5-8метоксициклогексил-, тетрагідропіраніл-, пропілпічленну гетероциклічну або 6-членну ароматичну перидиніл-, індолілметил-, піразолілпентил-, тіазоабо гетероароматичну гр упу; лілетил-, фенілтрифторетил-, гідроксигексил-, меА, В і Q являють собою, незалежно, водень, токсигексил-, ізопропоксибутил-, гексил- або С1-10алкіл, С3-12циклоалкіл, С1-10алкокси, оксоканілпропіл-. С3-12циклоалкокси, С1-10алкеніл, С1-10алкіліден, У деяких варіантах втілення формули (І) ZR1 оксо, -СН2ОН, -NHSO2, гідроксіС 1-10алкіл-, амінокаявляє собою -CH2COOV1 тетразолілметил-, ціанорбоніл-, С1-4алкіламінокарбоніл-, метил-, NН2SО2метил-, NH2Ометил-, амінокарбодіС1-4алкіламінокарбоніл-, ациламіно-, ациламінонілметил-, С1-4алкіламінокарбонілметил- або діС1алкіл-, амід, сульфоніламіноС 1-10алкіл-, або А-В разом можуть утворювати місток С 2-6, або B-Q ра4алкіламінокарбонілметил-. У деяких варіантах втілення формули (І) ZR1 зом можуть утворювати місток С3-7, або A-Q разом являє собою 3,3-дифенілпропіл, необов'язково можуть утворювати місток С1-5; заміщений при 3 атомі вуглецю пропілу групою – Ζ вибраний з групи, що складається зі зв'язку, COOV1, тетразолілС0-4алкілом-, ціано-, амінокарпрямого або розгалуженого С 1-6алкілену, -ΝΗ-, бонілом-, С1-4алкіламінокарбонілом- або діС1-4СН2О-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, алкіламінокарбонілом-. CH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, Даний винахід в деяких варіантах втілення СН2СОСН2-, -СН(СН3)-, -СН= -О- і -HC=CH-, в якій включає сполуки, що мають загальну формулу (II): атоми вуглецю і/або азоту є незаміщеними або заміщені однією або декількома групами нижчий алкіл, гідрокси, галоген або алкокси; R1 вибраний з групи, що складається з водню, С1-10алкілу, С3-12циклоалкілу, С2-10алкенілу, аміно, С1-10алкіламіно-, С3-12циклоалкіламіно-, -COOV1, C1-4COOV1, ціано, ціаноС1-10алкілу-, (II) ціаноС 3-10циклоалкілу-, NH2SO 2-, NH2SO2C1-4алкілу-, NН2SОС1-4алкілу-, амінокарбонілу-, С1-4алкіламінокарбонілу-, діС1-4алкіламінокарбонілу-, бензилу, С3-12циклоалкенілу-, моноциклічної, біциклічної або трициклічної арильної або гетероарильної кільцедє вої, гетеромоноциклічної кільцевої, гетеробіцикліпунктирна лінія являє собою необов'язковий чної кільцевої системи і спіро-кільцевої системи подвійний зв'язок; формули (V): R являє собою водень, С1-10алкіл, С3-12циклоалкіл, С3-12циклоалкілС 1-4алкіл-, (V) С1-10алкокси, С3-12циклоалкокси-, С1-10алкеніл, С1-10алкіліден, оксо, С1-10алкіл, заміщений 1-3 галогенами, С3-12циклоалкіл, заміщений 1-3 галогенаде Х1 і Х2 незалежно вибрані з групи, що склами, С3-12циклоалкілС 1-4алкіл-, заміщений 1-3 галодається з NH, О, S і СН2; і в якій вказаний алкіл, генами, С1-10алкокси, заміщений 1-3 галогенами, циклоалкіл, алкеніл, С1-10алкіламіно-, С3-12циклоалкокси-, заміщений 1-3 галогенами, С3-12циклоалкіламіно- або бензил з групи R1 неCOOV1, -C1-4COOV1, -СН2ОН, -SO2N(V1) 2, гідрообов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраниксіС1-10алкіл-, гідроксиС 3-10циклоалкіл-, ми з групи, що складається з галогену, гідрокси, ціаноС 1-10алкіл-, ціаноС1-10циклоалкіл-, -CON(V1)2, С1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторметилу-, NH2SO2C1-4алкіл-, NН2SОС1-4алкіл-, сульфоніламіціано, -COOV1 -C1- 4COOV1 ціаноС1-10алкілу-, ноС1-10алкіл-, діаміноалкіл-, -сульфонілС 1-4алкіл, 6-C1-5(=O)W1, -С1-5NHS(=O)2W 1, -C1-5NHS(=O)W1 5членне гетероциклічне кільце, 6-членне гетерочленного гетероарилС0-4алкілу-, фенілу, бензилу, ароматичне кільце, 6-членний гетеробензилокси, при цьому вказані феніл, бензил і бециклілС 1-4алкіл-, 6-членний гетероарилС1-6алкіл-, нзилокси необов'язково заміщені 1-3 замісниками, 6-членне ароматичне кільце, 6-членний вибраними з групи, що складається з галогену, арилС1-4алкіл-, 5-членне гетероциклічне кільце, С1-10алкілу-, С1-10алкокси- і ціано; і в якій вказані необов'язково заміщене оксо або тіо, 5-членне С3-12циклоалкіл, С3-12циклоалкеніл, моноциклічна, гетероароматичне кільце, 5-членний гетероцикбіциклічна або трициклічна арильна, гетероарильлілС1-4алкіл-, необов'язково заміщений оксо або на кільцева, гетеромоноциклічна кільцева, гетеротіо, 5-членний гетероарилС1-4алкіл-, біциклічна кільцева система або спіро-кільцева -C1-5(=O)W1 -C1-5(=NH)W1, -C1-5NHC(=O)W1, система формули (V) необов'язково заміщені 1-3 -С1-5NHS(=O)2W1 , -C1-5NHS(=O)W1 де W1 являє замісниками, вибраними з групи, що складається з собою водень, С1-10алкіл, С3-12циклоалкіл, галогену, С1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторС1-10алкокси, С3-12циклоалкокси, -СН2ОН, аміно, метилу-, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси, С1-4алкіламіно-, діС1-4алкіламіно- або 5-членне де вказані феніл, бензил, фенілокси або бензилогетероароматичне кільце, необов'язково заміщене кси необов'язково заміщені 1-3 замісниками, виб 17 77958 18 раними з групи, що складається з галогену, в якій вказані С 3-12циклоалкіл, С1-10алкілу, С1-10алкокси і ціано; С3-12циклоалкеніл, моноциклічна, біциклічна або R2 вибраний з групи, що складається з водню, трициклічна арильна, гетероарильна кільцева, С1-10алкілу, С3-12циклоалкілу- і галогену, при цьому гетеромоноциклічна кільцева, гетеробіциклічна вказаний алкіл або циклоалкіл необов'язково закільцева система і спіро-кільцева система формуміщений оксо, аміно, алкіламіно або діалкіламіногли (V) необов'язково заміщені 1-3 замісниками, рупою; вибраними з групи, що складається з галогену, і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. С1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторметилу, Даний винахід в деяких варіантах втілення фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси, де вкавключає сполуки, що мають загальну формулу зані феніл, бензил, фенілокси і бензилокси необо(IIА): в'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С1-10алкілу, С1-10алкокси і ціано; R2 вибраний з групи, що складається з водню, С1-10алкілу, С3-12циклоалкілу і галогену, при цьому вказаний алкіл необов'язково заміщений оксогрупою; (IIА) і їх фармацевтично прийнятні солі. У деяких переважних варіантах втілення Q в формулах (II) або (ІІА) являє собою водень або метил. У деяких переважних варіантах втілення R в формулах(II) або (ІІА) являє собою водень, метил, де етил або етиліден. пунктирна лінія являє собою необов'язковий У деяких переважних варіантах втілення форподвійний зв'язок; мули (II) D являє собою феніл або 6-членну гетеΖ вибраний з групи, що складається зі зв'язку, роароматичну гр упу, що містить 1-3 атоми азоту. -СН2-, -ΝΗ-, -СН2О-, -СН2СН2-, -CH2NH-, У деяких переважних варіантах втілення форCH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, мули (II) або (ІІА) R1 алкіл являє собою метил, CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -СН(СН3)-, -СН= і етил, пропіл, бутил, пентил або гексил. НС=СН -, де атоми вуглецю і/або азоту є незаміУ деяких переважних варіантах втілення форщеними або заміщені нижчим алкілом, галогеном, мули (II) або (ІІА) R1 циклоалкіл являє собою цикгідрокси або алкоксигрупою; логексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, R і Q є однаковими або різними і кожний вибциклодецил або норборніл. раний з групи, що складається з водню, галогену, В інших переважних варіантах втілення форС1-10алкілу, С1-10алкенілу, С1-10алкілідену, мули (II) або (IIА) R1 біциклічна кільцева система С3-12циклоалкілу, С1-10алкокси і оксо; являє собою нафтил. В інших переважних варіанR1 вибраний з групи, що складається з водню, тах втілення формули (II) або (IIА) R1 біциклічна С1-10алкілу, С3-12циклоалкілу, С2-10алкенілу, аміно, кільцева система являє собою тетрагідронафтил С1-10алкіламіно-, С3-12циклоалкіламіно-, бензилу, або декагідронафтил і R1 трициклічна кільцева С3-12циклоалкенілу-, моноциклічної, біциклічної або система являє собою дибензоциклогептил. В інтрициклічної арильної або гетероарильної кільцеших переважних варіантах втілення R1 являє сової, гетеромоноциклічної кільцевої, біциклічної бою феніл або бензил. кільцевої системи і спіро-кільцевої системи форВ інших переважних варіантах втілення формули (V): мули (II) або (IIА) R 1 біциклічне ароматичне кільце являє собою 10-членне кільце, переважно хінолін або нафтил. (V) В інших переважних варіантах втілення формули (II) або (IIА) R 1 біциклічне ароматичне кільце являє собою 9-членне кільце, переважно інденіл. в якій Х1 і Х2 незалежно вибрані з групи, що У деяких варіантах втілення формули (II) або складається з NH, О, S і СН2; (IIА) Ζ являє собою зв'язок, метил або етил. в якій вказаний моноциклічний арил переважУ деяких варіантах втілення формули (II) або но являє собою феніл; (IIА) гр упа Ζ є максимально заміщеною, так що на в якій вказаний біциклічний арил переважно основній Ζ групі відсутнє яке-небудь водневе заявляє собою нафтил; міщення. Наприклад, якщо основна група Ζ являє в якій вказаний алкіл, циклоалкіл, алкеніл, собою -СН2-, при заміщенні двома метильними С1-10алкіламіно, С3-12циклоалкіламіно або бензил групами видаляються водні основної -СН2-групи Ζ. необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраВ інших переважних варіантах втілення форними з групи, що складається з галогену, мули (II) або (IIА) n дорівнює 0. С1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторметилу, У деяких варіантах втілення формули (II) або ціано, фенілу, бензилу, бензилокси, при цьому (IIА) Х1 і Х2 обидва являють собою О. вказані феніл, бензил і бензилокси необов'язково В інших переважних варіантах втілення пункзаміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, що тирна лінія являє собою подвійний зв'язок. складається з галогену, С1-10алкілу, С1-10алкокси і У деяких варіантах втілення формули (II) R ціано; являє собою -CH2C(=O)NH 2, -C(NH)NH2, піридил 19 77958 20 метил, циклопентил, циклогексил, фуранілметил, С1-10алкокси, С3-12циклоалкокси, -СН2ОН, аміно, С(=О)СН3, -CH2CH2NHC(=O)CH3, -SO2CH3, С1-4алкіламіно-, діС1-4алкіламіно- або 5-членне CH2CH2NHSO2CH3, фуранілкарбоніл-, метилпірогетероароматичне кільце, необов'язково заміщене лілкарбоніл-, діазолкарбоніл-, азолметил-, три1-3 нижчими алкілами; фторетил-, гідроксіетил-, ціанометил-, оксооксазоде кожний V1 незалежно вибраний з Н, лметил- або діазолметил-. С1-6алкілу, С3-6циклоалкілу, бензилу і фенілу; У деяких варіантах втілення формули (II) ZR1 n являє собою ціле число від 0 до 3; являє собою циклогексилетил-, циклогексилметилD являє собою 5-8-членну циклоалкільну, 5-8, циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, членну гетероциклічну або 6-членну ароматичну фенілетил-, піролілтрифторетил-, тієнілтрифтореабо гетероароматичну гр упу; тил-, піридилетил-, циклопентил-, циклогексил-, Ζ вибраний з групи, що складається зі зв'язку, метоксициклогексил-, тетрагідропіраніл-, пропілпіпрямого або розгалуженого С 1-6алкілену, -ΝΗ-, перидиніл-, індолілметил-, піразолілпентил-, тіазоСН2О-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, лілетил-, фенілтрифторетил-, гідроксигексил-, меCH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, токсигексил-, ізопропоксибутил-, гексил- або СН2СОСН2-, -СН(СН3)-, -СН= -О- і -НС=СН -, де оксоканілпропіл-. атоми вуглецю і/або азоту є незаміщеними або У деяких варіантах втілення формули (II) щозаміщені однією або декількома групами нижчий найменше один з ZR1 і R являє собою -CH2COOV1 алкіл, гідрокси, галоген або алкокси; або Ζ являє тетразолілметил-, ціанометил-, NH2SO2MeTmi-, собою систему циклоалкіламіно формули (VІ): NH2SOметил-, амінокарбонілметил-, С1-10алкіламінокарбонілметил- або діС1-4алкіламінокарбонілметил-. (VІ) У деяких варіантах втілення формули (II) ZR1 являє собою 3,3-дифенілпропіл, необов'язково заміщений при 3 атомі вуглецю пропілу групою COOV1 тетразолілС1-4алкілом-, ціано-, амінокарбоде А, В і Q являють собою, незалежно, водень, нілом-, С1-4алкіламінокарбонілом- або С1-10алкіл, С3-12циклоалкіл, С1-10алкокси, діС1-4алкіламінокарбонілом-. Даний винахід в деяких варіантах втілення С3-12циклоалкокси, -СН2ОН, -NHSO2, гідроксіС1-10алкіл-, амінокарбоніл-, включає сполуки, що мають загальну формулу С1-4алкіламінокарбоніл-, діС1-4алкіламінокарбоніл-, (III): ациламіно-, ациламіноалкіл-, амід, сульфоніламіноС1-10алкіл-, або А-В разом можуть утворювати місток С2-6 або B-Q разом можуть утворювати місток С 3-7, або A-Q разом можуть утворювати місток С1-5; R1 вибраний з групи, що складається з водню, (III) С1-10алкілу, С3-12циклоалкілу, С2-10алкенілу, аміно, С1-10алкіламіно-, С3-12циклоалкіламіно-, -COOV1, C1-4COOV1, ціано, ціаноС1-10алкілу-, ціаноС 3-10циклоалкілу-, NH2SO 2-, МН2SО 2С1-4алкілу-, NH2SOC1-4алкілу-, амінокарбонілу-, С1-4алкіламінокарбонілу-, де R являє собою водень, С1-10алкіл, діС1-4алкіламінокарбонілу-, бензилу, С3-12циклоалкіл, С3-12циклоалкілС 1-4алкіл-, С3-12циклоалкенілу-, моноциклічної, біциклічної або С1-10алкокси, С3-12циклоалкокси-, С1-10алкіл, замітрициклічної арильної або гетероарильної кільцещений 1-3 галогенами, С3-12циклоалкіл, заміщений вої, гетеромоноциклічної кільцевої, гетеробіциклі1-3 галогенами, С3-12циклоалкілС1-4алкіл-, заміщечної кільцевої системи і спіро-кільцевої системи ний 1-3 галогенами, С1-10алкокси, заміщений 1-3 формули (V): галогенами, С3-12циклоалкокси-, заміщений 1-3 галогенами, -COOV1 -C1-4COOV1, -СН2ОН, SO2N(V1)2 , гідроксіС1-10алкіл-, гідро(V) ксиС3-10циклоалкіл-, ціаноС 1-10алкіл-, ціаноС 3-10циклоалкіл-,-CON(V1)2 , NH2SO2C1-4алкіл-, NH2SOC1-4алкіл-, сульфоніламіноС 1-10алкіл-, діаміноалкіл-, -сульфонілС 1-4алкіл, 6-членне гетероцикде Х1 і Х2 незалежно вибрані з групи, що склалічне кільце, 6-членне гетероароматичне кільце, 6дається з NH, О, S і СН2; і де вказаний алкіл, цикчленний гетероциклілСі.4алкіл-, 6-чл енний гетелоалкіл, алкеніл, С1-10алкіламіно-, роарилСі.4алкіл-, 6-членне ароматичне кільце, 6С3-12циклоакіламіно- або бензил з групи R1 необочленний арилС1-4алкіл-, 5-членне гетероциклічне в'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з кільце, необов'язково заміщене оксо або тіо, 5групи, що складається з галогену, гідрокси, членне гетероароматичне кільце, 5-членний гетеС1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторметилу-, роциклілС 1-4алкіл-, необов'язково заміщений оксо ціано, -COOV1, -C1-4COOV1, ціаноС 1-10алкілу-, або тіо, 5-членний гетероарилС1-4алкіл-, -C1-5(=O)W1 –С1-5NHS(=O)2 W1, -C 1-5NHS(=O)W1 , 5-C1-5(=O)W1 , -С1-5(=NH)W1 , -C1-5NHC(=O)W1 , членного гетероарилС0-4алкілу-, фенілу, бензилу, -C1-5NHS(=O)2W1 , -C1-5NHS(=О)W1, де W1 являє бензилокси, при цьому вказані феніл, бензил і бесобою водень, C1-10алкіл, С3-12циклоалкіл, нзилокси необов'язково заміщені 1-3 замісниками, 21 77958 22 вибраними з групи, що складається з галогену, в якій вказаний біциклічний арил переважно С1-10алкілу-, С1-10алкокси- і ціано; і де вказані являє собою нафтил; С3-12циклоалкіл, С3-12циклоалкеніл, моноциклічна, в якій вказаний алкіл, циклоалкіл, алкеніл, біциклічна або трициклічна арильна, гетероарильС1-10алкіламіно, С3-12циклоалкіламіно або бензил на кільцева, гетеромоноциклічна кільцева, гетеронеобов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибрабіциклічна кільцева система і спіро-кільцева сисними з групи, що складається з галогену, тема формули (V) необов'язково заміщені 1-3 С1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторметилу, замісниками, вибраними з групи, що складається з ціано, фенілу, бензилу, бензилокси, при цьому галогену, С1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторвказані феніл, бензил і бензилокси необов'язково метилу-, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси, заміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, що де вказані феніл, бензил, фенілокси або бензилоскладається з галогену, С1-10алкілу, С1-10алкокси і кси необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибціано; раними з групи, що складається з галогену, в якій вказані С 3-12циклоалкіл, С1-10алкілу, С1-10алкокси і ціано; С3-12циклоалкеніл, моноциклічна, біциклічна або R2 вибраний з групи, що складається з водню, трициклічна арильна, гетероарильна кільцева, С1-10алкілу, С3-12циклоалкілу- і галогену, при цьому гетеромоноциклічна кільцева, гетеробіциклічна вказаний алкіл або циклоалкіл необов'язково закільцева система і спіро-кільцева система формуміщений оксо, аміно, алкіламіно або діалкіламіногли (V) необов'язково заміщені 1-3 замісниками, рупою; вибраними з групи, що складається з галогену, і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. С1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторметилу, Даний винахід в деяких варіантах втілення фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси, де вкавключає сполуки, що мають загальну формулу зані феніл, бензил, фенілокси і бензилокси необо(ІІІА): в'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С1-10алкілу, С1-10алкокси і ціано; R2 вибраний з групи, що складається з водню, С1-10алкілу, С3-12циклоалкілу і галогену, причому вказаний алкіл необов'язково заміщений оксогру(ІІІА) пою; і їх фармацевтично прийнятні солі. У деяких переважних варіантах втілення формули (III) D являє собою феніл або 6-членну гетероароматичну гр упу, що містить 1-3 атоми азоту. У деяких переважних варіантах втілення форде мули (III) або (ІІΙΑ) R1 алкіл являє собою метил, n являє собою ціле число від 0 до 3; етил, пропіл, бутил, пентил або гексил. Ζ вибраний з групи, що складається зі зв'язку, У деяких переважних варіантах втілення фор-СН2-, -ΝΗ-, -СН2О-, -СН2СН2-, -CH2NH-, мули (III) або (ІІІА) R1 циклоалкіл являє собою цикCH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, логексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -СН(СН3)-, -СН=, циклодецил або норборніл. HC=CH- і системи циклоалкіламіно формули (VI): В інших переважних варіантах втілення формули (III) або (ІІІА) біциклічна кільцева система R1 (VI) являє собою нафтил. В інших переважних втіленнях формули (III) або (IIIА) біциклічна кільцева система R1 являє собою тетрагідронафтил або де атоми вуглецю і/або азоту є незаміщеними декагідронафтил і трициклічна кільцева система або заміщені нижчим алкілом, галогеном, гідрокси, R1 являє собою дибензоциклогептил. В інших пефенілом, бензилом або алкоксигрупою; реважних варіантах втілення R1 являє собою феR вибраний з групи, що складається з водню, ніл або бензил. С1-10алкілу, С1-10алкокси і С 3-12циклоалкілу; В інших переважних варіантах втілення форR1 вибраний з групи, що складається з водню, мули (III) або (IIIА) біциклічне ароматичне кільце С1-10алкілу, С3-12циклоалкілу, С2-10алкенілу, аміно, R1 являє собою 10-членне кільце, переважно хіноС1-10алкіламіно-, С3-12циклоалкіламіно-, бензилу, лін або нафтил. С3-12циклоалкенілу-, моноциклічної, біциклічної або В інших переважних варіантах втілення фортрициклічної арильної або гетероарильної кільцемули (III) або (IIIА) біциклічне ароматичне кільце вої, гетеромоноциклічної кільцевої, гетеробіцикліR1 являє собою 9-членне кільце, переважно індечної кільцевої системи і спіро-кільцевої системи ніл. формули (V): У деяких варіантах втілення формули (III) або (IIIΑ) Ζ являє собою зв'язок, метил або етил. У деяких варіантах втілення формули (III) або (V) (IIIА) гр упа Ζ є максимально заміщеною, так що на основній Ζ групі відсутнє яке-небудь водневе заміщення. Наприклад, якщо основна група Ζ являє в якій Х1 і Х2 незалежно вибрані з групи, що собою -СН2-, при заміщенні двома метильними складається з NH, О, S і СН2; групами видаляються водні основної -СН2-групи Z. в якій вказаний моноциклічний арил переважУ деяких варіантах втілення формули (III) або но являє собою феніл; 23 77958 24 (IIΙΑ) Ζ являє собою систему циклоалкіламіно фоCOOV1, -C1-4COOV1, -CH2OH, -SO2N(V1) 2, гідрормули (VI): ксіС1-10алкіл-, гідрокснС 3-10циклоалкіл-, ціаноС 1-10алкіл-, ціаноС3-10циклоалкіл-, -CON(V1)2, NH2SО2С1-4алкіл-, NH2SOC1-4aлкiл-, сульфоніламі(VI) ноС1-10алкіл-, діаміноалкіл-, -сульфонілС 1-4алкіл, 6членне гетероциклічне кільце, 6-членне гетероароматичне кільце, 6-членний гетероде атом азоту необов'язково заміщений циклілС 1-4алкіл-, 6-членний гетероарилС1-4алкіл-, С1-3алкілом, фенілом або бензилом. 6-членне ароматичне кільце, 6-членний В інших переважних варіантах втілення форарилС1-4алкіл-, 5-членне гетероциклічне кільце, мули (III) або (IIΙΑ) n дорівнює 0. необов'язково заміщене оксо або тіо, 5-членне У деяких варіантах втілення формули (III) або гетероароматичне кільце, 5-членний гетероцик(IIΙΑ) Χ1 і Х2 обидва являють собою О. лілС1-4алкіл-, необов'язково заміщений оксо або У деяких варіантах втілення формули (III) R тіо, 5-членний гетероарилС1-4алкіл-, являє собою -CH2C(=O)NH 2, -C(NH)NH2, піридил-C1-5(=O)W1 , -С1-5(=NH)W1 -C1-5NHC(=O)W1, метил, циклопентил, циклогексил, фуранілметил, -C1-5NHS(=O)2W1 , -C1-5NHS(=O)W1, де W1 являє С(=О)СН3, -CH2CH2NHC(=O)CH3, -SO2CH3, собою водень, С1-10алкіл, С3-12циклоалкіл, CH2CH2NHSO2CH3, фуранілкарбоніл-, метилпіроС1-10алкокси, С3-12циклоалкокси, -СН2ОН, аміно, лілкарбоніл-, діазолкарбоніл-, азолметил-, триС1-4алкіламіно-, діС1-4алкіламіно- або 5-членне фторетил-, гідроксіетил-, ціанометил-, оксооксазогетероароматичне кільце, необов'язково заміщене лметил- або діазолметил-. 1-3 нижчими алкілами; У деяких варіантах втілення формули (III) ZR1 де кожний V1 незалежно вибраний з Н, являє собою циклогексилетил-, циклогексилметилС1-6алкілу, С3-6циклоалкілу, бензилу і фенілу; , циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, D являє собою 5-8-членну циклоалкільну, 5-8фенілетил-, піролілтрифторетил-, тієнілтрифторечленну гетероциклічну або 6-членну ароматичну тил-, піридилетил-, циклопентил-, циклогексил-, або гетероароматичну гр упу; метоксициклогексил-, тетрагідропіраніл-, пропілпіn являє собою ціле число від 0 до 3; перидиніл-, індолілметил-, піразолілпентил-, тіазоА, В і Q являють собою, незалежно, водень, лілетил-, фенілтрифторетил-, гідроксигексил-, меС1-10алкіл, С3-12циклоалкіл, С1-10алкокси, токсигексил-, ізопропоксибутил-, гексил- або С3-12циклоалкокси, -СН2ОН, -NHSO2, оксоканілпропіл-, гідроксіС1-10алкіл-, амінокарбоніл-, У деяких варіантах втілення формули (III) щоС1-4алкіламінокарбоніл-, діС1-4алкіламінокарбоніл-, найменше один з ZR1 і R являє собою -CH2COOV1, ациламіно-, ациламіноалкіл-, амід, сульфоніламітетразолілметил-, ціанометил-, NH2SO2метил-, ноС1-10алкіл-, або А-В разом можуть утворювати NH2SOметил-, амінокарбонілметил-, місток С2-6, або B-Q разом можуть утворювати місС1-4алкіламінокарбонілметил- або ток С 3-7, або A-Q разом можуть утворювати місток діС1-4алкіламінокарбонілметил-. С1-5; У деяких варіантах втілення формули (III) ZR1 Ζ вибраний з групи, що складається зі зв'язку, являє собою 3,3-дифенілпропіл, необов'язково прямого або розгалуженого С 1-6алкілену, -ΝΗ-, заміщений при 3 атомі вуглецю пропілу групою СН2О-, -CH2NH-, -CH2N(CH3)-, -NHCH2-, COOV1 тетразолілС0-4алкілом-, ціано-, амінокарCH2CONH-, -NHCH2CO-, -CH2CO-, -COCH2-, бонілом-, С1-4алкіламінокарбонілом- або діС1СН2СОСН2-, -СН(СН3)-, -СН=, -О- і -НС=СН -, де алкіламінокарбонілом-. 4 атоми вуглецю і/або азоту є незаміщеними або Даний винахід в деяких варіантах втілення заміщені однією або декількома групами нижчий включає сполуки, що мають загальну формулу алкіл, гідрокси, галоген або алкокси; (IV): R1 вибраний з групи, що складається з водню, С1-10алкілу, С3-12циклоалкілу, С2-10алкенілу, аміно, С1-10алкіламіно-, С3-12циклоалкіламіно-, -COOV1, C1-4COOV1, ціано, ціаноС1-10алкілу-, ціаноС 3-10циклоалкілу-, NH2SO 2-, NH2SO2C1-4алкілу-, NH2SOC1-4алкілу-, амінокарбонілу-, С1-4алкіламінокарбонілу-, (IV) діС1-4алкіламінокарбонілу-, бензилу, С3-12циклоалкенілу-, моноциклічної, біциклічної або трициклічної арильної або гетероарильної кільцевої, гетеромоноциклічної кільцевої, гетеробіциклічної кільцевої системи і спіро-кільцевої системи формули (V): де R являє собою водень, С1-10алкіл, С3-12циклоалкіл, С3-12циклоалкілС 1-4алкіл-, (V) С1-10алкокси, С3-12циклоалкокси-, С1-10алкіл, заміщений 1-3 галогенами, С3-12циклоалкіл, заміщений 1-3 галогенами, С3-12циклоде Х1 і Х2 незалежно вибрані з групи, що склаалкілС 1-4алкіл-, заміщений 1-3 галогенами, дається з NH, О, S і СН2; і де вказаний алкіл, цикС1-10алкокси, заміщений 1-3 галогенами, лоалкіл, алкеніл, С1-10алкіламіно-, С3-12циклоалкокси-, заміщений 1-3 галогенами, С циклоалкіламіно- або бензил з групи R1 не3-12 25 77958 26 обов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідрокси, С1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторметилу-, (V) ціано, -COOV1 -C1- 4COOV1 , ціаноС 1-10алкілу-, = -C1-5( O)W1, -С1- 5NHS(=O)2W1 , -C1-5NHS(=O)W1 , 5членного гетероарилС0-4алкілу-, фенілу, бензилу, бензилокси, при цьому вказані феніл, бензил і бев якій Х1 і Х2 незалежно вибрані з групи, що нзилокси необов'язково заміщені 1-3 замісниками, складається з NH, О, S і СН 2; вибраними з групи, що складається з галогену, в якій вказаний моноциклічний арил переважС1-10алкілу-, С1-10алкокси- і ціано; і де вказані но являє собою феніл; С3-12циклоалкіл, С3-12циклоалкеніл, моноциклічна, в якій вказаний біциклічний арил переважно біциклічна або трициклічна арильна, гетероарильявляє собою нафтил; на кільцева, гетеромоноциклічна кільцева, гетеров якій вказаний алкіл, циклоалкіл, алкеніл, біциклічна кільцева система і спіро-кільцева сисС1-10алкіламіно, С3-12циклоалкіламіно або бензил тема формули (V) необов'язково заміщені 1-3 необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибразамісниками, вибраними з групи, що складається з ними з групи, що складається з галогену, галогену, С1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторС1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторметилу, метилу-, фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси, ціано, фенілу, бензилу, бензилокси, при цьому де вказані феніл, бензил, фенілокси або бензиловказані феніл, бензил і бензилокси необов'язково кси необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибзаміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, що раними з групи, що складається з галогену, складається з галогену, С1-10алкілу, С1-10алкокси і С1-10алкілу, С1-10алкокси і ціано; ціано; R2 вибраний з групи, що складається з водню, в якій вказані С 3-12циклоалкіл, С1-10алкілу, С3-12циклоалкілу- і галогену, при цьому С3-12циклоалкеніл, моноциклічна, біциклічна або вказаний алкіл або циклоалкіл необов'язково затрициклічна арильна, гетероарильна кільцева, міщений оксо, аміно, алкіламіно або діалкіламіноггетеромоноциклічна кільцева, гетеробіциклічна рупою; кільцева система і спіро-кільцева система формуі їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. ли (V) необов'язково заміщені 1-3 замісниками, Даний винахід в деяких варіантах втілення вибраними з групи, що складається з галогену, включає сполуки, що мають загальну формулу С1-10алкілу, С1-10алкокси, нітро, трифторметилу, (IVA): фенілу, бензилу, фенілокси і бензилокси, де вказані феніл, бензил, фенілокси і бензилокси необов'язково заміщені 1-3 замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С1-10алкілу, С1-10алкокси і ціано; R2 вибраний з групи, що складається з водню, С1-10алкілу, С3-12циклоалкілу і галогену, при цьому (IVA) вказаний алкіл необов'язково заміщений оксогрупою; і їх фармацевтично прийнятні солі. У деяких переважних варіантах втілення формули (IV) D являє собою феніл або 6-членну гетероароматичну гр упу, що містить 1-3 атоми азоту. У деяких переважних варіантах втілення формули (IV) або (IVA) алкіл R1 являє собою метил, де етил, пропіл, бутил, пентил або гексил. n являє собою ціле число від 0 до 3; У деяких переважних варіантах втілення форΖ вибраний з групи, що складається зі зв'язку, мули (IV) або (IVA) циклоалкіл R1 являє собою -СН2-, -ΝΗ-, -СН2О-, -СН2СН2-, -CH2NH-, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл, CH2N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2CONH-, -NHCH2CO-, циклодецил або норборніл. CH2CO-, -COCH2-, -CH2COCH2-, -СН(СН3)-, -СН= і В інших переважних варіантах втілення фор–HC=CH-, де атоми вуглецю і/або азоту є незамімули (IV) або (IVА) біциклічна кільцева система R 1 щеними або заміщені нижчим алкілом, галогеном, являє собою нафтил. В інших переважних варіангідрокси або алкоксигрупою; тах втілення формули (IV) або (IVA) біциклічна R вибраний з групи, що складається з водню, кільцева система R1 являє собою тетрагідронафС1-10алкілу, С1-10алкокси і С 3-12циклоалкілу; тил або декагідронафтил і трициклічна кільцева R1 вибраний з групи, що складається з водню, система R1 являє собою дибензоциклогептил. В С1-10алкілу, С3-12циклоалкілу, С2-10алкенілу, аміно, інших переважних варіантах втілення R1 являє С1-10алкіламіно-, С3-12циклоалкіламіно-, бензилу, собою феніл або бензил. С3-12циклоалкенілу-, моноциклічної, біциклічної або В інших переважних варіантах втілення фортрициклічної арильної або гетероарильної кільцемули (IV) або (IVA) біциклічне ароматичне кільце вої, гетеромоноциклічної кільцевої, гетеробіцикліR1 являє собою 10-членне кільце, переважно хіночної кільцевої системи і спіро-кільцевої системи лін або нафтил. формули (V): В інших переважних варіантах втілення формули (IV) або (IVA) біциклічне ароматичне кільце R1 являє собою 9-членне кільце, переважно інде 27 77958 28 ніл. У деяких варіантах втілення формули (IV) або (IVA) Z являє собою зв'язок, метил або етил. У деяких варіантах втілення формули (IV) або (IVA) гр упа Ζ є максимально заміщеною, так що на основній Ζ групі відсутнє яке-небудь водневе заміщення. Наприклад, якщо основна група Ζ являє собою -СН2-, при заміщенні двома метильними групами видаляються водні основної -СН2- групи Ζ. В інших переважних варіантах втілення формули (IV) або (IVA) n дорівнює 0. У деяких варіантах втілення формули (IV) або (IVA) X1 і Х2 обидва являють собою О. У деяких варіантах втілення формули (IV) R являє собою -СН2С (=Ο)ΝΗ2, -C(NH)NH 2, піридилметил, циклопентил, циклогексил, фуранілметил, С(=О)СН3, -CH2CH2NHC(=O)CH3, -SO2CH3, CH2CH2NHSO2CH3, фуранілкарбоніл-, метилпіролілкарбоніл-, діазолкарбоніл-, азолметил-, трифторетил-, гідроксіетил-, ціанометил-, оксооксазолметил- або діазолметил-. У деяких варіантах втілення формули (IV) ZR 1 являє собою циклогексилетил-, циклогексилметил, циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, фенілетил-, піролілтрифторетил-, тієнілтрифторетил-, піридилетил-, циклопентил-, циклогексил-, метоксициклогексил-, тетрагідропіраніл-, пропілпіперидиніл-, індолілметил-, піразолілпентил-, тіазолілетил-, фенілтрифторетил-, гідроксигексил-, метоксигексил-, ізопропоксибутил-, гексил- або оксоканілпропіл-. У деяких варіантах втілення формули (IV) щонайменше один з ZR1 і R являє собою -CH2COOV1 тетразолілметил-, ціанометил-, NH2SO2метил-, NН2SОметил-, амінокарбонілметил-, С1-4алкіламінокарбонілметил- або діС1-4алкіламінокарбонілметил-. У деяких варіантах втілення формули (IV) ZR 1 являє собою 3,3-дифенілпропіл, необов'язково заміщений при 3 атомі вуглецю пропілу групою COOV1, тетразолілС0-4алкілом-, ціано-, амінокарбонілом-, С1-4алкіламінокарбонілом- або діС1-4алкіламінокарбонілом-. В альтернативних варіантах втілення формул (І), (ІА), (II), (IIА), (III), (IIΙΑ), (IV) і (IVA) ZR1 може бути наступним де Y1 являє собою R3-(C1-C12)алкіл, R4-арил, R5гетероарил, R6-(C3-С12)циклоалкіл, R7-(C3-C7)гeтepoциклoaлкiл, -СО2(С1-С6)алкіл, CN або -C(O)NR8R9; Y2 являє собою водень або Υ1; Υ3 являє собою водень або (С1-С6)алкіл; або Y1 Y2 і Υ3 разом з атомом вуглецю, з яким вони пов'язані, утворюють одну з наступних стр уктур: де r дорівнює 0-3; w і u кожний дорівнює 0-3, за умови, що сума w і u дорівнює 1-3; с і d кожний незалежно дорівнює 1 або 2; s дорівнює 1-5; і кільце Ε являє собою конденсоване R4-фенільне або R5-гетероарильне кільце; R10 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибраних з групи, що складається з Н, (С1-С6)алкілу, -OR8, -(С1-С6)алкіл-OR8, -NR8R9 і -(C1-C6)алкілNR8R9; R11 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибраних з групи, що складається з R10, -CF3, -OCF3, NO2 і галогену, або R11 замісники на суміжних кільцевих атомах вуглецю разом можуть утворювати кільце метилендіокси або етилендіокси; R8 і R9 незалежно вибрані з групи, що складається з водню, (С1-С6)алкілу, (С3-С12)циклоалкілу, арилу і арил(С1-С6)алкілу; R3 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибраних з групи, що складається з Н, R4-арилу, R6(C3-C12)циклoaлкiлy, R5-гетероарилу, R7-(C3C7)гeтepoциклoaлкiлy, -NR8R9, -OR 12 і -S(O)0-2R12,R6 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибраних з групи, що складається з Н, (С1-С6)алкілу, R4-арилу, -NR8R9, -OR12 і -SR12 ; R4 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, галогену, (С1-С6)алкілу, R13-арилу, (С 3-С12)циклоалкілу, -CN, -CF3, -OR8 , -(С1-С6)алкіл-OR8, -OCF3, -NR8R9, -(С1С6)алкіл-NR8R9, -NHSO2R8, -SO2N(R14) 2, -SO2R 8, SOR8, -SR8 , -NO2 , -CONR8R9, -NR9COR8, -C OR 8, COCF3, -OCOR 8, -OCO 2R8, -COOR 8 , -(С1-С6)алкілNHСООС(СН3)3, -(C1-C6)алкіл-NHCOCF3, -(C1С6)алкіл-NHSО2-(С1-С6)алкілу, -(С1-С6)алкілNНСОNН-(С1-С6)-алкілу і де f дорівнює 0-6; або R4 замісники на суміжних кільцевих атомах вуглецю разом можуть утворювати кільце метилендіокси або етилендіокси; R5 являє собою 1-3 замісники, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, галогену, (С1-С6)алкілу, R13-арилу, (С 3-С12)циклоалкілу, -CN, -CF3, -OR8 , -(С1-С6)алкіл-OR8, -OCF3, -NR8R9, -(C1C6)aлкiл-NR8R9, -NHSO2R8, -SO2N(R14)2, -NO2 , CONR8R9, -NR9COR8, -COR 8, -OCOR 8, -OCO 2R8 і COOR8; R7 являє собою Η, (С1-С6)алкіл, -OR8, -(С1С6)алкіл-OR8, -NR 8R9 або -(С1-С6)алкіл-NR8R9; R12 являє собою Η, (С1-С6)алкіл, R4-арил, -(C1C6)aлкiл-OR8, -(С1-С6)алкіл-NR8R9, -(C1-C6)алкіл 29 77958 30 SR8 або арил(С1-С6)алкіл; членні гетеромоноциклічні групи, що містять 1-2 R13 являє собою 1-3 замісники, незалежно виатоми сірки і 1-3 атоми азоту, такі як тіазолідиніл. браних з групи, що складається з Н, (С1-С6)алкілу, Приклади частково насичених гетероциклічних (С1-С6)алкокси і галогену; радикалів включають дигідротіофен, дигідропіран і R14 незалежно вибраний з групи, що склададигідрофуран. Інші гетероциклічні групи можуть ється з Н, (С1-С6)алкілу і R13-C6H4-СН2-. бути кільцями, що складаються з 7-10 атомів вугЯк використовується в даному описі, термін лецю, заміщених гетероатомами, такі як оксоканіл «алкіл» означає лінійну або розгалужену насичену і тіоксаніл. Якщо гетероатом являє собою сірку, то аліфатичну вуглеводневу гр уп у, що має один расірка може бути діоксидом сірки, таким як тіоксанідикал і 1-10 атомів вуглецю. Приклади алкільних лдіоксид. груп включають метил, пропіл, ізопропіл, бутил, нТермін «гетероарил» означає ненасичені гетебутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил і пентил. роциклічні радикали, де термін «гетероциклічний» Розгалужений алкіл означає, що одна або більше є таким, як визначено вище. Приклади гетероариалкільних груп, таких як метил, етил або пропіл, льних груп включають ненасичені 3-6-членні гетезаміняє один або обидва водні в гр упі -СН2- лінійромоноциклічні групи, що містять 1-4 атоми азоту, ного алкільного ланцюга. Термін «нижчий алкіл» такі як піроліл, піридил, піримідил і піразиніл; неозначає алкіл, що складається з 1-3 атомів вугленасичені конденсовані гетероциклічні групи, що цю. містять 1-5 атомів азоту, такі як індоліл, хіноліл і Термін «алкокси» означає «алкіл», як визнаізохіноліл; ненасичені 3-6-членні гетеромоноциклічений вище, пов'язаний з кисневим радикалом. чні групи, що містять атом кисню, такі як фурил; Термін «циклоалкіл» означає неароматичну ненасичені 3-6-членні гетеромоноциклічні групи, моно- або поліциклічну вуглеводневу кільцеву сисщо містять атом сірки, такі як тієніл; ненасичені 3тему, що має один радикал і 3-12 атомів вуглецю. 6-членні гетеромоноциклічні групи, що містять 1-2 Приклади моноциклічних циклоалкільних кіатоми кисню і 1-3 атоми азоту, такі як оксазоліл; лець включають циклопропіл, циклопентил і цикненасичені конденсовані гетероциклічні групи, що логексил. Приклади поліциклічних циклоалкільних містять 1-2 атоми кисню і 1-3 атоми азоту, такі як кілець включають адамантил і норборніл. бензоксазоліл; ненасичені 3-6-членні гетеромоноТермін «алкеніл» означає лінійну або розгалуциклічні групи, що містять 1-2 атоми сірки і 1-3 жену аліфатичну вуглеводневу груп у, що містить атоми азоту, такі як тіазоліл; і ненасичені конденподвійний вуглець-вуглецевий зв'язок, що має совані гетероциклічні групи, що містять 1-2 атоми один радикал і 2-10 атомів вуглецю. сірки і 1-3 атоми азоту, такі як бензотіазоліл. Тер«Розгалужений алкеніл» означає, що одна або мін «гетероарил» також включає ненасичені гетебільше алкільних груп, таких як метил, етил або роциклічні радикали, де термін «гетероциклічний» пропіл, заміняє один або обидва водні в групі є таким, як визначено вище, в яких гетероциклічна СН2- або -СН= лінійного алкенільного ланцюга. група конденсована з арильною групою, в якій Приклади алкенільних груп включають етеніл, 1- і арил є таким, як визначено вище. Приклади кон2-пропеніл, 1-, 2- і 3-бутеніл, 3-метилбут-2-еніл, 2денсованих радикалів включають бензофуран, пропеніл, гептеніл, октеніл і деценіл. бенздіоксол і бензотіофен. Термін «циклоалкеніл» означає неароматичну Як використовується в даному описі, термін моноциклічну або поліциклічну вуглеводневу кіль«гетероциклілС1-4алкіл», «гетероарилС1-4алкіл» і цеву систему, що містить подвійний зв'язок вуглеподібні відноситься до кільцевої структури, пов'яць-вуглець, що має один радикал і 3-12 атомів заної з С 1-4алкільним радикалом. вуглецю. Приклади моноциклічних циклоалкенільВсі циклічні кільцеві структури, розкриті в даних кілець включають циклопропеніл, циклопентеному описі, можуть бути приєднані в будь-якому ніл, циклогексеніл або циклогептеніл. Приклади положенні, де таке приєднання можливе, як очеполіциклічних циклоалкенільних кілець включають видно фахівцеві в даній області. норборненіл. Як використовується в даному описі, термін Термін «арил» означає карбоциклічну арома«пацієнт» включає людину або тварину, таку як тичну кільцеву систему, що містить одне, два або домашня тварина або худоба. три кільця, які можуть бути приєднані один до одЯк використовується в даному описі, термін ного або конденсовані, і що містить один радикал. «галоген» включає фторид, бромід, хлорид, йодид Приклади арильних груп включають феніл, нафабо алабамід. тил і аценафтил. Винахід, розкритий в даному описі, призначеТермін «гетероциклічний» означає циклічні ний для охоплення всіх фармацевтично прийнятсполуки, що мають один або більше гетероатомів них солей сполук, що розкриваються. Фармацев(атомів, які відрізняються від вуглецю) в кільці і що тично прийнятні солі включають, але не мають один радикал. Кільце може бути насиченим, обмежуються ними, солі металів, такі як сіль начастково насиченим або ненасиченим, і гетеротрію, сіль калію, сіль цезію і т.п.; солі лужноземеатоми можуть бути вибрані з групи, що складаєтьльних металів, такі як сіль кальцію, сіль магнію і ся з азоту, сірки і кисню. Приклади насичених гет.п.; солі органічного аміну, такі як сіль триетилатероциклічних радикалів включають насичені 3-6міну, сіль піридину, сіль піколіну, сіль етаноламіну, членні гетеромоноциклічні групи, що містять 1-4 сіль триетаноламіну, сіль дициклогексиламіну, сіль атоми азоту, такі як піролідиніл, імідазолідиніл, N,N'-дибензилетилендіаміну і т.п.; солі неорганічпіперидино, піперазиніл; насичені 3-6-членні гетених кислот, такі як гідрохлорид, гідробромід, сульромоноциклічні групи, що містять 1-2 атоми кисню і фат, фосфат і т.п.; солі органічних кислот, такі як 1-3 атоми азоту, такі як морфолініл; насичені 3-6форміат, ацетат, трифторацетат, малеат, фума 31 77958 32 рат, тартрат і т.п.; сульфонати, такі як метансульвних частин енантіомерів, і яка є оптично неактивфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат і ною. т.п.; солі амінокислот, такі як аргінат, аспаргінат, Термін «розділення» відноситься до відділенглутамат і т.п. ня або концентрування або виснаження однієї або Винахід, розкритий в даному описі, також оходвох енантіомерних форм молекули. плює всі проліки сполук, що розкриваються. ПроліТермін «модулювати», як використовується в ками вважаються будь-які ковалентно пов'язані даному описі, по відношенню до рецептора ORL1 носії, які вивільняють активний вихідний лікарсьозначає опосередкування фармакодинамічної відкий засіб in vivo. повіді (наприклад, анальгезії) у суб'єкта (і) через Винахід, розкритий в даному описі, також охоінгібування або активування рецептора, або (іі) плює продукти in vivo метаболізму сполук, що розпрямо або непрямо, через вплив на нормальну криваються. Такі продукти можуть утворюватись, регуляцію активності рецептора. Сполуки, які монаприклад, внаслідок окислення, відновлення, дулюють активність рецептора, включають агонісгідролізу, амідування, етерифікації і тому подібне ти, антагоністи, змішані агоністи/антагоністи і спосполуки, що вводиться, насамперед завдяки ферлуки, які прямо або непрямо впливають на ментативним процесам. Відповідно, винахід вклюрегуляцію активності рецептора. чає сполуки, одержані способом, що включає конКонкретні переважні сполуки формули (І) і (ІА) тактування сполуки даного винаходу з ссавцем включають: протягом періоду часу, достатнього для одержан3-[1-(нафт-2-ілметил)-4-піперидиніл]-2Ння його метаболічного продукту. Такі продукти бензоксазол-2-он; звичайно ідентифікують шляхом одержання радіо3-[1-(нафт-1-ілметил)-4-піперидиніл]-2Нактивно міченої сполуки винаходу, введення її бензоксазол-2-он; парентерально в дозі, що виявляється, тварині, 3-[1-(п-фенілбензил)-4-піперидиніл]-2Нтакій як щур, миша, морська свинка, мавпа, або бензоксазол-2-он; людині, після закінчення проміжку часу, достатньо3-[1-(п-бензилоксибензил)-4-піперидиніл]-2Нго для проходження метаболізму, і виділення його бензоксазол-2-он; продуктів перетворення з сечі, крові або інших 3-[1-(п-ціанобензил)-4-піперидиніл]-2Нбіологічних зразків. бензоксазол-2-он; Винахід, розкритий в даному описі, також охо3-[1-(3,3-дифенілпропіл)-4-піперидиніл]-2Нплює сполуки, що розкриваються, які є ізотопно бензоксазол-2-он; міченими шляхом заміни одного або декількох 3-[1-[4,4-біс-(4-фторфеніл)бутил]-4атомів атомом, що має іншу атомну масу або мапіперидиніл]-2Н-бензоксазол-2-он; сове число. Приклади ізотопів, які можуть бути 3-[1-(2-фенілетил)-4-піперидиніл]-2Нвключені в сполуки, які розкриваються, включають бензоксазол-2-он; ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, 3-[1-(циклооктилметил)-4-піперидиніл]-2Нфтор у і хлор у, такі як 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17О, бензоксазол-2-он; 31 Р, 32Р, 35S, 18F і 36Сl, відповідно. Деякі сполуки, 3-[1-(1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)-4що розкриваються в даному описі, можуть містити піперидиніл]-2Н-бензоксазол-2-он; один або більше асиметричних центрів, що приво3-[1-(5-метилгекс-2-іл)-4-піперидиніл]-2Ндить до утворення енантіомерів, діастереомерів та бензоксазол-2-он; інших стереоізомерних форм. Даний винахід також 3-[1-(10,11-дигідро-5Нохоплює всі такі можливі форми, так само як їх дибензо[а,d]циклогептен-5-іл)-4-піперидиніл]-2Нрацемічні і розділені форми і їх суміші. Якщо спобензоксазол-2-он; луки, описані в даному винаході, містять олефінові 3-[1-(4-пропілциклогексил)-4-піперидиніл]-2Нподвійні зв'язки або інші центри геометричної асибензоксазол-2-он; метрії, і якщо не вказано інше, мається на увазі, 3-[1-(норборнан-2-іл)-4-піперидиніл]-2Нщо включені як Е, так і Ζ геометричні ізомери. Табензоксазол-2-он; кож мається на увазі, що всі таутомери охоплю3-[1-(декагідро-2-нафтил)-4-піперидиніл]-2Нються даним винаходом. бензоксазол-2-он; Як використовується в даному описі, термін 3-[1-(3,3-диметил-1,5-діоксаспіро[5,5]ундека-9«стереоізомери» є загальним терміном для всіх іл)-4-піперидиніл]-2Н-бензоксазол-2-он; ізомерів індивідуальних молекул, які відрізняються 3-[1-[4-(1-метилетил)циклогексил]-4тільки просторовою орієнтацією їх атомів. Він піперидиніл]-2Н-бензоксазол-2-он; включає енантіомери та ізомери сполук з більш 3-[1-(1,3-дигідроінден-2-іл)-4-піперидиніл]-2Нніж одним хіральним центром, і які не є дзеркальбензоксазол-2-он; ними зображеннями один одного (діастереомери). 3-[1-(циклооктил)-4-піперидиніл]-2НТермін «хіральний центр» відноситься до атобензоксазол-2-он; і ма вуглецю, до якого приєднані чотири різні групи. їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. Термін «енантіомер» або «енантіомерний» Конкретні переважні сполуки формули (II) і відноситься до молекули, на яку не можна наклас(IIА) включають: ти її дзеркальне зображення і, отже, оптично акти3-етиліден-1-[1-(5-метилгекс-2-іл)-4вної, в якій енантіомер обертає площину полярипіперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; зованого світла в одному напрямі, а його 3-етиліден-1-[1-(4-пропілциклогексил)-4дзеркальне зображення обертає площину полярипіперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; зованого світла в протилежному напрямі. 3-етиліден-1-[1-(1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)Термін «рацемічний» відноситься до суміші рі4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 33 77958 34 3-етиліден-1-[1-(1,3-дигідроінден-2-іл)-41-[1-(3,3-біс(феніл)пропіл)-3-(метил)-4піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 3-етиліден-1-[1-(нафт-2-ілметил)-43-етил-1-[1-(3,3-біс(феніл)пропіл)-3-(метил)-4піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 3-етиліден-1-[1-(п-бензилоксибензил)-43-етил-1-[1-(4-пропілциклогексил)-3-(метил)-4піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 3-етиліден-1-[1-(бензил)-4-піперидиніл]-1,33-етил-1-[1-(5-метилгекс-2-іл)-3-(метил)-4дигідро-2Н-індол-2-он; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 3-етиліден-1-[1-(циклооктилметил)-43-етил-1-[1-[4-(1-метилетил)циклогексил]-3піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; метил-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 3-етиліден-1-[1-(норборнан-2-іл)-43-етил-1-[1-(декагідро-2-нафтил)-3-(метил)-4піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; і 3-етиліден-1-[1-(3,3-дифенілпропіл)-4їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; Конкретні переважні сполуки формули (III) і 3-етиліден-1-[1-(п-ціанобензил)-4-піперидиніл](ІІΙΑ) включають: 1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 3-етил-1-(п-фенілбензил)-1,3-дигідро-2Н3-етил-1-[1-(5-метилгекс-2-іл)-4-піперидиніл]бензімідазол-2-он; 1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 3-етил-1-(5-метилгекс-2-іл)-1,3-дигідро-2Н3-етил-1-[1-[4-(1-метилетил)циклогексил] -4бензімідазол-2-он; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 3-етил-1-(4-пропілциклогексил)-1,3-дигідро-2Н3-етил-1-[1-(4-пропілциклогексил)-4бензімідазол-2-он; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 3-етил-1-(декагідро-2-нафтил)-1,3-дигідро-2Н3-етил-1-[1-(1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)-4бензімідазол-2-он; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 3-етил-1-(нафт-2-ілметил)-1,3-дигідро-2Н3-етил-1-[1-(декагідро-2-нафтил)-4бензімідазол-2-он; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 1-(п-бензилоксибензил)-3-етил-1,3-дигідро-2Н3-етил-1-[1-(1,3-дигідроінден-2-іл)-4бензімідазол-2-он; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 1-бензил-3-етил-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол3-етил-1-[1-(циклооктилметил)-4-піперидиніл]2-он; 1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 1-[4-(бензиламіно)циклогексил]-3-етил-1,33-етил-1-[1-(норборнан-2-іл)-4-піперидиніл]дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; 1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 3-етил-1-(нафтилметил)-1,3-дигідро-2Н1-[1-(нафт-1-ілметил)-4-піперидиніл]-1,3бензімідазол-2-он; дигідро-2Н-індол-2-он; 3-етил-1-[5-(3-фторфеніл)-5-(41-[1-(нафт-2-ілметил)-4-піперидиніл]-1,3фтор феніл)гексил]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2дигідро-2Н-індол-2-он; он; 1-[1-(п-фенілбензил)-4-піперидиніл]-1,31-[4-[(нафт-2-ілметил)етиламіно]циклогексил]дигідро-2Н-індол-2-он; 1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; 1-[1-(3,3-біс(феніл)пропіл)-4-піперидиніл]-1,31-[4-(норборнан-2-іламіно)циклогексил]-1,3дигідро-2Н-індол-2-он; дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; 1-[1-(п-ціанобензил)-4-піперидиніл]-1,31-[4-[[4-(1-метилетил)цикл огексил] аміно] цикл дигідро-2Н-індол-2-он; огексил ]-1,3-дигідро-2Н1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-піперидиніл]-1,3бензімідазол-2-он; дигідро-2Н-індол-2-он; 1-[4-[(декагідро-2-нафтил)аміно]циклогексил]1-[1-(1,2,3,4-тетрагідронафт-2-іл)-41,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 1-[4-(етиламіно)циіслогексил]-1,3-дигідро-2Н1-[1-(5 -метилгекс-2-іл)-4-піперидиніл]-1,3бензімідазол-2-он; дигідро-2Н-індол-2-он; 1-[4-(бензиламіно)циклогексил]-1,3-дигідро-2Н1-[1-(норборнан-2-іл)-4-піперидиніл]-1,3бензімідазол-2-он; дигідро-2Н-індол-2-он; 1-[4-[(індан-2-іл)бензиламіно]циклогексил]-31-[1-(1,3-дигідроінден-2-іл)-4-піперидиніл]-1,3етил-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; дигідро-2Н-індол-2-он; 1-[4-[(циклооктилметил)аміно]циклогексил]-31-[1-(циклооктилметил)-4-піперидиніл]-1,3етил-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; дигідро-2Н-індол-2-он; 1-[4-[(нафт-2-іл)аміно]циклогексил]-3-етил-1,31-[1-(бензил)-3-(метил)-4-піперидиніл]-1,3дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; дигідро-2Н-індол-2-он; 1-[4-[(п-бензилоксибензил)аміно] циклогексил] 1-[1-(4-пропілциклогексил)-3-(метил)-4-3-етил-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 1-[4-[(циюіооктилметил)аміно]циклогексил]-31-[1-(5-метилгекс-2-іл)-3-(метил)-4етил-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 1-[4-[(декагідро-2-нафтил)аміно]циклогексил]1-[1-(декагідро-2-нафтил)-3-(метил)-43-етил-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 1-[4-(бензиламіно)циклогексил]-5-карбамоїл1-[1-(4-(1-метилетил)циклогексил)-3-(метил)-41,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 1-[4-(дибензиламіно)циклогексил]-51-[1-(циклооктилметил)-3-(метил)-4карбамоїл-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 1-[4-[(п-фенілбензил)аміно]циклогексил]-5 35 77958 36 карбамоїл-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; [1-(циклооктил)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н1-[4-[(1,2,3,4бензімідазол; тетрагідронафтил)аміно]циклогексил]-5-карбамоїл2-ціаноіміно-3 -ацетамідо-1-[1-(циклооктил)-41,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол; 1-[4-[(4-пропілциклогексил)аміно]циклогексил]2-ціаноіміно-3-карбоксиметил-1-[15-карбамоїл-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; (циклооктил)-4-піперидиніл] -1,3дигідро-2Н1-[4-[(5-метилгекс-2-іл)аміно]циклогексил]-5бензімідазол; карбамоїл-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; 2-ціаноіміно-3-(2-диметиламіно)етил-1-[11-[4-[(декагідро-2-нафтил)аміно]циклогексил](циклооктил)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н5-карбамоїл-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; бензімідазол; 1-[4-(циклооктиламіно)циклогексил]-52-ціаноіміно-1-[1-(циклооктил)-3карбамоїл-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; гідроксиметил-4-піперидиніл] -1,3-дигідро-2Н1-[4-[(індан-2-іл)аміно]циклогексил]-5бензімідазол; карбамоїл-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; 2-ціаноіміно-1-[1-(циклооктил)-4-піперидиніл]1-[4-[(4-фенілциклогексил)аміно]циклогексил]1,3-дигідро-2Н-7-азабензімідазол; 5-карбамоїл-1,3-Дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; 2-ціаноіміно-1-[1-(циклооктил)-2,6-етан-4-он-41-[4-[(5-метилгекс-2-іл)аміно]циклогексил]-7пшеридиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол; і карбамоїл-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он; і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. Даний винахід також забезпечує застосування Інші переважні сполуки формули (IV) і (IVA) будь-якої з розкритих сполук при одержанні лікарвключають: ського засобу для лікування болю та іншого хво2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(п-фенілбензил)-4робливого стану, що модулюється опїоїдним репіперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол; цептором, наприклад, рецептором ORL-1. 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(п-бензилоксибензил)Сполуки даного винаходу можуть бути введені 4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол; будь-якому суб'єкту, потребуючому модуляції опіо2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(нафт-2-ілметил)-4їдних і ORL1 рецепторів. Введення можна здійспіперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол; нювати перорально, місцево, за допомогою супо2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(4-пропілциклогексил)зиторію, інгаляції або парентерально. 4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол; Даний винахід також охоплює всі фармацев2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-[4-(2тично прийнятні солі сполук, наведених вище. Фапропіл)циклогексил]-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Нхівцеві в даній області буде зрозуміло, що кислотбензімідазол; но-адитивні солі сполук за даним винаходом 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(декагідро-2-нафтил)можуть бути одержані взаємодією сполук з відпо4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол; відними кислотами за допомогою множини відомих 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(циклооктил)-4способів. піперидиніл] -1,3-дигідро-2Н-бензімідазол; Можуть бути використані різні дозовані форми 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(10,11-дигідро-5Ндля перорального застосування, включаючи такі дибензо[а,d]циклогептен-5-іл)-4-піперидиніл]-1,3тверді форми, як таблетки, гелеві капсули, капсудигідро-2Н-бензімідазол; ли, каплети, гранули, коржики і сипкі порошки, і 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(3,3-біс(феніл)пропіл)рідкі форми, такі як емульсії, розчини і суспензії. 4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол; Сполуки даного винаходу можуть бути введені 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(1,2,3,4окремо або можуть бути об'єднані з різними фартетрагідронафтил)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Нмацевтично прийнятними носіями і ексципієнтами, бензімідазол; відомими фахівцеві в даній області, включаючи, 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(5-метилгекс-2-іл)-4але не обмежуючись ними, розріджувачі, суспенпіперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол; дуючі засоби, солюбілізатори, зв'язувальні речо2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(норборнан-2-іл)-4вини, дезінтегратори, консерванти, барвники, лубпіперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол; риканти і т.п. 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(1,3-дигідроінден-2-іл)Якщо сполуки даного винаходу включають в 4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол; таблетки для перорального застосування, то такі 2-ціаноіміно-3-етил-1-[1-(циклооктилметил)-4таблетки можуть бути спресовані, оброблені на піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол; і машині для таблетування, покриті ентеросолюбіїх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. льною оболонкою, покриті цукром, покриті плівкою, Інші переважні сполуки формули (IV) включабагато разів спресовані або покриті декількома ють: шарами. Рідкі дозовані форми для перорального 2-ціаноіміно-3-(2-гідроксі)етил-1-[1застосування включають водні і неводні розчини, (циклооктил)-4-пшеридиніл]-1,3-дигідро-2Немульсії, суспензії і розчини і/або суспензії, віднобензімідазол; влені з нешипучих гранул, які містять відповідні 2-ціаноіміно-3-метоксикарбонілметил-1-[1розчинники, консерванти, емульсифікуючі засоби, (циклооктил)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Нсуспендуючі засоби, розріджувачі, підсолоджувачі, бензімідазол; барвники і віддушки. Якщо сполуки даного винахо2-ціаноіміно-3-ціанометил-1-[1-(циклооктил)-4ду вводять парентерально, то вони можуть бути, піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол; наприклад, у формі ізотонічного стерильного роз2-ціаноіміно-3-бутил-1-[1-(циклооктил)-4чину. Альтернативно, якщо сполуки даного винапіперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол; ходу являють собою засіб для інгаляцій, то вони 2-ціаноіміно-3-(2-метансульфонамідо)етил-1можуть бути складені в сухий аерозоль або мо 37 77958 38 жуть бути складені у водний або частково водний чають, але не обмежуються ними, алфентаніл, розчин. алілпродин, альфапродин, анілеридин, бензилмоКрім того, якщо сполуки даного винаходу вворфін, безитрамід, бупренорфін, буторфанол, клодять в дозованих формах для перорального ввенітазен, кодеїн, дезоморфін, декстроморамід, дедення, то мається на увазі, що такі дозовані форзоцин, діампромід, діаморфон, дигідрокодеїн, ми можуть забезпечувати негайне вивільнення дигідроморфін, дименоксадол, димефептанол, сполуки у шлунково-кишковому тракті або, альтердиметилтіамбутен, діоксафетилбутират, дипіпанативно, можуть забезпечувати і/або уповільнене нон, ептазоцин, етогептазин, етилметилтіамбутен, контрольоване вивільнення у шлунково-кишковому етилморфін, етонітазенфентаніл, героїн, гідрокотракті. Фахівцеві в даній області добре відомий дон, гідроморфон, гідроксипетидин, ізометадон, широкий спектр композицій контрольованого і/або кетобемідон, леворфанол, левофенацилморфан, уповільненого вивільнення, які можуть бути виколофентаніл, меперидин, мептазинол, метазоцин, ристані у зв'язку з композиціями за даним винахометадон, метопон, морфін, мірофін, налбуфін, дом. Контрольоване і/або уповільнене вивільнення нарцеїн, нікоморфін, норлеворфанол, норметадон, може бути забезпечене, наприклад, нанесенням налорфін, норморфін, норпіпанон, опіум, оксикопокриття на дозовану форму для перорального дон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, февведення або введенням сполук(и) за винаходом в надоксон, феноморфан, феназоцин, фенопериматрицю контрольованого і/або уповільненого видин, пімінодин, піритрамід, прогептазин, промедол, вільнення. проперидин, пропірам, пропоксифен, суфентаніл, Конкретні приклади фармацевтично прийняттилідин, трамадол, їх фармацевтично прийнятні них носіїв і ексципієнтів, які можуть бути викориссолі і суміші. тані для одержання дозованих форм для перораУ конкретних переважних варіантах втілення льного введення, описані в [Handbook of m-опіоїдні агоністи вибирають з кодеїну, гідроморPharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical фону, гідрокодону, оксикодону, дигідрокодеїну, Association (1986)]. Технології і композиції для дигідроморфіну, морфіну, трамадолу, оксиморфоодержання твердих дозованих форм для перорану, їх фармацевтично прийнятних солей і сумішей. льного введення описані у [Pharmaceutical Dosage В іншому варіанті втілення винаходу лікарсьForms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, кий засіб включає суміш інгібітора Сох-II та інгібіeditors) 2-е видання, опубліковане Marcel Dekker, тора 5-ліпоксигенази для лікування болю і/або Inc.]. Те хнології і композицій для одержання табзапалення. Відповідні інгібітори Сох-II та інгібітори леток (пресованих і формованих), капсул (твердих 5-ліпоксигенази, так само як їх комбінації, описані і м'яких желатинових) і пілюль також описані у у [патенті США №6136839], який включений у всій [Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, його повноті в даний опис за допомогою посиланeditor), 1553B1593 (1980)]. Технології і композиції ня. Інгібітори Сох-II включають, але не обмежудля одержання рідких дозованих форм для пероються ними, рофекоксиб (Vioxx), целекоксиб рального введення описані у [Pharmaceutical (Celebrex), DUP-697, флосулід, мелоксикам, 6Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, MN A, L-745337, набуметон, німесулід, NS-398, SCRieger and Banker, editors), опубліковано Marcel 5766, Т-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RSDekker, Inc.]. 57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, Якщо сполуки даного винаходу включають в флосулід, D-1367, SC-5766, PD-164387, еторикоккомпозицію для парентерального введення шлясиб, валдекоксиб і парекоксиб або їх фармацевтихом ін'єкції (наприклад, безперервне вливання або чно прийнятні солі, енантіомери або таутомери. болюсна ін'єкція), то композиція для парентеральСполуки даного винаходу також можуть бути ного введення може бути у формі суспензій, розоб'єднані в дозовані форми з неопіоїдними анальчинів, емульсій в масляних або водних носіях, і гетиками, наприклад, нестероїдними протизапальтакі композиції можуть також містити фармацевтиними лікарськими засобами, включаючи аспірин, чно необхідні домішки, такі як стабілізатори, суібупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапроспендуючі засоби, диспергуючі засоби і т.п. Сполуфен, флурбіпрофен, фенопрофен, флубуфен, ки за винаходом можуть бути також у формі кетопрофен, індопрофен, піропрофен, карпрофен, порошку, що підлягає відновленню у композиції оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксадля ін'єкцій. профен, супрофен, амінопрофен, тіапрофенову У конкретних втіленнях сполуки даного винакислоту, флупрофен, буклоксанову кислоту, індоходу можуть бути використані у комбінації з, щометацин, суліндак, толметин, зомепірак, тіопінак, найменше, одним іншим терапевтичним засобом. зидометацин, ацеметацин, фентіазак, кліданак, Терапевтичні засоби включають, але не обмежуокспінак, мефенамову кислоту, меклофенамову ються ними, m-опіоїдні агоністи; неопіоїдні аналькислоту, флуфенамову кислоту, ніфлумінову кисгезуючі засоби; нестероїдні протизапальні засоби; лоту, толфенамову кислоту, дифлуризал, флуфенізал, піроксикам, судоксикам або ізоксикам, їх інгібітори Сох-11; протиблювотні засоби; bфармацевтично прийнятні солі і суміші. Інші відпоадренергічні блокатори; протисудомні засоби; анвідні неопіоїдні анальгетики, які можуть бути вклютидепресанти; блокатори Са2+-каналів; протипухчені в дозовані форми даного винаходу, включалинні засоби і їх суміші. ють наступні, не обмежуючись ними, хімічні класи У конкретних варіантах втілення сполуки даноанальгезуючих, жарознижуючих, нестероїдних го винаходу можуть бути складені у фармацевтичпротизапальних лікарських засобів: похідні саліцину дозовану форму в комбінації з m-опіоїдним аголової кислоти, включаючи аспірин, саліцилат наністом. m-опіоїдні агоністи, які можуть бути трію, холінмагнійтрисаліцилат, салсалат, дифлунівключені у композиції за даним винаходом, вклю 39 77958 40 зал, саліцилсаліцилову кислоту, сулфасалазин і тилісолол, тимолол, толіпролол і ксибенолол. олсалазин; похідні пара-амінофенолу, включаючи У деяких варіантах втілення сполуки даного ацетамінофен; індолові та інденові оцтові кислоти, винаходу можуть бути складені у фармацевтичну включаючи індометацин, суліндак і етодолак; гедозовану форму в комбінації з протисудомними тероарильні оцтові кислоти, включаючи толметин, засобами. Відповідні протисудомні засоби вклюдиклофенак і кеторолак; антранілові кислоти (фечають, але не обмежуються ними, ацетилфенетунамати), включаючи мефенамову кислоту і мекрид, албутоїн, алоксидон, аміноглутетимід, 4лофенамову кислоту; енольні кислоти, включаючи аміно-3-гідроксимасляну кислоту, а тролактамід, оксиками (піроксикам, теноксикам), і піразолідинбекламід, бурамат, кальцію бромід, карбамазепін, діони (фенілбутазон, оксифентартазон); і алканоцинромід, клометіазол, клоназепам, децимемід, ни, включаючи набуметон. Для більш докладного діетадіон, диметадіон, доксенітроїн, етеробарб, опису НСПЗЗ, які можуть бути включені в лікарські етадіон, етосуксимід, етотоїн, фелбамат, флуорезасоби, що використовуються відповідно до данозон, габапентин, 5-гідрокситриптофан, ламотригін, го винаходу, [див. Paul A. Insel Analgesic-Antipyretic магнію бромід, магнію сульфат, мефенітоїн, меand Anti-Inflammatory Agents and Drugs Employed in фобарбітал, метарбітал, мететоїн, метсуксимід, 5the treatment of Gout in Goodman & Gilman's The метил-5-(3-фенантрил)гідантоїн, 3-метил-5Pharmacological Basis of Therapeutics, 617-57 фенілгідантоїн, наркобарбітал, німетазепам, нітра(Perry B. Molinhoffand Raymond W. Ruddon, Eds., зепам, окскарбазепін, параметадіон, фенацемід, Ninth Edition, 1996), and Glen R. Hanson Analgesic, фенетарбітал, фенетурид, фенобарбітал, фенсукAntipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remingсимід, фенілметилбарбітурову кислоту, фенітоїн, ton: The Science and Practice of Pharmacy Vol II, натрію фетенілат, калію бромід, прегабалін, при1196-1221 (A. R. Gennaro, Ed. 19th Ed. 1995)], які мідон, прогабід, натрію бромід, соланум, стронцію включені в даний опис у всій їх повноті за допомобромід, суклофенід, султіам, тетрантоїн, тіагабін, гою посилання. топірамат, триметгадіон, валпроєву кислоту, валпУ деяких варіантах втілення сполуки даного ромід, вігабатрин і зонісамід. винаходу можуть бути складені у фармацевтичну У деяких варіантах втілення сполуки даного дозовану форму в комбінації з лікарськими засовинаходу можуть бути складені у фармацевтичну бами проти мігрені. Лікарські засоби проти мігрені дозовану форму в комбінації з антидепресантами. включають, але не обмежуються ними, алпіропВідповідні антидепресанти включають, але не обрид, дигідроерготамін, доласетрон, ергокорнін, межуються ними, бінедалін, кароксазон, циталопергокорнінин, ергокриптин, ергот, ерготамін, флурам, диметазан, фенкамін, індалпін, інделоксазину медроксона ацетат, фоназин, лізурид, ломеризин, гідрохолорид, нефопам, номіфензин, окситриптан, метисергід оксеторон, пізотилін і їх суміші. оксипертин, пароксетин, сертралін, тіазесим, траІнший терапевтичний засіб може бути також зодон, бенмоксин, іпроклозид, іпроніазид, ізоцарад'ювантом для зниження потенційних побічних боксазид, ніаламід, октамоксин, фенелзин, котиефектів, наприклад, протиблювотний засіб. Відпонін, роліциприн, роліпрам, мапротилін, відні протиблювотні засоби включають, але не метраліндол, міансерин, міртазепін, адиназолам, обмежуються ними, метоклопромід, домперідон, амітриптилін, амітриптиліноксид, амоксапін, бутпрохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, тририптилін, кломіпрамін, демексиптилін, дезипрамін, меобензамід, ондансетрон, гранісетрон, гідроксидибензепін, диметакрин, дотієпін, доксепін, флуазин, ацетиллейцинмоноетаноламін, алізаприд, цизин, іміпрамін, іміпрамін N-оксид, іпріндол, лоазасетрон, бензхінамід, біетанаутин, бромоприд, фепрамін, мелитрацен, метапрамін, нортриптилін, буклізин, клебоприд, циклізин, дименгідринат, диноксиптилін, опіпрамол, пізотилін, пропізепін, профенідол, доласетрон, меклізин, металатал, метотриптилін, хінупрамін, тіанептин, триміпрамін, адпімазин, набілон, оксиперндил, піпамазин, скопорафініл, бенактизин, бупропіон, бутацетин, діоксаламін, сулпірид, тетрагідроканабінолс, дрол, дулоксетин, етоперидон, фебарбамат, тієтилперазин, тіопроперазин, тропісетрон і їх суфемоксетин, фенпентадіол, флуоксетин, флувокміші. самін, гематопорфірин, гіперицин, левофацетопеУ деяких варіантах втілення сполуки даного ран, медифоксамін, мілнаципран, мінаприн, моквинаходу можуть бути складені у фармацевтичну лобемід, нефазодон, оксафлозан, пібералін, пролінтан, пірисукцидеанол, ритансерин, роксіндозовану форму в комбінації з b-адренергічними дол, рубідію хлорид, сулпірид, тандоспірон, тозаблокаторами. лінон, тофенацин, толоксатон, транілципромін, LВідповідні b-адренергічні блокатори включатриптофан, венлафаксин, вілоксазин і зимелдин. ють, але не обмежуються ними, ацебутолол, алпУ деяких варіантах втілення сполуки даного ренолол, амосулабол, аротинолол, атенолол, бевинаходу можуть бути складені у фармацевтичну фунолол, бетаксолол, бевантолол, бісопролол, дозовану форму у комбінації з блокаторами Са2+бопіндолол, букумолол, буфетолол, буфуралол, каналів. Відповідні блокатори Са2+-каналів вклюбунітролол, бупранолол, бутидрину гідрохлорид, чають, але не обмежуються ними, бепридил, кленбуто філолол, каразолол, картеолол, карведилол, тіазем, дилтіазем, фендилін, галопаміл, мібефрацеліпролол, цетамолол, клоранолол, дилевалол, дил, преніламін, семотіадил, теродилін, епанолол, есмолол, інденолол, лабеталол, левоверапаміл, амлодипін, аранідипін, барнідипін, бебунолол, мепіндолол, метипранолол, метопролол, нідипін, цилнідипін, ефонідипін, елгодипін, феломопролол, надолол, надоксолол, небівалол, ніфедипін, ісрадипін, лацидипін, лерканідипін, манідиналол, ніпрадилол, окспренолол, пенбутолол, пінпін, нікардипін, ніфедипін, нілвадипін, нимодипін, долол, практолол, пронеталол, пропранолол, сонісолдипін, нітрендипін, цинаризин, флунаризин, талол, сулфіналол, талінолол, тертатолол, 41 77958 42 лідофлазин, ломеризин, бенцицлан, етафенон, метрексату глук уронат; трипторелін; тубулозолу фантофарон і пергексилін. гідрохлорид; урацил іприт; уредепа; вапреотид; У деяких варіантах втілення сполуки даного вертепорфін; вінбластину суль фат; вінкристину винаходу можуть бути складені у фармацевтичну сульфат; віндесин; віндесина сульфат; вінпідину дозовану форму у комбінації з протипухлинними сульфат; вінгліцинату сульфат; вінлеуросину сузасобами. Відповідні протипухлинні засоби вклюльфат; вінорелбіну тартрат; вінросидину сульфат; чають, але не обмежуються ними, ацивіцин; аклавінзолідину сульфат; ворозол; зеніплатин; зиносрубіцин; акодазолу гідрохлорид; акронін; адозелетатин; зорубіцину гідрохлорид. Інші протипухлинні син; алдеслейкін; алтретамін; амбоміцин; засоби включають, але не обмежуються ними: 20аметантрону ацетат; аміноглутетимід; амсакрин; епі-1,25 дигідроксивітамін D3; 5-етинілурацил; абіанастрозол; антраміцин; аспарагіназу; асперлін; ратерон; акларубіцин; ацилфулвен; адеципенол; азацитидин; азетепа; азотоміцин; батимастат; адозелесин; алдеслейкін; антагоністи ALL-TK; албензодепа; бікалутамід; бісантрену гідрохлорид; третамін; амбамустин; амідокс; аміфостин; амінобіснафід димезилат; бізелесин; блеоміцину сульлевулінову кислоту; амрубіцин; амсакрин; анагрефат; бреквінар натрій; бропіримін; бусулфан; каклід; анастрозол; андрографолід; інгібітори тиноміцин; калустерон; карацемід; карбетимер; ангіогенезу; антагоніст D; антагоніст G; антарелікс; карбоплатин; кармустин; карубіцину гідрохлорид; анти-дорсалізуючий морфогенетичний білок-1; карзелесин; цедефінгол; хлорамбуцил; циролеміантиандроген, засіб проти карциноми простати; цин; цисплатин; кладрибін; криснатол мезилат; антиестроген; антинопластон; антисмислові олігоциклофосфамід; цитарабін; дакарбазин; дактинонуклеотиди; афідиколіну гліцинат; генні модулятоміцин; даунорубіцину гідрохлорид; децитабін; декри апоптозу; регулятори апоптозу; апуринову киссормаплатин; дезагуанін; дезагуаніну мезилат; лоту; ara-CDP-DL-PTBA; аргініндезаміназу; діазихон; доцетаксел; доксорубіцин; доксорубіцину асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин гідрохлорид; дролоксифен; дролоксифену цитрат; 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азадромостанолона пропіонат; дуазоміцин; едатректоксин; азатирозин; похідні бакатину III; баланол; сат; ефлорнітину гідрохлорид; елзамітруцин; енбатимастат; BCR/ABL антагоністи; бензохлорини; лоплатин; енпромат; епіпропідин; епірубіцину гідбензоїлстауроспорин; похідні бети-лактаму; бетарохлорид; ербулозол; есорубіцину гідрохлорид; алетин; бетакламіцин В; бетулінову кислоту; інгібіестрамустин; естрамустину фосфат натрію; етанітор bFGF; бікалутамід; бісантрен; бісазиридинілсдазол; етопозид; етопозиду фосфат; етоприн; фапермін; біснафід; бістратен А; бізелесин; брефлат; дрозолу гідрохлорид; фазарабін; фенретинід; бропіримін; будотитан; бутіонін сулфоксимін; калфлоксуридин; флударабіну фосфат; фторурацил; ципотриол; калфостин С; похідні камптотецину; флуроцитабік; фосхідон; фостриецин натрію; гемканарипокс IL-2; капецитабін; карбоксамідамінотцитабін; гемцитабіну гідрохлорид; гідроксисечовириазол; карбоксіамідотриазол; CaRest M3; C ARN ну; ідарубіцину гідрохлорид; іфосфамід; ілмофо700; інгібітор, одержаний з хряща; карзелезин; сін; інтерлейкін II (включаючи рекомбінантний інгібітори казеїнкінази (ICOS); кастаноспермін; цеінтерлейкін II або rIL2), інтерферон альфа-2а; інкропін В; цетрорелікс; хлорини; хлорохіноксаліну терферон альфа-2b; інтерферон альфа-n1; інтерсульфонамід; цикапрост; цис-порфірин; кладрибін; ферон альфа-n3; інтерферон бета-1а; інтерферон аналоги кломіфену; клотримазол; колісміцин А; гамма-1b; іпроплатин; іринотекану гідрохлорид; колісміцин В; комбретастатин А4; аналоги комбреланреотиду ацетат; летрозол; леупроліду ацетат; тастатину; конагенін; крамбесцидин 816; крисналіарозолу гідрохлорид; лометрексол натрію; ломутол; криптофіцин 8; похідні криптофіцину А; курастин; лосоксантрону гідрохлорид; масопроцол; цин А; циклопентантрахінони; циклоплатам; маїтанзин; мехлортаміну гідрохлорид; мегестролу ципеміцин; цитарабіну окфосфат; цитолітичний ацетат; меленгестролу ацетат; мелфалан; менофактор; цитостатин; дакліксимаб; децитабін; дегігарил; меркаптопурин; метотрексат; натрію метотдродидемнін В; деслорелін; дексаметазон; дексирексат; метоприн; метуредепа; мітиндомід; мітокафосфамід; дексразоксан; дексверапаміл; діазихірцин; мітокромін; мітогілін; мітомалцин; мітоміцин; он; дидемнін В; дидокс; діетилнорспермін; дигідромітоспер; мітотан; мітоксантрону гідрохлорид; мі5-азацитидин; дигідротаксол, 9-; діоксаміцин; дикофенолову кислоту; нокодазол; ногаламіцин; орфенілспіромустин; доцетаксел; докозанол; доламаплатин; оксисуран; паклітаксел; пегаспаргаз; сетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабіпеліоміцин; пентамустин; пепломіцину сульфат; нол; дуокарміцин SA; ебселен; екомустин; перфосфамід; піпоброман; піпосулфан; піроксантеделфозин; едреколомаб; ефлорнітин; елемен; рону гідрохлорид; пліцаміцин; пломестан; порфіемітефур; епірубіцин; епристерид; аналог естрамер натрію; порфіроміцин; преднімустин; прокармустину; агоністи естрогену; антагоністи естрогебазину гідрохлорид; пуроміцин; пуроміцину ну; етанідазол; етопозиду фосфат; екземестан; гідрохлорид; піразофурин; рибоприн; роглетимід; фадрозол; фазарабін; фенретинід; філграстим; сафінгол; сафінголу гідрохлорид; семустин; симтфінастерид; флавопіридол; флезеластин; флуасразен; натрію спарфосат; спарсоміцин; спірогертерон; флударабін; флуородауноруніцину гідроманію гідрохлорид; спіромустин; спіроплатин; хлорид; фор фенімекс; форместан; фостриецин; стрептонігрин; стрептозоцин; сулофенур; талізоміфотемустин; гадолінію тексафірин; галію нітрат; цин; текогалан натрій; тегафур; телоксантрону галоцитабін; ганірелікс; інгібітори желатинази; гегідрохлорид; темопорфін; теніпозид; тероксирон; мцитабін; інгібітори глутатіону; гепсулфам; герегутестолактон; тіаміприн; тіогуанін; тіотепа; тіазофулін; гексаметилен бісацетамід; гіперицин; ібандрорин; тирапазамін; тореміфену цитрат; трестолону нову кислоту; ідарубіцин; ідоксифен; ідрамантон; ацетат; трицирибіну фосфат; триметрексат; триілмофосин; іломастат; імідазоакридони; іміхімод; 43 77958 44 імуностимулюючі пептиди; інгібітор рецептора інрубоксил; сафінгол; сайнтопин; SarCNU; саркофісуліноподібного фактора-1; агоністи інтерферону; тол А; сарграмостим; міметики Sdi 1; семустин; інтерферони; інтерлейкіни; іобенгуан; іододоксопохідний інгібітор 1 старіння; смислові олігонуклерубіцин; іпомеанол, 4-; іроплакт; ірсогладин; ізобеотиди; інгібітори трансдукції сигналу; модулятори нгазол; ізогомогалікондрин В; ітасетрон; джасплатрансдукції сигналу; одноланцюговий білок зв'язукінолід; кагалалід F; ламеларин-N триацетат; вання антигену; сизофіран; собузоксан; борокапланреотид; лейнаміцин; ленограстим; лентинану тат натрію; фенілацетат натрію; солверол; білок сульфат; лептолстатин; летрозол; фактор, який зв'язування соматомедину; сонермін; спарфозиноінгібує лейкемію; лейкоцит альфа інтерферон; ву кислоту; спікаміцин D; спіромустин; спленопенлеупролід+естроген+прогестерон; лейпрорелін; тин; спонгістатин 1; схіаламін; інгібітор стовбурової левамізол; ліарозол; лінійний аналог поліаміну; клітини; інгібітори розподілу стовбурової клітини; ліпофільний дисахаридний пептид; ліпофільні стипіамід; інгібітори стромелізину; сулфінозин; платинові сполуки; лісоклінамід 7; лобаплатин; суперактивний вазоактивний кишковий пептидний ломбрицин; лометрексол; лонідамін; лосоксантантагоніст; сурадиста; сурамін; свейнзонін; синтерон; ловастатин; локсорибін; луртотекан; лутетію тичні глікозаміноглікани; талімустин; тамоксифену тексафірин; лізофілін; літичні пептиди; майтанзин; метіодид; тауромустин; тазаротен; текогаланнатманостатин А; маримастат; масопрокол; маспін; рій; тегафур; телурапірилій; інгібітори теломерази; інгібітори матрилізину; матричні інгібітори металотемопорфін; темозоломід; теніпозид; тетрахлоропротеїнази; меногарил; мербарон; метерелін; медекаоксид; тетразомін; талібластин; тіокоралін; тіоніназа; метоклопрамід; інгібітор MIF; міфепристромбопоіетин; міметики тромбопоіетину; тималтон; мілтефозин; міримостим; неспівпадаючу фазин; агоніст рецептора тимопоіетину; тимотридволанцюгову РНК; мітогуазон; мітолактол; аналонан; тироїдний стимулюючий гормон; етилолова ги мітоміцину; мітонафід; мітотоксиновий фактор етіопурпурин; тирапазамін; титаноцену бихлорид; росту фібробластів-сапорин; мітоксантрон; мофатопсентин; тореміфен; поліпотенціальний фактор ротен; молграмостим; моноклональне антитіло, стовбурови х клітин; інгібітори трансляції; третинохоріонічний гонадотрофін людини; монофосфорил їн; триацетилуридин; трицирибін; триметрексат; ліпід А+ міобактеріальний мембранний клітинний трипторелін; тропісетрон; туростерид; інгібітори препарат sk; мопідамол; інгібітор гена опірності тирозинкінази; тирфостини; інгібітори UBC; убенімножині лікарських засобів; терапевтичний засіб мекс; інгібітор урогенітального синуса-фактора придушення множини пухлин-1; гірчичний протиросту; антагоністи рецептора урокінази; вапреораковий засіб; мікапероксид В; екстракт мікобактетид; варіолін В; векторну систему, еритроцитгенну ріальних клітинних мембран; міриапорон; Nтерапію; веларезол; верамін; вердини; вертепорацетилдиналін; N-заміщені бензаміди; нафарелін; фін; вінорелбін; вінксалтин; вітаксин; ворозол; занагрестип; налоксон+пентазоцин; напавін; нафтенотерон; зеніплатин; зиласкорб і зиностатин стирпін; нартограстим; недаплатин; неморубіцин; немаламер. ридронову кислоту; нейтральну ендопептидазу; Сполуки даного винаходу та інші терапевтичні нілутамід; нізаміцин; модулятори окислу азоту; засоби можуть діяти, адитивно або, більш переванітроксидний антиоксидант; нітрулін; 06жно, синергічно. У переважному втіленні композибензилгуанін; октреотид; окіценон; олігонуклеотицію, що містить сполуки даного винаходу, вводять ди; онапристон; ондансетрон; ондансетрон; ораодночасно з введенням іншого терапевтичного цин; пероральний індуктор цитокінів; ормаплатин; засобу, який може бути частиною цієї ж самої комозатерон; оксаліплатин; оксауноміцин; паклітакпозиції або композиції, яка відрізняється від тієї, сел; аналоги паклітакселу; похідні паклітакселу; яка містить сполуки даного винаходу. В іншому палауамін; пальмітоїлризоксин; памідрононову втіленні композицію, що містить сполуки даного кислоту; панакситриол; паноміфен; парабактин; винаходу, вводять до або після введення іншого пазеліптин; пегаспаргаз; пелдезин; пентосан політерапевтичного засобу. сульфат натрій; пентостатин; пентрозол; перфлуУ випадку введення сполук даного винаходу брон; перфосфамід; периліловий спирт; феназиссавцем, наприклад, пероральним, парентеральноміцин; фенілацетат; інгібітори фосфатази; ним або місцевим шляхом, можна використати піцибаніл; пілокарпину гідрохлорид; пірарубіцин; дозування в межах від приблизно 0,01мг/кг до піритрексим; плацетин А; плацетин В; інгібітор приблизно 3000мг/кг ваги тіла пацієнта на день, активатора плазміногену; комплекс платини; спопереважно, від приблизно 0,01мг/кг до приблизно луки платини; комплекс платина-триамін; натрію 1000мг/кг ваги тіла на день, яке вводять однократпорфімер; порфіроміцин; преднізон; пропілбісно або роздільними дозами. Однак дозування неакридон; простагландин J2; інгібітори протеасоми; обхідно змінювати в залежності від ваги і фізичноімунний модулятор на основі білка А; інгібітор прого стану (наприклад, функції печінки і нирок) теїнкінази С; інгібітори протеїнкінази С, мікроалсуб'єкта, що зазнає лікування, заподіяного стражгал; інгібітори протеїнтирозинфосфатази; інгібітодання, тяжкості симптомів, способу введення, часри пуриннуклеозидфосфорилази; пурпурини; тоти прийому доз, наявності будь-яких шкідливих піразолоакридин; піридоксильований кон'югат гепобічних ефектів і, серед іншого, конкретної сполумоглобіну-поліоксіетилену; антагоністи raf; ралтитки, що використовується. рексед; рамосетрон; інгібітори фарнезилпротеїнтСполуки даного винаходу переважно володірансферази ras; інгібітори ras; інгібітор ras-GAP; ють афінністю зв'язування Кi відносно рецептора деметильований ретелліптин; етидронат ренію Re ORL1 людини приблизно 500нМ або менше; 186; ризоксин; рибозими; RII ретинамід; роглети100нМ або менше; 50нМ або менше; 20нМ або мід; рохітукін; ромуртид; рохінімекс; рубігінон В1; менше, або 5нМ або менше. Афінність зв'язування 45 77958 46 Кi може бути виміряна фахівцем в даній області за Et3N, 60% EtOAc і 30% гексану давала сполуку 5 у допомогою аналізу з використанням мембран з вигляді твердої речовини жовтого кольору (1,82г, рекомбінантних клітин НЕК-293, які експресують вихід: 66%). рецептор, подібний опіоїдному рецептору людини, MC:m/z 450 1 (ORL1), як описано нижче. Н-ЯМР (CDCl3):d 1,75-2,10 (м, 3Н), 2,30 (д, Наступні приклади ілюструють різні аспекти 2Н), 2,80 (м, 2Н), 3,20 (м, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 7,00даного винаходу і жодним чином не претендують 7,25 (м, 4Н). на його обмеження. Приклад 2 Приклад 1 Приєднання кінцевих груп Синтез головних гр уп бекзоксазолону Кінцеві групи приєднували до головних груп Головні групи відповідно до даного винаходу згідно з наступними методиками: синтезували згідно з наступною методикою: Методика До суміші сполук 1 (1,09г, 10ммоль), 2 (1,99г, 10ммоль) і оцтової кислоти (0,60г, 10ммоль) в 50мл дихлоретану додавали триацетоксиборгідрид натрію (2,97г, 14ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували через целіт і додавали 1N NaOH (50мл), щоб погасити реакцію. Органічний шар відділяли і водний шар екстрагували EtOAc (2´30мл). Об'єднані органічні шари сушили над К2СО3, фільтрували і випаровували у вакуумі з одержанням сполуки 3 у вигляді твердої речовини коричневого кольору (2,75г, ви хід: 94%). 1 Н-ΗΜΡ (CDCl3):d 1,20-1,60 (м, 11Н), 2,00 (дд, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 3,40 (м, 1Н), 4,00 (м, 2Н), 6,60-6,85 (м, 4Н). До охолодженого льодом розчину неочищеної сполуки 3 (12,0г, 40ммоль) і DIEA (20,8мл, 120ммоль) в 200мл ТГФ додавали розчин трифосгену (4,32г, 14,4ммоль) в 200мл ТГФ. Після завершення додавання крижану баню видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Тверді речовини відфільтровували і фільтрат випаровували у вакуумі. Коричневе масло, що залишилось, розчиняли в EtOAc і промивали насиченим водним К2СО3. Органічну фазу сушили над К2СО3, фільтрували і випаровували у вакуумі з одержанням червоного масла, яке фільтрували через колонку з силікагелем, елююючи сумішшю 5% Et3N, 25% EtOAc і 70% гексану. Відібрані фракції об'єднували і розчинник випаровували у вакуумі з одержанням коричневої твердої речовини, яку кристалізували з EtOAc з одержанням чистої сполуки 4 (10,0г, вихід: 78%). 1 Н-ЯМР (CDCl3):d 1,50 (с, 9Н), 1,85 (д, 2Н), 2,25 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 4,20-4,45 (м, 3Н), 7,007,25 (м, 4Н). Розчин сполуки 4 (4,0г, 17,2ммоль) в суміші 30% ТФО/дихлорметан (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 3 годин. Розчинник випаровували у вакуумі і до маслянистого залишку додавали насичений водний розчин К2СО3. Одержану суміш екстрагували дихлорметаном (3´50мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над К2СО3, фільтрували і випаровували у вакуумі з одержанням неочищеного продукту. Хроматографія на силікагелі з елюююванням сумішшю 10% Основна методика для алкілування: До розчину аміну (1екв.) і триетиламіну (1екв.) в диметилформаміді однією порцією додавали 1екв. алкілброміду або хлориду. Суміш перемішували і нагрівали при 80°С протягом ночі. ТШХ показувала завершення реакції. Реакцію гасили додаванням води з подальшим доведенням рН до 10 за допомогою 1N NaOH. Суміш двічі екстрагували Еt2О. Об'єднані органічні екстракти сушили над карбонатом калію і розчинник випаровували, подальшою хроматографією одержували чистий продукт. Основна методика для відновного амінування: До суміші кетону або альдегіду (1екв.), аміну (1екв.) і оцтової кислоти (1екв.) в метанолі однією порцією додавали ціаноборгідрид натрію (1,4екв.). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. ТШХ показувала завершення реакції. Реакцію гасили додаванням води з подальшим доведенням рН до 10 за допомогою 1N NaOH. Суміш двічі екстрагували Еt 2О. Об'єднані органічні екстракти сушили над карбонатом калію і розчинник випаровували, подальшою хроматографією одержували чистий продукт. Наступні сполуки одержували приєднанням кінцевих груп, використовуючи описані основні методики: 3-[1-(нафт-2-ілметил)-4-піперидиніл]-2Нбензоксазол-2-он 3-[1-(нафт-1-ілметил)-4-піперидиніл]-2Нбензоксазол-2-он 3-[1-(п-фенілбензил)-4-піперидиніл]-2Нбензоксазол-2-он 3-[1-(п-бензилоксибензил)-4-піперидиніл]-2Нбензоксазол-2-он 3-[1-(п-ціанобензил)-4-піперидиніл]-2Нбензоксазол-2-он МС: m/z 334,4 (М+1) 3-[1-(3,3-дифенілпропіл)-4-піперидиніл]-2Нбензоксазол-2-он 3-[1-[4,4-біс-(4-фторфеніл)бутил]-4піперидиніл]-2Н-бензоксазол-2-он МС: m/z 463,6 (М+1) 3-[1-(2-фенілетил)-4-піперидиніл]-2Нбензоксазол-2-он 47 77958 48 3-[1-(циклооктилметил)-4-піперидиніл]-2Нза аналогічними методиками. бензоксазол-2-он Приклад 3 РХ: 100% Афінність у відношенні ноцицептину на рецепМС: m/z 343,6 (М+1) торі ORL1 для переважних сполук визначали, ви1 Н-ЯМР CDCl3):d 1,25 (м, 2Н), 1,40-1,7 (м, користовуючи наступний аналіз: 17Н), 2,10 (м, 4Н), 3,10 (м, 2Н), 4,20 (м, 1H), 7,10Мембрани рекомбінантних клітин НЕК-293, які 7,20 (4Н). експресують рецептор, подібний опіоїдному реце13 С-ЯМР (CDCl3):d 26,02, 26,87, 27,55, 29,27, птору людини, (ORL1), (Receptor Biology), одержу31,23, 35,31, 53,39, 53,70, 66,28, 110,45, 110,51, вали шляхом лізування клітин в охолодженому 122,45, 123,96, 130,45, 143,08, 154,51. льодом гіпотонічному буфері (2,5мМ MgCl2, 50мМ 3-[1-(1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)-4HEPES, рН7,4) (10мл/10см чашка Петрі) з подапіперидиніл]-2Н-бензоксазол-2-он льшою гомогенізацією з використанням гомогеніРХ: 100% затора тканини/тефлонового товкачика. Мембрани МС: m/z 349,6 (М+1) збирали центрифугуванням при 30000´g протягом 1 Н-ЯМР (CDCl3):d 1,70 (м, 1H), 2,00 (шир., 2Н), 15хв. при 4°С і осад після центрифугування ресус2,10 (шир., 1Н), 2,40 (м, 4Н), 2,90 (м, 5Н), 3,10 (м, пендували в гіпотонічному буфері до кінцевої кон2Н), 4,20 (м, 1Н), 7,10-7,30 (м, 8Н). центрації 1-3мг/мл. Концентрації білка визначали з 3-[1 -(5-метилгекс-2-іл)-4-піперидиніл]-2Нвикористанням реагенту для аналізу білка BioRad бензоксазол-2-он з бичачим сироватковим альбуміном як стандарРХ: 100% том. Аліквоти мембран рецептора ORL1 зберігали МС: m/z 317,4 (М+1) при -80°С. 1 Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (д, 6Н), 1,00 (д, 3Н), Аналізи функціонального зв'язування SGTPgS 1,20 (м, 3Н), 1,50-1,60 (м, 4Н), 1,80 (м, 2Н), 2,20проводили таким чином. 2,60 (м, 5Н), 2,90 (шир., 2Н), 4,2 (м, 1Н), 6,90-7,30 Розчин мембран ORL1 одержували послідов(м, 4Н). ним додаванням кінцевих концентрацій 0,066мг/мл 3-[1-(10,11-дигідро-5Нмембранного білка ORL1, 10мг/мл сапоніну, 3мМ дибензо[а,d]циклогептен-5-іл)-4-піперидиніл]-2НGDP і 0,20нМ [35S]GTPgS до зв'язувального буфебензоксазол-2-он ра (100мМ NaCl, 10мМ MgCl2, 20мМ HEPES, РХ: 96,4% рН7,4) на льоду. Одержаний мембранний розчин 1 Н-ЯМР (CDCl3):d 1,80 (дд, 2Н), 2,00 (дт, 2Н), (190мл/ямка) переносили в 96-ямкові поліпропіле2,30 (дкв, 2Н), 2,80-2,95 (м, 4Н), 4,01 (с, 1H), 4,05нові планшети, що містять 10мл 20х концентрова4,22 (м, 3Н), 7,05-7,25 (м, 12Н). них ви хідних розчинів агоністу, одержаних в 3-[1-(4-пропілциклогексил)-4-піперидиніл]-2НДМСО. Планшети інкубували протягом 30хв. при бензоксазол-2-он кімнатній температурі при струшуванні. Реакції МС: m/z 343,0 обривали швидким фільтруванням на 96-ямкових 3-[1-(норборнан-2-іл)-4-піперидиніл]-2Нфільтрувальних планшетах Unifilter GF/B (Packard) бензоксазол-2-он з використанням 96-ямкового харвестера тканини PX: 97% (Brandel) з подальшими трьома фільтрувальними MC:m/z 313,41 (M+l) промиваннями 200мл охолодженого на льоду зв'я1 Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (м, 1H), 1,30-2,50 (м, зувального буфера (10мМ NaH2PO4, 10мМ 17H), 3,20 (м, 2H), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 4Н). Na2HPO4, рН7,4). Фільтрувальні планшети потім 3-[1-(декагідро-2-нафтил)-4-піперидиніл]-2Нсушили при 50°С протягом 2-3 годин. Додавали бензоксазол-2-он п'ятдесят мл/ямка коктейлю для сцинтиляційного MC:m/z 355,4 рахунку (BetaScint; Wallac) і планшети зчитували в 3-[1-(3,3-диметил-1,5-діоксаспіро[5,5]ундека-9Packard Top-Count протягом 1хв./ямку. іл)-4-піперидиніл]-2Н-бензоксазол-2-он Дані аналізували з використанням апроксимаMC:m/z 401,3 ції кривої функціональної залежності в GraphPad 3-[1-[4-(1-метилетил)циклогексил]-4PRISMO, ν.3.0, і результати представлені в таблипіперидиніл]-2Н-бензоксазол-2-он ці 1 нижче: МС: m/z 343,0 3-[1-(1,3-дигідроінден-2-іл)-4-піперидиніл]-2Нбензоксазол-2-он РХ: 100% МС: m/z 335,4 (М+1) 1 Н-ЯМР (CDCl3):d 1,90 (м, 1H), 2,40 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 3,10-3,40 (м, 6Н), 4,20 (м, 1Н), 7,10-7,30 (м, 8Н). 3-[1-(циклооктил)-4-піперидиніл]-2Нбензоксазол-2-он РХ: 100% МС: m/z 329,2 (М+1) 1 Н-ЯМР (CDCl3):d 1,40-2,00 (м, 16Н), 2,40-2,65 (м, 4Н), 2,80 (м, 1H), 3,05 (м, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 7,107,40 (м, 4Н). Інші сполуки, що о хоплюються формулою (І) або (ІА) даного винаходу, можуть бути синтезовані 49 77958 50 над Na2SO4, фільтрували і розчинник випаровували у вакуумі з одержанням темного масла, яке фільтрували через колонку з силікагелем, елююючи сумішшю 10% Et3N, 40% EtOAc і 50% гексану. Відібрані фракції об'єднували і розчинник випаровували у вакуумі з одержанням сполуки 5 у вигляді червоного масла, яке при ствердінні перетворювалось в тверду речовину блідого кольору (22,0г, 58,5%). Сполука 5 LH-HMP (CDCl3):d 1,70 (м, 2Н), 2,17 (м, 2Н), 2,50 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 4,33 (м, 1H), 7,00-7,40 (м, 9Н). До розчину сполуки 5 (16,0г, 0,052моль) в 35мл метанолу додавали Pd(OH)2 (4,0г). ОдержаМетодика ну суспензію гідрували при 50ф/кв.дюйм протягом До суміші сполук 2 (23,3г, 0,25моль), 1 (43,7г, 12 годин при кімнатній температурі. Розчин фільт0,25моль), оцтової кислоти (15г, 0,25моль) і молерували через шар целіту і шар промивали метанокулярних сит (15г) в 500мл дихлоретану додавали лом (2´20мл). Випаровування розчинника у вакууоднією порцією триацетоксиборгідрид натрію мі давало сполуки 6 у вигляді твердої речовини (74,2г, 0,35моль) і суміш перемішували протягом блідого кольору (11,2г, 100%). ночі. Молекулярні сита відфільтровували і додаСполука 6 вали 1N NaOH (500мл), щоб погасити реакцію. РХ: 100% Органічний шар відділяли і водний шар екстрагуMC:m/z217(M+1). вали ЕtOАс (2´300мл). Об'єднані органічні екстра1 H-ЯМР (CDCl3):d 1,75 (м, 3Н), 2,35 (м, 2Н), кти сушили над К2СО3, фільтрували і розчинник 2,75 (м, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 4,33 (м, 1H), випаровували у вакуумі з одержанням неочищеної 7,00-7,30 (м, 4Н). сполуки 3 у вигляді твердої речовини коричневого До розчину сполуки 6 (8,0г, 37,0ммоль) в 50мл кольору, яку безпосередньо використали на надихлорметану додавали Et3N (4,07г, 40,7ммоль) і ступній стадії. ВОС ангідрид (8,87г, 40,7ммоль). Після перемішуСполука 3 1 вання протягом 3 годин додавали насичений водН-НМР (CDCl3):d 1,50 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), ний К2СО3 і шари розділяли. Водну фазу екстрагу2,20 (шир.т, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 3,30 (м, 1Н), 3,52 (с, вали дихлорметаном (2´50мл). Об'єднану 2Н), 6,60 (д, 2Н), 6,70 (т, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 7,25органічну фазу сушили над К2СО3, фільтрували і 7,40 (м, 5Н). випаровували у вакуумі з одержанням коричневого До охолодженого льодом розчину неочищеної масла, яке фільтрували через колонку з силікагесполуки 3 (0,25моль, передбачуваний вихід 100%) лем, елююючи сумішшю 10% Et3N, 40% ЕtOАс і і DIEA (48,4г, 0,38моль) в 500мл дихлорметану 50% гексану. Відібрані фракції об'єднували і роздодавали краплями розчин хлорацетилхлориду чинник випаровували у вакуумі з одержанням спо(42,4г, 0,375моль). Після завершення додавання луки 7 у вигляді не зовсім білої твердої речовини крижану баню видаляли і реакційну суміш перемі(8,50г, 73%). шували протягом ночі. Розчинник видаляли у ваСполука 7 куумі і залишок розчиняли в дихлорметані. Органі1 H-ЯМР (CDCl3):d 1,50 (м, 9Н), 1,70 (м 2Н), чну фазу промивали насиченим водним К2СО3, 2,20-2,50 (м, 2Н), 2,80-3,00 (м, 2Н), 3,50 (с, 2Н), сушили над К2СО3, фільтрували і розчинник вида4,20-4,50 (м, 3Н), 6,90-7,60 (м, 5Н). ляли у вакуумі з одержанням коричневої смоли, До суміші сполуки 7 (6,0г, 19,0ммоль) і ацетату яку фільтрували через колонку з силікагелем, натрію (2,58г, 19,0ммоль) в 150мл метанолу додаелююючи сумішшю 10% EtaN, 40% EtOAc і 50% вали ацетальдегід (1,67г, 38ммоль). Суміш кип'я гексану. Відібрані фракції об'єднували і розчинник тили зі зворотним холодильником протягом 2 говипаровували у вакуумі з одержанням коричневої дин. Розчинник випаровували у вакуумі з твердої речовини, яку кристалізували з EtOAc з одержанням темного масла, яке фільтрували чеодержанням 42,2г сполуки 4 (49,2%, 2 стадії). рез колонку з силікагелем, елююючи сумішшю Сполука 4 1 10% Et3N, 40% ЕtOАс і 50% гексану. Відібрані фраH-ЯМР (ДМСО): d 1,22 (м, 2Н), 1,70 (шир., кції об'єднували і розчинник випаровували у ваку2Н), 2,00 (т, 2Н), 2,80 (шир., 2Н), 3,40 (с, 2Н), 3,80 умі з одержанням сполуки 8 у вигляді червоного (с, 2Н), 4,40 (м, 1H), 7,15-7,30 (м, 7Н), 7,45 (м, 3Н). масла (5,90г, 91%). Суміш сполуки 4 (42,2г, 0,12моль) і АIСI3 Сполука 8 (49,2г, 0,369моль) змішували в колбі при швидкому РХ: 2 ізомери в співвідношенні 2:1. перемішуванні. Суміш потім нагрівали на масляній 1 Н-ЯМР (CDCI3): (суміш 2 ізомерів) d 1,50 (м, бані при 130°С. Протягом декількох хвилин тверді 9Н), 1,70 (м, 2Н), 2,20-2,50 (м, 6Н), 2,60-3,00 (м, речовини розплавлялись і ставали темною ріди2Н), 4,20-4,50 (м, 3Н), 6,90-7,60 (м, 5Н). ною, що супроводжувалось виділенням газу. Після Розчин сполуки 8 (5,90г, 17,2ммоль) в суміші нагрівання протягом 1 години реакційну суміш 30% ТФО/дихлорметан (100мл) перемішували при трохи охолоджували і, поки вона все ще була рухкімнатній температурі протягом 3 годин. Розчинник лива, виливали в хімічну склянку, що містить випаровували у вакуумі і до маслянистого залишку 500мл крижаної води. Розчин підлуговували і екстдодавали насичений водний К2СО3. Одержану рагували дихлорметаном. Органічний шар сушили 51 77958 52 МС: m/z 281,2 (М+1) суміш екстрагували дихлорметаном (3´150мл). 1 Н-ЯМР (суміш транс і цис) (CDCl3):d 0,95 (м, Об'єднані органічні екстракти сушили над К2СО3, фільтрували і випаровували у вакуумі з одержан3Н), 1,50-2,75 (м, 5Н), 2,80-3,20 (м, 1H), 3,50 (м, 2Н), 3,60 (minor)+3,70 (major) (два с, 2Н), 6,55-6,80 ням неочищеного продукту. Хроматографія на (м, 2Н), 7,05-7,45 (м, 8Н). силікагелі з елююванням сумішшю 10% Et 3N, 50% Сполука 14 ЕtOАс і 40% гексану давала сполуку 9 (Ε/Ζ ізомеМС: m/z 357,2 (М+1) ри) у ви гляді жовтої піни (3,60г, 82%). 1 Сполука 9 Н-ЯМР (суміш транс і цис) (CDCl3):d 1,10 (м, 3Н), 1,40-4,20 (м, 1H), 4,40 (м, 1Н), 7,05-7,50 (м, РХ: 2 ізомери в співвідношенні 2:1. 10Н). MC:m/z 243,1 (М+1). 1 Сполука 15 H-ЯМР (CDC13): (суміш 2 ізомерів) d 0,85 (м, РХ: 90,0% 1Н), 1,50-2,00 (м, 4Н), 2,20-2,50 (м, 5Н), 2,60 (м, 1Н), 3,10-3,50 (м, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 6,90-7,60 (м, MC:m/z 321,2 (М+1) 1 Н-ЯМР (CDCl3):d 1,20 (д, 3Н), 1,75 (м, 1H), 5Н). 2,10 (дт, 1H), 2,25 (шир., 1Н), 2,30 (дд, Ш), 2,75 (дд, 1H), 3,05 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,50 (м, 4Н), 4,10 (м, 1Н), 6,99 (м, 2Н), 7,23 (м, 3Н), 7,37 (м, 4Н). Сполука 16 РХ: 92,5% MC:m/z 231,2 (М+1) До суміші сполуки 5 (5,50г, 18ммоль) і ацетату 1 H-ЯМР (CDCl3):d d 1,20 (д, 3Н), 1,75 (м, 1Н), натрію (2,45г, 18ммоль) в 150мл метанолу дода2,10 (дт, 1H), 2,25 (шир., 1H), 2,30 (дд, 1H), 2,75 вали ацетальдегід (1,58г, 36ммоль). Суміш кип'я (дд, 1H), 3,05 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,50 (м, 2Н), тили зі зворотним холодильником протягом 2 го4,10 (м, 1Н), 6,99 (м, 2Н), 7,23 (м, 3Н), 7,37 (м, 4Н). дин. Розчинник випаровували у вакуумі з Приклад 7 одержанням темного масла, яке фільтрували через колонку з силікагелем, елююючи сумішшю 10% Et3N, 40% ЕtOАс і 50% гексану. Відібрані фракції об'єднували і розчинник випаровували у вакуумі з одержанням сполуки 10 у вигляді червоного масла (5,90г, 98%). Методика Сполука 10 Сполуку 18 одержували способом, аналогічРХ: 2 ізомери у співвідношенні 2:1. ним одержанню сполуки 11. MC:m/z 333,2 (М+1) Сполука 17 1 H-ЯМР (CDCl3):d 1,70 (м, 2Н), 2,17 (м, 2Н), МС: m/z 347,3 (М+1) 2,30 (д, 3Н), 2,50 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 3,55 (с, 2Н), Сполука 18 4,33 (м, 1Н), 7,00-7,40 (м, 9Н), 7,6 (д, 1Н). РХ: 82,6% До розчину сполуки 10 (5,90г, 17,7ммоль) в МС: m/z 259,3 (М+1) 1 30мл метанолу додавали Pd(OH)2 (3,0г). ОдержаН-ЯМР (CDCl3):d 0,80 (т, 3Н), 1,20 (д, 3Н), 2,00 ну суспензію гідрували при 50ф/кв.дюйм протягом (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 2,65 (м, 1H), 2,82 (м, 1Н), 3,1512 годин при кімнатній температурі. Розчин фільт3,25 (м, 1Н), 3,32 (м, 1H), 3,45 (м, 1Н), 3,65 (м, 1H), рували через шар целіту і шар промивали метано3,75 (м, 1H), 4,25 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,05 (т, 1Н), лом (2´20мл). Випаровування розчинника у вакуу7,25 (м, 2Н). мі давало тверду речовину блідого кольору, яку Приклад 8 очищали хроматографією на силікагелі, елююючи Приєднання кінцевих груп сумішшю 10% метанолу і 90% ЕtOАс, з одержанКінцеві групи приєднували до головних груп ням сполуки 11 у вигляді не зовсім білої твердої згідно з наступними методиками: речовини (2,02г, 50%). Сполука 11 РХ: 97% МС: m/z 245,2 (М+1) 1 H-ЯМР (CDCl3):d 0,85 (т, 3Н), 1,26 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 2,43 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 3,4 (м, 1H), 4,4 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 7,15-7,30 (м, 3Н). Приклад 6 Методика Сполуку 16 одержували способом, аналогічним одержанню сполуки 6. Сполука 13 РХ: 89,4% Основна методика для алкілування: До розчину аміну (1екв.) і триетиламіну (1екв.) в диметилформаміді однією порцією додавали 1екв. алкілброміду або хлориду. Суміш перемішували і нагрівали при 80°С протягом ночі. ТШХ показувала завершення реакції. Реакцію гасили додаванням води з подальшим доведенням рН до 10 за допомогою 1N NaOH. Суміш двічі екстрагували Et2O. Об'єднані органічні екстракти сушили над карбонатом калію і розчинник випаровували, по 53 77958 54 дальшою хроматографією одержували чистий 2,50 (м, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 3,10-3,40 (м, 5Н), 3,60 (с, продукт. 2Н), 4,20 (м, 1H), 7,10-7,30 (м, 8Н). Основна методика для відновного амінування: 1-[1-(циклооктилметил)-4-піперидиніл]-1,3До суміші кетону або альдегіду (1екв.), аміну дигідро-2Н-індол-2-он (1екв.) і оцтової кислоти (1екв.) в метанолі однією PX: 97% порцією додавали ціаноборгідрид натрію (1,4екв.). MC:m/z 341,50 (M+1). Суміш перемішували при кімнатній температурі 1H-ЯМР (CDCl3):d 1,25 (м, 3Н), 1,4-1,7 (м, 14Н), протягом ночі. ТШХ показувала завершення реак2,10-(м, 4Н), 2,50 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,60 (с, 2Н), ції. Реакцію гасили додаванням води з подальшим 4,3 (м, 1Н), 7,10-7,20 (м, 4Н). 13 доведенням рН до 10 за допомогою 1N NaOH. С-ЯМР (CDCl3):d 23,07, 26,04, 26,89, 27,56, Суміш двічі екстрагували Et 2O. Об'єднані органічні 28,63, 31,27, 32,00, 35,30, 36,33, 46,63, 50,65, екстракти сушили над карбонатом калію і розчин54,06, 66,47, 110,90, 122,17, 124,90, 125,26, 127,94, ник випаровували, подальшою хроматографією 144,25, 175,31. одержували чистий продукт. 3-етил-1-[1-(1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)-4Наступні сполуки одержували приєднанням кіпіперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он нцевих груп, використовуючи описані основні меMC:m/z 375,3 (M+1). тодики: 3-етил-1-[1-(4-пропілциклогексил)-41-[1-(нафт-1-ілметил)-4-піперидиніл]-1,3піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он дигідро-2Н-індол-2-он MC: m/z 369,2 (M+1). MC:m/z 357,2 (М+1) 3-етил-1-[1-(5-метилгекс-2-іл)-4-піперидиніл]1-[1-(нафт-2-ілметил)-4-піперидиніл]-1,31,3-дигідро-2Н-індол-2-он дигідро-2Н-індол-2-он РХ: 100% МС: m/z 357,3 (М+1) MC: m/z 342,4 (М+1). 1 1-[1-(п-фенілбензил)-4-піперидиніл]-1,3Н-ЯМР (CDCl3):d 0,80 (т, 3Н), 0,90 (м, 6Н), дигідро-2Н-індол-2-он 1,00 (м, 3Н), 1,20 (м, 3Н), 1,5-1,8 (м, 2Н), 2,2-2,6 (м, MC: m/z 383,2 (M+1) 5Н), 2,90 (м, 2Н), 3,40 (м, 1H), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,30 1-[1-(3,3-біс(феніл)пропіл)-4-піперидиніл]-1,3(м, 4Н). дигідро-2Н-індол-2-он 3-етил-1-[1-(норборнан-2-іл)-4-піперидиніл]РХ: 98,7% 1,3-дигідро-2Н-індол-2-он MC: m/z 411,2 (M+1) РХ: 100% 1 Н-ЯМР (CDCl3):d 1,65 (шир.д, 2H), 2,05 (шир.т, MC: m/z 339,41 (М+1). 2Н), 2,30 (м, 4Н), 2,45 (м, 2Н), 3,02 (шир.д, 2Н), 1H-ЯМР (CDCl3):d 0,80 (м, 3Н), 0,90 (м, 1H), 3,50 (с, 2Н), 4,01 (т, 1Н), 4,30 (м, 1H), 7,00 (т, 1H), 1,30-1,45 (м, 5Н), 1,50-2,05 (м, 8Н), 2,10 (м, 1Н), 7,15-7,35 (м, 13Н). 2,20 (м, 2Н), 2,50 (м, 92 2Н), 3,10 (м, 2Н), 3,40 (м, 1-[1-(п-ціанобензил)-4-піперидиніл]-1,31Н), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 4Н). дигідро-2Н-індол-2-он 3-етил-1-[1-(декагідро-2-нафтил)-4MC: m/z 332,2 (M+1) піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 1-[1-(п-бензилоксибензил)-4-піперидиніл]-1,3MC: m/z 381,3 (М+1). дигідро-2Н-індол-2-он 3-етил-1-[1-[4-(1-метилетил)циклогексил]-4MC: m/z 413,3 (M+1) піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 1-[1-(1,2,3,4-тетрагідронафт-2-іл)-4MC: m/z 369,3 (М+1) 1 піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он Н-ЯМР (CDCl3):d 0,88 (т, 3Н), 0,92 (д, 6Н), 1,17 PX: 100% (м, 1H), 1,40 (м, 2Н), 1,50-1,70 (м, 9Н), 2,05 (м, 2Н), MC: m/z 347,5 (M+1). 2,25 (м, 2Н), 2,32-2,55 (м, 3Н), 3,15 (шир., 2Н), 3,43 1 H-ЯМР (CDCl3):d 1,70 (м, 3H), 2,10 (м, 1H), (т, 1Η), 4,35 (м, 1H), 7,05 (т, 1H), 7,22 (д, 1Н), 7,28 2,40 (м, 4Н), 2,90-3,00 (м, 5Н), 3,10 (м, 2Н), 3,60 (с, (м, 2Н). 2Н), 4,3 (м, 1Н), 7,00-7,30 (м, 8Н). 3-етил-1-[1-(1,3-дигідроінден-2-іл)-41-[1 -(5-метилгекс-2-іл)-4-піперидиніл]-1,3піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он дигідро-2Н-індол-2-он MC: m/z 361,2 (М+1) РХ: 100% 3-етил-1-[1-(циклооктилметил)-4-піперидиніл]MC: m/z 315,4 (М+1). 1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 1 Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (м, 6Н), 1,00 (м, 3Н), РХ: 97% 1,20 (м, 3Н), 1,5-1,8 (м, 2Н), 2,2-2,6 (м, 5Н), 2,90 (м, МС: m/z 369,50 (М+1) 1 2Н), 3,60 (с, 2Н), 4,2 (м, 1Н), 6,90-7,30 (м, 4Н). H-ЯМР (CDCl3):d 0,80 (т, 3Н), 1,25 (м, 3Н), 1,41-[1-(норборнан-2-іл)-4-піперидиніл]-1,31,7 (м, 14Н), 2,10 (м, 6Н), 2,50 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), дигідро-2Н-індол-2-он 3,40 (м, 1H), 4,3 (м, 1Н), 7,10-7,20 (м, 4Н). РХ: 97% 3-етиліден-1-[1-(бензил)-4-піперидиніл]-1,3 MC: m/z 311,41 (М+1). дигідро-2Н-індол-2-он 1H-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (м, 1H), 1,30-2,00 (м, МС: m/z 333,2 (М+1) 1 7Н), 2,10-2,30 (м, 5Н), 3,20 (м, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 4,3 H-ЯМР (CDCl3):d 1,70 (м, 2Н), 2,15 (дт, 2Н), (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 4Н). 2,28 (д, 3Н), 2,47 (м, 2Н), 3,05 (шир., 2Н), 3,57 (с, 1-[1-(1,3 -дигідроінден-2-іл)-4-піперидиніл]-1,32Н), 4,34 (м, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 7,08-7,40 (м, 8Н), дигідро-2Н-індол-2-он 7,58 (д, 1Н). РХ: 100% 3-етиліден-1-[1-(нафт-2-ілметил)-4MC: m/z 332,4 (М+1). піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 1 H-ЯМР (CDCl3):d 1,80 (м, 2Н), 2,40 (м, 2Н), МС: m/z 405,2 55 77958 56 3-етиліден-1-[1-(3,3-дифенілпропіл)-4РХ: 100% піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он MC: m/z 321,2 (М+1) , 1 РХ: >97% (2 ізомери разом) H-ЯМР (CDCl3):d 1,20 (д, 3Н), 1,70 (м, 1H), МС: m/z 437,5 (М+1) 2,10 (дт, 1H), 2,23 (м, 1Н), 2,35 (дд, 1Н), 2,78 (д, 1 Н-ЯМР (CDCl3):d 1,70-1,80 (м, 3Н), 2,10 (м, 1Н), 3,05 (м, 1H), 3,20 (дкв, 1H), 3,51 (м, 4Н), 4,10 2Н), 2,20-2,40 (м, 8Н), 3,10 (м, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 4,3 (дт, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 7,25 (м, 3Н), 7,38 (м, 4Н). (м, 1Н), 7,00-7,30 (м, 15Н). 1-[1-(4-пропілциклогексил)-3-(метил)-43-етиліден-1-[1-(п-ціанобензил)-4-піперидиніл]піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 1,3-дигідро-2Н-індол-2-он РХ: 96,2% РХ: >97% (2 ізомери разом) MC:m/z 355,2 (М+1) 1 МС: m/z 358,5 (М+1) H-ЯМР (CDCl3):d 0,85 (м, 3Н), 1,15 (м, 3Н), 1 H-ЯМР (CDCl3):d 1,80 (м, 4Н), 2,10-2,60 (м, 1,22-1,85 (м, 13Н), 2,05-2,90 (м, 6Н), 2,95-3,20 (м, 5Н), 3,10 (м, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,60 2Н), 3,50 (с, 2Н), 4,05 (м, 1H), 7,00 (м, 2Н), 7,22 (м, (м, 8Н). 2Н). 3-етиліден-1-[1-(п-бензилоксибензил)-41-[1-(5-метилгекс-2-іл)-3-(метил)-4піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он МС: m/z 405,2 РХ: 100% 3-етиліден-1-[1-(1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтил)МС: m/z 329,2 (М+1) 1 4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он H-ЯМР (CDCl3):d 0,85 (м, 9Н), 1,15 (м, 3Н), РХ: >97% (2 ізомери разом) 1,20-1,75 (м, 6Н), 2,25 (м, 1H), 2,45-2,75 (м, 4Н), МС: m/z 373,5 (М+1) 2,88 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 3,50 (с, 2Н), 4,05 (м, 1H), 1 H-ЯМР (CDCl3):d 1,70-3,10 (м, 18Н), 4,3 (м, 6,98 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н). 1H), 7,00-7,30 (м, 9Н). 1-[1-(декагідро-2-нафтил)-3-(метил)-43-етиліден-1-[1-(4-пропілциклогексил)-4піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он РХ: 95,3% РХ: >97% (2 ізомери разом) МС: m/z 367,2 (М+1) 1 MC: m/z 367,5 (M+1) H-ЯМР (CDCl3):d 1,11 (д, 3Н), 1,16-1,85 (м, 1 Н-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (м, 1Н), 1,30-2,00 (м, 16Н), 2,20 (м, 1H), 2,35 (м, 2Н), 2,52 (м, 2Н), 2,75 7Н), 2,10-2,30 (м, 5Н), 3,20 (м, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 4,3 (м, 1Н), 3,02 (м, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 4,05 (м, 1H), 6,96 (м, 1Н), 6,90-7,30 (м, 5Н). (м, 2Н), 7,20 (м, 2Н). 3-етиліден-1-[1-(5-метилгекс-2-іл)-41-[1-(4-(1-метилетил)циклогексил)-3-(метил)-4піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он РХ: >97% (2 ізомери разом) РХ:96,1% MC: m/z 341,4 (М+1) МС: m/z 355,2 (М+1) 1 1 H-ЯМР (CDCl3):d 0,90-2,6 (м, 24Н), 2,90 (м, H-ЯМР (CDCl3):d 0,80 (м, 6Н), 1,15 (м, 3Н), 2Н), 4,2 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 5Н). 1,22-1,48 (м, 3Н), 1,50-1,90 (м, 6Н), 2,15-2,90 (м, 3-етиліден-1-[1-(норборнан-2-іл)-44Н), 2,95-3,25 (м, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 4,10 (м, 1H), піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 6,95 (м, 2Н), 7,22 (м, 2Н). РХ: >97% (2 ізомери разом) 1-[1-(циклооктилметил)-3-(метил)-4MC: m/z 337,41 (M+1) піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 1 H-ЯМР (CDCl3):d 0,90 (м, 1H), 1,30-2,50 (м, РХ: 100% 17Н), 3,10 (м, 2Н), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,30 (м, 5Н). МС: m/z 355,2 (М+1) 1 3-етиліден-1-[1-(1,3 -дигідроінден-2-іл)-4H-ЯМР (CDCl3):d 1,12 (д, 3Н), 1,15-1,75 (м, піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 16Н), 1,92-2,10 (м, 3Н), 2,20 (м, 2Н), 2,73 (м, 1H), РХ: >97% (2 ізомери разом) 3,00 (м, 1H), 3,12 (дкв, 1H), 3,50 (с, 2Н), 4,05 (дт, MC: m/z 359,4 (М+1) 1H), 6,99 (м, 2Н), 7,20 (м, 2Н). 1 H-ЯМР (CDCl3):d 1,80-3,10 (м, 17Н), 4,20 (м, 3-етил-1-[1-(3,3-біс(феніл)пропіл)-3-(метил)-41H), 7,10-7,30 (м, 9Н). піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 3-етиліден-1-[1-(циклооктилметил)-4РХ: 96,3% піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он MC:m/z 453,3 (М+1) 1 РХ: >97% (2 ізомери разом) H-ЯМР (CDCl3):d (два т, 3Н), 1,18 (д, 3Н), 1,70 MC: m/z 367,50 (М+1) (м, 1H), 1,90-2,05 (м, 3Н), 2,12-2,30 (м, 5Н), 7,73 (м, 1 H-ЯМР (CDCl3):d 1,25 (м, 3Н), 1,4-1,7 (м, 21Н), 1H), 2,97 (шир.д, 1H), 3,10-3,30 (м, 1H), 3,38 (т, 1Η), 2,10-2,50 (м, 2Н), 3,10 (м, 2Н), 4,3 (м, 1H), 6,90-7,60 3,90-4,05 (м, 1Н), 4,12 (кв, 1H), 6,90-7,00 (два д, (м, 5Н). 1Н), 7,02 (т, 1H), 7,12-7,32 (м, 12Н). 1-[1-(3,3-біс(феніл)пропіл)-3-(метил)-43-етил-1-[1-(4-пропілциклогексил)-3-(метил)-4піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он РХ: 100% РХ: 93,2% MC: m/z 425,3 (М+1) MC:m/z 383,3 (М+1) 1 1 H-ЯМР (CDCl3):d 1,20 (д, 3Н), 1,69 (шир.д, H-ЯМР (CDCl3):d 0,75-0,95 (м, 6Н), 1,05-1,20 1Н), 1,95 (дт, 1H), 2,13-2,30 (м, 5Н), 2,72 (шир.д, (м, 5Н), 1,20-1,35 (м, 4Н), 1,35-1,75 (м, 6Н), 1,751Н), 2,98 (шир.д, 1Н), 3,15 (дкв, 1H), 3,50 (с, 2Н), 1,90 (м, 2Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 2,15-2,45 (м, 3Н), 4,03 (дт, 1Н), 4,12 (т, 1H), 6,94 (д, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 2,55 (д, 0,5 Н), 2,75 (д, 0,5 Н), 2,95-3,15 (м, 2Н), 7,10-7,30 (м, 12Н). 3,38 (т, 1H), 3,90-4,10 (м, 1H), 6,90-7,05 (2Н), 7,201-[1-(бензил)-3-(метил)-4-піперидиніл]-1,37,25 (м, 2Н). дигідро-2Н-індол-2-он 3-етил-1-[1-(5-метилгекс-2-іл)-3-(метил)-4 57 77958 58 піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он ра тканини (Brandel) з подальшими трьома фільтРХ: 92,3% рувальними промиваннями 200 мл охолодженого MC:m/z 357,4 (М+1) на льоду зв'язувального буфера (10мМ NaH2PO4, 1 H-ЯМР (CDCl3):d 0,75-0,95 (м, 10Н), 1,10 (д, 10мМ Na2HPO4, pH7,4). Фільтрувальні планшети 3Н), 1,15-1,40 (м, 3Н), 1,40-1,75 (м, 4Н), 1,97-2,10 послідовно сушили при 50°С протягом 2-3 годин. (м, 2Н), 2,20 (м, 1H), 2,43-2,75 (м, 4Н), 2,80-2,95 (м, Додавали п'ятдесят мл/ямка коктейлю для сцин1Н), 3,00-3,25 (м, 1H), 3,40 (т, 1Н), 3,90-4,10 (м, тиляційного рахунку (BetaScint; Wallac) і планшети 1H), 6,90-7,05 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н). зчитували в Packard Top-Count протягом 3-етил-1-[1-[4-(1-метилетил)циклогексил]-31хв./ямка. метил-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он Дані аналізували з використанням апроксимаРХ: 94,7% ції кривої функціональної залежності в GraphPad MC:m/z 383,4 (М+1) PRISMO, v.3.0, і результати представлені в табли1 Н-ЯМР (CDCl3):d 0,75-1,05 (м, 8Н), 1,10-1,50 ці 2 нижче: (м, 7Н), 1,50-1,90 (м, 7Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 2,152,43 (м, 3Н), 2,55 (д, 0,5 Н), 2,75 (д, 0,5 Н), 2,903,25 (м, 3Н), 3,40 (т, 1Н), 3,90-4,10 (м, 1H), 6,907,01 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н). 3-етил-1-[1-(декагідро-2-нафтил)-3-(метил)-4піперидиніл]-1,3-дигідро-2Ніндол-2-он PX: 94,3% MC:m/z 395,3 (M+1) 1 H-ЯМР (CDCl3):d 1,75-1,90 (два т, 3Н), 1,10 (д, 3Н), 1,15-1,90 (м, 15Н), 2,00 (м, 2Н), 2,20 (шир.с, 1H), 2,40 (м, 2Н), 2,45-2,60 (м, 2Н), 2,75 (м, 1Н), 2,90-3,20 (м, 2Н), 3,40 (шир.с, 1Н), 3,90-4,15 (м, 1H), 6,90-7,05 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н). Інші сполуки, що охоплюються формулами (II) або (IIА) даного винаходу, можуть бути синтезовані за аналогічними методиками. Приклад 9 Афінність у відношенні ноцицептину на рецепторі ORL1 для переважних сполук визначали, використовуючи наступний аналіз: Мембрани рекомбінантних клітин НЕК-293, які експресують рецептор, подібний опіоїдному рецептору людини, (ORL1), (Receptor Biology), одержували шляхом лізування клітин в охолодженому льодом гіпотонічному буфері (2,5мМ MgCl2, 50мМ HEPES, рН7,4) (10мл/10см чашка) з подальшою гомогенізацією з використанням гомогенізатора тканини/тефлонового товкачика. Мембрани збирали центрифугуванням при 30000´g протягом 15хв. при 4°С і осад після центрифугування ресуспендували в гіпотонічному буфері до кінцевої концентрації 1-3мг/мл. Концентрації білка визначали з використанням реагенту для аналізу білка BioRad з бичачим сироватковим альбуміном як стандартом. Аліквоти мембран рецептора ORL1 зберігали при 80°С. Аналізи функціонального зв'язування SGTPgS проводили таким чином. Мембранний розчин ORL1 одержували послідовним додаванням кінцевих концентрацій 0,066мг/мл мембранного білка ORL1, 10мг/мл сапоніну, 3мМ GDP і 0,20нМ [ 35S]GTPgS до зв'язувального буфера (100мМ NaCl, 10мМ MgCl2, 20мМ HEPES, рН7,4) на льоду. Одержаний мембранний розчин (190мл/ямка) переносили в 96-ямкові поліпропіленові планшети, що містять 10мл 20х конПриклад 10 центрованих вихідних розчинів агоністу, одержаСинтез деяких головних груп ного в ДМСО. Планшети інкубували протягом Схема 1: 30хв. при кімнатній температурі при струшуванні. Реакції обривали швидким фільтруванням на 96ямкових фільтрувальних планшетах Unifliter GF/B (Packard) з використанням 96-ямкового харвесте 59 77958 60 4,50 (м, 1Н), 7,10 (м, 4Н), 9,5 (шир., 1Н). До суміші сполуки 8 (7,75г, 33,65ммоль), бензиламіну (3,61г, 33,65ммоль), оцтової кислоти (2,0г, 33,65ммоль) в 150мл дихлорметану однією порцією додавали 10,3г триацетоксиборгідриду натрію (47,1ммоль, 1,4екв.). Газ виділяється між 30хв. і 1 годиною. Суміш перемішували протягом ночі. ТШХ вказувала завершення реакції. Додавали 1N NaOH (500мл), щоб погасити реакцію. Органічний шар відділяли і водний шар екстрагували ЕtOАс (300мл´2). Об'єднані органічні речовини сушили над карбонатом калію і розчинник випаровували з одержанням твердої речовини коричневого кольору, яку фільтрували через колонку (від 5% Et3N, 25% EtOAc і 70% гексану до 10% Et3N, 40% EtOAc і 50% гексану) з одержанням 4,7г продукту 10 у вигляді твердої білої речовини (53,4%) і 3,01г продукту 9 у ви гляді твердої білої речовини Методика (34,2%). До суміші сполуки 4 (21,6г, 0,2моль), сполуки 5 (15,6г, 0,1моль), оцтової кислоти (6г, 0,1моль) в Сполука 9 500мл дихлорметану однією порцією додавали МС: m/z 322 (M+1) 1 29,7г триацетоксиборгідриду натрію (0,14моль, Н-ЯМР (CDCl3):d 1,40 (м, 2Н), 1,80-2,35 (м, 6Н), 2,70 (м, 1H), 3,86 (с, 2Н), 4,30 (м, 1H), 7,101,4екв.). Виділення газу відбувалось в проміжку 7,50 (м, 9Н), 9,6 (шир., 1H). між 30хв. і 1год. С уміш перемішували протягом ночі. ТШХ показувала завершення реакції. ДодаСполука 10 вали 1N NaOH (500мл), щоб погасити реакцію. MC:m/z322(M+1) 1 Органічний шар відділяли і водний шар екстрагуН-ЯМР (CDCl3):d 1,60 (м, 4Н), 1,90 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 3,10 (м, 1H), 3,84 (с, 2Н), 4,50 (м, 1Н), вали ЕtOАс (300мл´2). Об'єднані органічні речо7,10-7,50 (м, 9Н), 9,6 (шир, 1H). вини сушили над карбонатом калію і розчинник У розчин 30мл метанолу, що містить 4,7г сповипаровували з одержанням червоного масла, яке луки 10, додавали 2г Pd(OH)2. Одержану суспенфільтрували через колонку (5% Et3N, 25% ЕtOАс і зію гідрували при 50ф/кв.дюйм протягом 12 годин 70% гексану) з одержанням 14г продукту 6 у випри кімнатній температурі. ТШХ вказувала завергляді твердої білої речовини (54%). шення реакції. Розчин фільтрували через шар цеСполука 6 літу, щоб видалити каталізатор. Целіт двічі промиMC:m/z 249,3 (М+1) 1 вали метанолом (20мл). Органічні речовини H-ЯМР (CDCl3):d 1,50-1,90 (м, 6Н), 2,05 (м, об'єднували і розчинник видаляли, одержуючи 2Н), 3,30 (м, 4Н), 3,95 (с, 4Н), 6,60-6,80 (м, 4Н). тверду речовину блідого кольору, яку очищали До розчину 13,5г сполуки 6 (54,4ммоль) в 50мл хроматографією (10% МеОН, 90% EtOAc) з одерацетонітрилу однією порцією додавали 11,02г каржанням не зовсім білого продукту 11 (1,79г, бонілдіімідазолу. Суміш перемішували протягом 50,7%). ночі. Тверда речовина, осаджена з розчину, яку Сполука 11 фільтрували і промивали Н 2О і ТВМЕ, давала 7,5г MC:m/z232(M+1) продукту. Фільтрат випаровували і неочищену ре1 H-ЯМР (CDCl3):d 1,50-1,85 (м, 8Н), 2,60 (м, човину розчиняли в EtOAc, промивали водою і 2Н), 4,30 (м, 1H), 7,10 (м, 3Н), 7,30 (м, 1Н). насиченим розчином карбонату калію. Органічні До суміші сполуки 11 (1,7г, 7,4ммоль), ацетаречовини сушили над карбонатом калію. Розчинльдегіду (0,33г, 7,4ммоль) в 50мл дихлоретану ник випаровували з одержанням другої партії твеоднією порцією додавали 2,2г триацетоксиборгідрдої речовини рожевого кольору, яку фільтр ували риду натрію (10,36ммоль, 1,4екв.). Виділення газу через колонку (10% Et3N, 40% EtOAc і 50% гексавідбувалось в проміжку між 30хв. і 1год. Суміш ну) з одержанням ще 4,5г продукту 7 (81%, об'єдперемішували протягом ночі. ТШХ вказувала зананий). вершення реакції. Додавали 1N NaOH (500мл), Сполука 7 щоб погасити реакцію. Органічний шар відділяли і MC:m/z 274,7 (М+1) 1 водний шар екстрагували EtOAc (300мл´2). Об'єдН-ЯМР (CDCl3):d 1,50-1,90 (м, 7Н), 2,50 (м, 2Н), 4,00 (м, 4Н), 4,50 (м, 1H), 7,10 (м, 3Н), 7,25 (м, нані органічні речовини сушили над карбонатом 1H). калію і розчинник випаровували з одержанням Суміш сполуки 7 (7,5г, 27,4ммоль) і 8,26г PPTS коричневого масла, яким хроматографували (10% Et3N, 40% EtOAc і 50% гексану) з одержанням 1,5г в 50мл ацетону і Н 2О (10:1) перемішували при кипродукту 2 у вигляді клейкого масла, яке перекрип'ятінні зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури і сталізовували з ТВМЕ з одержанням твердої білої ацетон випаровували. Додавання води до суміші речовини (78%). ініціювало кристалізацію з одержанням 3г продукту Сполука 2 МС: m/z 259,7 (М+1) 8 (47,4%). 1 H-ЯМР (CDCl3):d 1,15 (т, 3Н), 1,50-1,95 (м, Сполука 8 MC:m/z231 (M+1) 6Н), 2,40-2,75 (м, 4Н), 2,95 (м, 1Н), 4,35 (м, 1H), 1 H-ЯМР (CDCl3):d 2,20 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 7,10 (м, 3Н), 7,35 (м, 1Н).