Розчин для очищення товстої кишки, композиція для змішування з водою, набір (варіанти), спосіб очищення товстої кишки та його застосування

Реферат: Винахід стосується розчину для очищення товстої кишки, який містить від 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аніону, отриманого з аскорбінової кислоти, з принаймні одної солі аскорбінової кислоти чи з їх суміші, та від 10 до 200 г/л поліетиленгліколю; композиції для змішування з водою для очищення товстої кишки, яка містить від 25 до 220 г аскорбат-аніону та від 5 до 100 г поліетиленгліколю; застосування такого розчину для очищення товстої кишки; наборів для очищення товстої кишки та способу очищення товстої кишки. UA 114599 C2 (12) UA 114599 C2 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Область техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до способів очищення товстої кишки з використанням розчинів для очищення товстої кишки, до композицій розчинів і пов'язаних з ними наборів. Композиції для очищення товстої кишки називають також очищувальними композиціями, розчинами для лаважу кишечнику, очищувальними засобами, проносними засобами або засобами, що викликають випорожнення товстої кишки. Рівень техніки Очищення товстої кишки або кишечнику дуже важливо виконувати перед багатьма хірургічними або діагностичними процедурами, включаючи колоноскопію, дослідження за допомогою барієвої клізми, ректороманоскопію та хірургічні операції на товстій кишці. Такі процедури часто виконуються на амбулаторній основі, а тому бажано, щоб очищення товстої кишки могло бути виконано пацієнтом вдома, до прибуття до стаціонару або операційної, де має мати місце процедура. Тому, якщо перед процедурою має бути досягнуте задовільне очищення товстої кишки, то важливо, щоб пацієнт дотримувався режиму підготовки до процедури, без нагляду лікаря. Очищення кишечнику (лаваж), при якому великий об'єм розчину електроліту, що містить сульфат натрію та поліетиленгліколь, приймають усередину, є одним з найбільш розповсюджених способів очищення товстої кишки. Ці осмотично активні компоненти не абсорбуються або лише слабо абсорбуються, і, таким чином, зберігають воду в кишечнику, що приводить до сильної діареї та очищення товстої кишки. Для ефективного очищення багато з цих композицій повинні прийматися всередину в кількості від 2 до 4 літрів. Неприємний смак цих розчинів у поєднанні з великим об'ємом, який необхідно прийняти, часто викликає нудоту або блювання, що приводить до недостатнього дотримання пацієнтом режиму підготовки та неможливості прийняти повний об'єм розчину. Недостатнє дотримання пацієнтом режиму підготовки може привести до недостатньої підготовки товстої кишки, що може, в свою чергу, привести до відміни або необхідності повторення колоноскопії або, що гірше, нерозпізнавання патологічних змін або поліпів, що вказує на ризик ракового захворювання. Ряд поліпшених композицій для очищення товстої кишки описаний у WO 2004/037292. Композиція для очищення товстої кишки, що відповідає WO 2004/037292, яка включає поліетиленгліколь 3350, сульфат натрію, аскорбатний компонент, електроліти, підсолоджувач і смакову добавку, випускається на комерційній основі у вигляді порошку для приготування розчину для перорального прийому під торговельним найменуванням MOVIPREP® (зареєстрована торговельна марка "Velinor AG", члена групи компаній "Norgine"). Розчин MOVIPREP ефективний, незважаючи на те, що приймається всередину в значно меншому об'ємі, ніж інші розчини для очищення товстої кишки. Звичайно, дорослий пацієнт повинен прийняти лише 2 літра розчину, що значно краще порівняно з 4 літрами при використанні більш ранніх розчинів. Різні режими прийому всередину розчинів для очищення товстої кишки згадуються в літературі та в інформаційних листках, що супроводжують фармацевтичну продукцію для очищення товстої кишки. Наприклад, розчин MOVIPREP, зазначений вище, може прийматися (необов'язково разом з іншими чистими рідинами) ввечері напередодні дослідження або процедури або прийматися частками, з прийомом приблизно половини очищувального розчину ввечері перед дослідженням або процедурою ("перша доза") і прийомом решти розчину наступного ранку ("друга доза"). Незважаючи на досягнуті поліпшення, всі фармацевтичні продукти для очищення товстої кишки, присутні на ринку, все ще потребують прийому у великому об'ємі розчину (2 літра для розчину MOVIPREP). Багато пацієнтів вважають неприємним і складним прийом всередину великого об'єму рідини, внаслідок чого проблемою залишається недостатнє дотримання пацієнтом режиму підготовки. Залишається потреба в альтернативних розчинах для очищення товстої кишки, ефективних при прийомі дозами малого об'єму. При порівнянні фармакокінетичного профілю компонентів розчину MOVIPREP (аскорбатного компонента, сульфату натрію, ПЕГ 3350 та електролітів) у пацієнтів, які приймали розчин у режимі "напередодні ввечері", з фармакокінетичним профілем для пацієнтів, які приймали розчин у режимі "частками", автори даного винаходу виявили при клінічному вивченні, що несподівано висока доля аскорбатного компонента першої дози в режимі "частками" абсорбувалася та циркулювала в крові пацієнтів. Та частина аскорбатного компонента, яка була абсорбована і виявлена в крові, більшою мірою виводилася через сечу через деякий час, ніж видалялася з калом. Хоча така абсорбція і не шкідлива для пацієнта, вона зменшує осмотичний тиск розчину, і, отже, послаблює здатність розчину очищати товсту кишку. Вона приводить 1 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 також до неекономного витрачання компонента. Виявлені факти були несподіваними з огляду на розповсюджене в літературі уявлення про те, що максимальна абсорбована в кишечнику кількість аскорбінової кислоти складає 3 г. на добу (Hornig, D. et al., Int. J. Vit. Nutr. Res., 1980, 50, 309). До даного часу розчини для очищення товстої кишки, що містять аскорбат, складалися на основі цього уявлення. Суть винаходу Винахід, таким чином, пропонує, у першому аспекті, розчин для очищення товстої кишки, який включає: a) від 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аніону, одержаного з аскорбінової кислоти, з одної або більше солі аскорбінової кислоти або з їх суміші; та b) від 10 до 200 г/л поліетиленгліколю. Розчин, пропонований у даному винаході, виявився несподівано ефективним для очищення товстої кишки, що показують вимірювання кількості випорожнення, і забезпечує задовільне очищення товстої кишки від калових мас при прийомі всередину меншого загального об'єму розчину, ніж звичайні 2 – 4 літри, що потребуються при застосуванні раніше відомих у даній галузі розчинів. Аскорбат-аніон може бути одержаний (забезпечений) з аскорбінової кислоти, з одної або більше солі аскорбінової кислоти або з суміші аскорбінової кислоти з одною або більше сіллю аскорбінової кислоти. Для зручності вони будуть називатися тут "аскорбатними компонентами". Прийнятні соли включають солі лужних і лужноземельних металів. Наприклад, сіль може бути вибрана з солей натрію, калію, магнію і кальцію. Наприклад, переважні солі аскорбінової кислоти включають аскорбат натрію, аскорбат калію, аскорбат магнію і аскорбат кальцію. В одному варіанті аскорбат-аніон забезпечений (одержаний) аскорбіновою кислотою, одною або більше солями аскорбінової кислоти, вибраними з аскорбату натрію, аскорбату калію, аскорбату магнію і аскорбату кальцію або їх сумішшю. Особливо переважними солями аскорбінової кислоти є аскорбат магнію і аскорбат натрію, наприклад, аскорбат натрію. В одному варіанті розчин містить аскорбінову кислоту та одну або більше солей аскорбінової кислоти (і, переважно, ніякі інші аскорбати), наприклад, аскорбінову кислоту і аскорбат натрію (і, переважно, ніякі інші аскорбати) або аскорбінову кислоту і аскорбат магнію (і, переважно, ніякі інші аскорбати). Розчин, пропонований у винаході, переважно включає аскорбат-аніон у концентрації: 3001500 ммоль/л, наприклад, 300-1200 ммоль/л, наприклад, 300-1000 ммоль/л, наприклад, 300-850 ммоль/л, наприклад, 350-800 ммоль/л, наприклад, 400-700 ммоль/л. Аскорбінова кислота має молекулярну масу 176 г/моль. Відповідно, від 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аніону можуть забезпечуватися від 52,8 до 352 г/л аскорбінової кислоти. Аскорбат натрію має молекулярну масу 198 г/моль. Відповідно, від 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аніону можуть забезпечуватися від 59,4 до 396 г/л аскорбату натрію. Аскорбат калію має молекулярну масу 214 г/моль. Відповідно, від 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аніону можуть забезпечуватися від 64,2 до 428 г/л аскорбату калію. Аскорбат магнію має молекулярну масу 374,5 г/моль, і один моль аскорбату магнію забезпечує два моля аскорбату. Відповідно, від 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аніону можуть забезпечуватися від 56,2 до 374,5 г/л аскорбату магнію. В залежності від pH розчину, деякі аскорбат-аніони можуть приєднувати протон і, таким чином, існувати як вільна аскорбінова кислота. При значеннях pH розчинів, які зазвичай призначаються пацієнту, лише дуже незначна частина аскорбату приєднує протон. Тут при обрахуванні концентрації аскорбат-аніону концентрація аскорбат-аніону розуміється як повна концентрація всіх присутніх аскорбат-аніонів, включаючи ті, які приєднали протон. Розчин, пропонований у винаході, включає від 50 до 450 г/л аскорбатного компонента, де аскорбатний компонент може являти собою аскорбінову кислоту, одну або більше солей аскорбінової кислоти або суміш аскорбінової кислоти з одною або більше солями аскорбінової кислоти. Наприклад, розчин, пропонований у винаході, включає від 50 до 300 г/л аскорбатного компонента, наприклад, від 50 до 200 г/л, наприклад, від 60 до 150 г/л, наприклад, від 60 до 120 г/л, наприклад, від 80 до 120 г/л, наприклад, від 100 до 120 г/л. В одному варіанті аскорбатний компонент складається фактично з одного аскорбату натрію. Наприклад, він може бути присутнім у кількостях, зазначених вище. В альтернативному варіанті аскорбатний компонент включає (або являє собою по суті) аскорбат натрію і аскорбінову кислоту. Наприклад, вони можуть бути присутніми в сумарній кількості відповідно до вказаних вище значень. Вони можуть бути присутніми в таких масових співвідношеннях: аскорбат натрію: аскорбінова кислота – від 1:10 до 10:1, наприклад, від 2:8 до 8:2, наприклад, від 3:7 до 7:3, наприклад, від 1,4:1 до 1,8:1. 2 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В альтернативному варіанті аскорбатний компонент включає (або являє собою по суті) аскорбат натрію і аскорбат магнію. Наприклад, вони можуть бути присутніми в сумарній кількості відповідно до вказаних вище значень. Вони можуть бути присутніми в таких масових співвідношеннях: аскорбат натрію: аскорбат магнію – від 1:10 до 10:1, наприклад, від 2:8 до 8:2, наприклад, від 3:7 до 7:3, наприклад, від 1,8:1 до 1,4:1. Очищувальний розчин містить поліетиленгліколь. Поліетиленгліколь (ПЕГ) може, наприклад, мати середню молекулярну масу від 2000 до 8000 Да, – наприклад, від 2500 до 4500 Да, наприклад, від 3000 до 4000 Да. Наприклад, ПЕГ може являти собою ПЕГ 3350 або ПЕГ 4000, як вони визначені в національних фармакопеях. Інші приклади прийнятних ПЕГ, визнаних у деяких національних фармакопеях, включають Макроголи (Macrogols), наприклад, Макрогол 3350 або Макрогол 4000. Очищувальний розчин містить від 10 до 200 г/л ПЕГ. Переважно, щоб розчин містив від 10 до 160 г/л ПЕГ, більш прийнятно від 10 до 120 г/л, наприклад, від 20 до 100 г/л, наприклад, від 30 до 90 г/л, наприклад, 40 г/л або 80 г/л. Очищувальний розчин може додатково включати: c) один або більше електролітів; d) один або більше сульфатів лужних або лужноземельних металів; e) одну або більше смакових добавок; f) один або більше підсолоджувачів. Очищувальний розчин може містити один або більше електролітів. Електроліти включають солі натрію, калію, кальцію та магнію, зокрема, натрію та калію, і солі: хлориди, йодиди, бікарбонати та карбонати, зокрема, хлориди. Переважні електроліти – хлористий натрій і хлористий калій. В одному варіанті розчин практично не містить бікарбонат натрію. Наприклад, розчин може містити хлористий натрій в концентрації від 1 до 10 г/л. Наприклад, хлористий натрій може бути присутнім у концентрації від 2 до 8 г/л, наприклад, від 3 до 7 г/л. Наприклад, розчин може містити хлористий калій у концентрації від 1 до 10 г/л. Наприклад, хлористий калій може бути присутнім у концентрації від 1 до 8 г/л, – наприклад, від 1,5 до 6 г/л, наприклад, від 2 до 5 г/л. В одному варіанті розчин містить хлористий натрій і хлористий калій. Вони можуть бути присутніми в кількостях, зазначених безпосередньо вище. Наприклад, хлористий натрій може бути присутнім у концентрації від 3 до 7 г/л, і хлористий калій може бути присутнім у концентрації від 2 до 5 г/л. Очищувальний розчин може містити один або більше сульфатів лужних і лужноземельних металів або їх суміші (тут ця складова буде називатися "сульфатний компонент"). Сульфат лужного або лужноземельного металу може, наприклад, бути вибраний з сульфату натрію, сульфату калію та сульфату магнію. Розчин може містити більше ніж одну з наступних солей: сульфат натрію, сульфат калію та сульфат магнію, наприклад, всі три. Переважно, щоб сульфатний компонент являв собою або включав сульфат натрію. В одному варіанті розчин не включає сульфатний компонент. Наприклад, розчин може містити сульфатний компонент у концентрації від 2 до 20 г/л, – наприклад, від 5 до 15 г/л, наприклад, від 8 до 15 г/л, наприклад, від 10 до 14 г/л, наприклад, 12 г/л. Один або більше сульфатів можуть бути в будь-якій фармацевтично прийнятній формі: кожен з них може бути ангідридом або перебувати у гідратованій формі. Значення маси, вказані тут, відносяться до маси сульфату без гідратаційної води. У розчинах, пропонованих у винаході, вказані кількості окремих розчинених компонентів не включають ніякі розчинені речовини, які можуть бути присутніми у воді, використовуваній для приготування розчинів; наприклад, у місцевостях, де переважає жорстка вода, в ній можуть бути 2+ 2+ присутні значні кількості Ca і Mg , карбонати, бікарбонати або сульфати, розчинені у водопровідній воді. Переважно, щоб очищувальний розчин містив смакову добавку. Смакова добавка, яка використовується в композиціях даного винаходу, переважно повинна маскувати смак солей, бути відносно солодкою, але не надмірно, та бути стійкою в композиціях. Смакова добавка робить розчини більш приємними і, таким чином, сприяє дотриманню пацієнтом режиму прийому розчинів. Переважно смакові добавки включають "лимон", наприклад, Ungerer Lemon (що постачається, Ungerer Limited, Sealand Road, Chester, England CH1 4LP), "суницю", наприклад, Ungerer Strawberry, "грейпфрут", наприклад, смакову добавку Ungerer Grapefruit, "чорну смородину", наприклад, Ungerer Blackcurrant, "ананас", наприклад, IFF Pineapple, порошкоподібна смакова добавка фірми "International Flavours and Fragrances" (IFF), і "ваніль/лимон" і "лайм", наприклад, Vanilla фірми IFF і Lemon and Lime Flav-o-lok фірми Givaudin – Roure. Ці та інші прийнятні смакові добавки постачаються фірмами International Flavours and 3 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Fragrances Inc. (Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB9 8LG, England), Ungerer & Company (Sealand Road, Chester, England CH1 4LP) та Firmenich (Firmenich UK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN). Більш прийнятні смакові добавки лимон, ківі, суниця та грейпфрут. Необхідна кількість смакової добавки залежить від природи та інтенсивності дії смакової добавки. Зазвичай вона складає від 0,05 до 2,0 г/л. Очищувальний розчин переважно включає підсолоджувач. Підсолоджувачі на основі цукру, взагалі, не задовільні у складі розчинів для очищення товстої кишки, оскільки неабсорбовані цукри, що надходять до товстої кишки, є субстратом для розвитку бактерій. Такі цукри можуть при метаболізмі бактерій утворювати вибухонебезпечні гази, такі як водень і метан. Присутність вибухонебезпечних газів у товстій кишці може бути дуже небезпечним, коли при колоноскопії або інших процедурах має бути застосований електричний апарат. Переважні підсолоджувачі включають аспартам, ацесульфам калію (ацесульфам К), сукралозу і сахарин і/або їх поєднання. Наприклад, композиції, пропоновані у винаході, можуть включати одну або обидві з наступних речовин: аспартам і ацесульфам калію (ацесульфам К). Наприклад, композиції, пропоновані у винаході, можуть включати одну або обидві з наступних речовин: сукралоза і ацесульфам калію (ацесульфам К). Альтернативно, композиції, пропоновані у винаході, можуть практично не містити добавлених підсолоджувачів, наприклад, щоб зменшити кількість різних компонентів у композиціях. Лимонна кислота також може бути присутня як посилювач смаку. Лимонна кислота і/або її солі можуть заміняти деякі або всі аскорбати в розчинах, пропонованих у винаході. Потрібна кількість підсолоджувача залежить від природи та інтенсивності дії підсолоджувача. Звичайно вона складає від 0,10 до 1,0 г/л. Винахід, таким чином, пропонує розчин для очищення товстої кишки, який включає: a) від 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аніону; b) від 10 до 200 г/л ПЕГ; c) один або більше електролітів; d) необов'язково один чи більше сульфатів лужних або лужноземельних металів; e) необов'язково одну або більше смакових добавок; і f) необов'язково один чи більше підсолоджувачів. Зокрема, винахід пропонує розчин для очищення товстої кишки, який включає (або складається головним чином з): a) від 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аніону; b) від 10 до 200 г/л ПЕГ, що має середню молекулярну масу від 3000 до 4000 Да; c) хлористий натрій і хлористий калій; d) необов'язково сульфат натрію; e) необов'язково одну чи більше смакових добавок; і f) необов'язково один чи більше підсолоджувачів. Кожний з компонентів c) і d) може бути присутнім у концентраціях, описаних вище. Кожний з компонентів e) і f) може, як зазначено вище, бути повністю відсутнім або ж бути присутнім у концентраціях, описаних вище. Зокрема, винахід пропонує розчин для очищення товстої кишки, який включає (або складається головним чином з води та): a) від 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аніону; b) від 10 до 200 г/л ПЕГ, що має середню молекулярну масу від 3000 до 4000 Да; c) хлористий натрій і хлористий калій; d) одну чи більше смакових добавок; і e) один чи більше підсолоджувачів. В одному варіанті один чи більше з компонентів c), d), e) і f) присутній у розчині. В альтернативному варіанті деякі або всі з компонентів c), d), e) і f) можуть бути представлені окремо від розчину, наприклад, у вигляді таблеток або капсул. В одному варіанті розчин може містити a) аскорбатний компонент і b) ПЕГ, а також необов'язково смакову добавку і підсолоджувач e) і f), і таблетка чи капсула може включати c) один або більше електролітів і/або d) один або більше сульфатів лужних або лужноземельних металів, і, як і вище, зі смаковою добавкою та підсолоджувачем e) і f), які добавляються необов'язково. Смакові добавки та підсолоджувачі можуть бути не тими же самими у вигляді таблеток або капсул, що і в розчині. Взагалі, необов'язково, щоб розчин включав стабілізатори чи антиоксиданти. Однак, якщо потрібно, можуть застосовуватися у малих концентраціях антиоксиданти або стабілізатори. Переважно, щоб розчин для очищення товстої кишки був гіперосмотичним. Інакше кажучи, щоб він мав осмотичний тиск більш високий, ніж кров у організмі людини. Він може, наприклад, мати вимірюваний осмотичний тиск у діапазоні від 500 до 2000 мОсм/кг. Наприклад, осмотичний 4 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тиск може знаходитися у діапазоні від 700 до 1800 мОсм/кг, наприклад, від 800 до 1700 мОсм/кг, наприклад, від 900 до 1600 мОсм/кг, наприклад, від 900 до 1300 мОсм/кг, наприклад, від 1000 до 1300 мОсм/кг. Осмотичний тиск може вимірюватися різними способами. Звичайно використовуються способи, основані на вимірюванні пониження температури замерзання або на основі вимірювання тиску пари. Наприклад, може застосовуватися Модель 3250 осмометра фірми Advanced Instruments, Inc. (яка працює на основі вимірювання температури замерзання, яка понижується). Можуть також застосуватися прилади, основані на вимірюванні тиску пари, наприклад, прилад Vapro 5600 фірми ELITech Group. Значення осмотичного тиску, які тут наводяться, переважно вимірювалися з використанням осмометрів, що вимірюють температуру замерзання, яка понижується, наприклад, за допомогою осмометру Модель 3250 фірми Advanced Instruments, Inc. при стандартному процесі вимірювань. При очищенні кишечнику пацієнт зазвичай приймає одну дозу або частину повної дози очищувального розчину. При прийомі частками пацієнт зазвичай приймає дві дози, розділені часовим інтервалом, наприклад, нічним часом. Кожна доза при прийомі частками менша, за дозу при одноразовому прийомі всієї дози. При прийомі частками дві дози можуть мати один і той же склад або бути відмінними за складом. У випадку одноразового прийому розчин, пропонований у винаході, може прийматися в об'ємі від 700 до 1500 мл. Наприклад, пацієнт може прийняти від 750 мл до 1300 мл розчину, – наприклад, від 800 до 1200 мл, наприклад, від 900 до 1100 мл, наприклад, 1000 мл. В одному варіанті пацієнт може додатково прийняти будь-яку чисту рідину. Чиста рідина, що приймається додатково, може прийматися після прийому всередину розчину. Альтернативно, чиста рідина може прийматися додатково, одночасно з прийомом розчину, пропонованого у винаході. Термін "приймається додатково" розуміється координацію прийому розчину, пропонованого у винаході, та чистої рідини. Для прийому частками розчин, пропонований у винаході, може бути прийнятий дозами об'ємом від 200 до 1000 мл. Наприклад, пацієнт може прийняти від 300 мл до 1000 мл розчину, наприклад, від 300 мл до 900 мл, наприклад, від 300 мл до 800 мл, наприклад, від 400 мл до 700 мл, наприклад, від 400 до 600 мл, наприклад, від 450 до 550 мл, наприклад, 500 мл. В одному варіанті пацієнт може додатково приймати будь-яку чисту рідину з кожною дозою або деякими дозами розчину, пропонованого у винаході. Чиста рідина, що приймається додатково, може прийматися після прийому всередину дози розчину. Альтернативно, чиста рідина, що приймається додатково, може прийматися разом з дозою розчину, пропонованого у винаході. При прийомі частками розчин, пропонований у винаході, може прийматися як одна з доз або як обидві дози. Переважно, щоб розчин, пропонований у винаході, приймався як другий розчин. Перший розчин може у такому випадку бути розчином іншого складу, ніж другий розчин. Таким чином, у переважному варіанті очищення кишечнику при прийомі частками пацієнт приймає дозу першого (початкового) очищувального розчину необов'язково з додатковим прийомом деякої чистої рідини. Після деякого проміжку часу пацієнт приймає дозу розчину, пропонованого у винаході, яка необов'язково супроводжується додатковим прийомом деякої чистої рідини. Об'єм чистої рідини, яку пацієнт приймає після першої або другої дози, може бути в діапазоні з нижньою границею 100 мл, 200 мл, 300 мл, 400 мл або 500 мл. Переважна нижня границя 300 мл, 400 мл або 500 мл. Об'єм може бути в діапазоні з верхньою границею 1200 мл, 1100 мл, 1000 мл, 900 мл або 800 мл. Наприклад, об'єм може бути в діапазоні від 100 мл до 1200 мл, наприклад, від 200 мл до 1100 мл, наприклад, від 300 мл до 1000 мл, наприклад, від 500 мл до 900 мл, наприклад, від 875 мл, наприклад, від 500 мл до 800 мл. Інструкції, що даються пацієнту, можуть передбачати, що чиста рідина, яка додатково приймається, приймалася протягом приблизно одної години, наприклад, порціями від 150 до 200 мл кожна, з інтервалами від 15 до 20 хвилин. Чиста рідина, що приймається додатково, може прийматися після прийому дози розчину. Альтернативно, чиста рідина, що додатково приймається, може прийматися разом з прийомом дози розчину, пропонованого у винаході. Чиста рідина для прийому всередину в якості чистої рідини, що приймається додатково, або яка використовується як чиста рідина при приготуванні розчину може являти собою будь-яку рідину, яка дозволяє проводити дослідження, що стосуються виділень товстої кишки. Чиста рідина також не повинна перешкоджати дослідженню товстої кишки в ході колоноскопії. Звичайно чиста рідина - напій на основі води, включаючи, наприклад, воду, лимонад, напої типу коли, тонізуючі напої, прозорі фруктові соки та навіть чисті напої, що містять етиловий спирт, наприклад, пиво. Бажано, щоб чиста рідина не містила помітної кількості клітковини або практично не містила її, оскільки клітковина заважає очищенню товстої кишки, яке проводиться відповідно до даного винаходу. Відповідно, фруктові соки, наприклад, апельсиновий сік, сік ківі 5 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 та соки з м'якоттю мають бути профільтровані перед використанням. Чисті рослинні та тонізуючі засоби, наприклад, тонізуючі засоби на основі лайму, є, взагалі, прийнятними. З огляду на бажаність виключення напоїв, що містять глюкозу і приводять до ризику накопичення вибухонебезпечних концентрацій водню або метану в кишечнику, особливо прийнятними є "дієтичні" напої, які не містять або містять мало цукру, наприклад, напої для діабетиків, дієтичні напої типу Coke (зареєстровані товарні знаки), дієтичні лимонади, дієтичні газовані напої та дієтичні тонізуючі напої. Винахід додатково пропонує деяку композицію (наприклад, у сухій формі, зокрема, у порошкоподібному вигляді) для приготування розчину, пропонованого у винаході. Композицію можна надавати у кількості, потрібній для приготування дози розчину, наприклад, 500 мл. Винахід пропонує композицію для змішування з водою, де композиція представлена необов'язково в двох або більше частках і включає: a) від 150 до 1000 ммоль аскорбат-аніону, одержаного з аскорбінової кислоти, з одної або більше солі аскорбінової кислоти або з їх суміші; та b) від 5 до 100 г поліетиленгліколю. Наприклад, компоненти композиції можуть бути у вигляді сухого порошку, гранул або в іншій сухій формі. Вони, альтернативно, можуть бути в формі концентратів або суспензій. Компоненти можуть бути в одній фізичній формі чи в різних формах. Наприклад, композиція може бути сухою композицією, наприклад, сухим порошком. Наприклад, один або обидва з компонентів a) і b) можуть бути сухими порошками. Як описано вище, аскорбат-аніон може бути забезпечений (отриманий) аскорбіновою кислотою, одною чи більше солями аскорбінової кислоти або сумішшю аскорбінової кислоти з одною чи більше солей аскорбінової кислоти. Переважні форми аскорбатних компонентів такі, як вказано вище стосовного розчинів, пропонованих у винаході. Композиція, пропонована у винаході, переважно включає аскорбат-аніон у кількості від 150 до 750 ммоль, наприклад, від 150 до 600 ммоль, наприклад, від 150 до 500 ммоль, наприклад, від 150 до 425 ммоль, наприклад, від 175 до 400 ммоль, наприклад, від 200 до 350 ммоль. Аскорбінова кислота має молекулярну масу 176 г/моль. Відповідно, від 150 до 1000 ммоль аскорбат-аніону забезпечуються від 26,4 до 176 г аскорбінової кислоти. Аскорбат натрію має молекулярну масу 198 г/моль. Відповідно, від 150 до 1000 ммоль аскорбат-аніону забезпечуються від 29,7 до 198 г аскорбату натрію. Аскорбат калію має молекулярну масу 214 г/моль. Відповідно, від 150 до 1000 ммоль аскорбат-аніону забезпечуються від 32,1 до 214 г аскорбату калію. Аскорбат магнію має молекулярну масу 374,5 г/моль, і кожен моль аскорбату магнію забезпечує два моля аскорбату. Відповідно, від 150 до 1000 ммоль аскорбат-аніону забезпечуються від 28,1 до 187,25 г аскорбату магнію. У твердій формі аскорбінова кислота звичайно представлена вільною аскорбіновою кислотою, що приєднала протон. Тут при обрахуваннях концентрації аскорбат-аніону концентрація аскорбат-аніону розуміється як повна концентрація всіх присутніх аскорбатаніонів, включаючи ті, які приєднали протон. Маса аскорбатного компонента може складати від 20 до 220 г, наприклад, від 20 до 150 г, наприклад, від 20 до 100 г, наприклад, від 25 до 220 г, наприклад, від 25 до 150 г, наприклад, від 25 до 100 г, наприклад, від 25 до 75 г, наприклад, від 20 до 60 г, наприклад, від 50 до 60 г. В одному варіанті аскорбатний компонент складається, по суті, з одного аскорбату натрію. Наприклад, він може бути присутнім у кількостях, вказаних безпосередньо вище. В альтернативному варіанті аскорбатний компонент включає (або складається головним чином з) аскорбат натрію і аскорбінову кислоту. Наприклад, вони можуть бути присутніми в сумарній кількості відповідно до викладеного безпосередньо вище. Вони можуть бути присутніми у масовому співвідношенні: аскорбат натрію: аскорбінова кислота від 1:10 до 10:1, наприклад, від 2:8 до 8:2, наприклад, від 3:7 до 7:3, наприклад, від 1,4:1 до 1,8:1. В альтернативному варіанті аскорбатний компонент включає (або складається головним чином з) аскорбат натрію і аскорбат магнію. Наприклад, вони можуть бути присутніми в сумарній кількості відповідно до викладеного безпосередньо вище. Вони можуть бути присутніми у масовому співвідношенні: аскорбат натрію: аскорбат магнію від 1:10 до 10:1, наприклад, від 2:8 до 8:2, наприклад, від 3:7 до 7:3, наприклад, від 1,8:1 до 1,4:1. Переважні форми ПЕГ вказані вище відносно розчинів, пропонованих у винаході. Композиція включає від 5 до 100 г ПЕГ. Більш прийнятно, щоб композиція включала від 5 до 80 г ПЕГ, більш прийнятно, від 5 до 60 г, наприклад, від 10 до 50 г, наприклад, від 15 до 45 г, наприклад, 20 г або 40 г ПЕГ. Композиція може додатково включати: 6 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 c) один або більше електролітів; d) один або більше сульфатів лужних або лужноземельних металів; e) одну або більше смакових добавок; і f) один або більше підсолоджувачів. Переважні електроліти вказані вище для розчинів, пропонованих у винаході. Наприклад, композиція може включати хлористий натрій у кількості від 0,5 до 5 г, наприклад, від 1 до 4 г, наприклад, від 1,5 до 3,5 г. Наприклад, композиція може включати хлористий калій у кількості від 0,5 до 5 г, наприклад, від 0,5 до 4 г, наприклад, від 0,75 до 3 г, наприклад, від 1,0 до 2,5 г. Переважні сульфати лужних або лужноземельних металів вказані вище для розчинів, пропонованих у винаході. Наприклад, композиція може включати сульфатний компонент у кількості від 1 до 10 г, наприклад, від 2,5 до 7,5 г, наприклад, від 4 до 7,5 г, наприклад, від 5 до 7 г, наприклад, 6 г. Один або більше сульфатів можуть бути представлені в будь-якій фармацевтично прийнятній формі: кожен з них може бути безводним або перебувати в гідратованій формі. Значення маси, вказані тут, відносяться до маси сульфату, без гідратаційної води. Переважні смакові добавки вказані вище для розчинів, пропонованих у винаході. Наприклад, кількість смакової добавки може складати від 0,025 до 1,0 г. Переважні підсолоджувачі вказані вище для розчинів, пропонованих у винаході. Наприклад, кількість підсолоджувача може складати від 0,05 до 0,5 г. Зокрема, винахід пропонує композицію, яка включає (або складається головним чином з): a) від 150 до 1000 ммоль аскорбат-аніону; b) від 5 до 100 г ПЕГ, що має середню молекулярну масу від 3000 до 4000 Да. c) хлористий натрій і хлористий калій; d) необов'язково сульфат натрію; e) необов'язково одну чи більше смакових добавок; f) необов'язково один або більше підсолоджувачів. Кожний з компонентів c) і d) може бути присутнім у кількостях, описаних вище. Кожний з компонентів e) і f) може, як вказано вище, бути повністю відсутнім або ж бути присутнім у кількостях, вказаних вище. В одному варіанті один або більше з компонентів c), d), e) і f) присутні в композиції для приготування розчину. В альтернативному варіанті деякі або всі з компонентів c), d), e) і f) можуть надаватися окремо від розчину, наприклад, у вигляді таблеток або капсул. В одному варіанті можна надати аскорбатний компонент і ПЕГ і необов'язково смакову добавку та підсолоджувач у формі, призначеній для змішування з водою, а також таблетки або капсули, що включають один або більше електролітів і/або один або більше сульфатів лужних або лужноземельних металів, і, як і вище, зі смаковою добавкою та підсолоджувачем, які додаються необов'язково. Смакові добавки та підсолоджувачі в таблетках або капсулах можуть бути не тими же самими, що і в композиції для змішування з водою. У деяких варіантах бажана роздільна упаковка аскорбатного компонента і ПЕГ. В одному варіанті композиція може прийматися пацієнтом разом с рядом смакових добавок (кожна необов'язково з одним або більше підсолоджувачами), кожна з яких упакована окремо. Пацієнт може у цьому випадку вибрати переважну смакову добавку (або поєднання смакової добавки та підсолоджувача) відповідно до свого смаку. Пацієнт також може повністю відмовитися від використання будь-якої смакової добавки або підсолоджувача. У ще одному додатковому аспекті винахід пропонує композицію, яка включає наступні компоненти в таких масових співвідношеннях: a) аскорбат: від 0,82 до 10,0 частин; і b) поліетиленгліколь:1,0 частина. Як сказано вище, наприклад, компоненти можуть надаватися у вигляді сухого порошку, в вигляді гранул або іншій сухій формі. Вони, альтернативно, можуть бути у формі концентратів або суспензій. Компоненти можуть надаватися в однаковій фізичній формі або у різних формах. Наприклад, композиція може являти собою суху композицію, наприклад, сухий порошок. Наприклад, один або обидва з компонентів a) і b) можуть являти собою сухий порошок. Як описано вище, аскорбат-аніон може бути забезпечений аскорбіновою кислотою, одною чи більше солями аскорбінової кислоти або сумішшю аскорбінової кислоти з одною чи більше солями аскорбінової кислоти. Переважні форми аскорбатного компонента вказані вище для розчинів, пропонованих у винаході. Переважні форми ПЕГ вказані вище для розчинів, пропонованих у винаході. Композиція, пропонована у винаході, переважно включає аскорбат-аніон у масовому співвідношенні з ПЕГ 7 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 від 0,82 до 5,0:1. Більш прийнятним є масове співвідношення від 0,9 до 5,0:1, наприклад, від 1,0 до 4,0:1, наприклад, від 1,0 до 3,0:1, наприклад, від 1 до 2:1 або від 2 до 3:1. Композиція може додатково включати: c) один або більше електролітів; d) один або більше сульфатів лужних або лужноземельних металів; e) одну чи більше смакових добавок; f) один або більше підсолоджувачів. Переважні електроліти вказані вище для розчинів, пропонованих у винаході. Наприклад, композиція може включати хлористий натрій у масовому співвідношенні з ПЕГ від 0,005 до 1,0:1, наприклад, від 0,01 до 0,6:1, наприклад, від 0,03 до 0,5:1, наприклад, від 0,04 до 0,4:1, наприклад, від 0,05 до 0,3:1, наприклад, від 0,06 до 0,2:1. Наприклад, композиція може включати хлористий калій у масовому співвідношенні з ПЕГ від 0,005 до 1,0:1, наприклад, від 0,005 до 0,50:1, наприклад, від 0,01 до 0,50:1, наприклад, від 0,01 до 0,10:1, наприклад, від 0,02 до 0,08:1, наприклад, від 0,03 до 0,07:1. Наприклад, у винаході пропонується композиція, що включає такі компоненти в наступних масових співвідношеннях: a) аскорбат-аніон: від 0,82 до 10,0 частин; b) поліетиленгліколь:1,0 частина; c1) хлористий натрій: від 0,005 до 1,0 частин; і c2) хлористий калій: від 0,005 до 1,0 частин. Переважно, щоб композиція практично не містила бікарбонат натрію. Наприклад, практично не містила ніяких бікарбонатів. Переважні сульфати лужних або лужноземельних металів описані вище для розчинів, пропонованих у винаході. Наприклад, композиція може включати сульфатний компонент (наприклад, сульфат натрію) у масовому співвідношенні з ПЕГ від 0,01 до 0,50:1. Наприклад, композиція може включати сульфатний компонент (наприклад, сульфат натрію) у масовому співвідношенні з ПЕГ від 0,02 до 0,25:1, наприклад, від 0,03 до 0,22:1, наприклад, від 0,05 до 0,20:1, наприклад, від 0,10 до 0,20:1. Переважні смакові добавки вказані вище для розчинів, пропонованих у винаході. Наприклад, композиція може включати смакову добавку в масовому співвідношенні з ПЕГ від 0,0005 до 0,025:1, наприклад, від 0,001 до 0,025:1, наприклад, від 0,003 до 0,010:1. Переважні підсолоджувачі вказані вище для розчинів, пропонованих у винаході. Наприклад, композиція може включати підсолоджувач у масовому співвідношенні з ПЕГ від 0,0005 до 0,025:1, наприклад, від 0,001 до 0,025:1, наприклад, від 0,002 до 0,010:1. Зокрема, винахід пропонує композицію, що включає (або складається головним чином з) наступні компоненти у таких масових співвідношеннях: a) аскорбат-аніон: від 0,82 до 10,0 частин; b) поліетиленгліколь з середньою молекулярною масою від 3000 до 4000 Да: 1,0 частина; c) хлористий натрій і хлористий калій; d) необов'язково сульфат натрію; e) необов'язково одну чи більше смакових добавок; і f) необов'язково один або більше підсолоджувачів. Кожний з компонентів c) і d) може бути присутнім у відношеннях (по масі) до ПЕГ, вказаних вище. Кожний з компонентів e) і f) може, як зазначено вище, бути повністю відсутнім або ж бути присутнім у масових співвідношеннях з ПЕГ, вказаних вище. Переважні композиції, пропоновані у винаході, - сухі композиції, наприклад, сухі порошки. Як сказано вище, розчини, пропоновані у винаході, знаходять застосування при очищенні товстої кишки. Винахід, таким чином, пропонує, у другому аспекті, водний розчин: a) від 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аніону, одержаного з аскорбінової кислоти, з одної чи більше солі аскорбінової кислоти чи з їх суміші; та, b) необов'язково від 10 до 200 г/л поліетиленгліколю, що застосовується при очищенні товстої кишки ссавців. Розчин для очищення товстої кишки ссавців переважно включає аскорбат-аніон у концентрації: 300-1500 ммоль/л, наприклад, 300-1200 ммоль/л, наприклад, 300-1000 ммоль/л, наприклад, 300-850 ммоль/л, наприклад, 350-800 ммоль/л, наприклад, 400-700 ммоль/л. Як описано вище, аскорбат-аніон можна забезпечити (отримати) з аскорбінової кислоти, одної чи більше солей аскорбінової кислоти або суміші аскорбінової кислоти з одною чи більше солями аскорбінової кислоти. Переважні форми аскорбатного компонента вказані вище для розчинів, пропонованих у винаході. 8 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У переважному варіанті присутній ПЕГ. Переважні форми ПЕГ і переважні його кількості вказані вище для розчинів, пропонованих у винаході. Розчин для очищення товстої кишки ссавців може додатково включати: c) один або більше електролітів; d) один або більше сульфатів лужних або лужноземельних металів; e) одну чи більше смакових добавок; f) один або більше підсолоджувачів. Переважні електроліти та переважні їх кількості зазначені вище для розчинів, пропонованих у винаході. Переважні сульфати лужних або лужноземельних металів і переважні їх кількості зазначені вище для розчинів, пропонованих у винаході. Переважні смакові добавки та їх переважні кількості вказані вище для розчинів, пропонованих у винаході. Переважні підсолоджувачі та їх переважні кількості вказані вище для розчинів, пропонованих у винаході. Наприклад, водний розчин містить: a) від 150 до 1000 ммоль аскорбат-аніону; і b) необов'язково від 5 до 100 г ПЕГ. Зокрема, у винаході пропонується розчин, який включає (або складається головним чином з води і): a) від 150 до 1000 ммоль аскорбат-аніону; b) від 5 до 100 г ПЕГ, що має середню молекулярну масу від 3000 до 4000 Да; c) хлористий натрій і хлористий калій; d) необов'язково сульфат натрію; e) необов'язково одну чи більше смакових добавок; і f) необов'язково один або більше підсолоджувачів, який застосовується для очищення товстої кишки ссавців. Кожний з компонентів c) і d) може, як вказано вище, бути відсутнім і/або бути присутнім у кількостях, описаних вище для розчинів, пропонованих у винаході. Кожний з компонентів e) і f) може, як зазначено вище, бути повністю відсутнім або ж бути присутнім у кількостях, описаних вище. Як сказано вище, очищення кишечнику зазвичай передбачає прийом пацієнтом одної дози очищувального розчину або прийом його частинами. Об'єм розчину, який пацієнт приймає при прийомі всієї дози за один раз, описаний вище. Пацієнт після прийому розчину може додатково приймати будь-яку чисту рідину, як описано вище. Об'єм розчину, який пацієнт приймає частинами, описаний вище. Пацієнт після кожного прийому деякої дози розчину може додатково приймати будь-яку чисту рідину, як описано вище. Розчини та композиції, пропоновані у винаході, можуть знайти важливе застосування при очищенні товстої кишки у спосіб прийому частинами, коли пацієнт приймає два різних розчини: приймає перший розчин для очищення товстої кишки, що супроводжується прийомом другого розчину для очищення товстої кишки. Переважно, щоб розчин, пропонований у винаході, був другим розчином для очищення товстої кишки. Альтернативно, цей розчин може бути першим розчином. Винахід, таким чином, пропонує спосіб очищення товстої кишки ссавця, що включає: - прийом пацієнтом ефективної кількості першого розчину для очищення товстої кишки; - прийом пацієнтом ефективної кількості другого розчину для очищення товстої кишки, де другий розчин для очищення товстої кишки є розчином, який включає a) від 300 до 2000 ммоль/л аскорбату; і b) необов'язково від 10 до 200 г/л поліетиленгліколю. Спосіб, пропонований у винаході, може застосовуватися для очищення товстої кишки перед виконанням діагностики, терапевтичними або хірургічними процедурами на товстій кишці, прямій кишці, задньому проході або на інші області черевної порожнини. Діагностична чи хірургічна процедура може, наприклад, являти собою колоноскопію, дослідження за допомогою барієвої клізми, ректороманоскопію або хірургію товстої кишки. Переважно, щоб перший розчин мав склад, відмінний від складу другого розчину. Винахід додатково забезпечує спосіб проведення діагностичної чи хірургічної процедури, наприклад, колоноскопії, дослідження за допомогою барієвої клізми, ректороманоскопії чи хірургії товстої кишки, де спосіб включає наступні етапи: a) очищення товстої кишки у спосіб, пропонований у винаході, та потім b) виконання діагностичної або хірургічної процедури. Винахід пропонує набір, який включає: 9 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - перший розчин для очищення товстої кишки, та - другий розчин для очищення товстої кишки, де другий розчин для очищення товстої кишки є розчином у воді: a) від 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аніону, одержаного з аскорбінової кислоти, з одної чи більше солі аскорбінової кислоти або з їх суміші; та b) необов'язково від 10 до 200 г/л поліетиленгліколю. В одному варіанті перший розчин відрізняється від другого. Набір може включати інструкції по застосуванню. Винахід додатково пропонує перший розчин для очищення товстої кишки та другий розчин для очищення товстої кишки, що застосовуються при способі очищення товстої кишки, який включає: - прийом пацієнтом ефективної кількості першого розчину для очищення товстої кишки; - прийом пацієнтом ефективної кількості другого розчину для очищення товстої кишки, де другий розчин для очищення товстої кишки є розчином у воді: a) від 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аніону, одержаного з аскорбінової кислоти, з одної чи більше солі аскорбінової кислоты або з їх суміші; та b) необов'язково від 10 до 200 г/л поліетиленгліколю. В одному варіанті перший розчин відрізняється від другого. Другий розчин для очищення товстої кишки, який є переважним, описаний вище для розчинів і способів застосування, що стосуються першого аспекту винаходу. Він переважно застосовується в об'ємах, описаних вище для розчинів і способів застосування винаходу. Перший очищувальний розчин може, наприклад, бути суспендуючим засобом для кишечнику. Перший очищувальний розчин може містити поліетиленгліколь і/або сульфат лужного металу, сульфат лужноземельного металу або їх суміш. Перший очищувальний розчин може бути гіперосмотичним. Переважно, щоб перший розчин для очищення товстої кишки включав поліетиленгліколь (ПЕГ). Поліетиленгліколь (ПЕГ) може мати середню молекулярну масу від 2000 до 8000 Да, наприклад, від 2500 до 4500 Да, наприклад, від 3000 до 4000 Да. Наприклад, ПЕГ може бути ПЕГ 3350 або ПЕГ 4000, як вони визначаються у національних фармакопеях. Додаткові приклади прийнятних ПЕГ, визнаних у деяких національних фармакопеях, включають Макроголи (Macrogols), наприклад, Макрогол 3350 або Макрогол 4000. Переважно, щоб перший розчин для очищення товстої кишки включав від 70 до 250 г/л ПЕГ. Переважно, щоб розчин містив від 130 до 250 г/л ПЕГ, наприклад, від 90 до 200 г/л ПЕГ, більш прийнятно від 100 до 200 г/л, наприклад, від 120 до 150 г/л, наприклад, 133,3 г/л. Переважно, щоб перший розчин для очищення товстої кишки включав один або більше сульфатів лужних або лужноземельних металів або їх суміші (називані тут "сульфатним компонентом"). Сульфат лужного чи лужноземельного металу може, наприклад, бути вибраним з сульфату натрію, сульфату калію і сульфату магнію. Розчин може містити більше ніж одну з наступних солей: сульфат натрію, сульфат калію та сульфат магнію, наприклад, усі три. Переважно, щоб сульфатний компонент представляв собою або включав сульфат натрію. Переважно, щоб перший розчин для очищення товстої кишки включав сульфатний компонент (наприклад, сульфат натрію) в концентрації від 2 до 20 г/л, наприклад, від 2 до 15 г/л, наприклад, від 5 до 15 г/л, наприклад, від 8 до 12 г/л, наприклад, 8 або 12 г/л. Наприклад, перший розчин для очищення товстої кишки може включати від 8,0 до 20 г/л одного чи більше сульфатів лужних і лужноземельних металів або їх суміші. Перший розчин для очищення товстої кишки може включати один або більше електролітів. Електроліти включають солі натрію, калію, кальцію та магнію, зокрема, натрію і калію, та солі: хлориди, йодиди, бікарбонати та карбонати, зокрема, хлориди. Переважними електролітами є хлористий натрій і хлористий калій. В одному варіанті бікарбонат натрію відсутній. Наприклад, перший розчин для очищення товстої кишки може включати хлористий натрій у концентрації від 0,5 до 5,0 г/л. Наприклад, хлористий натрій може бути присутнім у концентрації від 1,0 до 4,0 г/л, наприклад, від 1,0 до 3,0 г/л, наприклад, від 1,5 до 3,0 г/л, наприклад, від 2,0 до 3,0 г/л. Наприклад, перший розчин для очищення товстої кишки може включати хлористий калій у концентрації від 1 до 10 г/л. наприклад, хлористий калій може бути присутнім у концентрації від 0,05 до 5,0 г/л, наприклад, від 0,1 до 3,0 г/л, наприклад, від 0,2 до 2,0 г/л, наприклад, від 0,5 до 1,5 г/л, наприклад, від 0,5 до 1,1 г/л. В одному варіанті перший розчин для очищення товстої кишки включає хлористий натрій і хлористий калій. Вони можуть бути присутніми у кількостях, вказаних безпосередньо вище. 10 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Наприклад, хлористий натрій може бути присутнім у концентрації від 1,5 до 3,0 г/л, і хлористий калій може бути присутнім у концентрації від 0,2 до 2,0 г/л. Перший розчин для очищення товстої кишки переважно включає смакову добавку. Перший розчин для очищення товстої кишки переважно включає підсолоджувач. Смакові добавки та підсолоджувачі можуть бути такими, як описано вище. В одному варіанті перший розчин для очищення товстої кишки може являти собою розчин, який є у продажу під торговельним найменуванням MOVIPREP®. Відповідно, перший розчин для очищення товстої кишки в наборі, пропонованому у винаході, включає (або складається головним чином з води та): (i) від 70 до 250 г/л ПЕГ, який має середню молекулярну масу від 2500 до 4500 Да; (ii) від 2,0 до 20 г/л одного чи більше сульфатів лужних і лужноземельних металів або їх суміші; (iii) необов'язково один або більше електролітів; (iv) необов'язково одну чи більше смакових добавок; і (v) необов'язково один або більше підсолоджувачів. Наприклад, перший розчин для очищення товстої кишки в наборі, пропонованому у винаході, включає (або складається головним чином з води та): (i) від 90 до 200 г/л ПЕГ, який має середню молекулярну масу від 2500 до 4500 Да; (ii) від 2,0 до 15 г/л одного чи більше сульфатів лужних і лужноземельних металів або їх суміші; (iii) від 0,5 до 5,0 г/л хлористого натрію та від 0,05 до 5,0 г/л хлористого калію; (iv) необов'язково одну чи більше смакових добавок; і (v) необов'язково один або більше підсолоджувачів. Винахід додатково пропонує, відповідно до третього аспекту, розчин для очищення товстої кишки, що включає (або складається головним чином з води та): (i) від 130 до 250 г/л ПЕГ, що має середню молекулярну масу від 2500 до 4500 Да; (ii) від 8,0 до 20 г/л одного чи більше сульфатів лужних і лужноземельних металів або їх суміші; (iii 1) необов'язково від 1,0 до 3,0 г/л хлористого натрію; (iii 2) необов'язково від 0,5 до 1,5 (наприклад, від 0,5 до 1,1) г/л хлористого калію; (iv) необов'язково одну чи більше смакових добавок; і (v) необов'язково один або більше підсолоджувачів. Пропонується також композиція для приготування такого розчину, наприклад, змішуванням з водою. Переважні кількості кожного з компонентів від (i) до (v) у розчинах і композиціях, що відповідають третьому аспекту винаходу, такі самі, як описані вище і нижче для перших розчинів для очищення товстої кишки і перших композицій для очищення товстої кишки. В одному варіанті перший розчин для очищення товстої кишки приймається в об'ємі від 300 мл до 1200 мл. Наприклад, перший розчин може прийматися в об'ємі, що перебуває у діапазоні з нижньою границею 300 мл, 400 мл, 500 мл, 600 мл або 700 мл. Переважна нижня границя складає 500 мл, 600 мл або 700 мл. Об'єм може перебувати у діапазоні з верхньою границею 1200 мл, 1100 мл, 1000 мл, 900 мл або 800 мл. Наприклад, об'єм може перебувати у діапазоні від 400 мл до 1100 мл, наприклад, від 500 мл до 1000 мл, наприклад, від 600 мл до 900 мл, наприклад, від 700 мл до 800 мл. Наприклад, перший розчин для очищення товстої кишки приймається в об'ємі 750 мл. Найбільш прийнятний об'єм залежить від конкретних компонентів розчину та кількостей, в яких вони присутні. Взагалі кажучи, чим вище осмотичний тиск розчину, тим менший його об'єм слід приймати. Перший очищувальний розчин може, наприклад, мати виміряний осмотичний тиск у діапазоні від 200 до 1500 мОсм/кг. У переважному варіанті це гіперосмотичний розчин. Він може, наприклад, мати виміряний осмотичний тиск у діапазоні від 320 до 1500 мОсм/кг. наприклад, виміряний осмотичний тиск першого очищувального розчину може перебувати у діапазоні від 330 до 1200 мОсм/кг, наприклад, від 340 до 1000 мОсм/кг, наприклад, від 350 до 800 мОсм/кг, наприклад, від 350 до 700 мОсм/кг. Розчин для очищення товстої кишки, відповідно до третього аспекту винаходу, може використовуватися разом з розчином, який відноситься до першого аспекту винаходу. Альтернативно, він може застосовуватися у поєднанні з іншим, відмінним від нього, розчином для очищення товстої кишки, або застосовуватися у прийнятному об'ємі окремо. Якщо він застосовується окремо, то він може прийматися як одна доза або прийматися частками. Винахід пропонує спосіб очищення товстої кишки пацієнта, який включає прийом розчину, що відповідає третьому аспекту винаходу. Розчин може прийматися окремо або у поєднанні з іншим, відмінним від нього, розчином. 11 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Винахід додатково пропонує набір, який включає: A) перший компонент, який є композицією для приготування першого розчину для очищення товстої кишки, як описано безпосередньо вище, змішуванням з водою; та B) другий компонент, який є композицією для приготування другого розчину для очищення товстої кишки змішуванням з водою, другий розчин для очищення товстої кишки є таким розчином, який описаний вище для розчинів і способів застосування, що відносяться до першого аспекту винаходу. Переважно, щоб набір, крім того, включав інструкції по застосуванню. Наприклад, компоненти A) і B) можуть бути у вигляді сухого порошку, гранул або в іншій сухій формі. Вони можуть, альтернативно, надаватися у вигляді концентратів або суспензій. Компоненти A) і B) можуть бути в однаковій фізичній формі чи різних формах. Компоненти, що входять до складу компонентів A) і B), можуть бути в однаковій фізичній формі чи у різних формах. Наприклад, один або обидва з компонентів A) і B) можуть являти собою сухі порошки. Частина кожного з компонентів A) і B) або будь-який з них повністю може бути у формі одної чи більше твердих таблеток або капсул. Наприклад, набір даного винаходу може включати: A) перший компонент, який є композицією для приготування першого розчину для очищення товстої кишки, включає (або складається головним чином з води та): (i) від 70 до 250 г/л ПЕГ, який має середню молекулярну масу від 2500 до 4500 Да; (ii) від 2 до 20 г/л одного чи більше сульфатів лужних або лужноземельних металів або їх суміші; (iii) необов'язково один або більше електролітів; (iv) необов'язково одну чи більше смакових добавок; (v) необов'язково один або більше підсолоджувачів і B) другий компонент, який є композицією необов'язково представлену в двох або більше частинах, використовуваних для приготування другого розчину для очищення товстої кишки, що включає: a) від 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аніону, одержаного з аскорбінової кислоти, з одної чи більше солі аскорбінової кислоти або з їх суміші; та b) необов'язково від 10 до 200 г/л поліетиленгліколю. Переважно, щоб перший розчин мав склад, відмінний від другого. Концентрації компонентів, наведені тут, досягаються, коли композиції змішані з водою відповідно до інструкцій, що входять до набору. Перший розчин для очищення товстої кишки може застосовуватися в об'ємах, вказаних вище, наприклад, від 300 мл до 1200 мл, наприклад, від 600 мл до 900 мл, наприклад, 750 мл. Другий розчин для очищення товстої кишки може застосовуватися в об'ємах, вказаних вище, наприклад, від 600 мл до 900 мл, наприклад, 750 мл. Другий розчин для очищення товстої кишки може застосовуватися в об'ємах, вказаних вище, наприклад, від 250 мл до 1000 мл, наприклад, від 400 мл до 700 мл, наприклад, 500 мл. Інструкції, передбачені в наборі, вказують користувачу, як приготувати розчин, додаючи воду до необхідного об'єму, наприклад, до об'єму, вказаного вище у даному абзаці. Відповідно, набір даного винаходу може включати: A) перший компонент, який є композицією для приготування першого розчину для очищення товстої кишки, включає (або складається головним чином з): (i) від 52,5 до 187,5 г ПЕГ, який має середню молекулярну масу від 2500 до 4500 Да; (ii) від 1,5 до 15 г одного чи більше сульфатів лужних і лужноземельних металів або їх сумішей; (iii) необов'язково один або більше електролітів; (iv) необов'язково одну чи більше смакових добавок; (v) необов'язково один або більше підсолоджувачів; і B) другий компонент, який є композицією необов'язково представленою в двох або більше частинах, для приготування другого розчину для очищення товстої кишки, включає: a) від 150 до 1000 ммоль аскорбат-аніону; та b) необов'язково від 5 до 100 г поліетиленгліколю, де перший розчин відрізняється від другого. Перший компонент переважно включає від 97,5 до 187,5 г ПЕГ, наприклад, від 67,5 до 150 г ПЕГ, більш прийнятно від 75 до 150 г, наприклад, від 90 до 112,5 г, наприклад, 100 г ПЕГ. 12 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Переважно, щоб перший компонент включав сульфат (наприклад, сульфат натрію) в кількості від 1,5 до 11,25 г, наприклад, від 3,75 до 11,25 г, наприклад, від 6 до 9 г, наприклад, 6 або 9 г. Наприклад, перший компонент може включати від 6,0 до 15 г одного чи більше сульфатів лужних і лужноземельних металів або їх суміші. Переважно, щоб перший компонент включав хлористий натрій у кількості від 0,375 до 3,75 г. Наприклад, хлористий натрій може бути присутнім у кількості від 0,75 до 3,0 г, наприклад, від 0,75 до 2,25 г, наприклад, від 1,125 до 2,25 г, наприклад, від 1,5 до 2,25 г. Наприклад, перший компонент може включати хлористий калій у кількості від 0,75 до 7,5 г. Наприклад, хлористий калій може бути присутнім у кількості від 0,0375 до 3,75 г, наприклад, від 0,075 до 2,25 г, наприклад, від 0,15 до 1,5 г, наприклад, від 0,375 до 1,125 г, наприклад, від 0,375 до 0,825 г. В одному варіанті перший компонент включає хлористий натрій і хлористий калій. Вони можуть бути присутніми у кількостях, зазначених безпосередньо вище. Наприклад, хлористий натрій може бути присутнім у кількості від 1,125 до 2,25 г, і хлористий калій може бути присутнім у кількості від 0,15 до 1,5 г. Другий компонент набору, пропонованого у винаході, переважно є композицією для приготування розчину, що відноситься до першого аспекту винаходу, як описано вище. В одному варіанті набір даного винаходу включає інструкції, які вказують користувачу об'єм води, з яким має бути змішаний кожний компонент. Наприклад, указаний об'єм води для кожного розчину є меншим, ніж один літр. Наприклад, вказуваний об'єм для першого компонента може складати від 300 мл до 1200 мл, наприклад, від 600 мл до 900 мл, наприклад, 750 мл. Наприклад, вказуваний об'єм для другого компонента може складати від 250 мл до 1000 мл, наприклад, від 400 мл до 700 мл, наприклад, 500 мл. Інші значення об'єму, які можуть бути вказані в інструкціях, зазначені вище для способів винаходу. Взагалі, інструкції визначають, що перші та другі розчини повинні прийматися всередину послідовно, з деяким часовим інтервалом між прийомами. В одному варіанті інструкції визначають, що перший очищувальний розчин приймається першим, і потім, після деякого проміжку часу, (наприклад, між вечором і наступним ранком), має слідувати прийом другого очищувального розчину. Для пацієнта зручно, щоб набір даного винаходу надавався, наприклад, у коробці. У наборі, пропонованому у винаході, перший і/або другий компоненти можуть міститися в одній або більше упаковках. Зокрема, другий компонент може міститися більше, ніж в одній упаковці. Наприклад, якщо другий компонент включає як аскорбінову кислоту, так і ПЕГ, то аскорбінова кислота і ПЕГ можуть міститися в окремих упаковках. Інші складові частини другого компонента (наприклад, одна чи більше з наступних речовин: хлористий натрій, хлористий калій і сульфат натрію) можуть бути в будь-якій з окремих упаковок. Наприклад, вони можуть бути в упаковці, що містить ПЕГ. Якщо компонент смакової добавки присутній у першому чи другому розчині, то в наборі, пропонованому у винаході, компонент смакової добавки для відповідного розчину може надаватися в упаковці, окремій від інших складових частин цього розчину. Приклади прийнятних упаковок включають туби, мішечки та саше. Переважна упаковка являє собою саше. В одному варіанті набір включає: A) перше саше, що включає першу композицію для приготування першого очищувального розчину; B1) друге саше; B2) третє саше, де друге та третє саше у сукупності забезпечують композицію для приготування другого очищувального розчину. Наприклад, у наборі, пропонованому у винаході, як сказано безпосередньо вище: A) перше саше включає поліетиленгліколь і/або сульфат натрію; B1) друге саше включає один або більше компонентів, вибраних з поліетиленгліколя, одного чи більше сульфатів лужних і лужноземельних металів або їх сумішей, електроліти і/або одну чи більше солей аскорбінової кислоти; та B2) третє саше включає аскорбінову кислоту; де одна чи більше солей аскорбінової кислоти в другому саше (B1) і аскорбінова кислота в третьому саше (B2) у сукупності забезпечують від 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аніону. Наприклад, у наборі, пропонованому у винаході, як сказано безпосередньо вище: A) перше саше включає: (i) від 70 до 250 г/л ПЕГ, що має середню молекулярну масу від 2500 до 4500 Да; 13 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (ii) від 2 до 20 г/л одного чи більше сульфатів лужних і лужноземельних металів або їх суміші; (iii) необов'язково один або більше електролітів; (iv) необов'язково одну чи більше смакових добавок; і (v) необов'язково один або більше підсолоджувачів, B1) друге саше включає: (i) від 10 до 200 г/л поліетиленгліколю, (ii) необов'язково один або більше сульфатів лужних і лужноземельних металів або їх суміші, (iii) електроліти; та (iv) або одну чи більше солей аскорбінової кислоти; та B2) третє саше включає аскорбінову кислоту, де одна чи більше солей аскорбінової кислоти в другому саше (B1) і аскорбінова кислота в третьому саше (B2) у сукупності забезпечують від 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аніону. Наприклад, у наборі, пропонованому у винаході: A) перше саше включає: (i) від 52,5 до 187,5 г ПЕГ, що має середню молекулярну масу від 2500 до 4500 Да; (ii) від 1,5 до 15 г одного чи більше сульфатів лужних і лужноземельних металів або їх суміші; (iii) необов'язково один або більше електролітів; (iv) необов'язково одну чи більше смакових добавок; (v) необов'язково один або більше підсолоджувачів, B1) друге саше включає: (i) від 5 до 100 г ПЕГ, що має середню молекулярну масу від 2500 до 4500 Да; (ii) необов'язково один або більше сульфатів лужних і лужноземельних металів або їх суміші, (iii) електроліти і/або одну чи більше солей аскорбінової кислоти; та B2) третє саше включає аскорбінову кислоту, де одна чи більше солей аскорбінової кислоти в другому саше (B1) і аскорбінова кислота в третьому саше (B2) у сукупності забезпечують від 150 до 1000 ммоль аскорбат-аніону. Наприклад, у додатковому варіанті набору даного винаходу замість упаковки деяких або всіх сульфатів, електролітів, смакових добавок і підсолоджувачів у перше саше (A), разом з ПЕГ, ці складові можуть надаватися у вигляді таблеток або капсул. У додатковому варіанті набору даного винаходу, замість упаковки аскорбінової кислоти чи аскорбатного компонента, деяких або всіх сульфатів, електролітів, смакових добавок і підсолоджувачів у друге чи третє саше (B1 або B2), разом з ПЕГ, ці складові можуть надаватися у вигляді таблеток або капсул. Набір може містити засоби для одного застосування, наприклад, для одного очищення, або для декількох застосувань. Засоби для одного застосування звичайно включають одну дозу першого очищувального розчину (чи компонента для приготування першого очищувального розчину) та одну дозу другого очищувального розчину (чи компонента для приготування другого очищувального розчину). В наборі, пропонованому у винаході, переважно, щоб перший компонент включав одну дозу першого очищувального розчину, а другий компонент включав одну дозу другого очищувального розчину. Набір даного винаходу може застосовуватися при способі очищення товстої кишки, який включає: - прийом пацієнтом ефективної кількості першого розчину для очищення товстої кишки, як тут описано; - прийом пацієнтом ефективної кількості другого розчину для очищення товстої кишки, як тут описано. Винахід додатково пропонує спосіб очищення товстої кишки, який включає: - прийом пацієнтом ефективної кількості першого розчину для очищення товстої кишки, як тут описано; - прийом пацієнтом ефективної кількості другого розчину для очищення товстої кишки, як тут описано. Спосіб звичайно передбачає часовий інтервал між прийомом першого розчину та прийомом всередину другого розчину. Звичайно часовий інтервал складає принаймні 4 години, наприклад, 6 годин або більше, наприклад, 8 годин або більше. У типових випадках часовий інтервал складав менше 15 годин. Часовий інтервал між початком прийому першого очищувального розчину та початком прийому другого очищувального розчину може бути, наприклад, часовим проміжком між вечором і наступним ранком і складати, наприклад, 12 – 16 годин, наприклад, 14 14 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 годин. Наприклад, пацієнт може спати (наприклад, уночі) між прийомом першого і прийомом другого розчину для очищення. У четвертому аспекті, винахід пропонує спосіб очищення товстої кишки пацієнта, який включає: - прийом пацієнтом ефективної кількості першого очищувального розчину; і потім, після деякого проміжку часу, - прийом пацієнтом ефективної кількості другого очищувальнго розчину, де другий очищувальний розчин є гіперосмотичним і містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти або їх суміші; та де перший очищувальний розчин є або таким, що практично не містить аскорбінової кислоти та її солей, або таким, що містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти або їх суміш у кількості, яка дає меншу концентрацію аскорбат-аніону, ніж його концентрація у другому очищувальному розчині. Наприклад, винахід пропонує спосіб очищення товстої кишки пацієнта, який включає: - прийом пацієнтом ефективної кількості першого очищувального розчину; і потім, після деякого проміжку часу, - прийом пацієнтом ефективної кількості другого очищувального розчину, де другий очищувальний розчин є гіперосмотичним і містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміші; та де перший очищувальний розчин або практично не містить аскорбінової кислоти та її солей, або містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміш у кількості, яка дає меншу концентрацію аскорбат-аніону, ніж його концентрація в другому очищувальному розчині. Кількість розчину, яка є "ефективною кількістю", може бути різною для першого і другого розчину. Спосіб забезпечує задовільне очищення товстої кишки, не веде до непотрібних витрат компонентів аскорбінової кислоти в першому очищувальному розчині. Крім того, спосіб, пропонований у винаході, забезпечує задовільне очищення товстої кишки при прийомі всередину меншого загального об'єму розчинів, ніж для попередніх способів. Перший очищувальний розчин переважно є суспендуючим засобом для кишечнику. Другий очищувальний розчин - засіб посилення моторики кишечнику. Винахід також пропонує набір, який включає: - перший розчин для очищення товстої кишки; та - другий розчин для очищення товстої кишки, де другий розчин для очищення товстої кишки є гіперосмотичним і містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміші; та де перший розчин для очищення товстої кишки або практично не містить аскорбінової кислоти та її солей, або містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти або їх суміш, у кількості, яка дає меншу концентрацію аскорбат-аніону в першому розчині для очищення товстої кишки, ніж його концентрація в другому розчині для очищення товстої кишки. В деяких варіантах способу, в четвертому аспекті винаходу, випорожнення, що слідує безпосередньо після прийому першого розчину, може бути менш рясним, ніж після прийому другого розчину. Враховуючи те, що пацієнт звичайно відчуває бажання спати між прийомом першого очищувального розчину та прийомом другого очищувального розчину, корисною властивістю в деяких ситуаціях виявляється те, що перший очищувальний розчин викликає трохи менш рясне випорожнення, ніж другий очищувальний розчин. Винахід також пропонує набір, який включає: a) перший компонент, який є композицією для приготування першого розчину для очищення товстої кишки змішуванням з чистою рідиною (наприклад, водою); і b) другий компонент, який є композицією для приготування другого розчину для очищення товстої кишки змішуванням з чистою рідиною (наприклад, водою), і необов'язково інструкції по застосуванню, які визначають об'єм, в якому кожний компонент має складати суміш з чистою рідиною (наприклад, водою), де другий розчин для очищення товстої кишки, коли він приготований у вказаному в інструкціях об'ємі разом з чистою рідиною (наприклад, водою), є гіперосмотичним і містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти або їх суміші; та де перший розчин для очищення товстої кишки або практично не містить аскорбінової кислоти та її солей, або містить, коли приготований в об'ємі, вказаному в інструкціях, разом з чистою рідиною (наприклад, водою), аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміші в кількості, що дає меншу концентрацію аскорбат-аніону в першому розчині для очищення товстої кишки, ніж у другому розчині для очищення товстої кишки. 15 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному варіанті винаходу пропонується спосіб очищення товстої кишки пацієнта, який включає: - прийом пацієнтом ефективної кількості першого очищувального розчину; і потім, після деякого проміжку часу, - прийом пацієнтом ефективної кількості другого очищувального розчину, де перший очищувальний розчин містить поліетиленгліколь (ПЕГ) і є гіперосмотичним; і де другий очищувальний розчин містить поліетиленгліколь (ПЕГ) і є більш гіперосмотичним, ніж перший очищувальний розчин. Наприклад, винахід пропонує спосіб очищення товстої кишки пацієнта, що включає: - прийом пацієнтом ефективної кількості першого очищувального розчину; і потім, після деякого проміжку часу, - прийом пацієнтом ефективної кількості другого очищувального розчину, де перший очищувальний розчин містить поліетиленгліколь (ПЕГ) і є гіперосмотичним; і де другий очищувальний розчин містить поліетиленгліколь (ПЕГ) і є більш гіперосмотичним, ніж перший очищувальний розчин. Осмотичний тиск може вимірюватися у різні способи. Зазвичай використовуються способи, основані на зміні зниження температури замерзання або на основі зміни тиску пари. Наприклад, може застосовуватися Модель 3250 осмометру фірми Advanced Instruments, Inc. (на основі вимірювання температури замерзання, яка знижується). Можуть також застосовуватися прилади, основані на вимірюванні тиску пари, наприклад, прилад Vapro 5600 фірми ELITech Group. Значення осмотичного тиску, які тут наводяться, переважно вимірювалися з використанням осмометрів, що вимірюють температуру замерзання, що знижується, наприклад, за допомогою осмометру Модель 3250 фірми Advanced Instruments, Inc. при стандартному процесі вимірювань. Кількість розчину, яка є "ефективною кількістю", може бути різною для першого і другого розчину. Спосіб, пропонований у винаході, забезпечує задовільне очищення товстої кишки при прийомі меншого загального об'єму розчинів, ніж при попередніх способах (у попередньому рівні техніки). Зменшення об'єму розчинів, що приймаються, сприяє кращому дотриманню пацієнтом режиму підготовки. Наприклад, другий очищувальний розчин може містити аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти або їх суміші. У розчині аскорбінова кислота та її солі забезпечують аскорбат-аніон. Залежно від pH розчину, аскорбат-аніон може приєднувати протон і, таким чином, існувати як вільна аскорбінова кислота. При значеннях pH розчинів, які зазвичай призначаються пацієнту, лише дуже незначна частина аскорбату приєднує протон. Тут при обрахуваннях концентрації аскорбат-аніону концентрація аскорбат-аніону розуміється як повна концентрація всіх присутніх аскорбат-аніонів, включаючи ті, які приєднали протон. Аскорбінова кислота або її соли вносять внесок у осмотичність, поряд з іншими розчиненими речовинами. В одному варіанті перший очищувальний розчин не містить аскорбінову кислоту або її сіль. Альтернативно, перший розчин може містити аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміші. Звичайно, якщо перший розчин містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміші, він містить їх у кількості, що дає меншу концентрацію аскорбат-аніону, ніж у другому очищувальному розчині. Винахід також пропонує набір, який включає: - перший розчин для очищення товстої кишки; та - другий розчин для очищення товстої кишки, де перший розчин містить поліетиленгліколь (ПЕГ) і є гіперосмотним; і де другий розчин містить поліетиленгліколь (ПЕГ) і є більш гіперосмотичним, ніж перший розчин. Винахід також пропонує набір, який включає: a) перший компонент, який є композицією для приготування першого розчину для очищення товстої кишки змішуванням з чистою рідиною (наприклад, водою); та b) другий компонент, який є композицією для приготування другого розчину для очищення товстої кишки змішуванням з чистою рідиною (наприклад, водою), та інструкції по застосуванню, що визначає об'єм, у якому кожний компонент повинен складати суміш з чистою рідиною (наприклад, водою), де перший очищувальний розчин містить поліетиленгліколь (ПЕГ) і, коли приготований в об'ємі, вказаному в інструкціях, разом з чистою рідиною (наприклад, водою), є гіперосмотичним, і де другий розчин для очищення товстої кишки містить поліетиленгліколь (ПЕГ) і, коли приготований в об'ємі, вказаному в інструкціях, разом з чистою рідиною (наприклад, водою), є більш гіперосмотичним, ніж перший розчин для очищення товстої кишки. 16 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Наприклад, компоненти a) і b) можуть бути у вигляді сухого порошку, гранул або в іншій сухій формі. Вони, альтернативно, можуть бути у вигляді концентратів або суспензій. Компоненти a) і b) можуть бути в однаковій фізичній формі чи різних формах. Компоненти, що входять до складу a) і b), можуть бути в однаковій фізичній формі чи різних формах. Наприклад, одна чи обидві речовини з компонентів a) і b) можуть являти собою сухі порошки. В одному варіанті винахід пропонує спосіб очищення товстої кишки пацієнта, що включає: - прийом пацієнтом ефективної кількості першого очищувального розчину; і потім, після деякого проміжку часу, - прийом пацієнтом ефективної кількості другого очищувального розчину, де перший очищувальний розчин і другий очищувальний розчин різні, та де перший очищувальний розчин містить сульфат лужного металу, сульфат лужноземельного металу чи їх суміш; і другий очищувальний розчин містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміші. Кількість розчину, яка є "ефективною кількістю", може бути різною для першого та другого розчину. Перший очищувальний розчин може містити поліетиленгліколь (ПЕГ). Коли він приготований з водою, в об'ємі, що відповідає вказаному в інструкціях, він, переважно, є гіперосмотичним. Другий очищувальний розчин може містити поліетиленгліколь (ПЕГ). Коли він приготований з водою, в об'ємі, що відповідає вказаному в інструкціях, він може бути гіперосмотичним, переважно – більш гіперосмотичним, ніж перший очищувальний розчин. Зазвичай, якщо перший розчин містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти або їх суміші, він містить їх у кількості, що дає меншу концентрацію аскорбат-аніону, ніж його концентрація у другому очищувальному розчині. В одному варіанті перший очищувальний розчин не містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміші. Зазвичай, якщо другий розчин містить сульфат лужного металу, сульфат лужноземельного металу чи їх суміш, він містить їх у кількості, яка дає меншу концентрацію сульфат-аніону, ніж його концентрація у першому очищувальому розчині. В одному варіанті другий очищувальний розчин не містить сульфат лужного металу, сульфат лужноземельного металу чи їх суміш. Наприклад, винахід пропонує спосіб очищення товстої кишки пацієнта, що включає: - прийом пацієнтом ефективної кількості першого очищувального розчину; і потім, після деякого проміжку часу, - прийом пацієнтом ефективної кількості другого очищувального розчину, де перший очищувальний розчин і другий очищувальний розчин різні та де перший очищувальний розчин містить сульфат лужного металу, сульфат лужноземельного металу або їх суміш; і другий очищувальний розчин містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміші. Кількість розчину, яка є "ефективною кількістю", може бути різною для першого та другого розчину. Спосіб, пропонований у винаході, забезпечує задовільне очищення товстої кишки при прийомі меншого загального об'єму розчинів, ніж при попередніх способах (попередньому рівні техніки). Зменшення об'єму розчинів, що приймаються, сприяє кращому дотриманню пацієнтом режиму підготовки (споживання розчину). Наприклад, другий очищувальний розчин може містити аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміші. У розчині аскорбінова кислота та її солі забезпечують аскорбат-аніон. Аскорбінова кислота чи її солі вносять внесок у осмотичність, поряд з іншими розчиненими речовинами. В одному варіанті перший очищувальний розчин не містить аскорбінову кислоту або її сіль. Альтернативно, перший розчин може містити аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміші. Звичайно, якщо перший розчин містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміші, він містить їх у кількості, що дає меншу концентрацію аскорбат-аніону, ніж у другому розчині. Винахід також пропонує набір, який включає: - перший розчин для очищення товстої кишки; та - другий розчин для очищення товстої кишки, де перший очищувальний розчин і другий очищувальний розчин різні та де перший очищувальний розчин містить сульфат лужного металу, сульфат лужноземельного металу чи їх суміші; та другий очищувальний розчин містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти або їх суміші. Перший очищувальний розчин може містити поліетиленгліколь (ПЕГ). Коли він приготований з водою в об'ємі, що відповідає вказаному в інструкціях, він, переважно, є гіперосмотичним. 17 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Другий очищувальний розчин може містити поліетиленгліколь (ПЕГ). Коли він приготований з водою, в об'ємі, що відповідає вказаному в інструкціях, він може бути гіперосмотичним, переважно – більш гіперосмотичним, ніж перший очищувальний розчин. Винахід також пропонує набір, який включає: a) перший компонент, який є композицією для приготування першого розчину для очищення товстої кишки змішуванням з чистою рідиною (наприклад, водою); та b) другий компонент, який є композицією для приготування другого розчину для очищення товстої кишки змішуванням з чистою рідиною (наприклад, водою), та інструкції по застосуванню, які визначають об'єм, в якому кожний компонент повинен складати суміш з чистою рідиною (наприклад, водою), де перший очищувальний розчин і другий очищувальний розчин різні, та де перший очищувальний розчин містить сульфат лужного металу, сульфат лужноземельного металу чи їх суміші; та другий очищувальний розчин містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти або їх суміші. Наприклад, компоненти a) і b) можуть бути у вигляді сухого порошку, гранул або в іншій сухій формі. Вони, альтернативно, можуть бути у вигляді концентратів або суспензій. Компоненти a) і b) можуть бути в однаковій фізичній формі чи різних формах. Компоненти, що входять до складу a) і b), можуть бути в однаковій фізичній формі чи в різних формах. Наприклад, один або обидва з компонентів a) і b) можуть являти собою сухі порошки. У додатковому варіанті винахід пропонує спосіб очищення товстої кишки пацієнта, що включає: - прийом пацієнтом ефективної кількості першого очищувального розчину; і потім, після деякого проміжку часу, - прийом пацієнтом ефективної кількості другого очищувального розчину, де перший очищувальний розчин і другий очищувальний розчин різні, та в сукупності, включає наступні компоненти: a) від 80 до 250 г поліетиленгліколю; b) від 10 до 150 г аскорбінової кислоти, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи суміші аскорбінової кислоти з одною чи більше солями аскорбінової кислоти ("аскорбатного компонента"); c) від 1 до 15 г сульфату лужного або лужноземельного металу чи суміші сульфатів лужних або лужноземельних металів ("сульфатного компонента"); d) від 1 до 15 г електролітів; e) необов'язково один або більше підсолоджувачів, і f) необов'язково одну чи більше смакових добавок, де сульфатний компонент знаходиться у першому очищувальному розчині, а аскорбатний компонент – у другому очищувальному розчині. Кількість розчину, яка є "ефективною кількістю", може бути різною для першого та другого розчину. Винахід додатково пропонує набір, який включає дві чи більше композиції, призначені для змішування їх окремо з чистою рідиною (наприклад, водою), де композиції в сукупності включають наступні компоненти: a) від 80 до 250 г поліетиленгліколю; b) від 10 до 150 г аскорбінової кислоти, одної чи більше солей аскорбінової кислоти чи суміші аскорбінової кислоти з одною чи більше солями аскорбінової кислоти ("аскорбатного компонента"); c) від 1 до 15 г сульфату лужного або лужноземельного металу чи суміші сульфатів лужних або лужноземельних металів ("сульфатного компонента"); d) від 1 до 15 г електролітів; e) необов'язково один або більше підсолоджувачів; f) необов'язково одну чи більше смакових добавок, де компоненти розподілені так, що сульфатний компонент знаходиться у першій сухій композиції, а аскорбатний компонент – у другій сухій композиції. Наприклад, компоненти з двох або більше композицій можуть бути у вигляді сухого порошку, гранул або в іншій сухій формі. Вони, альтернативно, можуть бути у вигляді концентратів або суспензій. Дві чи більше композиції можуть бути в однаковій фізичній формі чи в різних формах. Компоненти, що входять до складу кожної з двох або більше композицій, можуть бути в однаковій фізичній формі чи в різних формах. Наприклад, одна чи обидві композиції можуть являти собою сухий порошок. Чиста рідина може бути тією ж самою чи іншою для двох або більше композицій. 18 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід додатково пропонує набір, який включає два або більше розчинів, де розчини у сукупності включають наступні компоненти: a) від 80 до 250 г поліетиленгліколю; b) від 10 до 150 г аскорбінової кислоти, одної чи більше солей аскорбінової кислоти чи суміші аскорбінової кислоти з одною чи більше солями аскорбінової кислоти ("аскорбатним компонентом"); c) від 1 до 15 г сульфату лужного або лужноземельного металу чи суміші сульфатів лужних або лужноземельних металів ("сульфатним компонентом"); d) від 1 до 15 г електролітів; e) необов'язково один або більше підсолоджувачів; f) необов'язково одну чи більше смакових добавок, де компоненти розподілені так, що сульфатний компонент знаходиться у першому розчині, а аскорбатний компонент – у другому розчині. Наприклад, кожна з двох композицій (або розчинів), перша та друга, може містити деякі електроліти компонента d). Наприклад, кожна з двох композицій (або розчинів), перша та друга, може містити частину поліетиленгліколю компонента a). Альтернативно, поліетиленгліколь компонента a) може міститися лише в першій композиції (або розчині). Наприклад, кожна з двох композицій (або розчинів), перша та друга, може містити частину підсолоджувача компонента e). Наприклад, кожна з двох композицій (або розчинів), перша та друга, може містити частину смакової добавки компонента f). Перша композиція (або розчин) може містити більшу кількість компонентів e) або f), ніж друга композиція (або розчин). В альтернативному варіанті пропонується спосіб, розчин або набір, де перший очищувальний розчин і другий очищувальний розчин мають різні склади та в сукупності включають компоненти: a) від 80 до 250 г поліетиленгліколю; b) від 10 до 150 г аскорбінової кислоти, одну чи більше солей аскорбінової кислоти або суміші аскорбінової кислоти з одною чи більше солями аскорбінової кислоти ("аскорбатним компонентом"); c) від 1 до 15 г сульфату лужного або лужноземельного металу чи суміші сульфатів лужних або лужноземельних металів ("сульфатним компонентом"); d) від 1 до 15 г електролітів; e) необов'язково один або більше підсолоджувачів, і f) необов'язково одну чи більше смакових добавок; де пара розчинів не є сполукою, в якій: перший розчин містить 100 г ПЕГ 3350, 3 г Na2SO4, 1,4 г NaCl і 0,3 г KCl; або перший розчин містить 100 г ПЕГ 3350, 6 г Na2SO4, 1,6 г NaCl і 0,7 г KCl; або перший розчин містить 100 г ПЕГ 3350, 9 г Na2SO4, 2,0 г NaCl і 1,0 г KCl; та другий розчин містить 40 г ПЕГ 3350, 3,5 г NaCl, 2,2 г KCl і 56,6 г аскорбату натрію; або другий розчин містить 20 г ПЕГ 3350, 2,7 г NaCl, 1,3 г KCl, 33,9 г аскорбату натрію і 20,1 г аскорбінової кислоти; або другий розчин містить 40 г ПЕГ 3350, 2,8 г NaCl, 3,1 г KCl, 33,9 г аскорбату натрію і 20,1 г аскорбінової кислоти; або другий розчин містить 40 г ПЕГ 3350, 6 г Na2SO4, 2,8 г NaCl, 2,0 г KCl і 33,9 г аскорбату натрію; або другий розчин містить 40 г ПЕГ 3350, 3,1 г NaCl, 1,3 г KCl, 33,9 г аскорбату натрію і 21,4 г аскорбату магнію. Сумарний об'єм першого і другого очищувальних розчинів переважно складає менше, ніж 2 літра. Переважно, щоб він складав 1750 мл або менше, наприклад, 1500 мл або менше, наприклад, 1250 мл або менше. Для більшості дорослих пацієнтів використовується сумарний об'єм, більший, ніж 500 мл, наприклад, більший, ніж 750 мл. Наприклад, використовується сумарний об'єм від 500 мл до 1750 мл, наприклад, від 750 мл до 1500 мл, наприклад, від 1000 мл до 1500 мл, наприклад, 1250 мл. Наприклад, перший очищувальний розчин може прийматися в об'ємі 750 мл, і другий очищувальний розчин може прийматися в об'ємі 500 мл. В одному варіанті пацієнт може додатково приймати будь-яку чисту рідину після прийому всередину першого очищувального розчину, але перед прийомом другого очищувального розчину та/або після прийому всередину другого очищувального розчину. В одному варіанті сумарний об'єм чистої рідини, що додатково приймається, перебуває в діапазоні від 1000 мл до 2500 мл, наприклад, 1750 мл. Чиста рідина, що приймається додатково або використовується як чиста рідина при приготуванні розчину, може бути будь-якою рідиною, яка дозволяє проводити дослідження виділень товстої кишки. Чиста рідина не повинна також перешкоджати дослідженню товстої кишки при колоноскопії. Зазвичай чиста рідина – напій на основі води, що включає, наприклад, воду, лимонад, напої типу коли, тонізуючі напої, прозорі фруктові соки та навіть напої, що 19 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 містять етиловий спирт, наприклад, пиво. Бажано, щоб чиста рідина не містила помітної кількості клітковини, оскільки вона перешкоджає очищенню товстої кишки, що відповідає даному винаходу. Відповідно, фруктові соки, наприклад, апельсиновий сік, сік ківі та соки с м'якоттю мають бути профільтровані перед використанням. Чисті рослинні тонізуючі засоби, наприклад, тонізуючі засоби на основі лайму, звичайно допустимі. З огляду на бажаність виключення напоїв, що містять глюкозу, яка збільшує ризик утворення вибухонебезпечних концентрацій водню або метану в кишечнику, особливо прийнятними є "дієтичні" напої, які не містять або містять мало цукру, наприклад, напої для діабетиків, дієтичні напої типу Coke (Кока-Кола), дієтичні лимонади, дієтичні газовані напої та дієтичні тонізуючі напої. Часовий інтервал для способу, пропонованого у винаході, зазвичай складає, принаймні, 4 години, наприклад, 6 годин або більше, наприклад, 8 годин або більше. Звичайно часовий інтервал складає менше 15 годин. Часовий інтервал між початком прийому першого очищувального розчину та початком прийому другого очищувального розчину може являти собою, наприклад, час між вечором і наступним ранком, наприклад, від 12 до 16 годин, наприклад, 14 годин. Наприклад, пацієнт може спати (наприклад, уночі) між прийомом першого і другого розчинів для очищення. Час між закінченням прийому першого розчину та початком прийому другого розчину – трохи менше та залежить від часу, протягом якого пацієнт закінчить прийом першого розчину. Звичайно перший розчин приймається протягом часу, що не перевищує двох годин, наприклад, протягом години. Таким чином, час між закінченням прийому першого розчину та початком прийому другого розчину складає, наприклад, від 11 до 15 годин, наприклад, 13 годин. Протягом часового інтервалу між прийомом першого очищувального розчину та другого очищувального розчину пацієнт може додатково приймати стимулюючий перистальтику засіб (прокінетик). Стимулюючий перистальтику засіб може сприяти хорошому очищенню. Приклади таких засобів включають контактні проносні засоби, наприклад, бісакодил, рицинова олія та препарати сенни. Приклади стимулюючих перистальтику засобів також включають додаткові осмотичні засоби, наприклад, солі магнію, наприклад, лимоннокислий магній. Якщо прийом стимулюючого перистальтику засобу включений до режиму підготовки, то часовий інтервал може бути зменшений. Наприклад, він може складати від 1 до 15 годин, – наприклад, від 1 до 12 годин, наприклад, від 2 до 10 годин. Протягом часового інтервалу між прийомом першого очищувального розчину та прийомом другого очищувального розчину ймовірно, що у пацієнта буде випорожнення. Перевагою є те, що пацієнт чекає виникнення позивів до випорожнення перед прийомом другого очищувального розчину. Другий очищувальний розчин і необов'язково перший очищувальний розчин містять аскорбінову кислоту, одну чи більше їх солей або їх суміші. Для зручності, вони будуть називатися тут "аскорбатним компонентом". Прийнятні солі аскорбінової кислоти включають солі лужних і лужноземельних металів. Наприклад, більш прийнятні солі аскорбінової кислоти включають аскорбат натрію і аскорбат магнію. В одному варіанті є присутньою одна з двох речовин – аскорбату натрію і аскорбату магнію. В одному варіанті аскорбатний компонент включає як аскорбінову кислоту, так і одну чи більше солей аскорбінової кислоти. Наприклад, аскорбатний компонент може включати аскорбінову кислоту і аскорбат натрію. Наприклад, аскорбатний компонент може включати аскорбінову кислоту і аскорбат магнію. В одному варіанті використовується суміш солей аскорбінової кислоти. Наприклад, можуть бути присутніми як аскорбат натрію, так і аскорбат магнію. Вони можуть бути присутніми разом з аскорбіновою кислотою або без аскорбінової кислоти. Другий очищувальний розчин містить більш високу концентрацію аскорбат-аніону, ніж перший очищувальний розчин. Наприклад, другий очищувальний розчин містить вдвічі більшу концентрацію аскорбат-аніону, ніж перший очищувальний розчин або ще більш високу концентрацію. Наприклад, другий розчин може містити втричі або більше, в чотири рази або більше і в п'ять разів або більше аскорбат-аніону, ніж перший очищувальний розчин. Наприклад, другий очищувальний розчин може містити концентрацію аскорбат-аніону принаймні на 50 ммоль/л більш високу, ніж його концентрація в першому очищувальному розчині. Інакше кажучи, другий розчин має концентрацію аскорбат-аніону принаймні на 50 ммоль/л більш високу, ніж у першому розчині. Наприклад, другий розчин може містити концентрацію аскорбат-аніону принаймні на 100 ммоль/л більш високу – наприклад, принаймні на 200 ммоль/л, принаймні на 300 ммоль/л. 20 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Наприклад, перший очищувальний розчин може практично не містити аскорбатний компонент. Наприклад, другий очищувальний розчин може містити: - 56,6 г аскорбату натрію або - 33,9 г аскорбату натрію та 20,1 г аскорбінової кислоти, чи - 33,9 г аскорбату натрію, або - 33,9 г аскорбату натрію та 21,4 г аскорбату магнію. Другий очищувальний розчин може додатково включати поліетиленгліколь. Поліетиленгліколь (ПЕГ) може, наприклад, мати середню молекулярну масу від 2500 до 4500 Да, – наприклад, від 3000 до 4000 Да. Наприклад, ПЕГ може представляти собою ПЕГ 3350 або ПЕГ 4000, як вони визначаються у національних фармакопеях. Додаткові приклади прийнятних ПЕГ, визнаних у деяких національних фармакопеях, включають Макроголи (Macrogols), наприклад, Макрогол 4000. Наприклад, другий очищувальний розчин може містити 20 г, або 40 г ПЕГ 3350. Наприклад, об'єм другого очищувального розчину може складати 500 мл. Перший очищувальний розчин може містити поліетиленгліколь і/або сульфат лужного металу, сульфат лужноземельного металу чи їх суміш. Поліетиленгліколь (ПЕГ) у першому очищувальному розчині може бути таким і бути присутнім у такій кількості, як описано безпосередньо вище для другого очищувального розчину. ПЕГ у першому очищувальному розчині може відрізнятися від ПЕГ у другому очищувальному розчині. Наприклад, один ПЕГ може являти собою ПЕГ 3350, а інший ПЕГ – ПЕГ 4000. Наприклад, перший очищувальний розчин може містити 100 г ПЕГ 3350. Наприклад, перший очищувальний розчин мати об'єм 750 мл. Перший очищувальний розчин переважно включає сульфат лужного металу, сульфат лужноземельного металу або їх суміш. Сульфат лужного або лужноземельного металу може, наприклад, вибиратися з сульфату натрію, сульфату калію та сульфату магнію. Розчин може містити більше ніж одну з наступних солей: сульфат натрію, сульфат калію і сульфат магнію, наприклад, усі три. Переважно, щоб сульфат лужного металу, сульфат лужноземельного металу чи їх суміш являли собою або включали сульфат натрію. Переважно, щоб сульфат лужного або лужноземельного металу (наприклад, сульфат натрію) був безводним. Наприклад, перший очищувальний розчин може мати об'єм 750 мл і включати 3 г, 6 г або 9 г сульфату натрію. Перший і/або другий очищувальний розчин може додатково включати: a) один або більше електролітів; b) одну чи більше смакових добавок; c) один або більше підсолоджувачів. Електроліти включають солі натрію, калію, кальцію та магнію, зокрема, натрію та калію; і солі: хлориди, йодиди, бікарбонати та карбонати, зокрема, хлориди. Переважні електроліти – хлористий натрій і хлористий калій. В одному варіанті перший і/або другий розчин практично не містить бікарбонат натрію. Наприклад, перший очищувальний розчин може мати об'єм 750 мл і включати 1,4 г хлористого натрію та 0,3 г хлористого калію; або 1,6 г хлористого натрію та 0,7 г хлористого калію; або 2,0 г хлористого натрію і 1,0 г хлористого калію. Наприклад, другий очищувальний розчин може мати об'єм 500 мл і включати 3,5 г хлористого натрію та 2,2 г хлористого калію; або 2,7 г хлористого натрію та 1,3г хлористого калію; або 2,8 г хлористого натрію і 1,3 г хлористого калію; або 2,8 г хлористого натрію і 2,0 г хлористого калію; або 3,1 г хлористого натрію та 1,3 г хлористого калію. Наприклад, другий очищувальний розчин може практично не містити бікарбонат натрію. У розчинах, пропонованих у описаному винаході, зазначені кількості окремих розчинених компонентів не включають ніякі розчинені речовини, які можуть бути присутніми у воді, використовуваній для приготування розчинів; наприклад, у місцевостях, де переважає жорстка 2+ 2+ вода, в ній можуть бути присутніми значні кількості Ca і Mg , карбонати, бікарбонати чи сульфати, розчинені у водопровідній воді. Перший і/або другий очищувальний розчин переважно включає смакову добавку. Смакова добавка для використання в композиціях даного винаходу переважно повинна маскувати смак солей, бути відносно солодкою, але не надмірно, та бути стійкою в композиціях. Смакова добавка робить розчини більш приємними та, таким чином, сприяє дотриманню пацієнтом режиму підготовки. Переважні смакові добавки включають "лимон", наприклад, Ungerer Lemon (що постачається Ungerer Limited, Sealand Road, Chester, England CH1 4LP), "суницю", наприклад, Ungerer Strawberry, "грейпфрут", наприклад, смакову добавку Ungerer Grapefruit, 21 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "чорну смородину", наприклад, Ungerer Blackcurrant, "ананас", наприклад, IFF Pineapple, порошкоподібну смакову добавку фірми International Flavours and Fragrances (IFF), і "ваніль/лимон" і "лайм", наприклад, Vanilla фірми IFF і Lemon and Lime Flav-o-lok фірми Givaudin Roure. Ці та інші прийнятні смакові добавки постачаються фірмами International Flavours and Fragrances Inc. (Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB9 8LG, England), Ungerer & Company (Sealand Road, Chester, England CH1 4LP) і Firmenich (Firmenich UK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex UB2 5NN). Більш прийнятні смакові добавки "лимон", "ківі", "суниця" та "грейпфрут". Найбільш прийнятні "лимон" і "апельсин". Перший і/або другий очищувальний розчин переважно включає підсолоджувач. Підсолоджувачі на основі цукру, взагалі, не задовільні у складі розчинів для очищення товстої кишки, оскільки неабсорбовані цукри, що надходять до товстої кишки, є субстратом для розвитку бактерій. Такі цукри можуть при метаболізмі бактерій утворювати вибухонебезпечні гази, такі як водень і метан. Присутність вибухонебезпечних газів у товстій кишці може представляти значну небезпеку, коли при колоноскопії або інших процедурах має застосовуватися електричний прилад. Переважні підсолоджувачі включають аспартам, ацесульфам калію (ацесульфам), сукралозу або сахарин і/або їх сполучення. Наприклад, композиції, пропоновані у винаході, можуть включати одну чи більше речовину з аспартаму і ацесульфаму калію (ацесульфам). Наприклад, композиції, пропоновані у винаході, можуть включати одну чи обидві речовини з сукралози і ацесульфаму калію (ацесульфам). Альтернативно, композиції, пропоновані у винаході, можуть практично не містити добавлених підсолоджувачів, наприклад, щоб зменшити число різних компонентів у композиціях. Лимонна кислота також може бути присутньою як посилювач смаку. Як сказано вище, у різних варіантах четвертого аспекту винаходу, перший або другий розчин може містити електроліти. В альтернативному варіанті деякі або всі електроліти можна надавати у вигляді таблеток або капсул для прийому всередину разом з відповідним розчином. Таблетка чи капсула може містити підсолоджувач або смакову добавку. Перший очищувальний розчин може, наприклад, мати виміряний осмотичний тиск у діапазоні від 200 до 1500 мОсм/кг. У переважному варіанті він являє собою гіперосмотичний розчин (тобто, має осмотичний тиск більш високий, ніж осмотичний тиск крові). Розчин може, наприклад, мати виміряний осмотичний тиск у діапазоні від 320 до 1500 мОсм/кг. Наприклад, виміряний осмотичний тиск першого очищувального розчину може перебувати у діапазоні від 330 до 1200 мОсм/кг, наприклад, від 340 до 1000 мОсм/кг, наприклад, від 350 до 800 мОсм/кг, наприклад, від 350 до 700 мОсм/кг. Другий очищувальний розчин є гіперосмотичним, тобто має осмотичний тиск більш високий, ніж осмотичний тиск крові. Розчин може, наприклад, мати виміряний осмотичний тиск у діапазоні від 500 до 2000 мОсм/кг. Наприклад, осмотичний тиск може перебувати в діапазоні від 700 до 1800 мОсм/кг, наприклад, від 800 до 1700 мОсм/кг, наприклад, від 900 до 1600 мОсм/кг, наприклад, від 900 до 1300 мОсм/кг, наприклад, від 1000 до 1300 мОсм/кг. В одному варіанті другий очищувальний розчин є більш гіперосмотичним, ніж перший очищувальний розчин. Наприклад, відношення між осмотичним тиском другого очищувального розчину та осмотичним тиском першого очищувального розчину може складати від 6:1 до 1,3:1. Наприклад, вказане відношення може складати від 5:1 до 1,3:1, наприклад, від 3,5:1 до 1,5:1, наприклад, від 2,5:1 до 1,6:1. Осмотичний тиск може вимірюватися різними способами. Звичайно використовуються способи, основані на вимірюванні пониження температури замерзання або на вимірюванні тиску пари. Наприклад, може застосовуватися Модель 3250 осмометра фірми Advanced Instruments, Inc. (на основі вимірювання температури замерзання, що понижується). Можуть також застосовуватися прилади, основані на вимірюванні тиску пари, наприклад, прилад Vapro 5600 фірми ELITech Group. Значення осмотичного тиску, які тут наводяться, переважно вимірювалися з використанням осмометрів, що вимірюють температуру замерзання, яка понижується, наприклад, за допомогою осмометру Модель 3250 фірми Advanced Instruments, Inc. при стандартному процесі вимірювань. Взагалі кажучи, не є необхідним те, щоб розчини включали стабілізатори чи антиоксиданти. Однак, якщо потрібно, можуть застосовуватися антиоксиданти чи стабілізатори у малій концентрації. Спосіб, пропонований у винаході, може використовуватися для очищення товстої кишки перед виконанням діагностики, терапевтичної або хірургічної процедури на товстій кишці, прямій кишці, або задньому проході, чи на іншій області в черевній порожнині пацієнта. Найбільш прийнятним для даного винаходу пацієнтом є людина. Діагностична чи хірургічна процедура може, наприклад, представляти собою колоноскопію, дослідження за допомогою 22 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 барієвої клізми, ректороманоскопію (наприклад, гнучку ректороманоскопію/сигмоскопію) або хірургічну операцію на товстій кишці. Спосіб, пропонований у винаході, може бути способом очищення товстої кишки перед хірургічною або діагностичною процедурою, що включає прийом першого розчину та потім, після деякого проміжку часу, прийом другого розчину перед процедурою. Розчини, композиції та набори, описані тут, також знаходять застосування при лікуванні запору та калового завалу. Винахід, таким чином, пропонує розчини, композиції та набори, тут описані, які можуть застосовуватися при лікуванні запору або надмірної затримки випорожнення. Винахід також пропонує способи лікування запору чи надмірної затримки випорожнення, як тут описано. Винахід додатково пропонує набір, який включає: - перший розчин для очищення товстої кишки; та - другий розчин для очищення товстої кишки, де другий розчин для очищення товстої кишки є гіперосмотичним і містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміші; та де перший розчин для очищення товстої кишки або практично не містить аскорбінової кислоти та її солей, або містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміш у кількості, що дає меншу концентрацію аскорбат-аніону в першому розчині для очищення товстої кишки, ніж його концентрація в другому розчині для очищення товстої кишки. Набір може додатково включати інструкції по застосуванню. Застосування може бути таким, як описано вище для способів даного винаходу. У наборі, пропонованому у винаході, компоненти першого і другого розчинів такі, як описано вище для способів даного винаходу. Винахід додатково пропонує перший розчин і другий розчин для застосування у способі очищення товстої кишки пацієнта, який включає: - прийом пацієнтом ефективної кількості першого очищувального розчину; і потім, після деякого проміжку часу, - прийом пацієнтом ефективної кількості другого очищувального розчину, де другий очищувальний розчин є гіперосмотичним і містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміші; та де перший очищувальний розчин або практично не містить аскорбінової кислоти та її солей, або містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміш у кількості, що дає меншу концентрацію аскорбат-аніону, ніж його концентрація у другому очищувальному розчині. Винахід додатково пропонує розчин, який є гіперосмотичним і містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміші для застосування у способі очищення товстої кишки пацієнта, який включає: - прийом пацієнтом ефективної кількості першого очищувального розчину; і потім, після деякого проміжку часу, - прийом пацієнтом ефективної кількості другого очищувального розчину, де другий очищувальний розчин є гіперосмотичним і містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміші; та де перший очищувальний розчин або практично не містить аскорбінової кислоти та її солей, або містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміш у кількості, що дає меншу концентрацію аскорбат-аніону, ніж його концентрація в другому очищувальному розчині. Розчини, що застосовуються у способі очищення товстої кишки, відповідно до винаходу, описані вище стосовно способів даного винаходу. В одному варіанті винахід пропонує набір, який включає: a) перший компонент, який є композицією для приготування першого розчину для очищення товстої кишки змішуванням з чистою рідиною (наприклад, водою); та b) другий компонент, який є композицією для приготування другого розчину для очищення товстої кишки змішуванням з чистою рідиною (наприклад, водою), та інструкції по застосуванню, які визначають об'єм, в якому кожний компонент повинен складати суміш з чистою рідиною (наприклад, водою), де другий розчин для очищення товстої кишки, коли він приготовлений у вказаному в інструкціях об'ємі разом з чистою рідиною (наприклад, водою), є гіперосмотичним і містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміші; та де перший розчин для очищення товстої кишки або практично не містить аскорбінової кислоти та її солей, або ж містить, коли приготовлений в об'ємі, вказаному в інструкціях, разом з чистою рідиною (наприклад, водою), аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх 23 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 суміші в кількості, що дає меншу концентрацію аскорбат-аніону в першому розчині для очищення товстої кишки, ніж у другому розчині для очищення товстої кишки. Компоненти композиції для приготування першого очищувального розчину змішуванням з водою описані вище, наприклад, для першого розчину – в описі способів даного винаходу. Компоненти композиції для приготування другого очищувального розчину змішуванням з водою описані вище, наприклад, для другого розчину – в описі способів даного винаходу. Наприклад, компоненти a) і b) можуть бути у вигляді сухого порошку, гранул або в іншій сухій формі. Вони, альтернативно, можуть бути у вигляді концентратів або суспензій. Компоненти a) і b) можуть надаватися в однаковій фізичній формі чи в різних формах. Компоненти, що входять до складу a) і b), можуть бути в однаковій фізичній формі чи в різних формах. Наприклад, одна чи обидві речовини з компонентів a) і b) можуть бути сухими порошками. В одному варіанті набір даного винаходу включає інструкції, в яких вказуваний об'єм води для кожного розчину є меншим, ніж один літр. Наприклад, у сукупності об'єм першого і другого очищувальних розчинів переважно є меншим, ніж 2 літра. Переважно, щоб він складав 1750 мл або менше, наприклад, 1500 мл або менше, наприклад, 1250 мл або менше. Для більшості дорослих пацієнтів використовується сумарний об'єм розчинів більший, ніж 500 мл, наприклад, більший, ніж 750 мл. Наприклад, використовується сумарний об'єм від 500 мл до 1750 мл, наприклад, від 750 мл до 1500 мл, наприклад, від 1000 мл до 1500 мл, наприклад, 1250 мл. Наприклад, для першого очищувального розчину може бути вказаний об'єм 750 мл, а для другого очищувального розчину об'єм 500 мл. Інструкції можуть зазначати, що очищувальний розчин слід використовувати відразу після приготування. Вони можуть зазначати, що очищувальний розчин може бути приготовлений і потім збережений у холодильнику перед його використання трохи пізніше. Зазвичай інструкції визначають, що перший і другий розчини повинні прийматися всередину послідовно, з деяким часовим інтервалом між ними. В одному варіанті інструкції визначають, що перший очищувальний розчин приймається першим, і потім, після деякого проміжку часу (наприклад, між вечором і наступним ранком), слідує прийом другого очищувального розчину. Переважні часові інтервали описані вище стосовно способів даного винаходу. Для пацієнта зручно, щоб набір даного винаходу надавався у якійсь упаковці, наприклад, у коробці. В наборі, пропонованому у винаході, перші та/або другі компоненти можуть міститися в одній або декількох упаковках. Зокрема, другий компонент може міститися більше, ніж в одній упаковці. Наприклад, якщо другий компонент включає як аскорбінову кислоту, так і ПЕГ, то аскорбінова кислота і ПЕГ можуть міститися в окремих упаковках. Інші складові частини другого компонента (наприклад, одна чи більше з наступних речовин: хлористого натрію, хлористого калію та сульфату натрію) можуть знаходитися в будь-якій з окремих упаковок. Наприклад, вони можуть бути в упаковці, що містить ПЕГ. Якщо компонент смакової добавки і/або компонент підсолоджувача присутній у першому чи другому розчині, то в наборі, пропонованому у винаході, смакова добавка і/або підсолоджувач для відповідного розчину можуть бути приміщені в упаковку, окрему від упаковок для інших складових частин цього розчину. Альтернативно, смакова добавка і/або підсолоджувач можуть знаходиться в тому ж контейнері, що й один чи більше інших компонентів. Наприклад, будь-яка смакова добавка чи підсолоджувач можуть міститися в тому ж контейнері, що і ПЕГ. Приклади прийнятних контейнерів включають туби, мішечки та саше. Переважний контейнер являє собою саше. В одному варіанті набір включає: a) перше саше, що включає першу композицію для приготування першого очищувального розчину; b) друге саше; c) третє саше; та інструкції по застосуванню, де друге та третє саше в сукупності утворюють композицію для приготування другого розчину для очищення товстої кишки, та де перший і другий очищувальні розчини такі, як описано вище. Наприклад, у наборі, пропонованому у винаході, як сказано безпосередньо вище: a) перше саше включає поліетиленгліколь і/або сульфат натрію, та необов'язково смакову добавку та/або необов'язково підсолоджувач; b) друге саше включає поліетиленгліколь, і необов'язково додаткові компоненти, що включають одну чи більше речовин з наступних: сульфати лужних або лужноземельних металів 24 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або їх суміші, електроліти, одну чи більше солей аскорбінової кислоти, смакові добавки та підсолоджувачі; та c) третє саше включає аскорбінову кислоту та необов'язково одну чи більше солей аскорбінової кислоти. Набір може містити засоби для одного застосування, наприклад, одного очищення, або для декількох застосувань. Застосування звичайно включає одну дозу першого очищувального розчину та одну дозу другого очищувального розчину. В наборі, пропонованому у винаході, переважно, щоб перший компонент включав одну дозу першого очищувального розчину та щоб другий компонент включав одну дозу другого очищувального розчину. Наприклад, у наборі, пропонованому у винаході, a) перше саше включає 100 г ПЕГ 3350, 3 г сульфату натрію, 1,4 г хлористого натрію та 0,3 г хлористого калію; або 100 г ПЕГ 3350, 6 г сульфату натрію, 1,6 г хлористого натрію та 0,7 г хлористого калію; або 100 г ПЕГ 3350, 9 г сульфату натрію, 2,0 г хлористого натрію та 1,0 г хлористого калію; та необов'язково смакову добавку і/або необов'язково підсолоджувач; b) друге саше включає (i) 40 г ПЕГ 3350, 3,5 г хлористого натрію та 2,2 г хлористого калію; або (ii) 20 г ПЕГ 3350, 2,7 г хлористого натрію та 1,3 г хлористого калію; або (iii) 40 г ПЕГ 3350, 2,8 г хлористого натрію та 1,3 г хлористого калію; або (iv) 40 г ПЕГ 3350, 2,8 г хлористого натрію та 2,0 г хлористого калію; або (v) 40 г ПЕГ 3350, 3,1 г хлористого натрію та 1,3 г хлористого калію; та необов'язково смакову добавку і/або необов'язково підсолоджувач; і c) третє саше включає для застосування спільно з відповідно пронумерованим другим саше (i) 56,6 г аскорбату натрію; або (ii) і (iii) 33,9 г аскорбату натрію та 20,1 г аскорбінової кислоти; або (iv) 33,9 г аскорбату натрію; або (v) 33,9 г аскорбату натрію та 21,4 г аскорбату магнію. У таких наборах вміст саше може складатися фактично з вказаних компонентів. Як сказано вище, деякі або всі електроліти можна забезпечити у вигляді таблеток або капсул для прийому спільно з відповідним розчином. Відповідно, в наборі, як його описано безпосередньо вище, деякі або всі з наступних компонентів: хлористий натрій і хлористий калій у першому чи другому саше, можуть, усі разом, надаватися у вигляді таблеток або капсул. В одному варіанті набір може бути призначений для застосування пацієнтом разом з рядом смакових добавок (кожна необов'язково з одним або більше підсолоджувачами), кожна в окремій упаковці. Пацієнт може в цьому випадку обирати більш прийнятну смакову добавку (або смакову добавку в поєднанні з підсолоджувачем) на свій смак. Пацієнт також має вибір зовсім не використовувати ніяку зі смакових добавок або підсолоджувачів. Якщо не вказано інше, то композиція, яка описана тут як така, що включає зазначений набір компонентів, повинна вважатися такою, що включає ці компоненти. Якщо про композицію говориться, що вона представлена в двох або більше частинах, то компоненти не обов'язково повинні знаходитися у вигляді фізичної суміші. Зазвичай вони присутні разом у продукті, що надається пацієнту. Підсумовуючи, скажемо, що винахід пропонує розчин для очищення товстої кишки, який включає (або складається головним чином з): a) від 300 до 2000 ммоль/л аскорбат-аніону (одержаного з аскорбінової кислоти, з одної чи більше солі аскорбінової кислоти, вибраної з аскорбату натрію, аскорбату калію, аскорбату магнію і аскорбату кальцію, чи їх суміші); переважно - від 350 до 800 ммоль; b) від 10 до 200 г/л ПЕГ, що має середню молекулярну масу від 3000 до 4000 Да; переважно від 20 до 100 г/л c) необов'язково хлористий натрій (наприклад, від 3 до 7 г/л) і хлористий калій (наприклад, від 2 до 5 г/л); d) необов'язково сульфат натрію (якщо він присутній, наприклад, від 2 до 20 г/л); e) необов'язково одну чи більше смакових добавок; і f) необов'язково один або більше підсолоджувачів. Винахід також пропонує композицію (необов'язково представлену в двох або більше частинах) для змішування з водою, для приготування розчину, пропонованого у винаході. Електроліти можна необов'язково надати у вигляді таблеток або капсул для прийому всередину разом з розчином. Винахід також пропонує спосіб очищення товстої кишки пацієнта, який включає: - прийом пацієнтом ефективної кількості першого очищувального розчину; і потім, після деякого проміжку часу, - прийом пацієнтом ефективної кількості другого очищувального розчину, де другий очищувальний розчин є гіперосмотичним і містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміші (наприклад, аскорбінову кислоту і аскорбат натрію, наприклад, аскорбат натрію); і де перший очищувальний розчин або практично не 25 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 містить аскорбінової кислоти та її солей, або містить аскорбінову кислоту, одну чи більше солей аскорбінової кислоти чи їх суміш у кількості, що дає меншу концентрацію аскорбат-аніону, ніж його концентрація в другому очищувальному розчині. Другий очищувальний розчин може містити ПЕГ і електроліти (наприклад, хлористий натрій і хлористий калій). Перший розчин може містити ПЕГ; він може включати сульфат лужного чи лужноземельного металу (наприклад, сульфат натрію); він може включати електроліти (наприклад, хлористий натрій і хлористий калій). Пропонуються також набори, які включають перший і другий розчин, що відповідають винаходу, та набори, які включають композиції для приготування першого і другого розчинів. Перелік фігур, креслень та інших матеріалів На фіг. 1 представлено графік зміни середньої концентрації аскорбінової кислоти в плазмі крові пацієнтів групи прийому частками водного розчину порошку MOVIPREP. Зміни концентрації продемонстровані в інтервалі часу від 0 до приблизно 120 годин після початку прийому першого літру водного розчину. На фіг. 2 представлено графік зміни середньої концентрації аскорбінової кислоти в плазмі крові пацієнтів групи однократного прийому водного розчину порошку MOVIPREP. Зміни концентрації продемонстровані в інтервалі часу від 0 до приблизно 120 годин після початку прийому першого літру водного розчину. Відомості, які підтверджують можливість втілення винаходу Експериментальна частина Оцінка фармакокінетики та вивчання матеріального балансу Дослідження фармакокінетики та матеріального балансу водного розчину порошкоподібного препарату MOVIPREP, призначеного для прийому всередину, були виконані при пероральному прийомі з застосуванням способів прийому одної дози (однократного прийому) та прийому частками на здорових пацієнтах чоловічої статі. Пацієнти: Пацієнтами були здорові чоловіки, добровольці у віці від 18 до 45 років. Пацієнти дали письмову інформовану згоду. Пацієнти бажали, були здатні та компетентні виконати процедури та виконати вивчені ними інструкції. Пацієнти не повинні були задовольняти будь-яким особливим критеріям відбору. Пацієнти, в кількості 24 чоловік, були випадковим чином розподілені по двом групам: 12 пацієнтів увійшли до "групи однократного прийому" та 12 – до "групи прийому частками". Досліджувані композиції Досліджуваним препаратом, який приймався всередину, був водний розчин порошку MOVIPREP для приготування розчину, що приймався. Повна доза складала 2 літра розчину для кожного пацієнта. Розчин містив (у 1 літрі): ПЕГ 3350: 100 г Сульфат натрію: 7,500 г Аскорбінова кислота: 4,700 г Аскорбат натрію: 5,900 г Хлористий натрій: 2,691 г Хлористий калій: 1,015 г Смакова добавка "лимон" і підсолоджувач. Аскорбінова кислота в кількості 4,700 г і 5,900 г аскорбату натрію в сукупності забезпечують еквівалент 9,944 г аскорбінової кислоти. Доза 2 літра, таким чином, забезпечує еквівалент 19,89 г аскорбінової кислоти. Режими підготовки: Пацієнти групи однократного прийому приймали розчин наступним чином: 2 л розчину були прийняті між 17:00 і 20:00 у "День -1". Перший літр був прийнятий у межах першої години, разом з принаймні 500 мл чистої рідини, що додатково приймається. Другий літр був прийнятий к межах двох годин, разом з принаймні 500 мл чистої рідини, що додатково приймається. Пацієнти групи прийому частками приймали розчин наступним чином: 1 л розчину був прийнятий між 18:00 і 19:30 у "День -1". Розчин був прийнятий у межах 90 хвилин разом з принаймні 500 мл чистої рідини, що додатково приймається. Другий літр був прийнятий між 07:00 і 08:30 у "День 0" (день, на який у ситуації реального лікування або дослідження призначається процедура колоноскопії). Один літр розчину приймався у межах 90 хвилин, разом з принаймні 500 мл чистої рідини, що додатково приймається. Збирання матеріалів для аналізу з метою спостереження за фармакокінетичними (ФК) параметрами крові та спостереження виведення компонента через кал і сечу: 26 UA 114599 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Сеча та кал збиралися протягом всієї процедури. Загальні кількості виведених компонентів при дослідженні сечі були отримані по виміряним концентраціям компонента в сечі та фактичному об'єму сечі. Так само, загальні кількості виведених компонентів при дослідженні калу були отримані по виміряним концентраціям компонентів у калі та фактичній масі калу. Моменти часу для аналізу сечі та калу були вибрані наступними: через 0 г, 2 г, 4 г, 8 г, 12 г, 12,97 г, 18 г, 24 г, 25,93 г, 36 г, 48 г, 60 г, 72 г і 120 г після початку прийому першого літра препарату, що вивчається. Проби крові брали у пацієнтів у вибрані конкретні моменти часу в ході процедури. Оцінка одержаних даних: Оцінювали загальні кількості аскорбінової кислоти, ПЕГ 3350, хлориду, сульфату, натрію і калію в плазмі крові, калі та сечі. Оцінювалися ФК-профілі аскорбінової кислоти, ПЕГ 3350, хлориду, сульфату, натрію і калію в плазмі. Перевірявся вміст реніну та альдостерону в плазмі в усі моменти ФК-моніторингу. Для досягнення більш високої точності аналіз аскорбінової кислоти, що виводилася, був розширений, щоб включити і її метаболіти – дегідроаскорбінову кислоту та щавлеву кислоту, які виводяться з сечею та калом. Завершення дослідження: З 12 пацієнтів у групі однократного прийому 4 пацієнти були виключені з аналізу через порушення протоколу, тому оцінювалися дані для 8 пацієнтів. З 12 пацієнтів у групі прийому частками один був виключений з аналізу через порушення протоколу, тому оцінювалися дані для 11 пацієнтів. Результати: Загальні: Середня сумарна кількість виведеної аскорбінової кислоти (включаючи її метаболіти – дегідроаскорбінову кислоту та щавлеву кислоту) і ПЕГ 3350 у калі та сечі виявилися порівняними у пацієнтів у обох досліджуваних групах. Дані про сукупну кількість хлориду, сульфату, натрію та калію виявилися порівняними у пацієнтів у обох групах, наскільки можна судить, враховуючи те, що мала місце безперервна елімінація речовин через кал і сечу (тобто ніяке плато не було досягнуто). Крім того, ФК-параметри (AUC0→∞, AUClast, Cmax, Kel, Vd і t1/2), визначені для аскорбінової кислоти, сульфату, хлориду, сульфату, натрію і калію, виявилися порівняними у пацієнтів у групі однократного прийому та в групі прийому частками, – особливо значення параметру AUClast (тобто, "площі під кривою", пропорційній усередненої за часом концентрації) були майже ідентичними для обох груп. Виведення та матеріальний баланс аскорбінової кислоти: Аскорбінова кислота в значній кількості виводилися через кал. Сумарне виведення аскорбінової кислоти та її метаболітів за період від 0 до 120 годин після початку прийому першого літру препарату, що вивчався, показано в таблиці 1 для групи однократного прийому та в таблиці 2 – для групи прийому частками. В останньому стовпці таблиць 1 і 2 показано концентрацію в плазмі аскорбату (не включаючи метаболіти) в зазначені моменти часу. Ці дані в таблицях 1 і 2 одержані по діаграмам, представленим на фіг. 1 і 2 відповідно. 27 UA 114599 C2 Таблиця 1 Група однократного прийому Час (г) 0 2 4 8 12 12.97 18 24 25.93 36 48 60 72 120 Сеча (г) 0.000±0.000 0.125±0.0964 0.456±0.1193 1.278±0.2492 1.472±0.3116 1.472±0.3116 2.202±0.4252 2.740±0.5025 2.814±0.5112 3.162±0.6042 3.977±0.7192 4.605±0.9177 5.104±1.1514 6.501±1.9053 Випорожнення (г) 0.000±0.000 4.718±3.5639 11.961±1.4291 13.577±1.2776 13.587±1.2882 13.587±1.2882 13.909±1.2864 13.947±1.2870 13.952±1.2859 13.952±1.2860 13.972±1.2901 13.982±1.2964 14.018±1.3020 14.041±1.3203 Сума (г) 0.00±0.000 4.84±3.643 12.42±1.418 14.86±1.243 15.06±1.248 15.06±1.248 16.11±1.253 16.69±1.210 16.77±1.218 17.11±1.209 17.95±1.369 18.59±1.733 19.12±1.920 20.54±2.723 Плазма (мкг/мл) 11.5 43.0 52.5 38.0 23.0 20.0 17.2 13.2 13.2 12.8 12.3 12.0 12.3 Не вимірювалося Від 12.97 до 25.93 1.342±0.4857 0.365±0.4459 1.707±0.780 Незастосовно Таблиця 2 Група прийому частками Час (г) 0 2 4 8 12 12.97 18 24 25.93 36 48 60 72 120 Від 12.97 до 25.93 5 10 15 Сеча (г) 0.000±0.000 0.248±0.3552 0.586±0.3951 0.860±0.5437 0.860±0.5437 1.180±0.6712 2.220±0.7555 3.323±1.3183 3.482±1.3946 4.351±2.3023 5.432±3.3304 6.228±3.9837 7.069±4.5654 9.123±5.4605 Випорожнення (г) 0.000±0.000 2.356±2.0088 3.810±2.4661 4.836±2.4106 4.836±2.4106 5.022±2.4831 10.239±4.6259 11.010±4.5147 11.047±4.5342 11.062±4.5147 11.104±4.5497 11.109±4.5519 11.141±4.5649 11.195±4.6225 Сума (г) 0.00±0.000 2.60±2.213 4.40±2.592 5.70±2.607 5.70±2.607 6.20±2.772 12.46±4.885 14.33±4.993 14.53±5.123 15.41±5.556 16.54±6.200 17.34±6.685 18.21±7.104 20.32±7.930 Кров (мкг/мл) 10.5 36.5 34.3 25.0 16.2 15.0 25.5 16.0 15.8 13.0 11.6 11.4 11.4 Не вимірювалося 2.302±1.2932 6.025±2.4704 8.327±3.113 Незастосовно Обговорення: З 19,89 г прийнятих всередину еквівалентів аскорбінової кислоти, що містилися у 2 літрах розчину MOVIPREP, 103,35 % були виявлені в сечі та калі пацієнтів групи однократного прийому після 120 годин спостереження, та 103,05 % були виявлені в сечі та калі пацієнтів групи прийому частками після 120 годин спостереження. Не виявлено статистично достовірних розбіжностей між значеннями загальної кількості виведеної аскорбінової кислоти в двох групах. Спостерігалися, однак, розбіжності, що стосуються розподілення в часі виведення аскорбінової кислоти та розподілення аскорбінової кислоти, що виводиться, між сечею та калом. Як видно з таблиць 1 і 2, у групі прийому частками розводілення загальної кількості 20,32 г виведеної аскорбінової кислоти між сечею та калом характеризується відношенням 9,123 г: 11,195 г, тобто, 44,9 %: 55,1 % (або 1: 1,23), тоді як у групі однократного прийому розподілення загальної кількості 20,54 г виведеної аскорбінової кислоти між сечею та калом характеризується відношенням 6,501 г: 14,041 г, тобто 31,6 %: 68,4 % (або 1: 2,16). 28