Фармацевтична композиція для лікування зайвої ваги або ожиріння, спосіб лікування цією композицією та спосіб поліпшення якості туші свійської тварини

1 Фармацевтическая композиция для лече ния избыточного веса или ожирения, лечения уве личенного по сра внению с нормальным отноше ния массы жировых тканей или улучшения качест ва туши домашнего животного, включающая в ка честве активного ингредиента комбинацию эфед рина и кофеина в форме е го фармацевти ческой соли, комплекса или пролекарства, отличающаяся тем, что в качестве эфедрина используют L-эфедрин, выбранный из гр уппы, состоящей из (1R, 2S)2метиламино-1-фенил-1-пропанол, (1S, 2R)-2метиламино-1-фенил-1-пропанол и их комбинации или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство при массовом соотно шении эфед рина к кофеину от 1 10 до 1 16, рассчи танном на количество эфедрина в виде свободного основа ния и на количество кофеина 2 Композиция по п 1, отличающаяся тем, что массовое соо тно шение компонентов со ста вляет 1 12 3 Композиция по любому из пп 1 и 2, отличаю щаяся тем, что количество эфедрина составляет 10 - 40 мг на единицу дозирования, в частности, примерно 16 -17 мг на единицу дозирования, рас счи танное на коли чество эфедрина в виде сво бодного основания 4 Способ печения избыточного веса или ожире ния, лечения увеличенного по сравнению с нор мальным отношения массы жировы х тканей к массе нежировых тканей, включающий назначе ние нуждающемуся в этом человеку комбинации эфедрина и ко феина , отл ича ющийся тем, что эфедрин выбран из группы, состоящей из (1R, 2S)2метиламино-1-фенил-1-пропанол, (1S, 2R)-2метиламино-1-фенил-1-пропанол и их комбинации или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство при массовом соотно шении эфед рина к кофеину от 1 10 до 1 16, рассчитанном на количество эфедрина в виде свободного основа ния и на количество кофеина 5 Способ по п 4, отличающийся тем, что массо вое соотношение компонентов составляет 1 12 6 Способ по любому из пп 4, 5, отличающийся тем, что количество эфедрина составляе т 10-40 мг на единицу дозирования, в частности, пример но 16-17 мг на единицу дозирования, рассчитан ное на количество эфедрина в виде свободно го основания 7 Способ улучшения качества туши домашнего животного путем снижения отношения массы жира к массе мяса, включающий назначение домашне му животному композиции по любому из пп 1-4 8 Способ по п 7 , отличающийся тем, что до машнее животное выбрано из группы, состоящей из крупного рогатого скота, свиней и овец Изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей прямой или косвенный [З-адренэргический агонист, например, эфедрин, и ксантин, например, кофеин, к применению ее для лечения от избыто чного ве са или ожирения, а также для улучшения качества мяса домашних животных при избыточном содержании а нем жира Ожирение является болезнью, распространенной, в частности, в промышленных развитых странах Ожирение может быть охарактеризовано как избыточное накопление жира в теле Такое чрезмерное накопление жира может явиться следствием превышения поглощения энергии над ее расходом, причиной которого является или избыточное поглощение энергии, а именно избыточное потребление пищи или пониженный расход ее Для практических целей избыточным весом принято считать тот случай, когда вес тела превышает "желательный вес", а ожирением - тот случай , ко гда он превы шае т это т "желате льный СМ О о> Г CM o> 27779 вес" на 20 или бо лее проценто в. Жела тельный вес для человека может быть определен по Metropolitan таблицам веса и роста как средняя точка интервала для лиц среднего телосложения По своей степени ожирение может быть разделено на большое (избыточный вес 20-30%), умеренное (избыточный вес 30-60%) и сильное (избыточный вес >60%) Ожирение сопровождается рядом болезней Оно может явиться причиной нарушений работы сердца и легких, нарушать эндокринную деятельность и оказывать влияние на эмоции человека. Гипертензия, ухудшение толерантности к глюкозе, неинсулиновый зависимый сахарный диабет и хол естери н ем ия чаще встречаются у индивидуумов с избыточным, чем с нормальным весом. Поэтому ожирение может способствовать заболеваемости и смертности людей, страдающих, например, гипертензией, склонным к приступам, сахарным диабетом типа II, некоторыми разновидностями рака, заболеваниями желчного пузыря и ишемической болезнью сердца. Известно, что умеренное и сильное ожирение снижает продолжительность жизни. Рак прямой и толстой кишки являются болезнями, которые часто встречаются у тучны х мужчин, а тучные женщины часто страдают раком эндометрия и желчного пузыря. Кроме того, установлено, что рост избыточного веса почти всегда приводит к возникновению психических и социальных проблем. Методы лечения. Причины ожирения являются сложными и не до конца изучены. Ожирение может быть результатом стиля жизни, а именно, особенностей физической активности и режима питания, или следствием генетической предрасположенности. Кроме того, отрицательные реакции с точки зрения развития ожирения могут наблюдаться после терапевтического лечения различными лекарствами. Основной принцип лечения ожирения или от избыточного веса заключается в создании отрицательного энергетического баланса. Отрицательный энергетический баланс можно создать с помощью трех основных методов лечения или их комбинаций. Прежде всего, эффективным методом лечения является снижение потребления энергии, т. е. пищи. Это, в основном, возможно исключительно за счет диеты, так как надежной абсорбции пищи нельзя добиться ни с помощью медикаментозного лечения, ни с помощью хирургии. Дието терапия должна включать в себя диету, снижающую вес, и дальнейшее соблюдение диеты. После удовлетворительной потери веса необходимо постепенно увеличивать количество потребляемой энергии до тех пор, пока вес не перестанет изменяться при потребляемой пище, которая должна быть питательной и приемлемой для пациента. Важность длительного соблюдения диеты вытекает из того факта, что только 10-20% пациентов оказываются в состоянии сохранять достигнутый после похудания вес Во-вторых, увеличение физической активности приводит к возрастанию расхода энергии, а, следовательно, способствуе т возникновению отрицательного баланса. Однако для того чтобы добиться существенного уменьшения веса, необходима физическая активность в течение несколь ких часов в день. Поэтому одна только физическая активность играет меньшую роль при лечении ожирения, хотя и является очень важным дополнением к другим методам лечения. Физическая активность может, кроме того, способствовать уменьшению снижения расхода энергии после диетотерапии, включающей ограничение энергии. И, наконец, третий метод лечения ожирения заключается в использовании лекарств - или самих по себе, или в комбинации с диетотерапией и/или увеличением физической активности. Лекарствами, использующимися для лечения ожирения, могут быть лекарства, снижающие аппетит, и/или термогенные лекарства. Часто, однако, имеет место перекрывание механизма действия этих двух типов лекарств Эффект лекарств, снижающих аппетит, проявляется, в первую очередь, в уменьшении поглощения энергии Снижение потребления пищи является следствием действия лекарства на передающие системы мозга, задейство ванные при регуляции аппетита. Действие этих лекарств, по-видимому, передается через гипоталамус к различным центрам. Оно может оказываться через адренэргические, допаминэргические или серотонэргический механизмы или их комбинации. В любом случае, однако, конечным результатом является стимуляция центра насыщения и, возможно, одновременное уменьшение активности центра, контролирующего питание, что приводит к уменьшению аппетита Примерами известных агентов, снижающих аппетит, являются, в частности, эфедрин, фенилпропаноламин, амфетамины и фенфлурамин. Общепризнано, что термогенные лекарства для лечения ожирения обладают высокой терапевтической эффективностью, и в последние годы все возрастает количество работ, направленных на поиск новых термогенных соединений. Такой интерес к этим лекарствам основан на той общепринятой идее, что ожирение может быть определено генетически. Генетический дефект, ответственный за возможное развитие ожирения, является термогенным дефектом (а именно, дефектом метаболической системы) индивидуума, страдающего ожирением. Хотя природа термогенного дефекта и не выяснена до конца, существуют серьезные доводы в пользу того, что суть его состоит в дефективной реактивности симпатоадренальной системы. Dulloo и Miller считают, что термогенный дефект у лиц, страдающих ожирением, связан не с нечувствительностью к нейротрансмиттеру, а, скорее, с пониженным выделением норадреналина. Поэтому лекарства, имитирующие активность симпатической нервной системы и повышающие скорость метаболизма, могут оказаться терапевтически эффективными при лечении ожирения. Термогенные лекарства можно охарактеризовать как лекарства, способные увеличить скорость метаболизма, т. е повысить расход энергии. К известным термогенным лекарствам относятся, например, эфедрин, адреналин, норадреналин, изопротеренол, фенилпропаноламин и кофеин. Проводились исследования по изучению возможности лечения ожирения у животных и людей термогенными лекарствами, как индивидуальными, так и и х комбинациями. Показано, что основ 27779 ной тканью термогенезиса у грызунов является бурая жировая ткань (БЖТ) Подтверждением этого является тот факт, что, как было установлено устойчивость к ожирению у крыс и мышей при уменьшенном задании им избытка пищи обусловлена повышенным термогенезисом в БЖТ Высказано предположение, что БЖТ отве тственна за расход энергии и у человека и что нарушение термогенезиса в БЖТ способствует развитию ожирения у человека БЖТ получает симпатическую иннервацию, однако содержание БЖТ незначительно Было показано, что термогенный потенциал БЖТ играет менее значительную роль по сравнению с общей термогенной реакцией тела. Остальные скелетные мышцы могут давать вклад как минимум 50% в общий термогенезис тела, вызываемый эфедрином, и, по-видимому, именно они являются гла вным фактором оста точного уровня метаболизма и термического эффекта пищи у человека. Главный фактор термогенезиса у человека и грызунов, таким образом, различен, что поэтому делает бессмысленным сравнение результатов, полученных при исследованиях, проведенных на животных и на людях. Поэтому ниже приводятся только результа ты, полученные в опытах на людях. Dullo и Miller недавно показали, что свер хаддитивные таблетки, содержащие эфедрин и метилксантины (22 мг эфедрина, 30 мг кофеина и 50 мг теофилина) (Do-Do piU, Ciba-Ceigy, Великобритания), вдвое эффективнее по сравнению с одним только эфедрином в отношении увеличения уровня метаболизма как у тучны х, так и у худы х добровольцев Как отмечается в обзоре Dullo и Miller, по-видимому, метилксантины оказывают влияние на действие эфедрина, однако подробные исследования на людях не проводились. Cesarii и др сообщают о проводивши хся в течение 4 мес рандомизированных исследованиях, осуществлявши хся двойным слепым методом, объектом которых являлись страдающие ожирением женщины Женщинам давали эфедрин (50 мг), эфедрин с кофеином (50 мг + 100 мг) или плацебо без активного лекарства или лекарств Лекарства вводились орально. В рез ульта те исследований не было обнаружено существенного различия в потере веса у пациенток, входящи х в каждую из указанных трех групп, что свидетельствуе т об отсутствии взаимодействия между эфедрином и кофеином Таблетки "Elsinore", состоящие из 20 мг эфедрина, 55 мг кофеина и 1 мг бисакодила, вначале использовали для лечения астмы, однако было отмечено, что они вызывают потерю веса В клинических условиях двойным слепым методом был проведен опыт на 64 пациентах, страдающи х ожирением, в котором действие этих таблеток сравнивалось с таблетками эфедрина 20 мг (2+2+1 таблетка) Через 18 недель средняя потеря веса составляла 7,9 и 9,4 кг после введения таблеток эфедрина и таблеток "Elsinore" соответственно. Однако различие не было статистически значимым (Р>0,10) В литературе описаны также композиции с комбинацией фенилпропаноламин гидрохлорида и кофеина. Кофеин, по-видимому, вводился в эту композицию для снятия усталости, поскольку он оказывает стимулирующее действие Было предложено множество других комбинаций псевдоэфедрина и метилксантинов в качестве сверхаддитивных фармацевтических композиций для лечения бронхиального кашля, стридора, одышки и для очистки гр удной клетки Известно, что в терапевтических показаниях по использованию таких комбинаций ничего не говорится о возможности использования таких сверхаддитивных продуктов в качестве термогенных композиций (за исключением вышеупомянутых таблеток Do-Do, описанных в опытах Dulloo и Miller) В GB 2004 183 описаны фармацевтические композиции, включающие эфедрин и кофеин Эти композиции применимы для снижения веса у отдельных больных людей Описано весовое отношение кофеина и эфедрина от 100 1 до 1 100, более предпочтительно от 10.1 до 1 10 и, главным образом, от 5'1 до 1 5 или более предпочтительно от 2 1 до 12, однако единственными соотношениями эфедрин/кофеин, раскрытыми на самом деле, являются приведенные в примерах. Соотношения, упомянутые выше, являются только теоретическими и, по-видимому, документально не подтверждены Таким образом, единственными соотношениями, включенными в патентную заявку GB, которые значимы для использования при суждении о новизне настоящего изобретения, являются те соотношения, которые приведены в примерах 1-3 Весовое соотношение эфедрина и кофеина, раскрытое в примере 1, на ходится в ин тервале 16,4 19-16 ,4 -21 , т. е. в предела х 1 1,2-1 1 ,3 Соотношение, использованное в примере 2, находится соответственно в пределах 1 1,2 -1:1,3, в примере 3 соотношение, как можно рассчитать, находится в пределах 1:1,3- V1.4 Эти соотно шения также не заявлены в настоящем изобретении Композиция, соответствующая GB 2004183, известна также как "таблетки Эльсинор", и при клиническом испытании двойным слепым методом у 64 пациентов с ожирением, при котором "таблетки Эльсинор" сравнивали с таблетками эфедрина по 20 мг, не обнаружено никаких статистически значимых различий между двумя разными способами лечения Качество туш домашних животных. Повышение качества туш, а именно, уменьшение отношения масс жировой ткани и нежирной части мяса является одной из задач животноводства, поскольку производство избытка жира является одной из причин неэффективности пищевой и мясоперерабатывающей промышленности. Кроме того, избыточное потребление человеком пище вы х липидов связано с ростом сердечнососудисты х заболеваний На состав мяса животных можно влиять, изменяя стратегию кормления, использованием некастрированных мужских особей или за счет убоя взрослых животных меньшего веса, а также путем селекции Кроме того, при разведении крупного рогатого скота для стимулирования привеса и депонирования белков широко использовались анаболические стероиды Однако в странах Европейского экономического сообщества применение анаболически х стероидо в неда вно бы ло запре щено , что 27779 явилось причиной повышенного интереса к поиску новых классов соединений, таких как рг - адренэргические агонисты (кленбутерол, циматерол, рактопрамин и сальбутамол (42-42)) и гормоны роста Выше была показана необходимость введения в терапевтическую практику соединений, способных оказывать влияние на энергетический баланс в организме за счет увели чения расхода энергии, и приведены примеры таких термогенных соединений Обнаружено, что введение в организм определенных комбинаций термогенных лекарств, эфедрина и кофеина не только дает термогенный эффект, присущий этим двум активным компонентам, но и оказывает термогенное действие, значительно более сильное, чем можно было бы ожидать, исходя из индивидуальных термогенных эффектов отдельных соединений Благодаря этому, используя соответствующие комбинации адренэргенного агониста и ксантина, можно добиться высокого терапевтического эффекта при лечении различных заболеваний, вызываемых нарушениями энергетического баланса системы, например ожирения или осложнений, связанных с избыточным весом или ожирением Кроме того, за счет использования комбинации двух таких активных компонентов можно добиться улучшения качества туш домашних животных В основе настоящего изобретения лежит выше указанное открытие, и одним из его аспектов является фармацевтическая композиция, включающая в качестве основного активного компонента комбинацию эфедрина или другого оказывающего прямое или косвенное термогенное действие и/или снижающего аппетит адренэргического агониста, например, |3-агониста (в частности Pi-, Р2- и/или (Зз- агониста), и кофеина или другого обладающего термогенной активностью ксантина в весовом соотношении от примерно 1 8 до примерно 1 24 в расчете на изотермогенное количество Lэфедрина (в том случае, если [3-агонистом является не L-эфедрин) и на изотермогенное количество кофеина (если в качестве ксантина используется не кофеин) В отличие от традиционных методов лечения от избыточного веса или ожирения использование таблеток на основе фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, включающей выше указанную комбинацию эфедрина и кофеина, дало прекрасные клинические результаты Эти рез ультаты , полученные в ходе клинических исследо ваний, свиде тельствуют о том, что действие, вызываемое комбинацией эфедрина и кофеина, обусловлено неожиданным синергетическим эффектом этих двух лекарств Предлагаемое изобретение относится к новым композициям, включающим комбинацию двух хо рошо известных лекарственных веществ в определенных соотношениях, таких, чтобы обеспечить достижение желаемого эффекта Композиция предназначена для использования при лечении чрезмерного веса или ожирения или для лечения определенных осложнений избыточного веса или ожирения, и, кроме того, композиция может использоваться для повышения содержания мяса в теле домашних животных при расходе (снижении) содержания жира Используя вполне определенное соотношение между двумя лекарственными веществами (т е между р-адренэргическим агонистом и ксантином), неожиданно обнаружено, что получается непредсказуемо высокий термогенный эффект Этот синергический эффект фактически выше, чем простая сумма эффектов, проявляющихся в результате введения двух лекарственных веществ отдельно, и, соответственно, наблюдаемый эффект после введения комбинации двух рассматриваемых лекарственных веществ в соответствующем соотношении везде назывался сверхаддитивным эффектом Хотя лекарственные вещества, содержащиеся в композиции, являются термогенными, так что опытный специалист мог бы ожидать термогенный эффект, но он не мог бы предположить, что использование композиции, соответствующей настоящему изобретению, т е композиции, включающей р-адренэргический агонист в комбинации с ксантином в особом четко определенном соотношении, даст повышение эффекта до супераддитивного Разнообразные клинические испытания (результаты которых описаны в примерах) показали, что при использовании композиций из этого изобретения наблюдается неожиданный супераддитивный эффект Получаемый эффект превышает сумму эффектов, проявляющихся при применении каждого лекарственного вещества отдельно Супераддитивный эффект особенно очевиден для комбинации, включающей 20 мг гидрохлорида эфедрина и 200 мг кофеина, соответствующей соотношению между р-адренэргическим агонистом (т е эфедрином, рассчитанным по основанию) и ксантином (т е кофеином) 1 12 По результатам исследования биодоступности таблеток комбинации эфедрина/кофеина в сравнении с таблетками эфедрина и таблетками кофеина у здоровых добровольцев, можно заключить, что эффект, который наблюдается после перорального приема композиции настоящего изобретения, является супераддитивным и что такой эффект не связан с изменением характера фармакокинетики двух рассматриваемых лекарственных веществ (т е эфедрина и кофеина соответственно) Кроме того, не наблюдалось никаких клинически важных фармакокинетических взаимодействий между двумя лекарственными веществами Другим аспектом предлагаемого изобретения является способ лечения животных (за исключением грызунов) от избыточного веса или ожирения за счет уменьшения веса или отношения масс жировой ткани и нежирной части мяса включающий введение животному термогенно эффективной дозы эфедрина или другого оказывающего прямое или косвенное термогенное действие и/или снижающего аппетит адренэргического агониста, например, (р-агониста (в частности, (3-,-, р2и/или рз-агониста)), и кофеина или другого обладающего термогенной активностью ксантина в весовом соотношении от примерно 1 8 до примерно 1 24 в расчете на изотермогенное количество L-эфедрина (в том случае, если в качестве (3агониста используется не L-эфедрин) и на изотермогенное количество кофеина (в том случае , 27779 если в качестве ксантина используется не кофеин), причем указанную дозу вводят в виде единичной дозы, включающей комбинацию двух указанных активных компонентов, или в виде отдельных, вводимых, как правило, совместно, доз, каждая из которых содержит один из указанных активных компонентов Изобретение относится далее к способу лечения осложнений, вызываемых избыточным весом или ожирением, таких, как сахарный диабет типа II, холестерин ем ия, гипертриглицеридемия и гипертензия, включающему введение животному термогенно эффективной дозы оказывающего прямое или косвенное термогенно е действие и/или снижающего аппетит адренэргического агокиста и термогекно активного ксантина в весовом соотношении от примерно 1 8 до примерно 1 24 в р асче те на изо термо генно е ко ли че ство Lэфедри на {в том случае , е сли в ка честве Рагониста используется не L-эфедрин) и изотермогенное количество кофеина (в том случае, если в качестве ксантина используется не кофеин), причем указанную дозу вводят или в виде одной дозы, включающей комбинацию двух указанных активны х лекарств, или в виде отдельных, вводимых, как правило, совместно, доз, каждая из которых содержит один из указанных активных компонентов Предпочтительно наряду с введением комбинации адренэргического агониста и ксантина пациентов или животных содержать на диете. Изобретение относится также к применению комбинации адренэргического агониста и ксантина, взятых в весовом соотношении от примерно 1 8 до примерно 1 24 в расчете на изотермогенное количество L-эфедрина (в том случае, если в качестве Р-агониста используется не L-эфедрина) и изотермогенное количество кофеина (в том случае если в качестве ксантина используется не кофеин) для получения фармацевтических композиций для лечения о т избы точного веса или ожирения, а также обостряемых ими болезней Предлагаемые фармацевтические композиции включают или одну дозировочную единицу, содержащую оба указанных компонента, или дозировочные формы, заключенные в различные упаковки, каждая из которых содержит один из указанных активных компонентов, с прилагаемой инструкцией, в соответствии с которой рекомендуется принимать оба лекарства вместе Изобретение относится далее к способу уменьшения отношения масс жировой ткани и нежирной части массы домашних животных, включающему введение животным эффективной дозы комбинации р-адренэргиеского агониста (например, эфедрина) и ксантина (например, кофеина). Изобретение относится также к применению комбинации адренэргического агонисга (например, эфедрина) и ксантина (например, кофеина) для получения композиции для повышения качества туш домашних животных за счет уменьшения отношения масс жировой ткани и нежирной части мяса Лекарства, непосредственно воздействующие на адренэргические рецепторы или выделяющие посредники, которые за тем воздействуют на эти рецепторы, обычно называют симпатомиметическими или адренэргическими лекарствами Симпатомиметики в зависимости от механизма их действия могут быть разбиты на три группы прямого действия, косвенного действия, механизм которого заключается в эндогенном выделении катехоламина, и смешанного действия, т е симпатомиметики, действие которых протекает по обоим указанным механизмам В предлагаемом описании под термином "адренэргические агонисты прямого или косвенного действия" имеются в виду вещества , оказывающие симпатомиметическое действие по прямому, косвенному или смешанному механизму Классификация адренэргических рецепторов на а- и Р-рецепторы в настоящее время является общепризнанной Идея такой классификации основана на величине активности групп симпатомиметических лекарств на различные эффекторные центры и особенно укрепилась после того , как были открыты специфические блокирующие агенты для каждого рецептора а-рецепторы ответственны, главным образом за сужение кровеносных сосудов и мидриазис, а {3-рецепторы являются посредником адренэргического действия, например, расширения кровеносных сосудов, кардиостимуляции, бронхиальной релаксации, кишечной релаксации, и метаболических эффектов, например, повышенного липолиза, гликонеогенеза и т п Известны два основных типа fi-рецепторов, [Зі-,р2рецепторы. Распределение этих типов рецепторов в различных тканях в настоящее время недостаточно выя сне но Пр едп ола гае тся однако , что pi рецепторы находятся главным образом в сердце, а рг-рецепторы доминируют в бронха х и в гладких мускульных тканях сосудистой системы, печени и поджелудочной железы (3-рецепторы у страдающи х ожирением представляют собой смешанную популяцию j3i-, Рг-рецепторов, тогда как в скелетных мышцах содержатся практически только Ргрецепторы Недавно было показано, что возможно существование и других типов (^-рецепторов Установлено, что р-адреноцепторы в бурой жировой ткани крыс не являются ни р-г, ни Рг-рецепторами В настоящем описании под термином "термогенное соединение" или "термогенно активное соединение" имеется в виду соединение, способное увеличива ть в живом организме животного уровень метаболизма или, другими словами, увеличивать расход энергии Термогенные соединения, в соответствии с настоящим изобретением, относятся к двум различным классам терапевти чески активны х ве ществ, а именно, один класс включае т радренэргические агонисты, а другой - ксантины Под использующимся термином "терапевтически активные соединения" имеются в виду любые физиологически или терапевтически активные вещества, оказывающие местное или системное действие на организм животных (за исключением грызунов), в частности, млекопитающих, включая человека, приматов и домашних животных Примерами термогенно активных и/или снижающих аппетит р-адренэргических агонистов прямого или косвенного действия, в соответствии с изобретением, являются эфедрин, сальбутамол, 27779 ний по отдельности и в комбинации друг с другом пациентам-добровольцам в клинических опытах, проводимых двойным слепым методом с использованием в качестве контроля плацебо В данном случае свер хадди тивный термогенный эффект (САЭ) определяется как отношение фактического термогенного эффекта (ФАЗ) при использовании комбинации двух лекарств к рассчетному термогенному эффекту (РАЭ) РАЭ может быть рассчитан как термогенный эффект вызываемый (3агонистом, например, эфедрином, плюс термогенный эффект, вызываемый метилксантином, например, кофеином При этом каждый термогенный эффект определяется по отдельности и в него вносится поправка на плацебо Фактический сверхаддити вный эффект (в %) может быть рассчитан по следующей формуле тербуталин, кпенбутерол, изопротеренол, метараминол, этилефрин, норэфедрин и лсевдоэфедрин, йогимбин, тирамин, амфетамин циннамедрин, оксиэфедрин, метилэфедрин, мефентермин, фенилэфрин, нилидрин, изоксулрин и диэтилпропион или их производные или фармацевтически приемлемые соли По одному из вариантов осуществления предпочтительным является применение эфедрина в форме L-эфедрина, выбранного из гр уппы, состоящей из(Ш, 2в)-2-метиламино1-фенил-1-пропанола, (1S, 2Р?)-металамино-1фенил-1-пропанола и их комбинаций Эта группа включает также фармацевтически приемлемые соли и пролекарства указанных соединений В качестве термогенно активного ксантина, в соответствии с изобретением, можно использовать метилксантин, выбранный из группы, состоящей из кофеина, теобромина, теофиллина, аминофиллина ацепифиллина, этофиллина, проксифиллина, дипрофиллина, холина, теофиллината, энпрофиллина, бамифиллина, буфиллина этамифиллина, гептаминолацефиллината, пимефиллинникотината, протеобромина и суксамидофиллина или их производных комплексов или фармацевтически приемлемых солей Предпочтительно, в частности, использовать кофеин Фармацевтически приемлемые соли термогенных соединений в соответствии с настоящим изобретением включают соли сильных неорганических или слабых органических кислот, например гидрохлориды, сульфаты, нитраты и ацетаты Под термином "пролекарства" в настоящем описании имеются в виду биообратимые производные лекарства, отличающиеся тем, что, будучи сами по себе терапевтически неактивными, они в результате ферметативных или неферметативных процессов могут превращаться в организме в активное лекарство Примерами подходящих пролекарств термогенных соединений, в соответствии с изобретением, являются соединения, получаемые путем соответствующей биообратимой дериватиэации одной или нескольких реакционноспособных групп исходного лекарства Фармацевтически приемлемые комплексы термогенных соединений в соответствии с настоящим изобретением включают комплексы типа кофеина бензоата натрия Комбинация, в соответствии с изобретением, включающая два термогенных соединения е весовом соо тно шении от пр имерно 1 8 до примерно 1 24, предпочтительно от примерно 1 8 до примерно 1 20, наиболее предпочтительно от примерно 1 8 до примерно 1 18, в частности, от примерно 1 10 до примерно 1 16, например, примерно 1 12, в расчете на иэотермогенные количества Lэфедрина (в том случае, если в качестве р-агониста используют не L-эфедрин) и кофеина (в том случае, если в качестве ксантина используется не кофеин), при введении ее животным (за исключением грызунов), предпочтительно млекопитающим, наиболее предпочтительно человеку, дает сверхаддитивный термогенный эффект Сверхаддитивный эффект (свер хсуммарный) комбинации двух соединений может быть обнаружен путем определения термогенных эффектов, возникающи х при введении каждого из соедине САЭ{%) = х 100%. \РЛЭ\ где |РАЭ| в знаменателе означает абсолютную величину РАЭ Определенный в результа те таких проводи мых двойным слепым методом испытаний с контролем с использованием плацебо сверхаддитивный термогенный эффект обычно примерно на 10, предпочтительно примерно на 30, более предпочтительно примерно на 50%, наиболее предпочтительно примерно на 70% выше суммы термогенных активностей компонентов при введении их по отдельности, рассчитанной вышеуказанным образом Для достижения достаточно значительного с терапевтической точки зрения сверхаддитивного термогенного эффекта оба лекарства, соста вляющие предлагаемую композицию, должны входить в нее в таком количестве, чтобы весовое соотношение между (3-агонистом и ксантином находилось э пределах о т примерно 1 8 до примерно 1 24, предпочтительно 1 8 - 1 20, наиболее предпочтительно от примерно 1 9 до примерно 1 18, в частности, от примерно 1 10 до примерно 1 16, например, примерно 1 12, в расчете на изотермогенные количества L-эфедрина (втом случае, если в качестве р-агониста используются не L-эфедрин) и кофеина (в том случае, если в качестве ксантина используется не кофеин) В предлагаемом описании под изотермогенным количеством двух или более соединений имеются в виду дозы, которые после орального введения натощак подвергаемым эксперименту субъектам увеличивают общий расход энергии на такую же величину Исследования должны проводиться на здоровых добровольцах Увеличение общего расхода энергии может быть рассчитано путем интегрирования кривой зависимости расхода энергии от времени за определенный отрезок времени после введения композиции По предпочтительному варианту осуществления изобретения фармацевтическая композиция включает в качестве активного компонента комбинацию эфедрина и кофеина в весовом соотношении от примерно 1 8 до примерно 1 24, предпочтительно от примерно 1 8 до примерно 1 20, наиболее предпочтительно от примерно 1 8 до пример е 27779 но 1 18, в частности от примерно 1 10 до примерно 1 16, например, примерно 1 12 Терапевтическая доза соединений, в соответствии с настоящим изобретением, может варьироваться в зависимости от размеров подвергаемого лечению животного характера заболевания или симптомов и его тяжести Практически, однако, можно обойтись следующими руководствами Для орального введения количество L-эфедрина или другого оказывающего прямое или косвенное термогенное действие и/или снижающего аппетит адренэргического агониста, например, (5-агониста составляет примерно 10-40, в частности, 10-30, например, примерно 16-17 мг на единичную дозу в расчете на изотермогенное количество L-эфедрина (в том случае, если в качестве р-агониста используется не L-эфедрин) Эта доза может вводиться от 1 до примерно 10, предпочтительно от 2 до примерно 8, в частности, от 2 до примерно 4 раз в день Указанная дозировка относится к L-эфедрину в виде свободного основания Эквивалентные дозы, например, для эфедрин гидрохлорида могут быть рассчитаны с учетом разницы молекулярных весов эфедрина в форме свободного основания и эфедрина в форме гидрохлорида Так, 1 мг эфедрина в форме свободного основания соответствует 1 мг • (мол вес эфедри н гидро хлорида /мол вес эфедрина) = 1мг«1,20=1,20мг Для кофеина или др угого ксантина доза для орального введения составляет от примерно 80 мг до 1,9 г, предпочтительно примерно 80-720 мг, в частности, 80-500, например, 180-220 мг на единичную дозу в расчете на изотермогенное количество кофеина (в том случае, если в качестве ксантина используется не кофеин) Эта доза может вводиться от 1 до примерно 10, предпочтительно от 2 до примерно 8, в частности, от 2 до примерно 4 раз в день Композиции, в соответствии с изобретением, могут быть приготовлены для введения их любым способом, например, орально, ректально, в нос, местно (дермалы-о) или парентерально Так они могут быть приготовлены в виде таблеток, капсул, суспензий, эмульсий, растворов, препаратов для инъекций, свеч, аэрозолей, спреев и т д Препараты для орального введения включают таблетки, содержащие активный компонент в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями Такими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция хлорид натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия, грануляторы и диспергаторы, например, картофельный крахмал или альгиновая кислота, связующие, например, крахмал, желатин или аравийская камедь, и смазывающие добавки, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк Другими фармацевтиче ски приемлемыми наполнителями могут быть красители, вкусовые добавки, пластификаторы, смачивающие добавки и т п Такие таблетки могут не иметь покрытия или на них может быть нанесено известными способами покрытие, задерживающее дезинтеграцию и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, благодаря чему обеспечивается длительное действие лекарства S качестве такого материала, обе спечива ющего задержку действия ле карства, можно использовать, например, моноили дистеарат глицерина Препараты для орального введения могут быть также приготовлены в виде жевательных таблеток или жестких желатиновых капсул в которых активный компонент находится в смеси с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфа том кальция или каолином, а также мягких желатиновых капсул, в которых активный компонент находится в смеси с водой или маслянистым веществом, например, арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом Композиции, в соответствии с изобретением, могут бы ть также приготовлены в виде порошков, диспергирующи хся порошков или гранул, пригодных для получения водных суспензий Препараты для получения суспензий содержат активный компонент в смеси с диспергатором или смачивателем, агентом, способствующим образованию суспензий, и одним или несколькими консервантами Подходящими диспергаторами или смачивателями являются, например, природные фосфатиды, такие как лецитин, или продукты конденсации оксида и, например жирной кислоты, длиннозвенного алифатического спирта или частичного эфира жирной кислоты и гекситола или ангидрида гекситола, например полиоксиэтиленстеарат, полиоксиэтиленсорбитол моноолеат, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат и т п В качестве а гентов, способствующи х образованию суспензий, можно использовать, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу альгинат натрия и т п Фармацевтические композиции, в соответствии с изобретением, могут также вводиться парентерально (внутривенно, внутримышечно, подкожно и т д ) в виде препаратов, содержащих обычные, нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители и адьювэнты Составление и получение таких композиций хорошо известно специалистам в данной области Конкретное описание способов приготовления фармацевтических п ре па ра то в со держи тся в "Rem in g to n 's Pharmaceutical Sciences" Фармацевтические композиции, в соответствии с изобретением, для парентерального введения могут включа ть термогенные соединения в виде стерильных препаратов для инъекций Для получения таких композиций термогенные соединения растворяют или диспергируют в приемлемом для парентерального вве дения жидком инертном носителе К подходящим для таких целей носителям и растворителям относятся вода, вода с н ужным рН, которое устанавли вается п утем добавления к ней соответствующего количества соляной кислоты гидроксида натрия или подходящего буфера 1 3-бутандиол раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия Водный препарат может, кроме того, содержать один или несколько консервантов, например метил-этил- или н-пропил-п-оксибензоат Композиции, в соотве тствии с изобретением, подходящие для ректального введения, включают свечи (типа эмульсий или суспензий) и ректальные желатиновые капсулы (растворы или суспензии) В типичных суппозиториях термогенные соединения находятся в смеси с фармацевтически 27779 приемлемой основой, например, какаовым маслом, этерифицированными жирными кислотами, глицеринированным желатином, и различными водорастворимыми или диспергирующимися в ней основами типа полиэтиленгликолей и полиоксиэтилен сорбитано вы х эфиров жирных кисло т. В них могут входи ть также различные добавки, например, усилители или поверхностно-активные вещества Типичными препаратами для введения в нос на основе композиций, в соответствии с изобретением, являются носовые спреи и аэрозоли для ингаляции В таких композициях активные компоненты обычно находятся в виде растворов или суспензий в подходящем инертном наполнителе Фармацевтически приемлемые инертные носители и наполнители, а также другие фармацевтически приемлемые материалы (в случае их использования), входя щие в соста в композиций, таких как разбавители, усилители, вкусовые добавки, консерванты и т. д , выбираются в соответствии с принятой и известной в данной области фармацевтической практикой. Фармацевтические композиции, в соответствии с изобретением, могут также вводиться местно, например, путем нанесения на кожу для чрезкожного проникновения, в виде препаратов, содержащих фармацевтически приемлемые носители и наполнители, включая микросферы и липосомы К таким препаратам относятся кремы, мази, лосьоны, линименты, гели, гидрогели, растворы, суспензии, пасты, пластыри и другие виды трансдермальных лекарственных систем Фармацевтически приемлемые носители или наполнители могут включать эмульгаторы, а нти оксид анты, буферы, консерванты, смачиватели, добавки, способствующие проникновению, хелатные агенты, гелеобразующие добавки, мазевые основы, ароматизирующие добавки и добавки, защищающие кожу. Примерами эмульгаторов являются природные смолы, аравийская камедь или трагант, природные фосфатиды, например, соевый лецитин и производные сорбитанмоноолеата Примерами антиоксидантов являются бутилированный оксианизол (ВНА), аскорбиновая кислота и ее производные, токоферол и его производные и цистеин Примерами консервантов являются парабены и хлорид бензалкония Примерами смачивателей являются глицерин, пропиленгликоль, сорбитол и мочевина Примерами добавок, способствующих проникновению, являются пропиленгликоль, диметилсульфоксид, триэтаноламин, N, N-диметилацетамид, N, N-диметилформамид, 2-пирролидон и его производные, тетрагидрофур фуриловый спирт и азон® Примерами гелеобразующих добавок являются карбопол, производные целлюлозы, бентонит, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон Примерами мазевых основ являются воск, парафин, цетилпальмитат, растительное масло, сорбитановые эфиры жирных кислот (Span), полиэтиленгликоли и продукты конденсации сорбитановы х эфиро в жирных кислот и этиленоксида, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (Tween) Предпочтительно, фармацевтические композиции, в соответствии с изобретением, включают комби наци ю пр одук та , соде ржа ще го (3 адренэргический агонист в комбинации с ксантинам, т. е в случае табле ток одна таблетка включае т смесь двух активных компонентов. Фармацевтическая композиция, в соответствии с изобретением, может, однако, состоять и из одной упаковки, включающей две отдельные упаковки, одна из которых содержит препарат р-адренэргического, а вторая - ксантинового соединения, В этом случае к упаковке должна прикладываться инструкция с указанием, что оба лекарства предпочтительно принимать одновременно Оба лекарственных препарата могут быть приготовлены в одинаковых или различных формах. Предпочтительно, чтобы обе формы были одинаковыми Фармацевтические композиции, в соответствии с изобретением, могут использоваться для медицинских целей, в частности, для введения комбинации р-адренэгимеского агента и ксантина животным (за исключением грызунов), предпочтительно млекопитающим, в частности, людям. По одному из аспектов изобретение относится к способу лечения от избыточного веса или ожирения отдельных субьектов, в частности , людей, или снижения отношения масс жировой ткани и нежирной части тела у людей или домашних животных. В настоящем описании под термином "избыточный вес" имеется в виду превышение веса тела по сравнению с "желате льным весом", тогда как под термином "ожирение" имеется в виду превышение веса тела на 20 или более процентов по сравнению с "желательным весом" Желательные веса для человека рекомендованы Council on Scientific с Affairs и определяются по таблицам роста и веса Metropolitan как средняя точка интервала для лиц среднего сложения Предлагаемое изобретение далее относится к способу лечения болезней, которые могут явиться следствием осложнений в результате избыточного веса или ожирения. К таким болезням относятся сахарный диабет типа П, гиперхолестеринемия, гилертриглицеридемия и гипертензия Изобретение относится также к способу уменьшения отношения масс жировой ткани и нежирной части тела или к способу лечения от избыточного веса или ожирения или связанных с ними осложнений с помощью диеты. Такая диета, в сочетании с которой пациенты могут получать композицию в соответствии с настоящим изобретением, может включать пищу с низким содержанием углеводов, жиров и низкой калорийностью, например, 800-2500 ккал/день Изобретение, кроме того, относится к применению комбинации £-адренэргического агента и ксантина для получения фармацевтических композиций для лечения от избыточного веса или ожирения или обостряемых ими заболеваний Применение в ветеринарии Композиции, в соответствии с изобретением, могут также использоваться для введения домашним животным для повышения эффективности животноводства (увели чения дневного привеса и 27779 лучшего использования кормов), для улучшения качества мяса или того и другого Повышения качества мяса обычно достигают путем уменьшения отношения масс жировой ткани и нежирной части мяса, а именно, путем увеличения содержания мяса, например, за счет расходования жира Улучшение характеристик и качества мяса происходит, по-аидимому, за счет уменьшения наращивания жира и/или за счет увеличения наращивания скелетных мышц У растущи х животн ы х содержан ие лип и да в ор ганизм е , по видимому, определяется соотношением скоростей липолиза и липогенеза Стимулирование липолиза и/или ингибирование липогенеза в жировой ткани может привести к уменьшению отложения жира Опыты in vivo и in vitro , проведенные на свиньях и жвачных, позволяют сделать вывод, что некоторые р-агонисты стимулируют липолиз и ингибируют липогенез в жировой ткани, результатом чего является снижение наращивания жира Наращивание скелетных мышц может быть связано с ингибированием разложения белков или с увеличением интенсивности их синтеза Ранее были проведены исследования для выяснения влияния р-агонистов на синтез или расщепление белков, но и в настоящее время механизм их действия на накопление белков окончательно не выяснен Введение животным композиций, в соответствии с настоящим изобретением, может оказаться целесообразным для увеличения нежирной массы тела за счет расхода жира у домашних животных, в частности, свиней, бычков, крупного рогатого скота, овец и домашней птицы Предлагаемые композиции могут вводи ться животным вместе с кормом в количествах, зависящи х о т размера животны х Предпочтительно композицию, включающую комбинацию (3-адренэргического агониста, например, эфедрин гидрохлорида, и ксантина, например, кофеина, вводят орально в виде порошка, хорошо смешанного с порошкообразным кормом, задаваемым обычно животному Такой диетический порошкообразный корм содержит белок, жир и витамины в количествах, обычно рекомендуемых для оптимального роста конкретного животного, или он может содержать меньшее количество белка, достаточное с учетом увеличения количества синтезируемого белка зэ счет введения препарата Вышеописанные композиции для орального и парентерального введения, естественно, могут использоваться и для введения домашним животным Композиции для орального введения могут использоваться как сами по себе, так и в смеси с кормом Весовое соотношение между (3-адренэргическим агонистом и ксантином обычно находится в пределах от примерно 1 8 до примерно 1 24, предпочтительно от примерно 1 8 до примерно 1 20, наиболее предпочтительно от примерно 1 8 до примерно 1 18, в частности, от примерно 1 10 до примерно 1.16, например, равняться примерно 1 12 Однако соотношение, при котором достигается оптимальный эффект (т е синергети ческий или сверхаддити вный эффект р-адренэргического агониста и ксантина), может изменяться в зависи мости о т природы использ уемы х соединении и вида животных Дневная доза комбинации ^-адрен эрги чес кого агониста и ксантина зависит от способа введения и вида подлежащего лечению животного Как правило, дневная доза эфедрин гидрохлорида находится а пределах примерно 0,005-50, предпочтительно примерно 0,05-20 мг на кг живого веса, а дневная доза кофеина - в пределах примерно 0,04-1200, предпочтительно 0,5-500 мг на кг живого веса Отношение масс жировой ткани и нежирной части мяса определяется как отношение веса жира к весу мяса после разделки туши животного В молодом быке весом, например, 456 к г обычно содержится примерно 174 кг мяса, примерно 31 кг жира и примерно 45 кг костей Отношение масс жировой ткани и нежирной части мяса, таким образом, будет равно примерно 0,17. Соответственно, в свинье весом, например, 90 кг обычно содержится примерно 35 кг мяса, примерно 20 кг жира и примерно 7 кг костей Отсюда указанное соотношение для этой свиньи будет равно 0,57 Нормальные пределы отношений масс жировой ткани и нежирной части мяса, таким образом, зависят от вида животных, и за критерий улучшения качества мяса может быть принято уменьшение этого отношения по сравнению с его нормальным значением для данного вида животных Как правило, при оральном введении комбинации эфедрина и кофеина наблюдается снижение, по меньшей мере, на 5, предпочтительно, по меньшей мере, на 10% от нормальной величины этого отношения Пример 1А Получение капсул, содержащих эфедрин и кофеин Капсулы, содержащие эфедрин и кофеин, получали, используя в качестве исходного материала следующие компоненты, мг Эфе дрин гидро хлорид Ph Eu r -20 Кофеин Ph Eur - 200 і Лактоза Ph Eur - Примерно 90 t Приведенные количества относятся к одной ампуле Перечисленные компоненты просеивают, смешивают и расфасовывают в желатиновые ампулы обычными методами, используемыми при получении капсул Пример 1В Получение таблеток, содержащих эфедрин и кофеин Таблетки, содержащие эфедрин и кофеин, получали из перечисленных а табл 1 компонентов с помощью обычных, используемых для получения таблеток методов, включая мокрое гранулирование При желании на последующей стадии на таблетки может быть нанесено покрытие обычными способами Пример 1С Получение таблеток, содержащих эфедрин и кофеин Таблетки, содержащие эфедрин и кофеин, получали из перечисленных в табл 2 компонентов с помощью обычных используемых для получения таблеток методов, путем прямого прессования При желании на последующей стадии на таблетки может быть нанесено покрытие обычными способами 27779 ответствии с примером 1А, содержащие следующие количества эфедрин гидрохлорида и кофеина {20 мг+200 мг), (20 мг+100 мг) и (10 мг+200 мг) D Плацебо - капсулы без акти вного лекарства Все ампулы на вид и на вкус были одинаковы В качестве инертного наполнителя использовалась лактоза Капсулы вводились орально в виде единичных доз и запи вали сь 300 мл водопро водно й воды (20°С) Схема исследований Каждый доброволец получал все лекарства. Промежуток между сериями испытаний составлял не менее трех дней Перед началом испытаний добровольцев инструктировали, чтобы они воздерживались как минимум за 12 ч до начала опытов от приема пищи и содержащих кофеин стимуляторов, таких как кофе, чай и курение Кроме того, перед испытаниями исключалась физическая активность Прием испытывавшихся лекарств наблюдался и контролировался путем определения концентрации продуктов метаболизма метилксантина в плазме до и после приема Полученные таким образом результаты использовались для того, чтобы убедиться, что добровольцы не принимали продуктов, содержащих кофеин, или другие стимуляторы Перед началом исследований добровольцев (субъектов, участвовавших в испытаниях) информировали о порядке проведения испытаний для предупреждения гипервентиляции и т п По меньшей мере за 60 мин до начала испытаний зеленый катетер Venflon вводили через кожу в вену впереди от локтевого сустава для взятия крови В процессе исследования катетер держали открытым, пропуская через него после каждого взятия пробы изотонический раствор хлорида натрия (154, ммоль/л) Температуру поддерживали постоянна равной 25-27°С В ходе исследований пациенты лежали, но спать им не разрешали Им не разрешали также менять положение, чтобы исключить какое-либо влияние физической активности на расход энергии и содержание катехоламина Все пробы крови для определения концентраций субстрата, продуктов метаболиза и гормонов отбирали из вены спереди от локтевого сустава. Пробу брали за 30 мин (-30) до приема капсулы, в момент ее приема (0), через 30, 60, 90,120, 150 и 180 мин После адаптации в течение примерно 10 мин собирали в течение 10 мин выдыхаемый газ в мешки Дугласа Пробу газа отбирали после каждого взятия пробы крови Оценка эффекта Расход энергии Расход энергии человеком может быть определен с высокой точностью с помощью прямых калориметрических измерений Это требуе т, однако, использования очень дорогой аппаратуры Кроме того, этот метод не может быть использован для определения непродолжительных термоэффектов, вызываемых термогенными агентами, из-за изменений аккумулированного тепла в теле Косвенная (определение потребления кислорода и количество выделяющегося диокси да углеро да) и прямая калориме тр ия Пример 2 Изучение термогенного действия кофеина и эфедрина при их использовании по отдельности и комбинации друг с др угом в зависимости от дозы Исследование проводилось в Институте физиологии С Panum Institute, Копенгагенский университет, Дания Цель исследования заключалась в выяснении зависимости между величиной дозы кофеина, эфедрина и комбинации их друг с другом и термогенным эффектом, а также действием, оказываемым ими на сердечно-сосудистую систему и метаболизм Исследования проводились в два этапа На первом этапе в проводимых двойным слепым методом опытах с контролем с помощью плацебо определялось действие трех различных доз кофеина, трех различных доз эфедрина и двух разных плацебо Порядок проведения опытов был не упорядочен, а опыты были выстроены в такой последовательности, которая позволила определить эффект переноса На основании результатов первого этапа были выбраны три комбинации различных доз кофеина и эфедрина. Опыты на втором этапе проводились неупорядоченно, двойным слепым методом На обоих этапах опыты проводились на одних и тех же добровольцах, что позволило непосредственно сравнивать результаты обеих серий, считая все опыты случайными группами, без внесения каких-либо поправок на предвзятость Выбор объекта исследований После получения соответствующего согласия была составлена группа из 6 здоровых добровольцев нормального веса (по 3 каждого пола) в возрасте от 20 до 32 лет Средний возраст этих добровольцев составлял 25 (±1) ле т, рост 179 (±11) см, вес 70 (±13) кг, процент избыточного веса -1,7 (±8,3) %, содержание жира 13 (±3) кг Цифры в скобках представляют собой стандартные отклонения Процент избыточного веса был рассчитан исходя из индивидуального веса (IBW) с помощью средних точек интервала для среднего телосложения (MMF), приведенных в таблицах желательного веса Metropolitan Life Insurance Company % избыточного веса _ 1Ш ~ MMF -;і00Уо Содержание жира определяли по данным двух измерений бицепсов, трицепсов, подлопаточных и надвздошных кожных складок циркулем Наре е'а, проведенным в разные дни Исключались субъекты, постоянно потребляющие более 1-2 чашек кофе в день (более 100 200 мг кофеина) Не допускался прием добровольцами на время исследования никаких лекарств, за исключением испытуемых препаратов Все 6 добровольцев окончили весь курс исследований Использовавшиеся препараты А Препарат эфедрина - капсулы, содержащие 10, 20 или 40 мг эфедрин гидрохлорида В Препарат кофеина - капсулы, содержащие 100, 200 или 400 мг кофеина С Препарат, содержащий комбинации эфедрина и кофеина, - капсулы, приготовленные в со 10 27779 дают почти одинаковые результаты при проведении измерений на находящихся в покое людях в условиях теплового комфорта и стабильности Показано, что косвенная калориметрия дает очень точные результаты благодаря очень высокой воспроизводимости определения количества потребляемого кислорода и выделяющегося диоксида углерода Кроме того, сравнение результатов, полученных с помощью различных разновидностей косвенной калориметрии, свидетельствует о том, что использование вентилируемого зонта, маски и мундштука дает близкие по величине значения Установлено, что вариационный коэффициент для расхода энергии в покое, определенный описанным ниже способом с интервалами в один день и з одну неделю, равен соответственно 2,4 и 2,2% Расход энергии определяли методом косвенной калориметрии Выдыхаемый газ непрерывно анализировали на содержание кислорода и диоксид углерода с помо щью оксигенметра Codart Rapox и газоанализатора Beckman LB-1 Medical Принимали дыхательный процесс установившимся, содержание диоксида углерода в последней выдыхаемой фракции не менялось Выдыхаемый газ собирали в мешки Дугласа и анализировали на содержание кислорода и диоксида углерода с помощью газовых электродов Radiometer, соединенных с кислотно-щелочным анализатором (РНМ 71, Копенгаген, Дания) Обьем выдыхаемого газа определяли с помощью газометра Для получения точных результато в с низкими вариационными коэффициентами перед измерениями, а именно, перед каждым отбором пробы газа для анализа, газовые электроды калибровали с помощью стандартных газов известного состава Стандартные газы анализировали с помощью аппаратуры для микроизмерений Scholander'a, позволяющей проводить измерения с ошибкой менее 0,0005% Таким образом, ошибка определений при анализе выдыхаемого газа составляет ±0,1-0,2 % Показано, что использовавшаяся аппаратура при повторяющихся ежечасно измерениях дает вариационный коэффициент ' с ред не е зн ач е ни е с та н да р тн ая о ши б ка d) запись 10/200 означает, что композиция содержит 10 мг эфедрин гидрохлорида и 200 мг кофеина *'р означает статистическую разность между рассчитанным и фактическим (с поправкой на эффект плацебо) термогенными эффектами c) 3D