Спосіб отримання проміжних сполук, які застосовують для синтезу аналогів вітаміну d

1. Спосіб одержання сполуки загальної структури Va, Vb, VIIIa, VIIIb, XIVa, XIVb, XVIa, XVIb, відповідно, O H (13) C2 H OR1 ,Va 94568 R2O O (11) H UA H R1 O OR2 , Vb (19) (21) a200611527 (22) 23.03.2005 (24) 25.05.2011 (86) PCT/DK2005/000203, 23.03.2005 (31) 60/558,546 (32) 02.04.2004 (33) US (46) 25.05.2011, Бюл.№ 10, 2011 р. (72) ХАНСЕН ЕРІК ТОРНГАРД, DK, САБРО ТОМАС ПЕТЕР, DK, КЕЛВЕРЛІ МАРТІН ДЖОН, DK, ПЕДЕРСЕН ХЕНРІК, DK, ДЮССЕН ХАЙНЦЙОЗЕФ ВІЛЬГЕЛЬМ, DK (73) ЛЕО ФАРМА А/С, DK (56) CALVERLEY M J: "SYNTHESIS OF MC 903, A BIOLOGICALLY ACTIVE VITAMIN D METABOLITE ANALOGUE" TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 43, no. 20, 1987, pages 4609-4619 STEINMEYER ANDREAS ET AL: "Synthesis and biological activities of a new series of secosteroids: Vitamin D phosphonate hybrids" STEROIDS, vol. 66, no. 3-5, March 2001 (2001-03), pages 257-266 DAUBEN W G ET AL: "THE SYNTHESIS OF 25 OXO-25-PHOSPHAVITAMIN D-3" TETRAHEDRON LETTERS, vol. 30, no. 6, 1989, pages 677-680 M. A. BLANCHETTE ET AL: "HORNERWADSWORTH-EMMONS REACTIONS: USE OF LITHIUM CHLORIDE AND AN AMINE FOR BASE SENSITIVE COMPOUNDS" TETRAHEDRON LETTERS., vol. 25, no. 21, 1984, pages 2183-2186 RESUL B ET AL: "PHENYL-SUBSTITUTED PROSTAGLANDINS: POTENT AND SELECTIVE ANTIGLAUCOMA AGENTS" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 36, no. 2, 1993, pages 243-248 SOERENSEN, HANNE ET AL: "In vitro metabolism of Calcipotriol (MC 930), a vitamin D analog" BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, 39(2), 391-3 US 5247104 A (DELUCA ET AL), 21.09.1993 WO 87/00834 A (LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S), 12.02.1987 DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; OKAMOTO, MASATO ET AL: "Preparation of 1.alpha.,24dihydroxy-22(E)-dehydrovitamin D3 and its 2 3 94568 4 O O H H O O S O O S H H H OR1 R2 O H OR1 , VIIIa , XVIa O O H H O O S O O S H H H OR1 R2O H , VIIIb O H OR1 , XVIb де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою водень або захисну гідроксигрупу; причому спосіб включає в себе введення у взаємодію сполуки загальної структури IIIа, IIIb, VIа, VIb, ХІIIа, ХIIIb, XVa, XVb, відповідно, H O H H OR1 , XIVa O R2O H OR1 H , IIIa O H H R1O , XIVb R1O OR2 , IIIb 5 94568 6 O O H H O O S O O S H H H H OR1 R2 O OR1 , VIa O O H H O O S , XVa O O S H H H H OR1 R2 O , VIb O H OR1 , XVb де R1 і R2 такі, як указано вище, з фосфонатом загальної структури VII O O R3 O P O H R4 OR1 , XIIIa O H , VII де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою С1-20алкіл, галогенС1-20алкіл, гідроксіС1-20алкіл, С2-10алкеніл, С2-10алкініл, арС1-20алкіл, арС210алкеніл, арС2-10алкініл або арил, де арил являє собою ароматичний карбоциклічний цикл, який містить 6-20 атомів вуглецю, в присутності основи. 2. Спосіб за п. 1 одержання сполуки загальної структури Va O H H H R1 O , XIIIb R2O OR1 , Va де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою водень або захисну гідроксигрупу; причому спосіб включає в себе взаємодію сполуки загальної структури IIIа 7 94568 8 O O O R3 O H R4 H OR1 R2O , IIIa де R1 і R2 такі, як указано вище, з фосфонатом загальної структури VII O O R3 O P , VII де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою С1-20алкіл, галогенС1-20алкіл, гідроксіС1-20алкіл, С2-10алкеніл, С2-10алкініл, арС1-20алкіл, арС210алкеніл, арС2-10алкініл або арил, де арил являє собою ароматичний карбоциклічний цикл, який містить 6-20 атомів вуглецю, в присутності основи. 4. Спосіб за п. 1 одержання сполуки загальної структури XIVa O O P O H R4 , VII де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою С1-20алкіл, галогенС1-20алкіл, гідроксіС1-20алкіл, С2-10алкеніл, С2-10алкініл, арС1-20алкіл, арС210алкеніл, арС2-10алкініл або арил, де арил являє собою ароматичний карбоциклічний цикл, який містить 6-20 атомів вуглецю, в присутності основи. 3. Спосіб за п. 1 одержання сполуки загальної структури Vb O H OR1 , XIVa де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, причому спосіб включає в себе взаємодію сполуки загальної структури ХIIIа H O H H H R1 O OR2 , Vb де R1 і R2 є однаковими або різними і кожний являє собою водень або захисну гідроксигрупу; причому спосіб включає в себе взаємодію сполуки загальної структури IIIb O H H R1O OR2 , IIIb де R1 і R2 такі, як указано вище, з фосфонатом загальної структури VII OR1 , XIIIa де R1 такий, як указано вище, з фосфонатом загальної структури VII O O R3 O P O R4 , VII де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою С1-20алкіл, галогенС1-20алкіл, гідроксіС1-20алкіл, С2-10алкеніл, С2-10алкініл, арС1-20алкіл, арС210алкеніл, арС2-10aлкініл або арил, де арил являє собою ароматичний карбоциклічний цикл, який містить 6-20 атомів вуглецю, в присутності основи. 5. Спосіб за п. 1 одержання сполуки загальної структури XIVb 9 94568 O H H 10 ного металу і/або гідроксидом тетраалкіламонію як основою. 12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, де реакцію з фосфонатом загальної структури VII здійснюють при температурі в інтервалі 10-50 °С. 13. Спосіб одержання кальципотріолу або моногідрату кальципотріолу, що включає стадії: і) взаємодія сполуки загальної структури IIIа, IIIb, VIa, VIb, ХІIIа, ХIIIb, XVa або XVb, відповідно, O R1O , XIVb де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, причому спосіб включає в себе взаємодію сполуки загальної структури ХIIIb H H O H OR1 R2O , IIIa H O H H R1 O , XIIIb де R1 такий, як указано вище, з фосфонатом загальної структури VII O O R3 O P OR2 R1O , IIIb O O R4 , VII де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою С1-20алкіл, галогенС1-20алкіл, гідроксіС1-20алкіл, С2-10алкеніл, С2-10алкініл, арС1-20алкіл, арС210алкеніл, арС2-10алкініл або арил, де арил являє собою ароматичний карбоциклічний цикл, який містить 6-20 атомів вуглецю, в присутності основи. 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де R3 і R4 являють собою (С1-С6)алкіл. 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де R3 і R4 являють собою метил або етил. 8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, де R1 і R2 являють собою водень або (С1-С6)алкілсиліл. 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, де R1 і R2 являють собою водень або трет-бутилдиметилсиліл. 10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де реакцію з фосфонатом загальної структури VII здійснюють в умовах фазового перенесення. 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де реакцію з фосфонатом загальної структури VII здійснюють в умовах фазового перенесення в суміші толуолу або ксилолу і води з галогенідом тетраалкіламонію або гідросульфатом тетраалкіламонію як каталізатором фазового перенесення і з гідроксидом луж H O O S H H OR1 R2 O , VIa O H O O S H H R2 O OR1 , VІb 11 94568 O H H OR1 , XIIIa 12 де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою С1-20алкіл, галогенС1-20алкіл, гідроксіС1-20алкіл, С2-10алкеніл, С2-10алкініл, арС1-20алкіл, арС210алкеніл, арС2-10aлкініл або арил, де арил являє собою ароматичний карбоциклічний цикл, який містить 6-20 атомів вуглецю, у присутності основи; іі) перетворення одержаних сполук загальної структури Va, Vb, VIIIa, VIIIb, XIVa, XIVb, XVIa, XVIb, відповідно, за допомогою однієї або більше стадій у кальципотріол або моногідрат кальципотріолу. 14. Спосіб одержання кальципотріолу або моногідрату кальципотріолу за п. 13, що включає стадії: (і) взаємодія сполуки загальної структури IIIа O O H H H H R1 O , XIIIb O H O O S , IIIa де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою водень або захисну гідроксигрупу, з фосфонатом загальної структури VII O O R3 H OR1 R2O O P O H R4 OR1 , XVa O H O O S , VII де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою С1-20алкіл, галогенС1-20алкіл, гідроксіС1-20алкіл, С2-10алкеніл, С2-10алкініл, арС1-20алкіл, арС210алкеніл, арС2-10алкініл або арил, де арил являє собою ароматичний карбоциклічний цикл, який містить 6-20 атомів вуглецю, в присутності основи, з одержанням сполуки загальної структури Va O H H H H OR1 , XVb де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою водень або захисну гідроксигрупу, з фосфонатом загальної структури VII O O R3 O P O R4 , VII R2O OR1 , Va де R1 і R2 такі, як визначено вище; (іі) відновлення сполуки загальної структури Va прийнятним відновлювальним засобом з одержанням сполуки загальної структури ІХа або суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb 13 94568 14 OH O H H H R2 O H OR1 , ІХа OH H , IIIb де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою водень або захисну гідроксигрупу, з фосфонатом загальної структури VII O O R3 H OR2 R1O O P O R4 R2 O OR1 , ІХb де R1 і R2 такі, як визначено вище; (ііі) необов'язкове виділення сполуки загальної структури ІХа з суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb; (iv) фотоізомеризація сполуки загальної структури ІХа в сполуку загальної структури Ха , VII де R3 i R4 є однаковими або різними і являють собою С1-20алкіл, галогенС1-20алкіл, гідроксіС1-20алкіл, С2-10алкеніл, С2-10алкініл, арС1-20алкіл, арС210алкеніл, арС2-10алкініл або арил, де арил являє собою ароматичний карбоциклічний цикл, який містить 6-20 атомів вуглецю, в присутності основи, з одержанням сполуки загальної структури Vb O OH H H H H R1 O R1 O OR2 , Ха де R1 і R2 такі, як визначено вище; (v) коли R1 і/або R2 не є воднем, видалення захисної гідроксигрупи (груп) R1 і/або R2 сполуки загальної структури Ха, з одержанням кальципотріолу; і (vi) необов'язкова кристалізація кальципотріолу з суміші органічного розчинника і води з одержанням моногідрату кальципотріолу. 15. Спосіб одержання кальципотріолу або моногідрату кальципотріолу за п. 13, що включає стадії: (і) взаємодія сполуки загальної структури IIIb OR2 , Vb де R1 і R2 такі, як визначено вище; (іі) відновлення сполуки загальної структури Vb прийнятним відновлювальним засобом, з одержанням сполуки загальної структури Ха або суміші сполук загальної структури Ха і Хb OH H H R1 O OR2 , Ха 15 94568 OH H H 16 де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою С1-20алкіл, галогенС1-20алкіл, гідроксіС1-20алкіл, С2-10алкеніл, С2-10алкініл, арС1-20алкіл, арС210алкеніл, арС2-10алкініл або арил, де арил являє собою ароматичний карбоциклічний цикл, який містить 6-20 атомів вуглецю, в присутності основи, з одержанням сполуки загальної структури VIIIa і/або VIIIb O OR2 R1O , Хb де R1 і R2 такі, як визначено вище; (ііі) необов'язкове виділення сполуки загальної структури Ха з суміші сполук загальної структури Ха і Хb; (iv) коли R1 і/або R2 не є воднем, видалення захисної гідроксигрупи (груп) R1 і/або R2 сполуки загальної структури Ха з одержанням кальципотріолу; і (v) необов'язкова кристалізація кальципотріолу з суміші органічного розчинника і води з одержанням моногідрату кальципотріолу. 16. Спосіб одержання кальципотріолу або моногідрату кальципотріолу за п. 13, що включає стадії: (і) взаємодія сполуки загальної структури VIa і/або VIb H O O S H , VIIIa O H H H H H R2O OR1 , VIIIb де R1 і R2 такі, як визначено вище; (іі) нагрівання сполук загальної структури VIIIa і/або VIIIb вище 60 °С в присутності основи, з одержанням сполуки загальної структури Va H OR1 R2 O OR1 R2 O O O S O O O S H , VIa O O H H H O O S H H R2O OR1 R2 O , VIb де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою водень або захисну гідроксигрупу, з фосфонатом загальної структури VII O O R3 O P O R4 , VII OR1 , Va де R1 і R2 такі, як визначено вище; (ііі) відновлення сполуки загальної структури Va прийнятним відновлювальним засобом, з одержанням сполуки загальної структури ІХа або суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb 17 94568 18 OH O H H O O S H H H R2 O OR1 , ІХа OR1 R2 O , VIa OH O H H O O S H H H R2 O OR1 , ІХb де R1 і R2 такі, як визначено вище; (iv) необов'язкове виділення сполуки загальної структури ІХа з суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb; (v) фотоізомеризація сполуки загальної структури ІХа в сполуку загальної структури Ха OR1 R2 O , VIb де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою водень або захисну гідроксигрупу, з фосфонатом загальної структури VII O O R3 O P OH O R4 H H R1 O OR2 , Ха де R1 і R2 такі, як визначено вище; (vi) коли R1 і/або R2 не є воднем, видалення захисної гідроксигрупи (груп) R1 і/або R2 сполуки загальної структури Ха з одержанням кальципотріолу; і (vii) необов'язкова кристалізація кальципотріолу з суміші органічного розчинника і води з одержанням моногідрату кальципотріолу. 17. Спосіб одержання кальципотріолу або моногідрату кальципотріолу за п. 13, що включає стадії: (і) взаємодія сполуки загальної структури VIa і/або VIb , VII де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою С1-20алкіл, галогенС1-20алкіл, гідроксіС1-20алкіл, С2-10алкеніл, С2-10алкініл, арС1-20алкіл, арС210алкеніл, арС2-10aлкініл або арил, де арил являє собою ароматичний карбоциклічний цикл, який містить 6-20 атомів вуглецю, в присутності основи, з одержанням сполуки загальної структури VIIIa і/або VIIIb O H O O S H H R2 O OR1 , VIIIa 19 94568 20 OH O H H O O S O O S H H H OR1 R2O H , VIIIb де R1 і R2 такі, як визначено вище; (іі) відновлення сполуки загальної структури VIIIa і/або VIIIb прийнятним відновлювальним засобом в інертному розчиннику, з одержанням сполук загальної структури ХІаа і/або ХІbа або суміші сполук загальної структури ХІаа і/або ХІbа і ХІаb і/або XIbb R2 O OR1 , XIbb де R1 і R2 такі, як визначено вище; (ііі) необов'язкове виділення сполуки загальної структури ХІаа і/або ХІbа з реакційної суміші; (iv) нагрівання сполук загальної структури ХІаа і/або ХІbа вище 60 °С в присутності основи, з одержанням сполуки загальної структури ІХа OH OH H H H O O S H H R2 O OR1 R2 O , ХІаа OH OR1 , ІХа де R1 і R2 такі, як визначено вище; (v) необов'язкове виділення сполуки загальної структури ІХа з реакційної суміші; (vi) фотоізомеризація сполуки загальної структури ІХа в сполуку загальної структури Ха H O O S OH H H H H OR1 R2 O , ХІbа OH R1 O H O O S H H R2 O OR1 , ХІаb OR2 , Ха де R1 і R2 такі, як визначено вище; (vii) коли R1 і/або R2 не є воднем, видалення захисної гідроксигрупи (груп) R1 і/або R2 сполуки загальної структури Ха з одержанням кальципотріолу; і (viii) необов'язкова кристалізація кальципотріолу з суміші органічного розчинника і води з одержанням моногідрату кальципотріолу, де стадії (vi) і (vii) можуть здійснюватися в зворотному порядку. 18. Спосіб одержання кальципотріолу або моногідрату кальципотріолу за п. 13, що включає стадії: (і) взаємодія сполуки загальної структури ХІIIа 21 94568 22 (ііі) необов'язкова взаємодія сполуки загальної структури Va, де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, a R2 являє собою водень з прийнятним захисним засобом, з одержанням сполуки загальної структури Va, де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою захисну гідроксигрупу; (iv) відновлення сполуки загальної структури Va прийнятним відновлювальним засобом, з одержанням сполуки загальної структури ІХа або суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb O H H OH OR1 , XIIIa де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, з фосфонатом загальної структури VII O O R3 H H O P O R4 , VII де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою С1-20алкіл, галогенС1-20алкіл, гідроксіС1-20алкіл, С2-10алкеніл, С2-10алкініл, арС1-20алкіл, арС210алкеніл, арС2-10алкініл або арил, де арил являє собою ароматичний карбоциклічний цикл, який містить 6-20 атомів вуглецю, в присутності основи, з одержанням сполуки загальної структури XIVa R2 O OR1 , ІХа OH H H O H R2 O H OR1 , XIVa де R1 такий, як визначено вище; (іі) гідроксилювання сполуки загальної структури XIVa прийнятним гідроксилюючим засобом, з одержанням сполуки загальної структури Va OR1 , ІХb де R1 і R2 такі, як визначено вище; (v) необов'язкове виділення сполуки загальної структури ІХа з суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb; (vi) фотоізомеризація сполуки загальної структури ІХа в сполуку загальної структури Ха OH H O H H H R1 O R2O OR1 , Va де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, a R2 є воднем; OR2 , Ха де R1 і R2 такі, як визначено вище; (vii) коли R1 і/або R2 не є воднем, видалення захисної гідроксигрупи (груп) R1 і/або R2 сполуки загальної структури Ха з одержанням кальципотріолу; і (viii) необов'язкова кристалізація кальципотріолу з суміші органічного розчинника і води з одержанням моногідрату кальципотріолу. 23 94568 24 19. Спосіб одержання кальципотріолу або моногідрату кальципотріолу за п. 13, що включає стадії: (і) взаємодія сполуки загальної структури ХIIIb O H O H H H R2O R1 O , XIIIb де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, з фосфонатом загальної структури VII O O R3 O P O R4 , VII де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою С1-20алкіл, галогенС1-20алкіл, гідроксіС1-20алкіл, С2-10алкеніл, С2-10алкініл, арС1-20алкіл, арС210алкеніл, арС2-10алкініл або арил, де арил являє собою ароматичний карбоциклічний цикл, який містить 6-20 атомів вуглецю, в присутності основи, з одержанням сполуки загальної структури XIVb, де R1 такий, як визначено вище; (іі) фотоізомеризація сполуки загальної структури XIVb в сполуку загальної структури XIVa O OR1 , Va де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, a R2 є воднем; (iv) необов'язкова взаємодія сполуки загальної структури Va, де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, a R2 являє собою водень з прийнятним захисним засобом, з одержанням сполуки загальної структури Va, де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою захисну гідроксигрупу; (v) відновлення сполуки загальної структури Va прийнятним відновлювальним засобом, з одержанням сполуки загальної структури ІХа або суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb OH H H R2 O OR1 , ІХа OH H H H H OR1 , XIVa де R1 такий, як визначено вище; (ііі) гідроксилювання сполуки загальної структури XIVa прийнятним гідроксилюючим засобом, з одержанням сполуки загальної структури Va R2 O OR1 , ІХb де R1 і R2 такі, як визначено вище; (vi) необов'язкове виділення сполуки загальної структури ІХа з суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb; (vii) фотоізомеризацію сполуки загальної структури ІХа в сполуку загальної структури Ха 25 94568 26 в присутності основи, з одержанням сполуки загальної структури XVIa і/або XVIb OH O H H H O O S OR2 R1 O H , Ха де R1 і R2 такі, як визначено вище; (viii) коли R1 і/або R2 не є воднем, видалення захисної гідроксигрупи (груп) R1 і/або R2 сполуки загальної структури Ха з одержанням кальципотріолу; і (іх) необов'язкова кристалізація кальципотріолу з суміші органічного розчинника і води з одержанням моногідрату кальципотріолу. 20. Спосіб одержання кальципотріолу або моногідрату кальципотріолу за п. 13, що включає стадії: (і) взаємодія сполуки загальної структури XVa і/або XVb H OR1 , XVIa O H O O S H H O H O OR1 , XVIb де R1 такий, як визначено вище; (іі) нагрівання сполук загальної структури XVIa і/або XVIb вище 60 °С в присутності основи, з одержанням сполуки загальної структури XIVa H O S H OR1 O , XVa H O H H O O S H H OR1 OR1 , XVb де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, з фосфонатом загальної структури VII O O R3 , XIVa де R1 такий, як визначено вище; (ііі) гідроксилювання сполуки загальної структури XIVa прийнятним гідроксилюючим засобом, з одержанням сполуки загальної структури Va O O P H O H R4 , VII де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою С1-20алкіл, галогенС1-20алкіл, гідроксіС1-20алкіл, С2-10aлкеніл, С2-10алкініл, арС1-20алкіл, арС210алкеніл, арС2-10алкініл або арил, де арил являє собою ароматичний карбоциклічний цикл, який містить 6-20 атомів вуглецю, R2O OR1 , Va 27 94568 де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, a R2 є воднем; (iv) необов'язкова взаємодія сполуки загальної структури Va, де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, a R2 являє собою водень, з прийнятним захисним засобом, з одержанням сполуки загальної структури Va, де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою захисну гідроксигрупу; (v) відновлення сполуки загальної структури Va прийнятним відновлювальним засобом, з одержанням сполуки загальної структури ІХа або суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb OH H H R2 O OR1 , ІХа OH H 28 де R1 і R2 такі, як визначено вище; (viii) коли R1 і/або R2 не є воднем, видалення захисної гідроксигрупи (груп) R1 і/або R2 сполуки загальної структури Ха з одержанням кальципотріолу; і (іх) необов'язкова кристалізація кальципотріолу з суміші органічного розчинника і води з одержанням моногідрату кальципотріолу. 21. Спосіб за будь-яким з пп. 13-20, де R3 і R4 являють собою (С1-С6)алкіл. 22. Спосіб за будь-яким з пп. 13-20, де R3 і R4 являють собою метил або етил. 23. Спосіб за будь-яким з пп. 13-22, де R1 і R2 являють собою водень або (С1-С6)алкілсиліл. 24. Спосіб за будь-яким з пп. 13-22, де R1 і R2 являють собою водень або трет-бутилдиметилсиліл. 25. Спосіб за будь-яким з пп. 13-24, де реакцію з фосфонатом загальної структури VII здійснюють в умовах фазового перенесення. 26. Спосіб за будь-яким з пп. 13-24, де реакцію з фосфонатом загальної структури VII здійснюють в умовах фазового перенесення в суміші толуолу або ксилолу і води з галогенідом тетраалкіламонію або гідросульфатом тетраалкіламонію як каталізатором фазового перенесення і з гідроксидом лужного металу і/або гідроксидом тетраалкіламонію як основою. 27. Спосіб за будь-яким з пп. 13-26, де реакцію з фосфонатом загальної структури VII здійснюють при температурі в інтервалі 10-50 °С. 28. Сполука загальної структури VII O O R3 H O P O R4 R2 O OR1 , ІХb де R1 і R2 такі, як визначено вище; (vi) необов'язкове виділення сполуки загальної структури ІХа з суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb; (vii) фотоізомеризація сполуки загальної структури ІХа в сполуку загальної структури Ха OH H H R1 O OR2 , Ха , VII де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою С1-20алкіл, галогенС1-20алкіл, гідроксіС1-20алкіл, С2-10алкеніл, С2-10aлкініл, арС1-20алкіл, арС210aлкеніл, арС2-10алкініл або арил, де арил являє собою ароматичний карбоциклічний цикл, який містить 6-20 атомів вуглецю, за умови, що сполука не є діетиловим ефіром (2-циклопропіл-2оксоетил)фосфонової кислоти. 29. Застосування діетилового ефіру (2циклопропіл-2-оксоетил)фосфонової кислоти у виробництві кальципотріолу або моногідрату кальципотріолу. 30. Застосування сполуки за п. 29 у виробництві кальципотріолу або моногідрату кальципотріолу. 29 94568 30 Даний винахід стосується нових проміжних сполук, які є застосовними в синтезі кальципотриолу {(5Z, 7Е, 22Е, 24S)-24-циклопропіл-9,10секохолу-5,7,10 (19), 22-тетраєн-1-3-24-триол} і способів його отримання. Крім того, даний винахід стосується застосування проміжних сполук, отриманих вказаними способами для отримання кальципотриолу або моногідрату кальципотриолу. Кальципотриол або кальципотриєн (структура І) [CAS 112965-21-6] демонструє високу активність при інгібуванні небажаної проліферації епідерма льних кератиноцитів [F.A.C.M. Castelijins, M.J. Gerritsen, I.M.J.J. van Vlijmen-Willems, P.J. van Еrp, P.C.M. van de Kerkhof; Acta Derm. Venereol. 79, 11, 1999]. Ефективність кальципотриолу (Іа) і моногідрату кальципотриолу (Іb) при лікуванні псоріазу була показана в ряді клінічних випробувань [D.M. Ashcroft et al; Brit. Med. J. 320, 963-67, 2000] і кальципотриол в цей час застосовується в деяких промислових лікарських готових формах. Ключовою стадією в синтезі кальципотриолу або проміжних сполук, застосовних для синтезу кальципотриолу, є приєднання бічного ланцюга циклопропіленону до CD-циклу прийнятних попередників, які були описані, за допомогою реагенту Віттіга IV. Наприклад, в промисловому синтезі кальципотриолу циклопропіл, що містить бічний ланцюг фосфорану IV взаємодіє з альдегідом IIIа в реакції Віттіга з отриманням енону Va, де R1 і R2 являють собою трет-бутилдиметилсиліл [дивіться, наприклад, WO 87/00834 або M.J. Calverley; Tetrahedron, 43 (20), 4609-19, 1987]. Потім кальципотриол отримують з ключової проміжної сполуки Va відновленням С-24 спирту з подальшими фотоізомеризацією і видаленням силільних захисних груп. Способи Віттіга з використанням фосфорану IV мають ряд недоліків, особливо при крупномасштабному синтезі: a) Під час реакції утворення С=С-зв'язку як побічний продукт утворюється трифенілфосфіноксид, який важко видалити з реакційної суміші. Утворення трифенілфосфіноксиду в цей час включає додаткову хроматографічну стадію до способу, викладеному вище; b) Крім того, для реакції Віттіга необхідні температури реакції вище 95°С внаслідок низької реа кційної здатності фосфорану IV. Більш низькі температури реакції були б переважними при промисловому способі. Задачею даного винаходу є розробка альтернативного способу, який міг би подолати одну або декілька з різних проблем і недоліків, описаних вище. Даний винахід, таким чином, стосується нового способу, який можна провести при більш низькій температурі і який дозволяє уникнути трудомістке хроматографічне видалення трифенілфосфіноксиду для отримання проміжних сполук, 31 94568 застосовних для синтезу кальципотриолу, таких як енон загальної структури Va. Суть винаходу Несподівано було виявлено, що сполука загальної структури IIа, , в якій атом вуглецю, помічений зірочкою, або сполучений одинарним зв'язком з атомом вуглецю фрагмента аналога вітаміну D при С-17, або з фрагментом попередника для синтезу аналога вітаміну D при аналогічному положенні С-17, може взаємодіяти з фосфонатом загальної структури VII, , 32 в якій R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкеніл, алкініл, аралкіл, аралкеніл, аралкініл або арил, кожний з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, аралкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, алкенілу, алкінілу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, арилу, оксо, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілокси, галогену, алкокси, карбокси, сульфо або гідрокси, в присутності основи, з отриманням сполуки загальної структури II, , в якій атом вуглецю, помічений зірочкою, або сполучений одинарним зв'язком з атомом вуглецю фрагмента аналога вітаміну D при С-17, або з фрагментом попередника для синтезу аналога вітаміну D при аналогічному положенні С-17. Відповідно, сполуки загальної структури IIIа, IIIb, VIa, VIb, ХIIIа, ХIIIb, XVa, XVb або ІХХ, 33 де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою водень або захисну гідроксигрупу, і де R5 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, може взаємодіяти з фосфонатом загальної структури VII, 94568 34 в якій R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкеніл, алкініл, аралкіл, аралкеніл, аралкініл або арил, кожний з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, аралкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, алкенілу, алкінілу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, арилу, оксо, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілокси, галогену, алкокси, карбокси, сульфо або гідрокси, в присутності основи, з отриманням сполуки загальної структури Va, Vb, VIlla, VIIIb, XlVa, XlVb, XVIa, XVIb або XX, відповідно, 35 94568 36 37 де R1, R2 i R5 такі, як описано вище. Даний спосіб, який також називається реакцією Вадсворта-Еммонса, Віттіга-Хорнера або Хорнера-Еммонса-Вадсворта, має декілька переваг в порівнянні із застосуванням фосфоранового реагенту IV: а) Реагент загальної структури VII є більш реакційноздатним, ніж відповідний фосфоран, що дозволяє здійснити застосування м'яких умов реакції, таких як низька температура, звичайно нижче 35°С; b) Фосфоровмісний продукт реакції являє собою фосфатний складний ефір і, отже, розчинний у воді, на відміну від трифенілфосфіноксиду, який спрощує його відділення від енонів Va, Vb, VIlla, VIIIb, XlVa, XlVb, XVIa, XVIb або XX; c) Реакція Віттіга-Хорнера є більш трансселективною, що приводить до кращого виходу і поліпшеної чистоти необхідних продуктів Va, Vb, VIlla, VIllb, XlVa, XlVb, XVIa, XVIb або XX. У першому аспекті даний винахід стосується способу, що включає взаємодію сполуки загальної структури Illа, Illb, VIa, VIb, ХIllа, ХIllb, XVa, XVb або ІХХ, як указано вище, з фосфонатом загальної структури VII з отриманням сполуки загальної структури Va, Vb, VIlla, VIllb, XlVa, XlVb, XVIa, XVIb або XX, як указано вище. У одному іншому аспекті даний винахід стосується сполуки загальної структури Vb, в якій R1 і R2 є однаковими або різними і кожний являє собою захисну гідроксигрупу, або R1 являє собою водень, a R2 являє собою захисну гідроксигрупу, або R2 являє собою водень, a R1 являє собою захисну гідроксигрупу. У ще одному аспекті даний винахід стосується 20 (R), 1(S), 3(R)-біс(трет-бутилдиметилсилілокси)20-(3'-циклопропіл-3'-оксопроп-1'(Е)-еніл)-9,10секопрегна-5(2), 7(Е), 10(19)-триєну. У ще одному аспекті даний винахід стосується сполуки загальної структури XlVa, в якій R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, за умови, що R1 не може бути трет-бутилдиметилсилілом. У ще одному аспекті даний винахід стосується сполуки загальної структури XlVb, в якій R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу. У ще одному аспекті даний винахід стосується сполуки загальної структури VII, в якій R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкеніл, алкініл, аралкіл, аралкеніл, аралкініл або арил, кожний з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, аралкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, алкенілу, алкінілу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, арилу, оксо, алкокси 94568 38 карбонілу, алкілкарбонілокси, галогену, алкокси, карбокси, сульфо або гідрокси, за умови, що ця сполука не є діетиловим складним ефіром (2циклопропіл-2-оксоетил)фосфонової кислоти. У ще одному аспекті даний винахід стосується сполуки загальної структури Illа, в якій R1 і R2 є однаковими або різними і кожний являє собою водень або захисну гідроксигрупу, при умовах, що R1 і R2 не можуть обидва бути третбутилдиметилсилілом, трет-бутилдифенілсилілом або триізопропілсилілом; при додатковій умові, що, коли R2 являє собою трет-бутилдиметилсиліл, R1 не може бути трет-бутилдифенілсилілом. У ще одному аспекті даний винахід стосується сполуки загальної структури Illb, в якій R1 являє собою захисну гідроксигрупу, a R2 являє собою водень або захисну гідроксигрупу; або R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, a R2 являє собою захисну гідроксигрупу, виключаючи ацетил; за умови, що R1 і R2 не можуть обидва бути трет-бутилдиметилсилілом. У ще одному аспекті даний винахід стосується сполуки загальної структури VIa або VIb, в яких R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою водень або захисну гідроксигрупу, за умови, що R1 і R2 не можуть обидва бути третбутилдиметилсилілом. У ще одному аспекті даний винахід стосується сполуки загальної структури ХIllа, в якій R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, виключаючи трет-бутилдиметилсиліл. У ще одному аспекті даний винахід стосується сполуки загальної структури ХIllb, в якій R1 являє собою захисну гідроксигрупу, виключаючи третбутилдиметилсиліл . У ще одному аспекті даний винахід стосується сполуки загальної структури XVa або XVb, в яких R1 являє собою захисну гідроксигрупу, виключаючи трет-бутилдиметилсиліл, триізопропілсиліл, ацетил або триетилсиліл. У ще одному аспекті даний винахід стосується сполуки загальної структури XX, в якій R5 являє собою водень або захисну гідроксигрупу. У ще одному аспекті даний винахід стосується сполуки загальної структури XXIа, , де R5 і R6 є однаковими або різними і являють собою водень або захисну гідроксигрупу, за умови, що, коли R5 є воднем, R6 не є третбутилдиметилсилілом, і, коли R5 є бензоатом, R6 не є трет-бутилдиметилсилілом або воднем. У ще одному аспекті даний винахід стосується сполуки загальної структури XXII, 39 94568 40 де R6 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, виключаючи трет-бутилдиметилсиліл. У ще одному аспекті даний винахід стосується сполуки загальної структури ХХIllb, де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою водень або захисну гідроксигрупу і де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкеніл, алкініл, аралкіл, аралкеніл, аралкініл або арил, кожний з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, аралкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, алкенілу, алкінілу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, арилу, оксо, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілокси, галогену, алкокси, карбокси, сульфо або гідрокси. У ще одному аспекті даний винахід стосується сполуки загальної структури XVIa або XVIb, де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу. У ще одному додатковому аспекті даний винахід стосується застосування сполуки, такої як сполука загальної формули Vb, XlVa, XlVb, VII, IIlla, Illb, VIa, VIb, XIlla, XIllb, XVa, XVb, XX, XXIa, XXII, XXIIIb або Va, як визначено вище, як проміжний продукт у виробництві кальципотриолу або моногідрату кальципотриолу. У додатковому аспекті даний винахід стосується способу отримання кальципотриолу або моногідрату кальципотриолу, причому спосіб включає стадії: (і) взаємодію сполуки загальної структури Illa, де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою водень або захисну гідроксигрупу, з фосфонатом загальної структури VII, де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкеніл, алкініл, аралкіл, аралкеніл, аралкініл або арил, кожний з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, аралкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, алкенілу, алкінілу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, арилу, оксо, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілокси, галогену, алкокси, карбокси, сульфо або гідрокси, в присутності основи, 41 94568 42 з отриманням сполуки загальної структури Va, де R1 і R2 такі, як визначено вище; (іі) відновлення сполуки загальної структури Va прийнятним відновлювальним засобом з отри манням сполуки загальної структури ІХа або суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb, де R1 і R2 такі, як визначено вище; (ііі) необов'язкове відділення сполуки загальної структури ІХа з суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb; (iv) фотоізомеризація сполуки загальної структури ІХа в сполуку загальної структури Ха, У ще одному додатковому аспекті даний винахід стосується способу отримання кальципотриолу або моногідрату кальципотриолу, причому спосіб включає стадії: (і) взаємодія сполуки загальної структури Illb, де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою водень або захисну гідроксигрупу, з фосфонатом загальної структури VII, де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкеніл, алкініл, аралкіл, аралкеніл, аралкініл або арил, кожний з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, аралкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, алкенілу, алкінілу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, арилу, оксо, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілокси, галогену, алкокси, карбокси, сульфо або гідрокси, в присутності основи з отриманням сполуки загальної структури Vb, де R1 і R2 такі, як визначено вище; (іі) відновлення сполуки загальної структури Vb прийнятним відновлювальним засобом з отриманням сполуки загальної структури Ха або суміші сполук загальної структури Ха і Хb, де R1 і R2 такі, як визначено вище; (v) коли R1 і/або R2 не є воднем, видалення захисної гідроксигрупи (груп) R1 і/або R2 сполуки загальної структури Ха з отриманням кальципотриолу; і (vi) необов'язкова кристалізація кальципотриолу з суміші органічного розчинника і води з отриманням моногідрату кальципотриолу. де R1 і R2 такі, як визначено вище; 43 (ііі) необов'язкове відділення сполуки загальної структури Ха з суміші сполук загальної структури Ха і Хb; (iv) коли R1 і/або R2 не є воднем, видалення захисної гідроксигрупи (груп) R1 і/або R2 сполуки загальної структури Ха з отриманням кальципотриолу; і (vi) необов'язкова кристалізація кальципотриолу з суміші органічного розчинника і води з отриманням моногідрату кальципотриолу. У ще одному додатковому аспекті даний винахід стосується способу отримання кальципотриолу або моногідрату кальципотриолу, причому спосіб включає стадії: (і) взаємодія сполуки загальної структури VIa і/або VIb, де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою водень або захисну гідроксигрупу, з фосфонатом загальної структури VII, де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкеніл, алкініл, аралкіл, аралкеніл, аралкініл або арил, кожний з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, аралкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, алкенілу, алкінілу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, арилу, оксо, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілокси, галогену, алкокси, карбокси, сульфо або гідрокси, в присутності основи з отриманням сполуки загальної структури VIlla і/або VIllb, де R1 і R2 такі, як визначено вище; (іі) нагрівання сполук загальної структури VIlla і/або VIllb вище за 60°Св присутності основи, з отриманням сполуки загальної структури Va, де R1 і R2 такі, як визначено вище; (ііі) відновлення сполуки загальної структури Va прийнятним відновлювальним засобом з отриманням сполуки загальної структури ІХа або суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb, де R1 і R2 такі, як визначено вище; 94568 44 (iv) необов'язкове відділення сполуки загальної структури ІХа з суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb; (v) фотоізомеризація сполуки загальної структури ІХа в сполуку загальної структури Ха, де R1 і R2 такі, як визначено вище; (vi) коли R1 і/або R2 не є воднем, видалення захисної гідроксигрупи (груп) R1 і/або R2 сполуки загальної структури Ха з отриманням кальципотриолу; і (vii) необов'язкова кристалізація кальципотриолу з суміші органічного розчинника і води з отриманням моногідрату кальципотриолу. У ще одному додатковому аспекті даний винахід стосується способу отримання кальципотриолу або моногідрату кальципотриолу, причому спосіб включає стадії: (і) взаємодія сполуки загальної структури VIa і/або VIb, де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою водень або захисну гідроксигрупу, з фосфонатом загальної структури VII, де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкеніл, алкініл, аралкіл, аралкеніл, аралкініл або арил, кожний з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, аралкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, алкенілу, алкінілу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, арилу, оксо, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілокси, галогену, алкокси, карбокси, сульфо або гідрокси, в присутності основи, з отриманням сполуки загальної структури VIlla і/або VIllb, де R1 і R2 такі, як визначено вище; (іі) відновлення сполук загальної структури VIlla і/або VIllb прийнятним відновлювальним засобом в інертному розчиннику з отриманням сполук загальної структури ХІаа і/або ХІbа або суміші сполук загальної структури ХІаа і/або ХІbа і ХІаb і/або XIbb, 45 де R1 і R2 такі, як визначено вище; (ііі) необов'язкове відділення сполук загальної структури ХІаа і/або ХІbа з реакційної суміші; (iv) нагрівання сполук загальної структури ХІаа і/або ХІbа вище за 60°Св присутності основи, з отриманням сполуки загальної структури ІХа, де R1 і R2 такі, як визначено вище; (v) необов'язкове відділення сполуки загальної структури ІХа з реакційної суміші; (vi) фотоізомеризація сполуки загальної структури ІХа в сполуку загальної структури Ха, де R1 і R2 такі, як визначено вище; (vii) коли R1 і/або R2 не є воднем, видалення захисної гідроксигрупи (груп) R1 і/або R2 сполуки загальної структури Ха з отриманням кальципотриолу; і (viii) необов'язкова кристалізація кальципотриолу з суміші органічного розчинника і води з отриманням моногідрату кальципотриолу; де стадії (vi) і (vii) можуть здійснюватися в зворотному порядку. У ще одному додатковому аспекті даний винахід стосується способу отримання кальципотриолу або моногідрату кальципотриолу, причому спосіб включає стадії: (і) взаємодія сполуки загальної структури ХIIIа, де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, з фосфонатом загальної структури VII, де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкеніл, алкініл, аралкіл, аралкеніл, аралкініл або арил, кожний з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, аралкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, алкенілу, алкінілу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, арилу, оксо, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілокси, галогену, алкокси, карбокси, сульфо або гідрокси, в присутності основи з отриманням сполуки загальної структури XlVa, де R1 такий, як визначено вище; (іі) гідроксилювання сполуки загальної структури XlVa прийнятним гідроксилюючим засобом з отриманням сполуки загальної структури Va, де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, a R2 являє собою водень; (ііі) необов'язкова взаємодія сполуки загальної структури Va, де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, a R2 являє собою водень з прийнятним захисним засобом з отриманням сполуки 94568 46 загальної структури Va, де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою захисну гідроксигрупу; (iv) відновлення сполуки загальної структури Va прийнятним відновлювальним засобом з отриманням сполуки загальної структури ІХа або суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb, де R1 і R2 такі, як визначено вище; (v) необов'язкове відділення сполуки загальної структури ІХа з суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb; (vi) фотоізомеризація сполуки загальної структури ІХа в сполуку загальної структури Ха, де R1 і R2 такі, як визначено вище; (vii) коли R1 і/або R2 не є воднем, видалення захисної гідроксигрупи (груп) R1 і/або R2 сполуки загальної структури Ха з отриманням кальципотриолу; і (viii) необов'язкова кристалізація кальципотриолу з суміші органічного розчинника і води з отриманням моногідрату кальципотриолу. У ще одному додатковому аспекті даний винахід стосується способу отримання кальципотриолу або моногідрату кальципотриолу, причому спосіб включає стадії: (і) взаємодія сполуки загальної структури ХIIIb, де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, з фосфонатом загальної структури VII, де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкеніл, алкініл, аралкіл, аралкеніл, аралкініл або арил, кожний з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, аралкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, алкенілу, алкінілу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, арилу, оксо, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілокси, галогену, алкокси, карбокси, сульфо або гідрокси, в присутності основи, з отриманням сполуки загальної структури XlVb, де R1 такий, як визначено вище; (іі) фотоізомеризація сполуки загальної структури XlVb в сполуку загальної структури XlVa, де R1 такий, як визначено вище; (ііі) гідроксилювання сполуки загальної структури XlVa прийнятним гідроксилюючим засобом з отриманням сполуки загальної структури Va, де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, a R2 являє собою водень; 47 (iv) необов'язкова взаємодія сполуки загальної структури Va, де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, a R2 являє собою водень, з прийнятним захисним засобом з отриманням сполуки загальної структури Va, де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою захисну гідроксигрупу; (у) відновлення сполуки загальної структури Va прийнятним відновлювальним засобом з отриманням сполуки загальної структури ІХа або суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb; де R1 і R2 такі, як визначено вище; (vi) необов'язкове відділення сполуки загальної структури ІХа з суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb; (vii) фотоізомеризація сполуки загальної структури ІХа в сполуку загальної структури Ха, де R1 і R2 такі, як визначено вище; (viii) коли R1 і/або R2 не є воднем, видалення захисної гідроксигрупи (груп) R1 і/або R2 сполуки загальної структури Ха з отриманням кальципотриолу; і (іх) необов'язкова кристалізація кальципотриолу з суміші органічного розчинника і води з отриманням моногідрату кальципотриолу. У ще одному додатковому аспекті даний винахід стосується способу отримання кальципотриолу або моногідрату кальципотриолу, причому спосіб включає стадії: (і) взаємодія сполуки загальної структури XVa і/або XVb, де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, з фосфонатом загальної структури VII, де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкеніл, алкініл, аралкіл, аралкеніл, аралкініл або арил, кожний з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, аралкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, алкенілу, алкінілу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, арилу, оксо, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілокси, галогену, алкокси, карбокси, сульфо або гідрокси, в присутності основи, з отриманням сполуки загальної структури XVIa і/або XVIb, де R1 такий, як визначено вище; (іі) нагрівання сполук загальної структури XVIa і/або XVIb вище 60°С в присутності основи, з отриманням сполуки загальної структури XlVa, де R1 такий, як визначено вище; (ііі) гідроксилювання сполуки загальної структури XlVa прийнятним гідроксилюючим засобом з отриманням сполуки загальної структури Va, 94568 48 де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, a R2 являє собою водень; (iv) необов'язкова взаємодія сполуки загальної структури Va, де R1 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, a R2 являє собою водень, з прийнятним захисним засобом з отриманням сполуки загальної структури Va, де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою захисну гідроксигрупу; (v) відновлення сполуки загальної структури Va прийнятним відновлювальним засобом з отриманням сполуки загальної структури ІХа або суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb, де R1 і R2 такі, як визначено вище; (vi) необов'язкове відділення сполуки загальної структури ІХа з суміші сполук загальної структури ІХа і ІХb; (vii) фотоізомеризація сполуки загальної структури ІХа в сполуку загальної структури Ха, де R1 і R2 такі, як визначено вище; (viii) коли R1 і/або R2 не є воднем, видалення захисної гідроксигрупи (груп) R1 і/або R2 сполуки загальної структури Ха з отриманням кальципотриолу; і (іх) необов'язкова кристалізація кальципотриолу з суміші органічного розчинника і води з отриманням моногідрату кальципотриолу. У ще одному додатковому аспекті даний винахід стосується способу отримання кальципотриолу або моногідрату кальципотриолу, причому спосіб включає стадії: (і) взаємодія сполуки загальної структури ІХХ, де R5 являє собою водень або захисну гідроксигрупу, з фосфонатом загальної структури VII, де R3 і R4 є однаковими або різними і являють собою алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкеніл, алкініл, аралкіл, аралкеніл, аралкініл або арил, кожний з яких є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з алкілу, аралкілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, алкенілу, алкінілу, аралкілу, аралкенілу, аралкінілу, арилу, оксо, алкоксикарбонілу, алкілкарбонілокси, галогену, алкокси, карбокси, сульфо або гідрокси, в присутності основи, з отриманням сполуки загальної структури XX, де R5 такий, як визначено вище; (іі) відновлення сполуки загальної структури XX прийнятним відновлювальним засобом з отриманням сполуки загальної структури XXIа або суміші сполук загальної структури XXIа і XXIb, де R5 такий, як визначено вище, а R6 являє собою водень; 49 94568 50 (ііі) необов'язкове відділення сполуки загальної структури XXIа з суміші сполук загальної структури XXIа і XXIb; (iv) захист алільної гідроксигрупи сполуки загальної структури XXIа з прийнятним захисним гідроксиреагентом з отриманням загальної структури XXIа, де R6 являє собою захисну гідроксигрупу, a R5 такий, як визначено вище; (v) коли R5 не є воднем, видалення захисної гідроксигрупи R5 сполуки загальної структури XXIа, з отриманням сполуки загальної структури XXIа, де R5 являє собою водень; (vi) окислення гідроксигрупи сполуки загальної структури XXIа прийнятним окислювальним засобом з отриманням сполуки загальної структури XXII, де R6 такий, як визначено вище; (vii) сполучення сполуки загальної структури XXII з реагентом Віттіга ХХIIIа або реагентом Віттіга Хорнера ХХІXXIІІb, де R1 і R2 являють собою водень або захисну гідроксигрупу, і де R3 і R4 такі, як визначено вище; в присутності основи з отриманням сполуки загальної структури XXIVa, (хі) необов'язкова кристалізація кальципотриолу з суміші органічного розчинника і води з отриманням моногідрату кальципотриолу. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Визначення Як використаний в цьому документі термін "аналог вітаміну D" означає будь-яке похідне вітаміну D2 або D3, такого як 1, 25дигідроксивітамін D2 або 1, 25-дигідроксивітамін D3, включаючи похідні, в яких одне або більше з кілець А, С або D модифіковані і/або де бічний ланцюг, приєднаний до С-17, відрізняється від природного вітаміну D2 або D3. Приклади аналогів вітаміну D можна знайти, наприклад, в ["Vitamin D", D. Feldman, Ed., Academic Press, San Diego, USA, 1997] і [G.-D. Zhu et al., Chem. Rev. 1995, 95, 1877-1952] і посиланнях, приведених в цих документах, і включають захищений або незахищений гідроксикальципотриол і ізомери і похідні кальципотриолу. Як використаний в цьому документі термін "аналог фрагмента вітаміну D" означає С-17 радикал аналога вітаміну D, як визначено вище, без бічного ланцюга, звичайно приєднаного по С-17. Приклади аналогів фрагментів вітаміну D представлені структурами А, В, С, D, E, F, G, Н; де С17 аналогічні положення в значенні даного вина де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою водень або захисну гідроксигрупу і де R6 такий, як визначено вище; (viii) коли R6 не є воднем, видалення захисної гідроксигрупи R6 сполуки загальної структури XXIVa; (іх) необов'язкове відділення сполуки загальної структури XXIVa; (х) коли R1 і R2 не є воднем, видалення захисної гідроксигрупи (груп) R1 і R2 сполуки загальної структури XXIVa з отриманням кальципотриолу; і 51 ходу вказані нижче; і де R1 і R2 є однаковими або різними і являють собою водень або захисну Як використаний в цьому документі вираз "попередник для синтезу аналога вітаміну D" означає будь-яку молекулу, застосовну в синтезі похідного вітаміну D, як визначено вище, таку як вихідна речовина або проміжний продукт, де частина мо 94568 52 гідроксигрупу. лекули-попередника стає включеною в кінцевий аналог вітаміну D. Приклади включають, але не обмежуючись, стероїдні циклічні системи, такі як ергостерин, холестерин або 7-дегідрохолестерин або похідні CD-циклів стероїдів, такі як кетон Грю 53 94568 54 ндмана або похідні кетон Грюндмана. Приклади попередників для синтезу аналога вітаміну D можна знайти, наприклад, в [G.-D. Zhu et al., Chem. Rev. 1995, 95, 1877-1952] і посиланнях, приведених в цьому документі. Приклади конкретних похі дних CD-циклів стероїдів, які є особливо застосовними, являють собою циклічні структури М і N, приведені нижче, в яких PG являє собою водень або захисну групу водню, як визначено нижче. Мають на увазі, що С-17 аналогічне положення такого попередника означає атом вуглецю вказаного попередника, який буде відповідати С-17 вуглецевому атому в кінцевому аналогу вітаміну D або кальципотриолі. Як використаний в цьому документі вираз "фрагмент попередника для синтезу аналога вітаміну D" означає радикал попередника для синтезу аналога вітаміну D, як визначено вище. Наприклад, фрагмент попередника для синтезу аналога вітаміну D може являти собою фрагмент циклічної системи стероїду, який може бути представлений структурою Q або R, в якій С-17 аналогічні положення відносно сполук даного винаходу вказані нижче. Інші приклади фрагментів попередника для синтезу аналога вітаміну D являють собою фрагменти похідних CD-циклів стероїдів, які можуть, наприклад, бути представлені структурою О або Р, в якій вказані С-17 аналогічні положення відносно сполук даного винаходу і, де PG таке, як визначено вище. Як використано в цьому документі, "захисна гідроксигрупа" являє собою будь-яку групу, яка утворює похідне, що є стабільним в умовах запланованих реакцій, де вказана захисна гідроксигрупа може бути селективно видалена реагентами, які не атакують регенеровану гідроксигрупу. Вказане похідне може бути отримане селективною реакцією захисного гідроксизасобу з гідроксигрупою. Силільні похідні, наприклад, триалкілсиліл, такі як трет-бутилдиметилсиліл, триметилсиліл, триетилсиліл, дифенілметилсиліл, триізопропілсиліл, третбутилдифенілсиліл, утворюючі силілові ефіри, є прикладами захисних гідроксигруп. Силілхлориди, такі як трет-бутилдиметилсилілхлорид (TBSC1), триметилсилілхлорид, триетилсилілхлорид, дифенілметилсилілхлорид, триізопропілсилілхлорид і трет-бутилдифенілсилілхлорид являють собою приклади захисних гідроксизасобів. Силілхлориди, наприклад, взаємодіють з гідроксигрупою (групами) в присутності основи, такої як імідазол. Фторид водню, такий як водний HF в ацетонітрилі або фторид тетра-н-бутиламонію є прикладами реагентів, які можуть видаляти силільні групи. Інші захисні гідроксигрупи включають простий ефір, такий 55 як тетрагідропіранільний (ТГП) ефір, бензиловий ефір, трет-бутиловий ефір, включаючи алкоксіалкілові ефіри (ацеталі), такі як метоксиметиловий (MOM) ефір, або складний ефір, такий як хлорацетатний ефір, триметилацетат, ацетат або бензоатний ефір. Необмежувальні приклади захисних гідроксигруп і способи захисту і видалення, всі включені в об'єм домагань даної заявки, можна, наприклад, знайти в "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., T. W. Greene & P. G. M. Wuts eds., John Wiley 1999, і в "Protecting Groups", 1st ed., P. J. Kocienski, G. Thieme 2000, Jarowicki, K., Kocienski, P., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 2000, 2495-2527, всі з яких включені в даний опис як посилання. Як використано в даному описі, мають на увазі, що "алкіл" означає лінійну або розгалужену алкільну групу, яка може бути циклічною або ациклічною, що має від одного до двадцяти атомів вуглецю, наприклад, 1-12, наприклад, 1-7, наприклад, 1-4 атоми вуглецю. Термін включає підкласи нормального алкілу (н-алкілу), вторинного і третинного алкілу, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, гексил, ізогексил і третбутилдиметильну групу. Мають на увазі, що термін "галоген" вказує на замісник з 7-ої основної групи періодичної таблиці, переважно фтор, хлор і бром. Мають на увазі, що термін "алкеніл" вказує на моно-, ди-, три-, тетра- або пентаненасичений вуглеводневий радикал, що містить 2-10 атомів вуглецю, переважно 2-6 атомів вуглецю, наприклад, 2-4 атоми вуглецю, наприклад, етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл або гексеніл. Мають на увазі, що термін "алкініл" вказує на вуглеводневий радикал, що містить 1-5 потрійних С-С зв'язків і 2-20 атомів вуглецю, алкановий ланцюг звичайно містить 2-10 атомів вуглецю, переважно 2-6 атомів вуглецю, наприклад, 2-4 атоми вуглецю, наприклад, етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл або гексиніл. Мають на увазі, що термін "галогеналкіл" вказує на алкільну групу, як визначено вище, заміщену одним або більше атомами галогену, як визначено вище. Мають на увазі, що термін "гідроксіалкіл" вказує на алкільну групу, як визначено вище, заміщену однією або більше гідроксигрупами. Мають на увазі, що термін "алкокси" вказує на радикал формули -OR', де R' являє собою алкіл, як визначено вище, наприклад, метокси, етокси, нпропокси, ізопропокси, бутокси і т. д. Мають на увазі, що термін "алкоксикарбоніл" вказує на радикал формули -C(O)-O-R', де R' являє собою алкіл, як вказано вище, наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, нпропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл і т. д. Мають на увазі, що термін "алкілкарбонілокси" вказує на радикал формули -O-C(O)-R', де R' являє собою алкіл, як вказано вище. Мають на увазі, що термін "циклоалкіл" вказує на насичений циклоалкановий радикал, що містить 3-20 атомів вуглецю, переважно 3-10 атомів вуглецю, переважно 3-8 атомів вуглецю, наприклад, 94568 56 3-6 атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Мають на увазі, що термін "циклоалкеніл" вказує на моно-, ди-, три- або тетраненасичений неароматичний циклічний вуглеводневий радикал, що містить 3-20 атомів вуглецю, звичайно містить 3-10 атомів вуглецю, наприклад, 3-6 атомів вуглецю, наприклад, циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл або циклогексеніл. Мають на увазі, що термін "арил" вказує на радикал ароматичних карбоциклічних циклів, що містять 6-20 атомів вуглецю, наприклад, 6-14 атомів вуглецю, переважно 6-10 атомів вуглецю, переважно 5- або 6-членних циклів, необов'язково зв'язаних карбоциклічних циклів з, щонайменше одним ароматичним циклом, таких як феніл, нафтил, інденіл і інданіл. Мають на увазі, що термін "аралкіл" вказує на алкільну групу, як вказано вище, заміщену одним або більше арильними радикалами, як визначено вище. Мають на увазі, що термін "аралкеніл" вказує на алкенільну групу, як вказано вище, заміщену одним або більше арильними радикалами, як визначено вище. Мають на увазі, що термін "аралкініл" вказує на алкінільну групу, як вказано вище, заміщену одним або більше арильними радикалами, як визначено вище. Як використано в даному описі, мають на увазі, що "прийнятний відновлювальний засіб" означає будь-який засіб, здатний до відновлення, переважно енантіоселективного або діастереоселективного відновлення С-24 кетогрупи сполуки загальної структури XX, Va, Vb, VІlla або VІІІb з отриманням переважно сполуки загальної структури XXIа (R6=водень), ІХа, Ха, ХІаа або ХІbа, відповідно. Приклади відновлювальних засобів включають, але не обмежені борановими відновлювальними засобами, гідридами металів, таких як літійалюмінійгідрид, боргідрид натрію або АlH3, необов'язково в присутності лантанідних солей (наприклад, LaCl3, CeBr3, СеСl3) або NaBH3(OAc), Zn(BH4)2 і Et3SiH. Боранові відновлювальні засоби включають боран, боргідриди і комплекси борану з амінами або ефіром. Необмежувальні приклади боранових відновлювальних засобів, наприклад, включають N, Nдіетиланілінборан, боран-тетрагідрофуран, 9борабіциклононан (9-BBN) або диметилсульфид борану. Інші відновлювальні засоби включають, але не обмежені ними, водень в присутності каталізатора, такого як платина або рутеній, натрій в етанолі, ізопропіловий спирт і ізопропоксид алюмінію, і порошок цинку у воді або спирті. При відновленні С-24 кетогрупи сполуки загальної структури XX, XVIa, XVIb, VIlla або VIIIb термін "прийнятний відновлювальний засіб" включає хіральні відновлювальні засоби або комплекси хіральний лігандвідновлювальний засіб, такі як комплекс LiAlH4 і 2,2'-дигідрокси-1,1'-бінафтилу. Інші приклади являють собою водень в присутності бінафтильних похідних, таких як 2,2'-дигідрокси1,1'-бінафтильних похідних, наприклад, ацетату 57 (R)-2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'бінафтилрутенію. Хіральні відновлювальні засоби або хіральний ліганд - відновлювальні засоби включають відновлювальні засоби, в яких хіральний допоміжний засіб взаємодіє з відновлювальним засобом перед відновленням in situ з утворенням хірального відновлювального засобу або де хіральний допоміжний засіб може, наприклад, служити як хіральний ліганд в комплексі з відновлювальним засобом, тобто, наприклад, давати хіральний відновлювальний засіб. Даний винахід включає застосування таких хіральних відновлювальних засобів або комплексів хіральний ліганд - відновлювальний засіб, які були отримані і виділені окремо перед використанням для відновлення. Наприклад, хіральний допоміжний засіб може взаємодіяти з борановим відновлювальним засобом перед відновленням in situ з утворенням хірального боранового відновлювального засобу або хіральний допоміжний засіб може служити як хіральний ліганд в борановому комплексі. Приклади таких хіральних боранових відновлювальних засобів являють собою хіральні оксаборолідини або оксазаборолідини, такі як оксазаборолідинові реагенти, які є похідними (1R, 2S)-цис-1-аміно-2інданолу, (1S, 2К)-цис-1-аміно-2-інданолу, (S)пролінолу, (R)-пролінолу або В-(3-пінаніл)-9борабіцикло[3.3.2]нонану (альпін-борану) або, наприклад, 5,5-дифеніл-2-метил-3,4-пропано-1,3,2оксазаборолідину, (S)-2-метил-CBS-оксазаборолідину, (R)-2-метил-СВS-оксазаборолідину. Даний винахід, отже, включає застосування таких хіральних відновлювальних засобів, як хіральні боранові відновлювальні засоби, або комплекси хіральний ліганд відновлювальний засіб, такі як комплекси хіральний ліганд - боран, які були отримані і виділені перед застосуванням для відновлення. Ще одним прикладом хірального ліганду в комплексі з відновлювальним засобом є комплекс LiA1H4 і 2,2'-дигідрокси-1,1'-бінафтилу. Відновлення сполуки загальної структури XX, XVIa, XVIb, VIlla або VIIIb може здійснюватися в присутності хірального допоміжного засобу, такого як інертний розчинник. Необмежувальні приклади хіральних допоміжних засобів включають 1,2аміноспирти, такі як похідні хірального цис-1аміно-2-інданолу, такого як (1S, 2R)-(-)-цис-1аміно-2-інданол або цис-1-аміно-1,2,3,4тетрагідронафталін-2-ол, такого як (1S, 2R)-цис-1аміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-ол. Іншими прикладами є бінафтильні похідні, такі як 2,2' дигідрокси-1,1'-бінафтильні похідні ацетату (R)2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтилрутенію. Додаткові приклади включають, але без обмежень, (R)-(+)-, -дифеніл-2-піролідинметанол, (R)-(+)-2-аміно-4-метил-1,1-дифеніл-1-пентанол, (R)-(-)-2-аміно-3-метил-1,1-дифеніл-1-бутанол, (R)(+)-2-аміно-1,1,3-трифеніл-1-пропанол і (1R, 2S)-()-2-аміно-1,2-дифенілетанол. Як використано в даному описі, "відділення сполуки" включає очищення і/або виділення сполуки, наприклад, до чистоти щонайменше 90%, наприклад щонайменше 95% чистоти, наприклад, 94568 58 97% чистоти, 98% чистоти або 99% чистоти. Термін "відділення сполуки" також включає значення збільшення концентрації сполуки в суміші таких сполук, що необов'язково містить розчинники, так, що потім суміш збагачується необхідною або переважною сполукою або ізомером, таким як епімер, після вказаного відділення.Найбільш переважно R1 і/або R2 являють собою алкілсиліл, такий як трет-бутилдиметилсиліл, і найбільш переважно R1 і R2 є однаковими, а R6 e воднем, коли сполуки даного винаходу відділяються хроматографією. Як використано в даному описі, "інертний розчинник" означає будь-який органічний розчинник, сумісний з вказаним прийнятним відновлювальним засобом при використовуваних умовах реакції або суміші таких розчинників. Вибір такого розчинника буде залежати від конкретного використовуваного відновлювального засобу. Необмежувальні приклади інертних розчинників включають вуглеводні, такі як толуол і ефіри, такі як трет-бутилметиловий ефір або тетрагідрофуран. Переважні варіанти здійснення У ще одному аспекті даний винахід стосується 20(R), 1(S), 3(R)-6ic(тpeт-бутилдиметилсилілокси)20-(3'-циклопропіл-3'-оксопроп-1'(Е)-еніл)-9,10секопрегна-5(Е), 7(Е), 10(19)-триєну, отриманому способом, що включає в себе спосіб взаємодії сполуки загальної структури IIIа з фосфонатом загальної структури VII. У додатковому аспекті даний винахід стосується 20(R), 1(S), 3(R)-бic(тpeт-бутилдиметилсилілокси)-20-(3'-циклопропіл-3'-оксопроп-1'(Е)еніл)-9,10-ceкопрегна-5(Z), 7(E), 10(19)-триєну, отриманому способом, що включає в себе спосіб взаємодії сполуки загальної IIІb з фосфонатом загальної структури VII. У ще додатковому аспекті даний винахід стосується SO2 аддуктів 20(R), 1(S), 3(R)-біс(третбутилдиметилсилілокси)-20-(3'-циклопропіл-3'оксопроп-1'(Е)-еніл)-9,10-секопрегна-5(Е), 7(Е), 10(19)-триєну, отриманих способом, що включає в себе спосіб взаємодії сполуки загальної структури VIa або VIb з фосфонатом загальної структури VII. У переважному варіанті здійснення даного винаходу, що використовується в цей час, R1 і/або R2 являють собою алкілсиліл, такий як третбутилдиметилсиліл, найбільш переважно R1 і R2 є однаковими. У ще одному варіанті здійснення даного винаходу R1 і/або R2 являють собою водень, найбільш переважно R1 і R2 є однаковими. У переважному варіанті здійснення даного винаходу, що використовується в цей час, R3 і/або R4 являють собою алкіл, такий як (С1-С6)алкіл, такий як метил, етил або 1-пропіл, найбільш переважно R3 і R4 є однаковими. У одному варіанті здійснення даного винаходу захисна гідроксигрупа R5 являє собою алкілсиліл, такий як триетилсиліл, а захисна гідроксигрупа R6 являє собою алкілсиліл, такий як третбутилдиметилсиліл. Сполуки і проміжні продукти даного винаходу можуть містити асиметрично заміщені (хіральні) вуглецеві атоми і вуглець-вуглецеві подвійні зв'язки, які можуть служити причиною існування ізомерних форм, наприклад, енантіомерів, діастерео 59 мерів і геометричних ізомерів. Епімери відомі як діастереомери, які мають протилежну конфігурацію (R або S) тільки по одному з багатьох тетраедричних стереогенних центрів в молекулах, що мають множинні стереогенні центри, такі як аналоги вітаміну D, на які направлений даний винахід. Позначення, наприклад, С-24 як епімерного центра пари енантіомерів, отже, вказує на те, що конфігурація по інших стереогенних центрах пари є ідентичними. Даний винахід стосується всіх ізомерним форм, таких як епімери, або в чистому вигляді або у вигляді сумішей. Чисті стереоізомерні форми сполук і проміжних продуктів даного винаходу можуть бути отримані за допомогою застосування методик, відомих в даній галузі, таких як хроматографія або кристалізація, або стереоселективним синтезом. Вказівка конкретної конформації або конфігурації в формулах або назвах сполук або проміжних продуктів даного винаходу буде вказувати на те, що дана конкретна конформація або конфігурація є переважним варіантом здійснення винаходу. Вказівка конкретної конформації або конфігурації в формулах або назвах сполук або проміжних продуктів даного винаходу буде включати будь-який інший ізомер, на відміну від конкретно вказаного, або в чистому вигляді, або у вигляді їх сумішей, як додатковий варіант здійснення даного винаходу. Способи отримання Сполуки загальної структури IIIа можливо, наприклад, синтезовані відповідно до способів, розкритих, наприклад, M.J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 43, №20, pp. 4609-4619, 1987, або в WO 87/00834. Наприклад, із сполукою IIIа, в якій обидва, R1 і R2, являють собою трет-бутилдиметилсиліл, отримання якої описане в приведених посиланнях, можуть бути видалені захисні групи за допомогою водної фтористоводневої кислоти в ацетонітрилі або фториду тетрабутиламонію з отриманням суміші сполук, в яких R1 або R2 являють собою водень, або з отриманням сполуки, в якій R1 і R2 являють собою водень. Дана суміш сполук може, наприклад, бути розділена хроматографією або кристалізована, як в загальному вигляді описано вданому описі. За допомогою реакції вказаних сполук загальної структури IIIа, в якому R1 і/або R2 являють собою водень з прийнятним захисним засобом, можуть бути впроваджені нові групи R1 і/або R2. У залежності від стехіометрії використовуваного захисного засобу і умов реакції можуть бути отримані суміші незахищених, монозахищених і сполук з видаленим захистом. Будь-яка проміжна сполука суміші, в якій один з R1 і R2 є воднем, потім може бути виділена хроматографією і взаємодіяти з прийнятним захисним засобом, відмінним від першого використаного засобу, з отриманням сполук загальної структури IIIа, в яких R1 відрізняється від R2. Сполуки загальної структури IIІb можуть бути отримані із сполук загальної структури IIIа фотоізомеризацією, такою як з УФ-світлом в присутності триплетного сенсибілізатора, такого як антрацен або 9-ацетилантрацен. Такі способи добре відомі фахівцеві в галузі синтезу похідних вітаміну D, і, наприклад, описані M.J. Calverley, Tetrahedron, Vol. 94568 60 43, №20, pp. 4609-4619, 1987 або в WO 87/00834, які включені в даний опис як посилання. Сполуки загальної структури VIa і/або VIb можуть бути отримані із сполук загальної структури IIIа або IIІb за допомогою обробки сполук загальної структури IIIа або IIІb діоксидом сірки. Діоксид сірки може бути рідким, газоподібним або розчинений у прийнятному розчиннику. Прийнятні розчинники для даної реакції типу Дільса-Альдера всі являють собою розчинники, які є сумісними з умовами реакції, такі як алкани, такі як гексан або гептан, вуглеводні, такі як ксилени, толуол, простий ефір, такий як діетиловий ефір або метил-третбутиловий ефір (МТВЕ), ацетати, такі як етилацетат або 2-пропілацетат, галогеновані розчинники, такі як дихлорметан, або суміші вказаних розчинників, такі як суміш розчинника, який не змішується з водою, і води, наприклад, толуолу і води. Реакцію можна також здійснювати в чистому діоксиді сірки без розчинника. Прийнятною температурою реакції способу є інтервал від -50 до 60°С, наприклад, від -30 до 50°С, наприклад, від -15 до 40°С, наприклад, від -5 до 30°С, наприклад, від 0 до 35°С, наприклад, від 5 до 30°С, переважно, наприклад, від 10 до 25°С, наприклад, від 15 до 20°С. Переважно діоксид сірки використовують в надлишку (моль/моль), наприклад, 5-100-молярному надлишку, наприклад, 7-30-молярному надлишку, наприклад, 10-15-молярному надлишку. Будь-який надлишок діоксиду сірки може бути видалений з реакційної суміші за допомогою, наприклад, промивання водною основою, такою як водний гідроксид натрію або відгонкою діоксиду сірки, необов'язково разом з розчинником, необов'язково при зниженому тиску. Взаємодія сполук загальної структури IIIа з діоксидом сірки звичайно приводить до сумішей двох епімерів VIa і VIb. Молярне відношення VIa/VIb суміші епімерів, отриманих в реакції Дільса-Альдера, буде залежати від груп R1 і R2 і умов реакції, що використовуються. Сполуки загальної структури XVa і XVb можуть, наприклад, бути синтезовані, як раніше описано в ЕР 0078704 для R1=третбутилдиметилсилілокси (приклад 11(с)). Сполуки XVa і XVb, в яких R1 являє собою третбутилдиметилсиліл, можуть, наприклад, бути піддані процедурі зняття захисних груп за допомогою прийнятного реагенту для зняття захисту, такого як водна фтористоводнева кислота в ацетонітрилі або за допомогою фториду тетрабутиламонію з отриманням сполук, в яких R1 являє собою водень, які потім можуть взаємодіяти з прийнятним захисним засобом з отриманням сполук загальної структури XVa і XVb з групою R1 відмінною від вихідної сполуки. Крім того, сполуки загальної структури XVa і XVb можуть бути синтезовані озонолізом сполук 6а, 6b, 7а або 7b, розкритих в Tetrahedron, Vol. 43, № 20, pp. 4609-4619, 1987. Сполуки загальної структури ХIIIа можуть бути синтезовані, наприклад, виходячи з аддуктів XVa і XVb з діоксидом сірки за допомогою реакції типу ретро Дільс-Альдера з основою так, як описано нижче. Різні групи R1 можуть бути впроваджені перед або після реакції ретро Дільс-Альдера способами, добре відомими фахівцеві в галузі органі