Спосіб асиметричного синтезу бензоксазинонів та способи отримання проміжних сполук для його здійснення
Номер патенту: 66773
Опубліковано: 15.06.2004
Автори: Парсонз Родні Лоуренс, Чудхьюрі Анусуйя, Пірс Майкл Ернесе
Формула / Реферат
1.Спосіб асиметричного синтезу бензоксазинонів формули (VI):
, (VI)
де
Х - це Сl або F, та
А - це -СF3, -C2F5 або -С3F7;
який відрізняється тим, що проводять взаємодію сполуки формули (І):
(I)
із сполукою формули (VII) або формули (VIII):
, (VII)
, (VIII)
де
R1 - це Н або С1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл;
R2 - цe Н;
R3 - це Н, -СН3, -СН2СН3 або феніл, заміщений на 0-3 R12;
R4, R5, R4а, R5а, R6, R8 та R9 вибирають незалежно один від одного із Н, С1-6алкілу, С1-6алкокси та С1-6алкілтіо;
R - це Н, С1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо;
Y - це -(СH2)n або О та
n - це 0, 1, 2 або 3;
в присутності відповідного кислотного каталізатора з утворенням сполуки формули (II):
, (II)
де Р, група захисту амінів, - це
або
,
взаємодію сполуки формули (IX):
, (IX)
де R10 та R11 - це незалежно один від одного С1-4алкіл, або -NR10R11 - це піролідиніл, піперидиніл або морфолініл;
з алкіллітієм та циклопропілацетиленом для утворення суміші сполуки формули (IX) та ацетиленідом літію, та взаємодію цієї суміші із сполукою формули (II) з утворенням сполуки формули (ІІІ):
, (ІІІ)
взаємодію сполуки формули (III) із відповідним окислювальним агентом з утворенням сполуки формули (IV):
, (IV)
де Р" - це
або
,
взаємодію сполуки формули (IV) з відповідним розтоплювальним агентом в присутності відповідного уловлюючого агента з утворенням сполуки формули (V):
(V)
та взаємодію сполуки формули (V) з відповідним агентом циклізації.
2. Спосіб за п. 1, де Х - це Сl або F, та А - це -СF3, який відрізняється тим, що включає взаємодію сполуки формули (І) із сполукою формули (VII), де:
R1 - це Н або С1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл;
R2 - це Н;
R3 - це Н, -СН3, -СН2СН3 або феніл, заміщений на 0-3 R12;
R4, R5, R43, R53 та R6 незалежно один від одного вибирають із Н, С1-6алкілу, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо та
R - це Н, С1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо;
в присутності відповідного кислотного каталізатора з утворенням сполуки формули (II), взаємодію 1R,2S-піролідиніл норефедрину із н-гексиллітієм та циклопропілацетиленом з утворенням суміші 1К,2S-піролідиніл норефедрину з циклопропілацетиленідом літію, взаємодію отриманої суміші із сполукою формули (II) з утворенням сполуки формули (III), взаємодію сполуки формули (III) із відповідним окислювальним агентом з утворенням сполуки формули (IV), взаємодію сполуки формули (IV) з відповідним розщеплювальним агентом в присутності відповідного уловлюючого агента з утворенням сполуки формули (V) та взаємодію сполуки формули (V) з відповідним агентом циклізації з утворенням сполуки формули (VI).
3. Спосіб за п. 2 отримання бензоксазинонів формули (VI-i):
, (VI-i)
який відрізняється тим, що включає взаємодію сполуки формули (І), де Х - це Сl, а А - це трифторометил, із п-метоксибензиловим спиртом в присутності відповідного кислотного каталізатора з утворенням сполуки формули (ІІ-і):
, (II-i)
взаємодію 1R,2S-піролідиніл норефедрину із н-гексиллітієм та циклопропілацетиленом з утворенням суміші 1R,2S-піролідиніл норефедрину з циклопропілацетиленідом літію, взаємодію отриманої суміші із сполукою формули (ІІ-і) з утворенням сполуки формули (ІІІ-і):
, (ІІІ-і)
взаємодію сполуки формули (ІІІ-і) із відповідним окислювальним агентом з утворенням сполуки формули (IV-i):
, (IV-i)
взаємодію сполуки формули (IV-i) з відповідним розщеплювальним агентом в присутності відповідного уловлюючого агента з утворенням сполуки формули (V-i):
, (V-i)
та взаємодію сполуки формули (V-i) з відповідним агентом циклізації з утворенням сполуки формули (VI-i).
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що відповідний кислотний каталізатор вибирають з групи НСl, метансульфокислоти, бензолсульфокислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти, трифтороцтової кислоти, трихлороцтової кислоти та п-толуолсульфокислоти, відповідний окислювальний агент вибирають із групи МnО2, 2,3-дихлоро-5,6-диціано-1,4-бензохінону, п-тетрахлорбензохінону, о-тетрахлорбензохінону та діацетат йодазобензолу, відповідний розщеплювальний агент вибирають із групи С1-4алкоксиду натрію, С1-4алкоксиду літію, С1-4алкоксиду калію, NaOH, LiOH, КОН та Са(ОН)2, відповідний уловлюючий агент - це NaBH4, NaHSO3, гідроксильний амін, гідроокис тозилу або Н2О2 та відповідний агент циклізації - це фосген.
5. Спосіб за п. 2 отримання бензоксазинонів формули (VI-i),
який відрізняється тим, що відповідний кислотний каталізатор вибирають з групи HСl, метансульфокислоти, бензолсульфокислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти, трифтороцтової кислоти, трихлороцтової кислоти та п-толуолсульфокислоти, відповідний окислювальний агент вибирають із групи МnО3, 2,3-дихлоро-5,5-диціано-1,4-бензохінону, п-тетрахлорбензохінону, о-тетрахлорбензохінону та діацетат йодазобензолу, відповідний розщеплювальний агент вибирають із групи С1-4алкоксиду натрію, С1-4алкоксиду літію, С1-4алкоксиду калію, NaOF, LiOH, КОН та Са(ОН)2, відповідний уловлюючий агент - це NaBH4, NaHSО3, гідроксильний амін, гідроокис тозилу або Н2О2 та відповідний агент циклізації - це фосген.
6. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що відповідний кислотний каталізатор вибирають з групи НСl, метансульфокислоти, бензолсульфокислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти, трифтороцтової кислоти, трихлороцтової кислоти та п-толуолсульфокислоти, відповідний окислювальний агент вибирають із групи МnО2, 2,3-дихлоро-5,6-диціано-1,4-бензохінону, п-тетрахлорбензохінону, о-тетрахлорбензохінону та діацетат йодазобензолу, відповідний розщеплювальний агент вибирають із групи С1-4алкоксиду натрію, С1-4алкоксиду літію, С1-4алкоксиду калію, NaOH, LiOH, КОН та Са(ОН)2, відповідний уловлюючий агент - це NaBH4, NaHSO3, гідроксильний амін, гідроокис тозилу або Н2О2 та відповідний агент циклізації - це фосген.
7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що суміш сполуки формули (IX) з циклопропілацетиленідом літію та сполуку формули (III) одержують незалежно один від одного та змішують як потоки розчину.
8. Спосіб за п. 2 отримання бензоксазинонів формули (VI-i), який відрізняється тим, що суміш 1R,2S-піролідиніл норефедрину з циклопропілацетиленідом та сполуку формули (III) одержують незалежно один від одного та змішують як потоки розчину.
9. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що суміш 1R,2S-піролідиніл норефедрину з циклопропілацетиленідом та сполуку формули (ІІІ)-і одержують незалежно один від одного та змішують як потоки розчину.
10. Спосіб отримання проміжних сполук формули (II):
, (II)
де
X - це Сl або F;
А - це -СF3, -C2F5 або -С3F7;
Р - це
або
,
R2 - це Н, -СН3, -СН2СН3 або феніл, заміщений на 0-3 R12;
R3 - це Н, -СН3, -СН2СН3 або феніл, заміщений на 0-3 R12;
R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 та R9 вибирають незалежно один від одного із Н, С1-6алкілу, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо;
R12 - це Н, C1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо;
Y - це -(СН2)n або О та
n - це 0, 1, 2 або 3;
який відрізняється тим, що проводять взаємодію сполуки формули (І):
(І)
із сполукою формули (VII) або формули (VIII):
, (VII)
, (VIII)
де R1 - це Н або С1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл,
в присутності відповідного кислотного каталізатора.
11. Спосіб за п. 10, де сполука формули (II) - це
, (ІІ-а)
який відрізняється тим, що проводять взаємодію сполуки формули (І), де Х - це Сl, а А - це трифторметил, із сполукою формули (VII) в присутності відповідного кислотного каталізатора з утворенням сполуки формули (ІІ-а).
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що R1 - це Н або метил, етил, метилкарбоніл або етилкарбоніл, R2 - це Н, -СН3 або феніл, заміщений на 0-3 R12, R3 - це Н, -СН3 або феніл, заміщений на 0-3 R12, R4, R5, R4а, R5а, R6 незалежно один від одного вибирають із Н, метилу, етилу, метокси та етокси, та R12 - це Н, метокси або етокси.
13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що сполука формули (VII) - це
,
R1 - це Н або метил;
R2 - це Н або феніл, заміщений на Н або метокси;
R3 - це Н або феніл, заміщений на Н або метокси;
R4 - це Н або метокси та
R5 - це Н або метокси.
14. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що відповідний кислотний каталізатор вибирають із групи HCl, метансульфокислоти, бензолсульфокислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти, трифтороцтової кислоти, трихлороцтової кислоти та п-толуолсульфокислоти.
15. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що відповідний кислотний каталізатор - це метансульфокислота або п-толуолсульфокислота.
16. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що сполука формули (VII) - це п-метоксибензиловий спирт, а відповідний кислотний каталізатор - це метансульфокислота або п-толуолсульфокислота.
17. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що сполука формули (VII) - це третинний спирт, а відповідний кислотний каталізатор - це метансульфокислота або п-толуолсульфокислота.
18. Спосіб отримання проміжної сполуки формули (IV):
, (IV)
де
X - це Сl або F;
A - це -СF3, -С2H5 або -С3F7;
Р" - це
або
,
R3 - це Н, -СН3, -СН2СН3 або феніл, заміщений на 0-3 R12;
R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 та R9 вибирають незалежно один від одного із H, С1-6алкілу, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо;
R12 - це Н, С1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо;
Y - це -(СН2)n або О та
n - це 0, 1, 2 або 3;
який відрізняється тим, що проводять взаємодію сполуки формули (ІІІ):
, (ІІІ)
де
Р - це
або
та
R2 - це Н,
у безводному розчиннику з відповідним окислювальним агентом з утворенням сполуки формули (IV).
19. Спосіб за п. 18, в якому сполука формули (IV-а) - це
, (IV-а)
де
R3 - це Н, -СН3, -СН2СН3 або феніл, заміщений на 0-3 R12;
R4, R5, R4а, R5а та R6 вибирають незалежно один від одного із Н, С1-6алкілу, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо;
R12 - це Н, С1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо;
який відрізняється тим, що проводять взаємодію сполуки формули (ІІІ-а):
, (ІІІ-а)
де
R2 - це Н,
у безводному розчиннику з відповідним окислювальним агентом.
20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що R3 - це Н, -СН3, або феніл, заміщений на 0-3 R12;
R4, R5, R4а, R5а тa R6 вибирають незалежно один від одного із Н, метилу, етилу, метокси та етокси, та R12 - це Н, метокси або етокси.
21. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що сполука
формули (ІІІ-а) - це
або
,
R3 - це феніл, заміщений на Н або метокси;
R4 - це Н або метокси та
R5 - це Н або метокси.
22. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що відповідний окислювальний агент вибирають із групи МnО2, 2,3-дихлор-5,6-диціан-1,4-бензохінону, п-тетрахлорбензохінону, о-тетрахлорбензохінону та діацетат йодазобензолу.
23. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що відповідний окислювальний агент - це п-тетрахлорбензохінон.
24. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що сполука
формули (ІІІ-а) - це
та відповідний окислювальний агент - це п-тетрахлорбензохінон.
25. Спосіб отримання проміжної сполуки формули (V):
, (V)
де
Х - це Сl або F;
А - це -СF3, -C2F5 або -С3F7,
який відрізняється тим, що проводять взаємодію сполуки формули (IV):
, (IV)
де Р" - це
або
,
R3 - це Н, -СН3, -СН2СH3 або феніл, заміщений на 0-3 R12;
R4, R5, R4а, R5а, R6, R8 та R9 вибирають незалежно один від одного із Н, С1-6алкілу, С1-6алкокси або C1-6алкілтіо;
R12 - це Н, C1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо;
Y - це -(СН2)n або 0 та
n - це 0, 1, 2 або 3,
із відповідним розщеплювальним агентом в присутності відповідного уловлюючого агента.
26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що сполука формули (IV-а) - це
(IV-a)
R3 - це Н, -СН3, -СН2СН3 або феніл, заміщений на 0-3 R12;
R4, R5, R4a, R5a та R6 вибирають незалежно один від одного із Н, С1-6алкілу, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо;
R12 - це Н, С1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо.
27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що R - це Н, -СН3 або феніл, заміщений на 0-3 R12,
R4, R5, R4а, R5а та R6 вибирають незалежно один від одного із Н, метилу, етилу, метокси aбo етокси та R12 - це Н, метокси або етокси.
28. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що сполука
формули (IV-a) - це
або
,
R3 - це феніл, заміщений на Н або метокси;
R4 - це Н або метокси та
R5 - це Н або метокси.
29. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що відповідний розщеплювальний агент вибирають із групи С1-4алкоксид натрію, С1-4алкоксид літію, С1-4алкоксид калію, NaOH, LiOH, КОН та Са(ОН)2, та відповідний уловлюючий агент - це NaBH4, NaHSО3.
30. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що відповідний розщеплювальний агент вибирають із групи С1-4алкоксид натрію, С1-4алкоксид літію, С1-4алкоксид калію, NaOH, LiOH, KOH та Са(ОН)2, та відповідний уловлюючий агент - це гідроксиламін або гідрозид тозилу.
31 Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що відповідний розщеплювальний агент вибирають із групи С1-4алкоксид натрію, С1-4алкоксид літію, С1-4алкоксид калію, NaOH, LiOH, KOH та Са(ОН)2, та відповідний уловлюючий агент - це Н2О2.
32. Спосіб асиметричного синтезу бензоксазинонів формули (VI):
, (VI)
де
X - це Сl або F та
А - це -СF3, -C2F5 або -С3F7,
який відрізняється тим, що проводять взаємодію сполуки формули (I):
(I)
із сполукою формули (VII):
, (VII)
де
R1 - це Н або С1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл;
R2 - це -СН3, -СН2СН3 або феніл, заміщений на 0-3 R12;
R3 - це -СН3, -СН2СН3 або феніл, заміщений на 0-3 R12;
R4, R5, R4а, R5а, R6 вибирають незалежно один від одного із Н, С1-6алкілу, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо;
R12 - це Н, С1-6алкіл, С1-6алкокси або С1-6алкілтіо,
в присутності відповідного кислотного каталізатора з утворенням сполуки формули (II):
(ІІ)
взаємодію сполуки формули (IX):
, (ІХ)
де R10 та R11 - це незалежно один від одного С1-4алкіл, або -NR10R11 - це піролідиніл, піперідиніл або морфолінил;
з алкілом літію та циклопропілацетиленом з утворенням суміші сполуки формули (IX) та циклопропілацетиленідом літію та взаємодію отриманої суміші із сполукою формули (II) з утворенням сполуки формули (III):
, (ІІІ)
взаємодію сполуки формули (III) із відповідним агентом, звільнюючим від захисту, з утворенням сполуки формули (V):
(V)
та взаємодію сполуки формули (V) із відповідним агентом циклізації.
33. Спосіб за п. 32 , який відрізняється тим, що Х - це Сl, А - це -СF3, R1 - це Н або С1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл, R2 - це феніл, заміщений на 0-3 R12;
R3 - це феніл, заміщений на 0-3 R12, a R4, R5, R4a, R5a, R6 вибирають незалежно один від одного із H, С1-6алкокси, та R12 - це Н або С1-6алкокси.
34. Спосіб за п. 33 отримання бензоксазинонів формули (VI-i):
, (VI-i)
який відрізняється тим, що включає взаємодію сполуки формули (І), де Х - це Сl і А - це трифторометил, із п-метоксибензиловим спиртом в присутності відповідного кислотного каталізатора з утворенням сполуки формули (ІІ-іі):
(ІІ-іі)
взаємодію 1R,2S-піролідиніл норефедрину із н-гексиллітієм та циклопропілацетиленом з утворенням суміші 1R,2S-пиролідиніл норефедрину з циклопропілацетиленідом літію та взаємодію отриманої суміші із сполукою формули (ІІ-іі) з утворенням сполуки формули (ІІІ-іі):
,
взаємодію сполуки формули (ІІІ-іі) із відповідним агентом звільнення від захисту з утворенням сполуки формули (V-i):
(V-i)
та взаємодію сполуки формули (V-i) з відповідним агентом циклізації.
35. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що відповідний кислотний каталізатор вибирають з групи HCl, метансульфокислоти, сірчаної кислоти, трифтороцтової кислоти та п-толуолсульфокислоти, відповідний агент звільнення від захисту вибирають з групи HCl, НВr, метансульфокислоти, трифтороцтової кислоти та п-толуолсульфокислоти та відповідний агент циклізації - це фосген.
36. Спосіб за п. 33 отримання бензоксазинонів формули (VI-i), який відрізняється тим, що відповідний кислотний каталізатор вибирають з групи НСl, метансульфокислоти, сірчаної кислоти, трифтороцтової кислоти та п-толуолсульфокислоти, відповідний агент звільнення від захисту вибирають з групи НСl, НВr, метансульфокислоти, трифтороцтової кислоти та п-толуолсульфокислоти та відповідний агент циклізації - це фосген.
37. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що відповідний кислотний каталізатор вибирають з групи НСl, метансульфокислоти, сірчаної кислоти, трифтороцтової кислоти та п-толуолсульфокислоти, відповідний агент звільнення від захисту вибирають з групи НСl, НВr, метансульфокислоти, трифтороцтової кислоти та п-толуолсульфокислоти та відповідний агент циклізації - це фосген.
38. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що суміш сполуки формули (IX) з циклопропілацетиленідом літію та сполуку формули (III) одержують незалежно один від одного та змішують як потоки розчину.
39. Спосіб за п. 33 отримання бензоксазинонів формули (VI-i), який відрізняється тим, суміш сполуки формули (ІХ) з циклопропілацетиленідом літію та сполуку формули (III) одержують незалежно один від одного та змішують як потоки розчину.
40. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що суміш 1R,2S-піролідиніл норефедрину з циклопропілацетиленідом літію та сполуку формули (ІІІ-іі) одержують незалежно один від одного та змішують як потоки розчину.
41. Проміжна сполука формули (IV-i):
(IV-i)
або її фармацевтично прийнятна сіль.
Текст
Цей винахід належить до нових способів асиметричного синтезу (S)-6-хлор-4-циклопропилетинил-4трифторометил-1,4-дігідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он, який може використовуватись як інгібітор зворотної транскриптази (ферменту пухлинноутворювальних вірусів) вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Зворотна транскриптаза - це загальна властивість реплікації ретровірусу. Реплікація ретровірусу вимагає від зворотної транскриптази з кодами вірусів утворення ДНК копій вірусної послідовності шляхом зворотної транскрипції сукупності вірусних генів РНК. Тому зворотна транскриптаза вважається клінічно важливою метою удосконалення хіміотерапії ретровірусних інфекцій, оскільки стримування вірусно закодованної зворотної транскриптази. сприяло б припиненню вірусної реплікації. Існує ряд сполук, ефективних в лікуванні ВІЛу, яким є ретровірус, що викликає прогресуюче знищення імунної системи людини, що є проявом СНІДу. Відомі ефективні засоби лікування шляхом стримування зворотної транскриптази ВІЛу інгібіторами як на нуклеозидній основі, наприклад, азидотимидін, так і на ненуклеозидній основі. Було виявлено, що бензоксазинони є ефективними інгібіторами на ненуклеозидній основі від зворотної транскриптази ВІЛу. (S)-6-хлор-4-циклопропилетинил-4-трифторометил-1,4-дігідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он формули (VI-i): не тільки високо потенційний інгібітор зворотної транскриптази, але є особливо ефективним також у боротьбі із зворотною транскриптазою ВІЛу. Зважаючи на важливість сполуки (S)-6-[хлор-4-цикло пропилетинил-4-трифторметил-1,4-дігідро-2Н-3,1-беизоксазин-2-ону як інгібітора зворотної транскриптази, настала необхідність створення економічних та ефективних синтетичних способів її виробництва. В "Тетраедрон леттерз" (Tetrahedron Letters), 1995, т. 36, стор. 937-940, Томпсон та ін. описали асиметричний синтез енантіомерного бензоксазинону шляхом додавання високо енантіоселективного ацетиленїду з наступною циклізацією із зріджуючим агентом для утворення бензоксазинону, як показано нижче: Вихідний матеріал анілін п-метоксибензилу - синтезується бензилюванням атому азоту аніліну із хлоридом n-метоксибензилу. Крім того, в цілому при використанні цього способу мають місце великі втрати важких металів у відпрацьованому потоці за рахунок окислення нітрату амонію церієм у етапі дебензилювання. У Европейській патентній заявці 582, 455 А1 описується триетапний спосіб синтезу бензоксазинів. (1) металювання піваламиду парахлораніліну н-бутиллітієм з наступним нуклеофільним заміщенням складним ефіром для утворення кетону; (2) синтез третинного карбінолу шляхом додавання сполуки Грин'яра до кетону; та (3) циклізацію незахищеного аміну з карбінолом шляхом додавання великого надлишку зріджуючого агенту для утворення бензоксазинону. Спосіб потребує наступної очистки оптичних ізомерів з використанням оптично активного агенту розчинення, наприклад, (-) камфанової кислоти. У патентній заявці РСТ WO/9520389 А1, Янг та ін., описують бензоксазинони, які використовуються при інгібіруванні зворотної транскриптази ВІЛу та запобіганні або лікуванні інфекції ВІЛ та лікуванні СНІДу. Заявка WO 9520389 А1 розкриває способи синтезу, подібні до описаних у вищезгаданому ЄП 582,455 А1. А1 розкриває способи синтезу, подібні до описаних у вищезгаданому ЄП 582.455 А1. Крім того, Янг та ін. у виданні Antimicrobal agents and chemiotherapy, 1995, 39, 2602-2605 при розгляді клінічних переваг, активності in-vitro та активності активності фармакологічної кінетики бензоксазинону (VI) як інгібітора зворотної транскринтази ВІЛу при лікуванні ВІЛу описується скорочений синтез бензоксазинону (VI) подібно до описаною у вищезгаданому ЄП 582 455 Α1, де третинний карбінол синтезується шляхом додавання реагенту циклопропилетиниллітію перед циклізацією незахищеного аміну карбінолом шляхом додавання зріджуючого агенту. Томпсон та ін. у Міжнародній патентній заявці РСТ WO 9622955 А1 описують удосконалений синтез циклопропила- цетилепу, який використовується у синтезі (S)-6-хлор-4-циклопропилетинил-4трифторметил-1,4-дігідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону. У заявці WO 9622955 А1 описані комбінації способів синтезу, описаних у вищезгаданих публікаціях, які є також неефективними для повного синтезу, який значно удосконалюється цим винаходом. У вище наведених способах синтезу бензоксазинонів використані комбінації токсичних важких в управлінні реагентів, відносно коштовних матеріалів та малоефективних заходів хроматографічної очистки або взагалі повний синтез (S)-6-хлор-4-циклопропилетинил-4-трифтормеіил-1,4-дігідро-2Н-3,1-бензоксазин2-ону дає низькі кінцеві результати. Таким чином, настала потреба створення нових широкомасштабних шляхів синтезу бензоксазинонів для усунення цих недоліків та отримання великих виходів бажаних бензоксазинонів. Відповідно до цього цей винахід надає нову методику бензилювання, використовуючи бензилові спирти, каталізовані кислотою, замість відповідних аналогів хлориду бензилу, більш коштовних і нестабільних. Оптимізація методики дозволяє прямоточну обробку, оскільки продукт не потребує ізоляції. Згідно з цим винаходом отримують норефедрин (1R,2S)-піролідинилу, як такий чистий продукт, що його можна використовувати як реагент потоку розчину у хіральній добавці циклопропилацетилениду літію. Згідно з цим винаходом отримують циклопропилацетилен у вигляді чистого продукту, який також можна використовувати як реагент потоку розчину в хіральній добавці циклопропилацетиленидного аніону, наприклад, циклопропилацетилениду літію. Цей винахід є удосконалений синтетичний спосіб асиметричного синтезу бензоксазинонів. Спосіб згідно з цим винаходом дозволяє уникнути використання високо токсичних нітратів амонію церієм, при цьому усуваючи іони - церію у потоці відходів. Цей винахід також забезпечує спосіб ефективної нехроматографічної очистки при виробленні екантіомерно чистого продукту. Крім того, згідно з цим винаходом отримують проміжні сполуки у вигляді стійких твердих речовин, з можливістю очистки шляхом рекристалізації. В жодному із вище вказаних патентних заявок не описуються способи синтезу бензоксазинонів як інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛу, згідно з цим винаходом. Цей винахід стосується нових способів отримання сполук бензоксазинонів у застосуванні як інгібіторів зворотної транскринтази ВІЛу. Способи надають нові методики бензилювання первинних амінів з використанням бензилових спиртів каталізованих кислотою. Способи згідно з цим винаходом забезпечують високі виходи продукту, які доходять до міри в кілограмах, та отримання стійких проміжних сполук. Крім того, згідно з цим винаходом виконується нехроматографічна сепарація для покращання повного виходу. Згідно з цим винаходом здійснюється спосіб отримання сполуки формули (VI): де: X - це СІ або F, та А - це -CF3, -C2F5 aбo -C3F7; при чому вказаний спосіб включає один або більше наступних етапів: (1) (додавання) з'єднання сполуки формули (І): З сполукою формула (VII) або формули (VIII): де: R1 - це Η або С1-6алкил, R2 - це Н, -СН3, -СН2СН3 або фенил, заміщений на 0-3 R12, R3 - це Н, -СН3, -СН2СН3 або фенил, заміщений на 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 та R9 вибирають незалежно один від одного із Н, С1-6алкилу, С1-6алкокси або С 16алкилтіо, R12 - це Н, С1-6алкил, С1-6алкокси або С1-6алкилтіо, Y - це -(СН2)n або 0, та n - це 0, 1, 2 або 3; в присутності метансульфокислоти, п-толуолсульфокислоти або іншого кислотного каталізатора для утворення сполуки формули (II): де Ρ - це Або (1) (хіральне додавання) (а) з'єднання 1R, 2S-піролідинил норефедрину із н-гексиллітієм або іншим відповідним алкиллπієм та циклопропилацетиленом для утворенния суміші 1R,2S-піролідинил норефедрину з циклопропилацетиленидом літію, (2) з'єднання суміші, отриманої на етапі (2) (а) із сполукою (II) для утворення сполуки формули (III): (3) (окислювальна циклізація) з'єднання сполуки формули (III) із п-хлоранилом або іншим відповідним окислювальним агентом для утворення сполуки формули (IV): Де Р’’ - це Або (4) (дебензилювання) з'єднання сполуки форм}ли (IV) з гідроксидом калію, гідроксидом натрію або іншим відповідним розщеплювальним агентом в присутності бороводню натрію або іншого уловлюючого агента для утворення сполуки формули (V): (5) (циклізація) з'єднання сполуки формули (V) з фосгеном або іншим відповідним агентом циклізації для утворення сполуки формули (VI). В першому варіанті виконання цей винахід надає новий спосіб отримання сполуки формули (VI): Де: X - це СІ або F, та А - це -CF3, -C2F5 aбo -C3F7; при чому вказаний спосіб включає: (1) з'єднання сполуки формули (І): із сполукою формули (VII) або формули (VIII); Де: R1 - це Η або С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил R2 - це H, R3 - це Н, -СН3, -СН2СН3 або фенил, заміщений на 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 та R9 вибирають незалежно один від одного із Н, С1-6алкилу, С1-6алкокси або С 16алкилтіо, R12 - це Н, С1-6алкил, С1-6алкокси або С1-6алкилтіо, Y - це -(СН2)n або 0,та n -це 0, 1, 2 або 3; в присутності відповідного кислотного каталізатора для утворення сполуки формули (II): де Р, група захисту амінів, - це або (2) (а) з'єднання сполуки формули (IX): де R10 та R11 - це С1-4алкил, або -NR10R11 - це піролідинил, піперідинил або морфолінил незалежно один від одного; з алкиллітієм та циклопропилацетиленом для утвореннясуміші сполуки формули (IX) та циклопропилацетиленидом літію, та (b) з'єднання суміші етапу (2) (а) із сполукою формули (II) для утворення сполуки формули (III): (3) з'єднання сполуки формули (III) із відповідним окислювальним агентом для утворення сполуки формули (IV): Де Р’’ - це Або (4) з'єднання сполуки формули (IV) з відповідним розщеплювальним агентом в присутності бороводню натрію або іншого уловлюючого агента для утворення сполуки формули (V): (VI) та (5) з'єднання сполуки формули (V) з відповідним агентом циклізації для утворення сполуки формули У переважному варіанті виконання винаходу спосіб отримання сполуки формули (VI), де X - це СІ, та А - це -CF3; включає: (1) з'єднання сполуки формули (І) із сполукою формули (VII), де: R1 - це Η або С1-6алкігл, С1-6алкилкарбонил R2 - це H, R3 - це Η, -СН3, -СН2СН3 або фенил, заміщений на 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a, та R6 вибирають із Н, С1-6алкилу, С1-6алкокси або С1-6алкилтіо незалежно один від одного, R12 - це Н, С1-6алкил, С1-6алкокси або С1-6алкилтіо; в присутності відповідного кислотного каталізатора для утворення сполуки формули (II): (2) (а) з'єднання 1R,2S-піролідинил норефедрину із н-гексиллітієм та циклопропилацетиленом для утворення суміші 1R,2S-пиролідинил норефедрину з циклопропилацетиленидом літію, та (b) з'єднання суміші етапу (2) (а) із сполукою формули (II) для утворення сполуки формули (III); (3) з'єднання сполуки формули (III) із відповідним окислювачем для утворення сполуки формули (IV); (4) з'єднання сполуки формули (IV) з відповідним розщеплювальним агентом в присутності бороводню натрію або іншого уловлюючого агента для утворення сполуки формули (V); та (5) з'єднання сполуки формули (V) з відповідним агентом циклізації для утворення сполуки формули (VI). У найбільш переважному варіанті виконання винаходу спосіб отримання сполуки формули (VI-i): включає: (1) з'єднання сполуки формули (І), де X - це СІ і А - це трифторометил, із п-метоксибензиловим спиртом в присутності відповідного кислотного каталізатора для утворення сполуки формули (ІІ-і): (2) (а) з'єднання 1R,2S-піролідинил норефедрину із н-гексиллітієм та циклопропнлацетиленом для утворення суміші 1R,2S-піролідинил норефедрину з циклопропилацетиленидом літію, (b) з'єднання суміші етапу (2) (а) із сполукою формули (II) для утворення сполуки формули (ІІІ-і): (3) з'єднання сполуки формули (ІІІ-і) із відповідним окислювальним агентом для утворення сполуки формули (IV-i): (4) з'єднання сполуки формули (IV-i) з відповідним розщеплювальним агентом в присутності відповідного уловлюючого агента для утворення сполуки формули (V-i): та (5) з'єднання сполуки формули (V-i) з відповідним агентом циклізації для утворення сполуки формули (VI-i). В ще більш переважному варіанті виконання способу отримання сполуки формули (VI); відповідний кислотний каталізатор вибирають з групи: НСІ, метансульфокислоти, бензолсульфокислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти, трифтороцтової кислоти, трихлороцтової кислоти та п-толуолсульфокислоти, відповідний окислювальний агент вибирають із групи: Mg2O2, 2,3-дiхлор-5,6-діциан-1,4-бензохинопу, п-тетрахлорбензохинону, о-тетрахлорбензохинону та діацетату йодозобензолу, відповідний розщеплювальний агент вибирають із групи: С1-4алкоксид натрію, С1-4алкоксид літію, С1-4алкоксид калію, NaOH, LiOH, КОН та Са(ОН)2 , відповідний уловлюючий агент - це NaBH4, NaHSО3, гідроксиламін, гідроокис тозилу або Н2О2, та відповідний агент циклізації - це фосген. Та у ще більш переважному варіанті виконання способу отримання сполуки формули (VI) сполуки етапів (2) (а) та (b) отримують незалежно один від одного та змішують як потоки розчину. У другому варіанті виконання цього винаходу спосіб отримання сполуки формули (II): де: X - це СІ або F, А - це -CF3, -C2F5 aбo -C3F7; Ρ-це Або R2 - це Н, -СН3, -СН2СН3 або фенил, заміщений на 0-3 R12, R3 - це Н, -СН3, -СН2СН3 або фенил, заміщений на 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 та R9 вибирають незалежно один від одного із Н, С1-6алкилу, С1-6алкокси або С 16алкилтіо, R12 - це Н, С1-6алкил, С1-6алкокси або С1-6алкитіо, Y - це -(СН2)n або 0, та n - це 0, 1, 2 або 3; включає: з'єднання сполуки формули (І): із сполукою формули (VII) або формули (VIII): Де: R1 - це Η або С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил в присутності відповідного кислотного каталізатора для утворення сполуки формули (II). У переважному варіанті виконання сполука формули (VII) - це R1 - це Η або метил, R2 - це Η або фенил, заміщений на Η або метокси, R3 - це Η або фенил, заміщений на Η або метокси. R4 - це Η або метокси, та R5 - це Η або метокси, У більш переважному варіанті винаходу відповідний кислотний каталізатор вибирають із групи НСІ, метансульфокислоти, бензолсульфокислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти, трифтороцтової кислоти, трихлороцтової кислоти та п-толуолсульфокислоти. В третьому варіанті цього винаходу спосіб отримання сполуки формули (IV): де: X - це СІ або F, А - це -CF3, -C2F5 aбo -C3F7; Ρ’’ - це Або R3 - це Н, -СН3, -СН2СН3 або фенил, заміщений на 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 та R9 вибирають незалежно один від одного із Н, С1-6алкилу, С1-6алкокси або С 1алкилтіо, 6 R12 - це Н, С1-6алкил, С1-6алкокси або С1-6алкилтіо, Y - це -(СН2)n або 0, та n - це 0, 1, 2 або 3; включає: з'єднання сполуки формули (III): де: Ρ - це Або та R2 - це Н, У безводному розчиннику з відповідним окислювальним агентом для утворення сполуки формули (IV). У переважному варіанті виконання сполука формули (III) - це У більш переважному варіанті виконання відповідний окислювальний агент вибирають з групи MnO2, 2,3-діхлоро-5,6-діциано-1,4-бензохинону, п-тетрахлорбензохінону, о-тетрахлорбензохінону та діацетату йодозобензолу. У четвертому варіанті виконання цього винаходу спосіб отримання сполуки формули (V): де: X - це СІ або F, А - це -CFa, -C2F5 aбo -C3F7; включає: з'єднання сполуки формули (IV): де "Р" - це Або R3 - це Η, -СН3, -СН2СНз або фенил, заміщений на 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 та R9 вибирають незалежно один від одного із Н, С1-6алкилу, С1-6алкокси або С 1-6 алкилтіо, R12 - це Н, С1-6алкил, С1-6алкокси або С1-6алкилію, Y - це -(СН2)n або 0, та n - це 0, 1, 2 або 3; із відповідним розщеплювальним агентом в присутності відповідного уловлюючого агента для утворення сполуки формули (V). У переважному варіанті виконання сполука формули (IV) - це R3 - це фенил, замішений на Η або метокси, R4 - це Н або метокси, та R5 - це Η або метокси, В більш переважному варіанті виконання цього винаходу відповідний розщеплювальний агент вибирають із групи: С1-4алкоксиду натрію, С1-4алкоксиду літію, С1-1алкоксиду калію, NaOH, LiOH, КОН та Са(ОН)2, та відповідний уловлюючий агент вибирають із групи: NaBH4, NaHSO3, гідроксиламіну, гідроокису тозилу та Н2О2. В п'ятому варіанті виконання цього винаходу спосіб отримання сполук формули (VI): Де: Χ - це СІ або F, та A - це -CF3, -C2F5 aбo -C3F7; включає: (1) з'єднання сполуки формули (І): із сполукою формули (VII): Де: R1 - це Η або С1-6алкил, С1-6алкилкарбонил R2 - це -СН3, -СН2СН3 або фенил, заміщений на 0-3 R12 R3 - це -СН3, -СН2СН3 або фенил, заміщений на 0-3 R12, R4, R5, R4a, R5a, R6, вибирають незалежно один від одного із Н, С1-6алкилу, С1-6алкокси або С1-6алкилтіо, R12 - це Н, С1-6алкил, С1-6алкокси або С1-6алкилтіо, в присутності відповідного кислотного каталізатора для утворення сполуки формули (II): (2) (а) з'єднання сполуки формули (IX): де R10 та R11 - це незалежно один від одного С 1-4алкил, або -NR10R11 - це піролідинил, піперідинил або морфолінил; з алкиллітієм та циклопропилацетиленом для утворення суміші сполуки формули (IX) та циклопропилацетиленидом літію, та (b) з'єднання суміші етапу (2) (а) із сполукою формули (II) для утворення сполуки формули (III): (3) з'єднання сполуки формули (III) із відповідним агентом, звільнюючим від захисту, для утворення сполуки формули (V): (4) з'єднання сполуки формули (V) із відповідним агентом циклізації для утворення сполуки формули (VI): У сьомому варіанті виконання цього винаходу отримують нову сполуку формули (IV-i): або її фармацевтично сприйнятливу сіль. Способи згідно з цим винаходом можуть застосовуватись для отримання (S)-6-хлор-4циклопропилетинил-4-трифторметил-1,4-дігідро-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону, який може застосовуватись як інгібітор зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та як проміжні сполуки, які можуть застосовуватись у синтезі (S)-6-хлор-4-циклопропилетинил-4-трифторометил-1,4-дігідро-2Н-3,1бензоксазин-2-ону. Такі інгібітори зворотної транскриптази ВІЛу застосовують для стримування ВІЛу та лікування від інфекування ВІЛом. Такі інгібітори зворотної транскриптази ВІЛу застосовують для стримування ВІЛу у ex vivo піддослідному, який містить ВІЛ або припускається, що підлягав інфекуванню ВІЛом. Таким чином, інгібітори зворотної транскриптази ВІЛу можна застосовувати для отримання ВІЛу, при його наявності у аналізі рідини тіла (наприклад, аналіз рідини тіла або сперми), який містить або припускається, що містить, або підлягає інфекуванню ВІЛом. Такі інгібітори зворотної транскриптази ВІЛу також застосовують як стандарти або зразкові сполуки для визначення в тестах або пробах можливості для агента стримати вірусну реплікацію та/або зворотну транскриптазу ВІЛу, наприклад, під час проведення фармацевтично-дослідної програми. Таким чином, такі інгібітори зворотної транскриптази ВІЛу можна використовувати як контрольні або дослідні сполуки у таких пробах та як стандарти контролю якості. Нижче визначені терміни та абревіатури, використані у цьому винаході: "THF" тут означає тетрагідрофуран "DMSO" тут означає діметилсульфоксид "DMAC" тут означає діметилацетамид "МТВЕ" тут означає т-бутиловий ефір метилу "BuLi" тут означає бутиллітій "NaH" тут означає гідрид натрію "LDA" тут означає діізопропиламид літію "TsOH" тут означає п-толуолсульфокислоту "TMEDA" тут означає Ν,Ν,Ν’,Ν',-тетраметилетилендіамін та "DDQ" тут означає 2,3-діхлор-4,5-діцианбензохінон Реакції згідно з заявленими тут способами синтезу виконують у відповідному розчиннику, який може легко підібрати спеціаліст у органічному синтезі, при чому вказаними відповідними розчинниками взагалі може бути будь-який розчинник, який майже не вступає в реакцію із вихідними матеріалами (реактантами), проміжними сполуками або продуктами при температурах проведення реакцій, наприклад, ряд температур від замерзання до кипіння розчинника. Для кожного спеціального етапу реакції можна вибрати відповідні розчинники. Відповідні галогенні розчинники містять хлорбензол, фторбензол або діхлорметан. Відповідні розчинники ефіру містять: тетрагідрофуран, діетиловий ефір, діетиловий діоксан, діметиловий діоксан, діметиловий ефір діетиленгліколю, діетиловий ефір діетиленгліколю, діметиловий ефір триетиленгліколю, або т-бутиловий ефір метилу. Визначені шляхом досліду відповідні протонні розчинники можуть містити, шляхом досліду та без обмеження, воду, метанол, етанол, 2-нітроетанол, 2-фторетанол, 2,2,2-трифторетанол, етиленгліколь, 1пропанол, 2-пропанол, 2-метоксиетанол, 1-бутанол, 2-бутанол, і-бутиловий спирт, т-бутиловий спирт, 2етоксиетанол, діетиленгліколь, 1-, 2- або 3-пентанол, третиннобутилкарбинол, т-пентиловий спирт, монометиловий ефір діетиленгліколю, моноетиловий ефір діетиленгліколю, циклогексанол, бензиловий спирт, фенол або гліцерол. Підібрані відповідні апротонні розчинники можуть містити без обмеження тетрагідрофуран (ТНF), діметилформамид (DMF), діметилацетамид (DMAC), 1,3-діметил 3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-пірамідон (DMPU), 1,3-діметил-2-імідазолідинон (DMI), N-метилпіралідинон (NMP), формамігд, N-метилацетамид, Nметилформамид, ацетонітрил, діметилсульфоксид, пропіонітрил, етиловий ефір мурав’їної кислоти, метилацетат, гексахлорацетон, ацетон, етилметилкетон, етилацетат, сульфолан, Ν,Ν-діметилпропіонамід, тетраметилмочевина, нітрометан, нітробензол або гексаметилфосфорамид. Відповідні основні розчинники містять: 2-, 3-, або 4-піколин, пірол, піролідин, морфолін, піридин або піперідин. Відповідні гідрокарбонові розчинники: бензол, циклогексан, пентан, гексан, толуол, циклогептан, метилциклогексан, гептан, етилбензол, м-, о- или п-ксилол, октан, індан, нонан або нафталін. Термін "група захисту аміну" (або N-захищена) тут означає будь-яку групу, відому в органічному синтезі як група захисту аміну. Такі групи захисту аміну перелічені у Гріна та Ватса "Групи захисту в органічному синтезі", Джон Вілей та сини, Нью-Йорк (1991), та подані в цьому винаході у вигляді посилань. Приклади груп захисту аміну включають, але не обмежуються, такі типи алкілу, як бензил, a-метилбензил, діфенилметил (бензгідрил), діметоксибензгідрил, трифенилметил (тритил), 9-флуоренил, фенилфлуоренил, дігідроантраценил, моноетокситрітил, п-метоксибензил, 3,4-діметоксибензил, 2,4діметоксибензил, 3,4,5-триметоксибензил. Термін "агент хіральної індукції" або "хірально индукційний агент" тут означає нереактивний хіральний агент, який селективно індукує утворення хірального центру у енантіомерному надлишку при додаванні нехірального субстрату навколо хірального центру. Приклади хірально індукційних агентів включають, але не обмежують, 1R,2S-N-3заміщенi норефедрини, наприклад, 1R,2S-N-метилефедрин, 1R,2S-N-піролідинил норефедрин, 1R,2S-N-піперідинил норефедрин і 1R,2S-N-морфолінил норефедрин. Термін "кислотний каталізатор" означає тут будь-який кислотний агент, який каталізує додаток спиртової похідної групи захисту аміну алкильного типу, наприклад, бензиловий спирт, бензгидрол або трифенилкарбинол для утворення вільної основи безосновного аміну, наприклад, сполуку формули (І). Приклади кислотних каталізаторів включають, але не обмежують, НСІ, НВr, метансульфокислоту, бензолсулфокислоту, толуолсульфокислоту, сірчану, трифтороцтову, трихлороцтову, фосфорну та поліфосфорну кислоти. Термін "окислювальний агент" тут означає будь-який агент, який окислює "бензильно" захищений амін до відповідного іміну, впливаючи таким чином на утворення сполуки формули (IV) із сполуки формули (III) шляхом внутрішньо молекулярної циклізації. Приклади окислювальних агентів включають, але не обмежуються двоокис Марганцю, KMnO4, K2SO5, KHSO5, DDQ, п-хлоранил, о-хлоранил та діацетат йодозобензолу. Термін "агент звільнення від захисту" тут означає будь-який кислий агент, який впливає на усунення групи захисту аміну алкильного типу, наприклад, бензил, бензгідрил або тритил, для утворення вільної основи аміну, наприклад, сполуки (IV). Приклади агентів звільнення від захисту включають, але не обмежуються НСІ, НВr, метансульфокислоту, бензолсулфокислоту, трифтороцтову, трихлороцтову, фосфорну кислоти та п-толуолсульфокислоту. Термін "розщеплювальний агент" означає тут будь-який агент, який може впливати на утворення сполуки формули (V) шляхом усунення або дебензилювання Р’’ із геміаміналу формули (IV). Такі розщеплювальні агенти є сильні основи, приклади яких включають, але не обмежуються, гідроксид та алкоксиди металів: NaOH, KОН, LiOH, Ca(OH)2 , NaOCH3, NaOC2H5, NaOC3H8, NaOC4H10, KOCH3, KOC2H5, та KОС4Н10. Термін "уловлюючий агент" тут означає будь-який агент, який може впливати на конверсію побічного продукту у матеріал, який не буде реагувати із бажаною кінцевою сполукою (V), де в залежності від структури Р’’ побічний продукт є ароматичним альдегідом або кетоном при усуненні або дебензилюванні Р’’ у геміаміналі формули (IV). Уловлюючі агенти використовують як стандартні відновники, похідні агенти або окислювальні агенти; всі вони використовуються для селективних реакцій одного різновиду у розчині із другим у розчині. Приклади уловлюючого агенту, який понижує ароматичні альдегіди або кетони до спиртів, включають, але не обмежують, бороводень натрію, бороводень літию, бороводень калію, бісульфіт натрію та триметоксибороводень натрію; переважним є бороводень натрію. Приклади уловлюючих агентів, які встановлюють перетворення ароматичних альдегідів або кетонів у оксим або гідразон, включають, але не обмежуються, гідразин, діметилгідразин, гідроксиламін і гідрозид точилу. Приклади уловлюючого агенту, які окислюють ароматичні альдегіди до ароматичної карбонової кислоти, включають, але не обмежують, перекис водню, т-бутилгідроперекис, K5SO5 та KHSO5. Термін "агент циклізації"" означає тут будь-який агент, який може впливати на утворення бензоксазинону із сполуки амінокарбінолу формули (V). Приклади агенту циклізації включають, але не обмежують, фосген, 1,1-карбонилдіімідазол, метильний ефір мурав'їної кислоти та діметил карбонат. Термін «агент окислювання літію» або «алкиллітій» означає тут реагент органічного літію, який може кількісно перетворювати алкин у алкинил літію. Приклади агентів окислювання літію включають, але не обмежують, н-гексиллітій, н-октиллітій, н-бутиллітій, т-бутиллітій, sec-бутиллітій, ізобутиллітій, діізопропиламид літію, фениллітій та трифенилметиллітій. Термін «гало» або «галоген» означає тут фтор, хлор і бром. Термін «алкил» означає тут як розгалужену, так і пряму ланцюгові групи насичених аліфатичних гідрокарбонів, які мають від 1 до 12 атомів вуглецю. Термін «Алкоксі» означає тут алкильну групу вказаної кількості атомів вуглецю, з'єднаних кисневим мостовим зв'язком; "Алкилтіо" включає атоми вуглецю вказаної кількості, зв'язаних сірчаним зв'язком. Описані тут сполуки можуть мати асиметричні центри. В цей винахід включені всі хіральні, діастереометричні та рацемічні форми. Важливою перевагою є те, що визначені сполуки цього винаходу містять асиметрично заміщені атоми вуглецю і можуть бути ізольовані у оптично активній або рацемічній формах. Методика отримання оптично активних форм із оптично активних вихідних матеріалів широко відома, наприклад, шляхом розчинення рацемічних форм або синтезом. Припускаються всі хіральні, діастереометричні, рацемічні форми та всі геометричні, ізометричні форми структури, якщо спеціально не вказує визначена стереометрична або ізомерна форма. Комбінації замісників та/або змінних допускаються тільки при умові отримання в результаті стійких речовин. Під стійкою сполукою або стійкою структурою тут розуміють сполуку, яка має достатню стійкість перебування в ізольованому стані із необхідним ступенем очищення від реакційної суміші. Термін "заміщений '" тут означає, що один або більше водню на позначеному атомі заміщується вибраним із вказаної груші, при умові, що нормальна валентність позначеного атому залишається незмінною і в результаті заміни отримується стійка сполука. Припускається, що цей винахід було досліджено з використанням принаймні багатограмових, кілограмових, багатокілограмових та промислових вагів та терезів. Багатограмові терези використовують тут переважно для зважування вихідного матеріалу від 10 грамів та більше, переважніше принаймні 50 грамів і більше, найпереважчіше принаймні 100 грамів та більше. Багатокілограмові ваги використовують тут для зважування вихідного матеріалу вагою більше одного кілограму. Промислові ваги відрізняються від лабораторних терезів і їх достатньо для забезпечення продукту і на відміну від лабораторних терезів перші можуть застосовуватись як для клінічних дослідів, так і для поставок продуктів споживачам. Способи згідно з цим винаходом отримані експериментально і не обмежуються наданою схемою 1. Вона детально показує загальний спосіб синтезу сполук формул (І)-(VI), де X - це СІ та А - це трифторметил. Кваліфікований спеціаліст у органічному синтезі зможе за способами, описаними та підтвердженими експериментально, отримати гомологічні органи сполук формул (І)-(VI), де X - це СІ або F та А - це трифторметил, пентафторметил або гептафторпропил, відповідно підбираючи комбінацію п-хлораніліну або п-фтораніліну з CF3CO2Et, CF3CF2CO2Et та CF3CF2CF2CO2Et при отриманні сполук формули (І). Метою цього винаходу є створення вдосконаленого способу асиметричного синтезу бензоксазинонів, які можуть використовуватись як інгібітори зворотної транскриптази ВІЛу. Етап 1: Додавання: отримання сполуки формули (II) На цьому етапі проводять реакцію сполуки формули (І) після її перетворення у вільну основу у відповідному розчиннику при відповідній температурі з бензиловим спиртом, бензиловим простим ефіром, бензгідрильним спиртом або бензгідрольним ефіром у присутності відповідного кислотного каталізатора для утворення сполуки формули (II). За відомою методикою сполуку формули (І) можна нейтралізувати основою до рН 7 у водному/органічному розчиннику при кімнатній температурі, з'єднавши приблизно з одномолярним еквівалентом бензилового спирту, бензилового простого ефіру, бензгідрольного спирту або бензгідрольного ефіру, додатково з'єднавши приблизно з 0,1-5,0 мольних відсотків відповідного кислотного каталізатора та нагрівши до температури, достатньої для утворення сполуки формули (II). Сполуку (II) можна виділити із реакції як стійку тверду речовину шляхом стандартних способів обробки. Варіант такого способу показано в прикладі 3. При необхідності сполуку (II) можна перенести у синтез сполук формули (ІІІ). Ρ - це бензильна чи бензгідрольна група, яка походить із сполуки формули відповідно (VII) або (VIII) та є переважно п-метоксибензил, 3,4-діметоксибензил, 2,4-діметоксибензил або 4,4’-діметоксибензгідрил. Більш переважно Ρ - це п- метоксибензил. Більш переважно каталізатори на є етапі (1) включають НСІ, метансульфокислоту, сірчану, трифтороцтову, трихлороцтову кислоти та п-толуолсульфокислоту. Більш переважними кислотними каталізаторами є метансульфокислота та п-толуолсульфокислота. Переважними розчинниками та їх сумішами для етапу (1) є толуол, діоксан, етилацетат, циклогексан, діметоксиетан, метилциклогексан, 2-пропанол та оцтова кислота. Більш переважним розчинником є толуол. Переважним діапазоном температур на етапі (І) є приблизно діапазон від кімнатної температури до 120°С. Більш переважно при умові, що Ρ - це п-метоксибензил, діапазон температур є приблизно 60°С90°С. Припускається, що кваліфікований спеціаліст зможе визначити оптимальну тривалість реакції етапу (1) в залежності від температури, кислотний каталізатор та групу Р. Взагалі тривалість реакції - 0,5-12 годин. Етап 2 : Хіральна індукція: Отримання сполуки формули (III) Цей етап, хіральна індукція, включає алкілювання карбонилу ахірального кетону сполуки формули (II) у присутності хірально індукційного агенту формули (IX) у відповідному розчиннику з переважно принаймні двома еквівалентами циклопропиленетиниллітію. причому вказаний циклопропиленетиннллітій виробляють в лабораторних умовах для додавання циклопропиленетинильного замінника у сполуку (II) шляхом з'єднання циклопропила- цетилену із відповідним алкиллітієм протягом відповідного періоду при температурі, достатній для утворення сполуки формули (III). Вироблення принаймні двох еквівалентів циклопропиленетиниллітію в лабораторних умовах можна виконати шляхом з'єднання приблизно двох еквівалентів циклонропилацетилену приблизно із чотирма еквівалентами відповідного алкиллітію у відповідному розчиннику при температурі приблизно нижче -0°С протягом 1-3 годин. Шляхом звичайної методики приблизно 2 еквіваленти хірально індукційного агенту формули (IX), приблизно чотири еквіваленти відповідного алкиллітію та приблизно два еквівалента циклопропилацетилену, додають незалежно один від одного через потоки розчину та витримують до утворення достатньої кількості циклопропиленетиниллітію, при цьому приблизно один еквівалент сполуки формули (II) додають у відповідний розчинник і витримують при температурі -30°С протягом 1-3 годин для утворення сполуки (III). Сполуку (III) можна виділити із реакції у вигляді стійкої твердої речовини стандартними способами обробки, один із яких показаний в прикладі 4. Переважно, але не обов'язково, реагенти на цьому етапі додають у потоці розчинів; тобто їх готують окремо як індивідуальні розчини перед їх з'єднанням. Реагенти, які можна легко обробляти та маніпулювати ними як твердими речовинами, можна додати до реакційної суміші, як наприклад, сполуки формули (II) або хірально індукційні агенти. Переважно хірально індукційним агентом на етапі (2) є норефедрин 1R,2S-піролідинилу. Переважно агенти алкиллітію на етапі (2) включають н-бутиллітій, сек-бутиллітій, т-бутиллітій, ізобутиллітій, н-гексиллітій та октиллітій. Більш переважно агент алкиллітію є н-гексиллітій. Переважними розчинниками та їх сумішами на етапі (2) є тетрагідрофуран, гексан, циклогексан, метилциклогексан та толуол. Переважні періоди тривалості реакції на етапі (2) - приблизно дві години для вироблення циклопропилетиниллітію та приблизно 1-2 години для додавання сполуки (II) у 1R,2S-піролідинил норефедрин/циклопропилетиниллітій. Переважними температурними діапазонами на етапі (2) є приблизно -50 - -0°С для вироблення циклопропилетиниллітію та приблизно -60 - -40°С для додавання сполуки (II) у розчин циклопропилетиниллітій/1R,2S-піролідинил норефедрину. Етап 3: Окислювальна циклізація: Отримування сполуки формули (ІУ) Цей етап включає реагування сполуки карбінолу формули (III) у відповідному розчиннику з переважно принаймні одним еквівалентом відповідного окислювального агенту при достатній температурі для відповідної тривалості часу для утворення сполуки формули (IV). За загальною методикою сполуку формули (III) у відповідному безводному розчиннику можна з'єднати приблизно з одномолярним еквівалентом відповідного окислювального агенту та підігріти до температури, достатньої для утворення сполуки формули (IV) протягом приблизно 1-6 годин. Сполуку (IV) можна виділити із реакції як стійку тверду речовину шляхом гартування у відповідному безводному розчиннику з наступною обробкою стандартними способами, один із яких показаний у прикладі 5. Крім того, сполуку (IV), минуючи ізоляцію, переводять на етап 4 для отримання сполуки (V), як показано у прикладі 6b. Переважні окислювальні агенти етапу (3) включають п-тетрахлорбензохинон та 2,3-діхлор-5,6-діциан1,4-бензохінон. Переважними розчинниками та їхніми сумішами для етапу (3) є толуол, гептан, етилацетат, тбутиловий ефір метилу, тетрагідрофуран, діхлорметан та циклогексан. При використанні 2,3-діхлор-5,6діциан-1,4-бензохінону реакції проводять з етанолом та метанолом. Тривалість реакції на етапі (3) залежить від розчинника і температури. Переважною тривалістю реакції на етапі (3), коли після додавання окислювального агенту використовують розчинник гептан/етилацетат, є приблизно 4-6 годин. Переважний діапазон температур при додаванні окислювального агенту у сполуку (ІІІ) залежить від розчинника. Переважним температурним діапазоном для етапу (3), коли розчинником є гептан/етилацетат, є початково приблизно від кімнатної температури до температури нагрівання з оберненим холодильником. Етап 4: Дебензилювання: отримання сполуки формули (V). Цей етап включає реакцію сполуки формули (IV) у відповідному розчиннику з відповідно сильною основою при температурі, достатній для утворення сполуки формули (V). Оскільки продуктом дебензилювання геміаміналу є ароматичний альдегід або кетон в залежності від структури Р’’, альдегід або кетон треба уловити або перетворити шляхом з'єднання із відповідним уловлюючим агентом у матеріал, який не реагуватиме із сполукою (V). Існує три різних способи уловлювання ароматичного альдегіду або побічного продукту кетону. У першому способі після реагування геміаміналу (IV) із сильною основою для утворення сполуки формули (V) та ароматичного альдегіду або побічного продукту кетону, побічний продукт можна знизити до відповідного спирту за допомогою відповідного відновлювача; при цьому дозволяється ізолювання аміну (V) шляхом нейтралізації реакційної суміші з наступною її фільтрацією. Альтернативно у другому способі побічний продукт можна уловити реагентом за рахунок більшої спорідненості з побічним продуктом ніж з вільним аміном (V), наприклад, в реакції побічного продукту з гідроксильним аміном для утворення відповідного окзиму або, більш переважно, в реакції побічного продукту гідразиду тозилу для утворення відповідно гідразону тозилу, де амін (V) можна ізолювати належним регулюванням рН розчину при кристалізації або відстоюванні необхідного продукту аміну (V). Альтернативно у третьому способі у випадку, коли побічний продукт є ароматичним альдегідом, його можна уловити реагентом, який окислює альдегід до відповідної кислоти, але не реагує з амінними або ацетиленовими частками сполуки (V); в умовах основи таким уловлюючим агентом може бути перекис водню. За загальною методикою сполуку (IV) у водному/органічному розчиннику з'єднують із відповідно сильною основою, переважно гідроксидом натрію або калію, при достатніх температурі і тривалості часу для активізації утворення сполуки формули (V) і наступно додають відповідний уловлюючий агент, переважно бороводень натрію, при температурі достатній для кількісного утворення сполуки (V) при одночасному перетворенні побічного альдегіду або кетону у їхній відповідний спирт. Сполуку (V) можна виділити із реакції як стійку тверду речовину шляхом закалювання уловлюючого агенту і наступного регулювання рН розчину за стандартними способами обробки, один із яких показано у приклад 6. При необхідності сполуку (V) можна перенести у синтез сполук формули (VI). Переважно сильні основи для етапу (4 ) включають гідроксиди натрію, калію, літію або кальцію, а також алкоксиди металів. Більш переважно сильними основами є гідроксиди натрію або калію. Переважно уловлюючі агенти повинні мати можливість знизити побічний продукт ароматичного альдегіду/кетону до спирту, не реагуючи ні з аміном сполуки (V), ні з ацетиленом сполуки (V). Переважним знижуючим уловлюючим агентом є бороводень натрію. Переважними розчинниками на етапі (4) є спирт, змішаний з водою. Найбільш переважним розчинником є метанол і вода. Переважна тривалість реакції на етапі (4) складає приблизно 1-3 години. Переважно діапазон температур при додаванні основи у сполуку (IV) на етапі (4) складає приблизно 0100°С; більш переважно діапазон температур складає приблизно 30-60°С після додавання уловлюючого агенту. Етап 5. Циклізація: Отримання сполуки формули (VI). Цей етап включає циклізацію хіральної сполуки формули (V) шляхом з'єднання з агентом циклізації у відповідному розчиннику при достатній температурі для утворення сполуки формули (VI). Шляхом стандартної методики приблизно один еквівалент сполуки (V) з'єднують приблизно з двома еквівалентами агентів циклізації і перемішують при температурі приблизно 20-25°С, поки реакція не стане реакцією кількісного визначення. Сполуку (VI) можна виділити із реакції як стійку тверду речовину за стандартними способами обробки, один із яки к показано у прикладі 7. Переважним агентом циклізації на етапі (5) є фосген. Переважними розчинниками на етапі (5) є гептани, толуол та тертагідрофуран. Найпереважними розчинниками є суміш гептанів/тетрагідрофурану. Переважно діапазон температур при додаванні агенту циклізації на етапі (5) є менше або приблизно дорівнює 0°С При раціональному підборі реагентів кваліфікованим спеціалістом у органічному синтезі заявлений спосіб можна здійснити безпосередньо, відбираючи сполуки формул (ІІ), (III), (IV), (V) та (VI). Далі цей винахід пояснюється на схемі 2, де R2=Η у прикладі сполуки формули (VII). Далі способи згідно з цим винаходом можна пояснити шляхом прикладів та без обмежень на схемі 3, де ні R2, ні R3 не є воднем у прикладі сполуки формули (VII). Ця схема деталізує подальші варіанти виконання синтетичного способу отримання сполуки формули (VI), застосовуючи групу захисту аміну, дуже слабку у кислотному відношенні. Крім того, накопичуючи великий надлишковий відбір енантіомерів на етапі хіральної індукції, наступну ізоляцію сполуки (V) досягають без хроматографії за один етап, швидко і при дуже м'яких умовах кімнатної температури. Етап 6. Додавання : Отримання сполуки формули (II), де R2 та R3 сполук (VII) та (VIII) не є воднем. Цей етап виконують шляхом проведення реакції сполуки формули (І), після перетворення у вільну основу, із сполукою сполук (VII) або (VIII), де ні R2, ні R3 не є воднем, у відповідному розчиннику при відповідній температурі у присутності відповідному кислотному каталізаторі для утворення сполуки формули (II). За стандартною методикою сполуку (І) у водному/органічному розчиннику можна нейтралізувати основою до рН приблизно 7, з'єднавши з приблизно 1-молярним еквівалентом сполуки (VII) або (VIII), де ні R2, ні R3 не є воднем, переважно трифенилкарбинол, додатково з'єднавши приблизно з 0,10,5 мольним відсотком відповідного кислотного каталізатора та нагрівши до температури достатньої для утворення сполуки (II). Сполуку (II) можна виділити із реакції як стійку тверду речовину за стандартними способами обробки, один із яких показаний в прикладі 11. При необхідності сполуку (III) можна перевести у синтез сполук формули (III). Сполуки (VII) або (VIII), де ні R2, ні R3 не є воднем, є переважно трифенилкарбинол або метокси заміщений трифенилкарбинол. Переважно кислотні каталізатори на етапі (6) включають НСІ, метансульфокислоту, сірчану, трифтороцтову кислоти та п-толуолсульфокислоту. Більш переважними кислотними каталізаторами є метансульфокислота та п-толуолсульфокислота. Переважними розчинниками та їхніми сумішами на етапі (6) є толуол, діоксан, циклогексан, ацетонітрил, етилацетат, діметоксиетан, 2-пропанол та оцтова кислота. Переважним температурним діапазоном на етапі (1) є приблизно діапазон від кімнатної температури до 120°С. Більш переважним діапазоном при умові, що сполукою (VIII) є трифенилкарбинол, є приблизно 6090°С. Припускається, що кваліфікований спеціаліст зможе визначити переважну тривалість реакції на етапі (1) в залежності від температури, кислотного каталізатора та Ρ групи. Взагалі тривалість реакції визначають в межах 0,5-12 годин. Етап .7. Етап хіральної індукції по схемі 3 подібний до етапу хіральної індукції по схемі 1; синтез сполуки формули (III), де Ρ - це група тритилу, показано на прикладі 12. Етап 8. Виведення трифенилметильної групи (Детритиляція): Отримання сполуки формули (V). Цей етап включає реакцію сполуки формули (ІІІ), де група захисту аміну, дуже слабка у кислотному відношенні, наприклад, тритил, у відповідному розчиннику з приблизно 0,1-2,0 еквівалентами відповідної кислоти у досить м’яких температурних умовах для утворення сполуки формули (V). Побічним продуктом детритиляції є ароматичний спирт, який не треба уловлювати, як на етапі (4), що показано на схемі 1 вище. Сполуку (V) можна виділити із реакції як стійку тверду речовину, регулюючи рН розчину та оброблюючи за стандартними методами, один із яких показано у прикладі 13. При необхідності сполуку (V) можна перенести у синтез сполук формули (VI). Сприйнятливими групами захисту амінів на етапі (8) є тритил, п-метокситритил, 4,4’-діметокеитритил, а також нетритильні групи, наприклад, 2,4-діметоксибензил та 4,4'-діметоксибензгідрил. Переважною групою захисту амінів є тритил. Переважними сильними кислотами на етапі (8) є НСІ, НВr, метансульфокислота, трифтороцтова кислота та п-толуолсульфокислота. Більш переважними кислотами є НСl або трифтороцтова кислота. Переважними розчинниками на етапі (8) є нижчі алкильні спирти та необов'язково безводні розчинники, наприклад, метанол, етанол або пропаноли. Більш переважним розчинником є метанол. Переважним діапазоном температур при додаванні кислоти у сполуку (III) на етапі (8) є діапазон приблизно 0-50°С; більш переважним є діапазон температур приблизно 0-30°С. Отримання циклопропилацетилену. (X), який є реактантом при утворенні сполуки формули (III), показано на схемі 4. Отримання циклопропилацетилену, (X), за схемою 4 далі показано у прикладі 15. Такий спосіб отримання циклопропилацетилену забезпечує майже 100%-перетворення хлорпентилу та більш ніж 90%ний вихід циклопропилацетилену, що дає можливість використовувати продукт (X) у потоці розчинювання для отримання сполуки формули (III). Цей винахід ілюструється наступними прикладами. Ці приклади надані для ілюстрації винаходу, при цьому не обмежуючи його обсяг. Приклад 1 Отримання N-(4-хлорфенил)-2,2-діметилпропанамиду. 4-хлоранілін (52,7кг, 413моля) розчинили у суміші т-бутилового ефіру метилу (180кг), 30%-ного водного розчину гідроксиду натрію (61,6кг, 463моля) та води (24,2кг), потім охолоджували до 15°С. До результуючої гідросуміші додавали хлорид триметилацетилу (52,2кг, 448моля) протягом 1 години, підтримуючи температуру нижче 40°С. Після перемішування протягом 30 хвилин при 30°С гідросуміш охолоджували до -10°С і витримували 2 години. Продукт відбирали шляхом фільтрації, промивали розчином 90/10 вода/метанол (175кг), потім осушували під вакуумом для отримання 85кг (97-ний вихід) вищеназваної сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини: точка плавлення 152153°С; 1Н NMR (300MHz, CDCІ 3) d 7,48 (d, J=9Hz, 2H) 7,28 (d, J=9Hz, 2H); 13C NMR (75MHz, CDCІ 3) d 176,7, 136,6, 129,1,128,9, 121,4, 39,6, 27,6. Отримання N-(4-фторфенил)-2,2-діметилпропанамиду. Припускається, що кваліфікований спеціаліст у органічному синтезі розуміє, що 4-фторанілін можна легко замінити на вищевказаний 4-хлоранілін для синтезування цієї сполуки. Приклад 2 Отримання 4-хлор-2-трифторацетиланіліну, гідрату гідрохлориду. N-(4-хлорфенил)-2,2диметилпропанамид (36,7кг, 173моля) додавали у розчин ТМЕДА (TMEDA) (20,2кг, 174моля) у безводний тбутиловий ефір метилу (271,5кг) та охолоджували до -20°С. До охолодженої гідросуміші додавали 2,7N нбутиллітій у гексані (101,9кг, 393моля), підтримуючи температуру нижче 5°С. Після витримування протягом 2 годин при 0-5° С розчин охолоджували до температури нижче 15°С потім швидко проводили реакцію з трифторацетатом етилу (34,5кг, 243моля). Після 30 хвилин результуючий розчин гартували у 3N НСІ (196L, 589молей), підтримуючи температуру нижче 25°С. Після усунення водної фази органічний розчин концентрували шляхом дистилювання приблизно 200 літрів розчинника. При дистилюванні 325кг розчинника додавали оцтову кислоту (352кг) під вакуумом 100мм. Після охолодження розчину до 30°С додавали 12N НСІ (43,4кг, 434моля) і суміш підігрівали до 65-70°С і витримували потягом 4 годин. Результуючу гідросуміш охолоджували до 5°С і продукт збирали шляхом фільтрації, промивали його етилацетатом (50,5кг) та осушували під вакуумом отримуючи 42,1кг (87%) названої сполуки у вигляді білої кристалічної речовини; точка плавлення 159-162°С; 1Н NMR (300MHz, DMSO-d 6) d 7,65-7,5 (комплекс, 2H), 7,1 (d, J=8Hz, 1Н), 7,0 (brs, 3H); 19F NMR(282MHz, DMSO-d 6) d -69,5. Припускається, що кваліфікований спеціаліст у органічному синтезі розуміє, що CF3CF2CО2Et або CF3CF2CF2CО2Et можна легко замінити на вищевказаний трифторацетат етилу для синтезування додаткових гомологів. Приклад 3-а Отримання 4-хлор-2-трифторацетиланіліну. 4-хлор-2-трифторацетиланілін, гідрат гідрохлориду (17,1г, 62моля) перемішували у суміші толуолу (100мл) з водою (50мл). Суміш нейтралізували до рН 7 насиченим NaHCO3. Органічну фазу концентрували під вакуумом, а залишок рекристалізовувався із гептану для отримання 12,5г (91%) названої сполуки у вигляді жовтих голок: точка плавлення 98-99°С; 1Н NMR (300MHz, CDCІ 3) d 7,70 (t, J=2Hz, 1H) 7,32 (dd, J=2,9Hz, 1Н), 6,7 (d, J=9Hz, 1H); 6,44 (brs, 2H); 13C NMR (75MHz, CDCl3) d 180,0, 151,6, 136,9, 130,1, 120,9, 119,0, 116,8, 111,4; 19F NMR (282MHz, CDCІ 3) d -70,3. Приклад 3 Отримання N-((4'-метокси)бензил)-4-хлор-2-трифторацетиланіліну. Сполука (ІІ-і): До гідросуміші 4-хлор-2-трифторацетиланіліну, гідрату гідрохлориду (40,0кг, 144моля) у толуолі (140кг) та води (50л) додавали 30%-ний NaOH (18кг) до утворення рН 7,0. Після вилучення водної фази додавали 4-метокснбензиловий спирт (20кг, 144моля) та TsOH (1,0кг 5,3моля). Розчин підігрівали оберненим холодильником та азеотроп вода/толуол (30л) дистилювали. Розчин охолоджували до кімнатної температури та промивали насиченим розчином солі (80кг). Органічний розчин концентрували під вакуумом до об’єму 35-40л потім розводили THF (52кг). Процент маси названої сполуки у толуолі/THF розраховували за HPLC до 43%. Вихід на основі обчислення масового проценту за HPLC дорівнював 47,7кг (96%). Аналітична проба була отримана вилученням розчинника під вакуумом та рекристалізацією із гептану: точка плавлення 82-84°С; 1Н NMR (300MHz, CDCІ 3) d 9,04 (s, 1Н), 7,74 (d, J=2Hz, 1Н), 7,35 (dd, J=2,9Hz), 7,24 (d, J=8Hz, 2H); 6,91 (d, J=8Hz, 2H), 6,75 (d, J=9Hz, 1Н), 4,43 (d, J=6Hz, 2H), 3,79 (s, 3H); 13C NMR (75MHz, CDCІ 3) d 180,5, 159,2, 151,9, 137,4, 130,8, 128,9, 128,4, 119,9, 117,0, 114,5, 114,4, 111,3, 55,3, 46,6. Приклад 4 Отримання (S)-5-хлор-a-(циклопропилетинил)-2-[(4-метоксифенил)метил]-аміно]a(трифторметил)бензолметанол. Сполука (lll-і): До розчину толуолу (1R,2S) піролідин норефедрину (80 г, із вмістом (1R,2S) піролідин норефедрину 60,7моля) додавали трифенилметан (100г). Розчин концентрували під вакуумом приблизно до половини початкового об'єму). Потім додавали безводний THF (35кг) та охолоджували розчин у холодильній камері до -50°С. При досягненні температури -20°С додавали н-гексиллітій (33 масових проценти у гексані, 33,4кг, 119,5моля) доки температура трималась нижче 0°С. До результуючого червоного розчину додавали розчин циклопропилацетилен (30 масових % у THF/гексан/толуолі; із вмістом приблизно 4кг, 65молей циклопропилацетилену) при підтримці внутрішньої температури нижче 20°С. Результуючий розчин витримували протягом години при 45-50°С. У холодний розчин додавали розчин N-((4'-Метокси)бензил)-4хлор-2-трифторацетиланілін (43 масових % у THF/толуолі; із вмістом приблизно 10кг, 28,8моля N-((4’Метокси)бензил)-4-хлор-2-трифторацетиланіліну) при підтримці температури реакції нижче -40°С. Після витримування суміші при -43 +/- 3°С протягом 1 години реакцію гартували у 140кг N НСІ, попередньо охолодивши до 0°С. Органічний шар відділяли та екстрагували двічі з 25кг порцій 1N HCІ, двічі з 40кг води, а потім концентрували під вакуумом приблизно до 29л. Потім додавали толуол (47кг) та розчин концентрували до об'єму 28-30л. Додавали гептан (23кг) та суміш охолоджували та витримували при -5°С протягом 4 годин. Продукт відфільтровували, двічі промивали 10кг-вими порціями гептану та осушували під вакуумом для отримання 10кг (85 %) названої сполуки у вигляді твердої речовини жовто-білого кольору: точка плавлення 163-165°С; [a]25D +8,15° (с 1,006, МеОН); 1НΉ NMR (300MHz, CDCІ 3) d 7,55 (brs, 1Н), 7,23 (d, J=8Hz, 2H), 7,13 (dd, J=3,9Hz, 1H), 6,86(d, J=8Hz, 2H); 6,59(d, J=8Hz, 1H), 4,95 (bs, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,34 (m, 1Н), 0,84 (m, 2H), 0,76 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDCІ 3) d 158,9, 145,5, 130,6, 130,3, 130,2, 128,6, 125,9, 122,0, 121,6, 119,5, 114,8, 114,1, 94,0, 75,2, 74,7, 70,6, 55,3, 48,0, 8,6, 8,5, -0,6; 19F NMR (282MHz, CDCІ 3) d -80,19. Приклад 5 Отримання (S)-6-хлор-4-(циклопропилетинил)-1,4-дігідро-4-трифторметил)-2-(4’-метоксифенил)-3,1бензоксазину. Сполука (IV-i): До розчину гептану (295,5кг) та етилацетату (32,5кг) додавали п-хлоранил (57кг, 232моля) та (S)-5-хлорa-(циклопропилетинил)-2-[(4-метоксифенил)метил]-аміно]-a-(трифторметил)бензолметанол (89кг, 217моля). Суміш підігрівали з оберненим холодильником при належному перемішуванні протягом 5,5 годин і потім розводили етилацетатом (64,1кг) та охолоджували до 30°С. Вилучали тетрахлоргідрохінон шляхом фільтрації та промивали сумішшю гептану (104,7кг) та етилацетату (31кг). Фільтрат частково концентрували шляхом дистилювання 260л розчинника, потім розбавляли гептаном (177кг) і а охолоджували до -10 - 15°С. Результуючу гідросуміш відфільтровували та продукт промивали гептаном (41кг) та осушували на фільтрі до менш ніж 20 масових % гептану (при збитках на сушку). Вихід сполуки (IV), обчислений за допомогою HPLC, сісладав 71кг (80%). Аналітичну пробу отримували шляхом її розтирання з 1N NaOH з наступною рекристалізацією is гексан/етилацетату: точка плавлення 130-131,7°С; 1Н NMR (300MHz, DMSOd6) d 7,46 (d, J=9Hz, 2H), 7,28-7,21(m, 3H), 7,0 (d, J=9Hz, 2H), 6,85 (d, J=9Hz, 1Н); 5,52(s, 1H), 3,78 (S, 3H), 1,52-1,47 (m, 1H), 0,90-0,84 (m, 2H), 0,72-0,68 (m, 1H); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) d 160,3, 143,8, 129,6, 129,3, 128,9, 125,8, 123,1, 121,7, 118,1, 117,8, 113,8, 93,6, 80,9, 74,1, 70,3, 55,2, 8,5,8,4,-1.07; 19F NMR (282MHz, CDCІ 3) d -157,5. Приклад 6 Отримання сполуки (V-i): (S)-5-хлор-a-(циклопропилетинил)-2-аміно-a-(трифторметил)бензолметанолу. Необроблений (S)-5-хлор-4-(циклопропилетинил)-1,4-дігідро-4-трифторметил)-2-(4'-метоксифенил)-3,1бензоксазину (71кг обчисленої сухої маси) додавали до суміші метанолу (301кг), 30%-ного NaOH (121кг) та води (61л). Суміш підігрівали до 60°С для отримання чистого розчину, потім охолоджували до 30°С. Через 20 хвилин розчин бороводню натрію (3,2кг, 84,2моля) у 0,2N NaOH (29л) додавали у метанольний розчин, підтримуючи температуру нижче 35°С. Через 30 хвилин надлишок бороводню загартовували у ацетоні (5,8кг) та розводили розчин водою (175л), потім нейтралізували до рН 8-9 оцтовою кислотою. Результуючу гідросуміш охолоджували приблизно до 0°С, відфільтровували та продукт промивали водою, потім висушували під вакуумом при 40°С. Знову виготовляли гідросуміш із неочищеного продукту, толуолу (133кг) та гептанів (106кг) спочатку при 25°С потім охолоджуючи до нижче, ніж -10°С. Продукт відфільтровували, промивали генптанами (41кг) та осушували під вакуумом при температурі 40°С для отримання 44,5кг (88%) у вигляді біло-жовтої/світло-жовтої кристалічної твердої речовини. Аналітичну пробу рекристалізовували із т-бутильного ефіру метану/гептану: точка плавлення: 141-143°С; [a]25D -28,3° (с 0,106, МеОН); 1Н NMR (300MHz, CDCІ 3) d 7,54 (d, J=2Hz, 1H), 7,13 (dd, J=9,2Hz, 1H), 6,61 (d, J=9Нz, 1H), 4,61 (brs, 1H), 4,40 (brs, 1Н), 1,44-135 (m, 1Н), 0,94-0,78 (m, 2H): 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) d 146,7, 129,4, 129Д 124,3, 118,4, 118,07, 118,05, 92,3, 72,6, 71,0, 8,2, 8,1, -1,1; 19F NMR (282MHz, CDCІ 3) d -80,5. Приклад 6b Отримання сполуки (V-i) із сполуки (ІІІ-і) без ізоляції сполуки (IV-i) при виконанні етапу синтезу: (S)-5хлор-a-(циклопропилетинил)-2-аміно-a-(трифторметил)бензолметанолу. До гідросуміші DDQ (9,42г, 41,5ммоля) у т-бутиловому ефірі метилу (33мл) при 10°С додавали розчин (S)-5-хлор-a(циклопропилетинил)-2-[(4-метоксифенил)метил]-аміно]-a-(трифторметил)бензолметанолу (16,38г, 40 моль). Через п'ять хвилин результуючу гідросуміш відфільтровували при 30°С та результуючі тверді речовини промивали 5мл т-бутилового ефіру метилу. Фільтрат промивали 5%-ним водним бікарбонатом натрію, потім частково концентрували шляхом дистилювання 70мл розчинника. Потім додавали метанол і надалі дистилювали 25мл розчинника. Потім додавали метанол та 6N NaOH (4мл) і далі дистилювали 20мл розчинника. Додавали 4N NaOH (26мл) та суміш недовго підігрівали до 58°С, а потім охолоджували до 30°С. Потім розчин бороводню натрію (0,60г, 15,9ммоль) додавали у 0,5N NaOH (6мл). Через 15 хвилин додавали воду і потім ацетон (1мл). Через 30 хвилин додавали оцтову кислоту (12мл, 210ммоля) до рН 7,5. Результуючу гідросуміш охолоджували приблизно до 0°С, відфільтровували та продукт промивали водою І потім осушували під вакуумом при температурі 40°С. Знову виробляли гідросуміш із неочищеного продукту і метилциклогексану при кімнатній температурі, потім охолоджували приблизно до 0°С та відфільтровували. Цей матеріал далі очищали шляхом рекристалізації із т-бутилового ефіру метилу/гексанів для отримання 9,95г (86%) у вигляді білої твердої речовини, за фізичними властивостями ідентичної продукту утриманому шляхом двоетапного процесу (п-хлоранил/ NаВН4) (Приклад 6, вище). Приклад 7 Отримання (S)-6-хлор-4-(циклопропилетинил)1,4-дігідро-4-трифторметил)-2Н-3,1-бензоксазин-2-ону. Сполука (VI-i): (S)-5-хлор-a-(циклопропилетинил)-2-аміно-a-(трифторметил)бензолметанол (15,7кг, 54,3моля) розчиняли у суміші гептанів (32кг) та THF (52кг) при температурі нижче -10°С. Фосген (~8,0кг, 80молей) тримали безпосередньо під поверхнею приблизно протягом години, підтримуючи температуру нижче 0°С. Результуючу суміш підігрівали до 20-25°С і витримували годину. Потім додавали метанол (6,5кг, 203моля) та розчин перемішували приблизно протягом півгодини. Потім додавали гептани (97кг) і дистилювали приблизно 140л розчинника при пониженому тиску. Додавали гептани (97кг) та THF (22кг) та розчин промивали 5%-ним водним розчином бікарбонату натрію (15л), і наступно водою (15л). Розчин підігрівали до 50°С та фільтрували у очисному реакторі та далі промивали гептанами (40кг). Розчин концентрували під зниженим тиском, розбавляли гептанами (22кг) га охолоджували нижче -10°С. Продукт фільтрували, промивали гептанами та осушували під вакуумом при 90-100°С для отримання 16,0кг (95%) біло-жовтої злегка рожевої твердої речовини. HPLC; 99,8% питомої поверхні каталізатора: точка плавлення 139-141°С; [a]25D -94,1° (с 0,300, МеОН); 1Н NMR (400MHz, DMSO-d 6) d 11,05 (s, 1Н), 7,54 (dd, J=2,5, 7Hz, 1 H), 7,43 (d, J=2,5Hz, 1H); 6,99 (d, J=7Hz, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,77 (m, 2H); 13C NMR (100MHz, DMSO-d 6) d 146,23 134,71, 132,04, 126,93, 126,57, 122,24, 116,83, 114,08, 95,63, 77,62, 65,85, 8,48 8,44, -1,32; 19F NMR (282MHz, DMSO-d6) d -81,1. Приклад 8 Отримання N-((3’,4’-діметокси)бензил)-4-хлор-2-трифтора цетиланіліну. 4-хлор-2-трифторацетиланіліну (4,96г, 40ммолей) та 3,4-діметоксибензиловий спирт (7,39г, 44ммолей) додавали у 2-пропанол (40мл).Додавали TsOH (76мг, 0,4ммолей) і суміш підігрівали до 60°С та витримували 3,5 годин. Розчин концентрували під вакуумом до 1,2 початкового об’єму, розводили водою (10мл) та перемішували при кімнатній температурі. Результуючу суміш відфільтровували та продукт осушували під вакуумом при 30°С для отримання 10,16г (68%) названої сполуки у вигляді жовтого порошку. Аналітичну пробу отримували шляхом рекристалізації із ацетонітрилу: точка плавлення: 82-84°С; 1Н NMR (CDCІ 3) d 9,05 (brs, 1Н), 7,75 (brt, J=2Ηz, 1Η), 7,35 (dd, J=2,8Hz, 1H), 6,8 (d, J=8Hz, 3H), 6,75 (d, J=8Hz, 1H); 4,43 (d, J=5Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87(s, 3H): 13С NMR (CDCІ 3) d 179,9, 151,9, 149,4, 148,7, 137,4, 130,8, 130,8, 130,7, 129,4, 119,4, 114,5, 111,5, 111,4, 110,3, 56,1, 56,0, 47,0; I9F NMR (CDCІ 3) d -69,61. Приклад 9 Отримання (S)-5-хлор-a-(циклопропилетинил)-2-[(3,4-метоксифенил)метил]-аміно]-a(трифторметил)бензолметанол. 17,2 масових % розчину (1R,2S) піролідинил норефедрину (254г, 213моля) концентрували шляхом дистилювання 160мл розчинника при атмосферному тиску. Потім додавали трифенилметан (0,2г, 0,8ммолей) та охолоджували розчин до кімнатної температури. Потім додавали THF (130мл) і розчин охолоджували до температури -20°С. Підтримуючи температуру нижче 0°С, додавали н-гексиллтій (2,0Μ розчин у гексані, 203мл, 0,406моля). Суміш ставала червоною після додавання 108мл. Потім додавали 16 масових процентів розчину циклопропилацетилену (103г, 0,25моля) до його знебарвлення. Розчин перемішували при -5°С - 0°С протягом 20 хвилин і потім охолоджували до -45°С і при цій температурі додавали сполуку N-((3',4'-діметокси)бензил)-4-хлор-2-трифторацетиланіліну (29,7г, 81,8моля), попередньо розчиненого у 50мл THF. Після витримування протягом 1 години при температурі 45°С суміш загартовували у 2Ν НСІ (400мл). Органічний шар промивали двічі 2Ν НСІ (100мл), потім концентрували під вакуумом. Додавали толуол (150мл) та суміш концентрували до об'єму 80мл. Додавали гептан (100мл) та співвідношення розчинників (визначене аналізом GC) гептан:толуол регулювали до 60:40, додаючи 4 мл толуолу. Після кристалізації продукт відфільтровували та рекристалізовували із толуолу:гептану (3:1) для отримання 23,1г (64%) названої сполуки у вигляді блідно-жовтої твердої речовини: точка плавлення 128129,5°С; [a]25D +11,00° (с 0,300, МеОН); 1Н NMR (300MHz, CDCІ 3) d 7,56 (m, 1Н), 7,13 (dd, J=9, 3Hz, 1H), 6,84 (m, 3H); 6,58 (d, J=9Hz, 1H), 4,24 (m, 2Н), 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,34 (m, 1Н), 0,90-0,74 (m, 4H); 13С NMR (75MHz, DMSO-d6) d 148,8 147,8, 146,3, 131,4, 129,8 129,4, 124,3, 119,1, 118,9, 118,2, 113,4, 111,8, 110,9, 92,7, 73,8, 70,9, 55,5, 55,3, 46,5, 8,2, 8,1, 1,1; 19F NMR (282MHz, CDCІ 3) d -80,0. Приклад 10 Отримання (S)-6-хлор-4-(циклопропилетинил)-1,4-дігідро-4-трифторметил)-2-(3’,4'-діметоксифенил-3,1бензоксазину. До розчину (S)-5-хлор-a-(циклопропилетинил)-2-[(3,4-діметоксифенил)метил]-аміно]-aтрифторметил)бензолметанолу (2,68г, 6,1ммоля) у метанолі (10мл) при температурі 40°С додавали DDQ (1,40г, 6,1ммоля). Результуючу гідросуміш охолоджували протягом 30 хвилин у морозильнику та фільтрували. Продукт промивали у 5мл холодного метанолу та осушували під вакуумом до отримання 2,36г (88%) названої сполуки: точка плавлення 172-175°С; 1Н NMR (300MHz, CDCІ 3) d 7,48 (s, 1Н), 7,18 (dd, J=2, 9Hz, 1H), 7,13 (d, J=7Hz, 1H); 7,10 (s, 1H) 6,87 (d, J=7Hz, 1Н), 6,70 (d, J=9Hz, 1H), 5,62 (d, J=4Hz, 1H), 4,33 (d, J=4Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,33 (m, 1Н), 0,90-0,72 (комплекс, 4H); 13C NMR (75MHz, CDCІ 3) d 150,1, 149,3, 141,5, 129,9, 129,7, 127,3, 125,4, 125,0, 121,2, 120,8, 119,7, 119,0, 111,0, 109,7, 93,5, 81,4, 70,3, 56,0, 8,7, -0,4; 19F NMR (282MHz, CDCІ 3) d -79,2. Приклад 11 Отримання N-трифенилметил-4-хлор-2-трифторацетиланіліну. Спосіб А. 4-хлор-2-трифторацетиланіліну (22,4г, 100ммоля), трифенилхлорметану (30,0г, 107ммоля), тріетиламіну (11,6г, 115моля) та DMAP (0,5г, 4ммоля) розчинили у DMF (50мл) та витримували 14 годин при температурі 60°С. Результуючу гідросуміш охолоджували до кімнатної температури, розводили водою (20мл) та відфільтровували для отримання 35,9г (77%) названої сполуки. Аналітична проба була отримана шляхом рекристалізації із ацетонітрилу: точка плавлення: 165-167°С; 1Н NMR (CDCІ 3) d 10,4 (brs, 1Н), 7,71 (brt, J=2Ηz, 1Η), 7,3 (brs, 15H), 6,9 (dd, J=2,8Hz, 1Н), 6,27 (d, J=8Hz, 1H): 13C NMR (75MHz, CDCІ 3) d 180,5, 151,2, 144,1, 135,7, 130,7, 130,6, 129,2, 128,9, 128,7, 128,6, 128,5, 128,2, 128,0, 127,7, 127,5, 122,9, 120,3, 119,3, 119,1, 115,2, 112,3, 111,3, 71,9; 19F NMR (282MHz, CDCІ 3) d -69,5. Отримання N-трифенилметил-4-хлор-2-трифторацетиланіліну, Спосіб В. 4-хлор-2-трифторацетиланілін, гідрат гідрохлориду (84,4г, 304ммоля). циклогексан (350мл), МТВЕ (95мл), та воду (100мл) перемішували при кімнатній температурі. Результуючу суміш нейтралізували 30г 10N NaOH. До органічної фази додавали трифенилкарбинол (91,0 г, 350ммолей) та TsOH (0,36г, 1,9ммолей). Суміш підігрівали із оберненим холодильником та дистилювали 300мл розчинника. Потім додавали ацетонітрил (350мл) та діізопропилетиламін (0,5мл) та продовжували дистилювання для вилучення 220мл додаткового розчинника. Розчин охолоджували у морозильній камері та відфільтровували для отримання продукту із тими ж спектральними та фізичними властивостями, як і проба, отримана за методом А. Приклад 12 Отримання сполуки 5-хлор-a-(циклопронилетинил)-2-трифенилметил]аміно]-a(трифторметил)бензолметанолу. До розчину циклопропилацетилену (3,15г, 48ммоля) та (1R,2S) піролідинил норефедрину (10,9г, 53ммоля) у THF (50мл) додавали 2N н-гексиллітій (46мл, 92ммоля), підтримуючи температуру нижче 0°С. N-трифенилметил-4-хлор-2-трифторацетиланілін (9,32г, 20ммолей), розчинений у THF (20мл), додавали у аніонний розчин та витримували протягом години при - 45°С - -50°С, потім гартували у 1N лимонній кислоті (92мл). Органічний шар відділяли, осушували сульфатом натрію та концентрували до утворення масла. Шляхом кристалізації із гептан/толуолу отримували 6,34 і (60%) названої сполуки: точка плавлення: 180182°С; [a]25D +7,77° (с 1,004, CH3CN); 1Н NMR (300MHz, CDCІ 3) d 7,53(d, J=2Hz, 1Н), 7,4-7,1 (комплекс, 16Η), 6,67 (dd, J=2,7Hz 1H), 6,05 (d, J=7Hz, 1H), 3,17 (brs, 1Н), 1,07 (m, 1H), 0,72 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); 13C NMR (75MHz, CDCІ 3) d 143,7, 129,1, 129,0, 128,8, 128,1, 126,9, 126,0, 122,2, 120,7, 118,7, 118,3, 94,7, 74,0, 71,6, 70,2, 8,4, 8,3, -0,8; 19F NMR (282MHz, CDCІ3) d -79,9. Приклад 13 Отримання сполуки (S)-5-хлор-a-(циклопропилетинил)-2-аміно-a-(трифторметил)бензолметанолу. Один етап дебензилювання. 5-хлор-a-(циклопропилетинил)-2-(трифенилметил)-аміно-a-(трифторметил)бензолметанолу (5,32г, 10ммоля) розчиняли у метанолі (25 л) та проводили реакцію із 12N НСІ (0,5мл) при кімнатній температурі. Через 15 хвилин додавали 2N NaOH (2мл) та воду (20мл). Водний розчин метанолу екстрагували з циклогексаном (22мл) і потім гексанами (20мл), після чого концентрували під вакуумом та нейтралізували оцтовою кислотою до рН 7. Продукт відфільтровували, промивали водою та осушували для отримання 2,65г (92%): точка плавлення 140-143°С. Спектроскопічні властивості такі ж, як і продукту, отриманого в прикладі 6. Приклад 14 Синтез (1R,2S) піролідинил норефедрину. До суміші н-бутанолу (227кг), води (144кг) та карбонату калію (144кг, 1043моля) додавали (1R,2S) норефедрину (68,6кг, 454моля). Суміш підігрівали до 90°С та через 2 години додали 1,4-дібромбутану (113,4кг, 525моля). Реакцію проводили в умовах нагрівання із оберненим холодильником протягом 5 годин, потім охолоджували до 40°С. Після цього додавали воду (181кг) та розділяли фази при 30°С. До органічної фази додавалі 12N НСІ (54,3кг, 543моля). Розчин підігрівали з оберненим холодильником та вилучили 150л дистиляту під тиском 200-300мм. Потім додавали толуол (39,5кг) при 70°С та результуючу суміш охолоджували до 0-5°С для кристалізації. Продукт збирали, двічі промивали толуолом (по 39кг за кожним разом) та осушували продуванням азотом для отримання 83,6кг названої сполуки у вигляді солі гідрохлориду. Сіль гідрохлориду засипали у толуол (392кг) та воду (42кг) та обробляли 30%-ним NaOH (приблизно 55кг, 414моля) до рН більше 12. Після вилучення нижньої водної фази органічний шар частково концентрували шляхом дистилювання 140л розчинника для отримання 20 масових процента розчину названої сполуки у толуолі. Обчислений вихід досягав 50кг (75%). Аналітичну пробу отримували шляхом концентрації названої сполуки під вакуумом, і потім рекристалізації із гептану: точка плавлення 46-48°С. Приклад 15 Отримання циклопропилацетилену (X). Суміш 5-хлор-1-пектину (23,0кг, 224моля) та безводного THF (150кг) охолоджували до -20°С. нГексиллітій (2,3 еквіваленту; 158кг - 30 масових процента) у гексані додавали у суміш при швидкості, достатній для досягнення температури більше 5°С (приблизно 2 години). Протягом другої половини цього періоду температура повинна залишатись вище -5°С для уникнення акумуляції органолітію та небезпечної реакції екзотермічної індукції. Реакцію витримували при -5 - 0°С протягом 2 годин доти, доки аналізом GC не було установлено 99% конверсії. Потім додавали толуол (35-40кг) та продукт реакції концентрували під вакуумом до зниження об'єму до ~1/3 вихідного об'єму. Суміш підігрівали (до ~40°С) під час концентрації для збереження необхідного рівня дистилювання. Потім суміш охолоджували до 15 - -20°С та додавали розчин хлориду амонію (11-12кг) у 50-60л води поступово, щоб температура не перевищувала 10°С. Після відділення водного шару (приблизно 70кг) реакційну суміш проганяли циклічно через башту, яка містить 15кг молекулярних сит розміром 3 ангстрена, до досягнення рівня води ~300 млн-1 або нижче, як визначено аналізом Карла Фішера. Потім осушений органічний розчин дистилювали через колону, заповнену стальною мочалкою під атмосферним тиском, при цьому збираючи циклопропилацетилен у вигляді розчину у THF/толуол/гексан. Обчислений вихід становить 14,0кг. Цей винахід описується, але не обмежується наданими прикладами. Можна використовувати різні еквіваленти, виконувати зміни та модифікації, не виходячи за межі винаходу і не змінюючи його сутність. Під цим розуміють, що такі еквівалентні виконання є частиною цього винаходу - цей винахід можна надати в інших визначених формах, не виходячи за його рамки, але відповідно посилаючись на додаткові пункти формули як поширення даного винаходу.
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюA method for the asymmetric synthesis of benzoxazinones and methods for the preparation of intermediary compounds for realizing the same
Назва патенту російськоюСпособ асимметрического синтеза бензоксазинонов и способы получения промежуточных соединений для его осуществления
МПК / Мітки
МПК: A61P 43/00, A61K 31/535, A61P 31/18, C07D 265/18
Мітки: асиметричного, бензоксазинонів, здійснення, отримання, синтезу, проміжних, спосіб, сполук, способи
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/21-66773-sposib-asimetrichnogo-sintezu-benzoksazinoniv-ta-sposobi-otrimannya-promizhnikh-spoluk-dlya-jjogo-zdijjsnennya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб асиметричного синтезу бензоксазинонів та способи отримання проміжних сполук для його здійснення</a>
Спосіб одержання [(1s)-[1a,2b,3b,4a(s)]]-4-[7-[[1-(3-хлор-2-тієніл)метил] пропіл]аміно]-3н-імідазо[4,5-b]піридин-3-іл]-n-етил-2,3-дигідроксициклопентанкарбоксаміду, способи одержання проміжних сполук для його одержання та проміжні сполуки
Номер патенту: 54479
Опубліковано: 17.03.2003
Автори: Вальтер Френсіс Л., Гарсіа Ерве, Цуей Чінг Т., Ванасс Бенуа Дж., Рейллі Лоренс, Леон Патрік, Шах Харшавадан К., О'Брайєн Майкл К., Томпсон Майкл Д., Паунер Торі Х.
МПК: C07D 409/12, C07D 471/04, C07D 409/14, C07D 213/69, A61P 3/06, A61P 9/00, A61P 9/12
Мітки: пропіл]аміно]-3н-імідазо[4,5-b]піридин-3-іл]-n-етил-2,3-дигідроксициклопентанкарбоксаміду, проміжних, способи, спосіб, 1s)-[1a,2b,3b,4a(s)]]-4-[7-[[1-(3-хлор-2-тієніл)метил, одержання, проміжні, сполук, сполуки
Формула / Реферат:
1. Спосіб одержання [(1S)-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-хлор-2-тієніл)метил]пропіл]аміно]-3H-імідазо[4,5-b]піридин-3-іл]-N-етил-2,3-дигідроксициклопентанкарбоксаміду, який включає взаємодію [(1S)-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[[3-аміно-4-[[1-(3-хлор-2-тієніл)метил]пропіл]аміно]-2-піридиніл]аміно]-N-етил-2,3-дигідроксициклопентанкарбоксаміду зі складним ефіром ортоформіату, ацетатом формамідину або диметилацеталем диметилформаміду.2. Спосіб за...
Способи одержання діарилпіридинів, корисних як інгібітори cox-2, та проміжних сполук
Номер патенту: 61119
Опубліковано: 17.11.2003
Автори: Джерена Лінда, Девіс Ян В., Ларсен Роберт Д., Журне Мішель, Пай Філіп Дж., Россен Кай
МПК: C07C 317/24, A61P 29/00, C07D 213/85, C07D 213/61, A61P 37/08, C07D 213/50, C07F 3/00, A61K 31/444, A61P 43/00, A61K 31/44, C07C 315/00, C07D 213/82, C07D 213/53
Мітки: способи, проміжних, діарилпіридинів, корисних, сполук, одержання, cox-2, інгібітори
Формула / Реферат:
1. Спосіб одержання сполук формули 5 , 5у якій R1 вибраний з групи, що включає(a) СН3,(b) NH2,(c) NНС(О)СF3, (d) NНСН3, іАr представляє моно-, ди- або тризаміщений феніл чи піридиніл (або його N-оксид), у яких замісники обрані з групи, що включає(a) гідроген,(b) галоген,(c) С1-4-алкокси,(d) С1-4-алкілтіо,(e) CN,(f)...
Способи одержання проміжних сполук b-метилкарбапенему, проміжні cполуки
Номер патенту: 50705
Опубліковано: 15.11.2002
Автори: Шінкай Ічіро, Хамфрі Гай Р., Томпсон Ендрю С., Рейдер Пол Дж., Чой Ву-Баєг, Воланте Ральф П.
МПК: C07D 205/00, C07D 405/04
Мітки: сполук, одержання, проміжних, проміжні, cполуки, b-метилкарбапенему, способи
Формула / Реферат:
1. Способ получения промежуточного соединения b-метилкарбапенема формулы (VI):, (VI)где R представляет собой:(a) водород,(b) метил, или(c) гидроксизащитную группу, иР' представляет собой азотзащитную группу,Nu представляет собой нуклеофильную группу, выбранную из –СН2СО2-т-Вu и -SR2,где R2 представляет собой водород, прямой или разветвленный C1-C10aлкил, прямой или разветвленный...
Спосіб одержання заміщеного 4-гідроксибензальдегіду та способи одержання проміжних сполук
Номер патенту: 50714
Опубліковано: 15.11.2002
Автори: Малівернев Крістіан, Метів'є Паскаль, Жув Ізабель
МПК: C07C 47/52, C07C 51/15, C07C 45/65, C07C 51/347, C07C 65/00, B01J 27/053, C07B 61/00, C07C 45/67
Мітки: заміщеного, сполук, спосіб, проміжних, способи, 4-гідроксибензальдегіду, одержання
Формула / Реферат:
1. Способ получения 4-гидроксибензальдегида, замещенного, по меньшей мере, в положении 3 алкокси-группой, отличающийся тем, что фенольное соединение, замещенное, по меньшей мере, в положении 2 алкокси-группой и положения 4 и 6 которого являются свободными, подвергают на первой стадии карбоксилированию в положении 6; затем осуществляют стадию гидроксиметилирования в положении 4, с последующим окислением гидроксиметильной группы до формильной...
Спосіб асиметричного синтезу хіральної сполуки та хіральна сполука
Номер патенту: 56137
Опубліковано: 15.05.2003
Автори: Грабовскій Едвард Дж.Дж., Томпсон Ендрю С., Ясуда Нобуєсі, Корлі Едвард Г.
МПК: C07C 215/00, C07C 213/00, C07C 217/58, C07D 265/18, C07B 53/00
Мітки: хіральна, сполука, асиметричного, сполуки, хіральної, синтезу, спосіб
Формула / Реферат:
1. Спосіб одержання сполуки формули:,в якій Р - амінозахисна група,який відрізняється тим, що здійснюють стадії:а) одержання суміші надлишку (1R, 2S )-N-заміщеного норефедрину формули:,в якій R - С1-4 алкіл або – NR2 утворює піролідиніл або піперидиніл,з надлишком циклопропілацетилену і надлишком літіюючої речовини, вибраної з н-бутиллітію або втор-бутиллітію, або трет-бутиллітію при...