Фармацевтичний продукт, що містить похідне 1-аміноциклогексану та інгібітор ацетилхолінестерази, його застосування

1. Фармацевтичний продукт для лікування деменції, пов'язаної з порушенням центральної нервової системи, де лікування індукує поліпшення когнітивної функції, який містить терапевтично ефективні дози похідного 1-аміноциклогексану, вибраного з мемантину, нерамексану та їх проліків, солей, ізомерів, аналогів та похідних, та інгібітора ацетилхолінестерази, вибраного з донепезилу, ривастагміну, такрину, галантаміну та фізостигміну. 2. Продукт за п.1, де вказані дози для похідного 1аміноциклогексану та інгібітора ацетилхолінестерази знаходяться, кожна, в 3. Продукт за п.2, діапазоні 1-200 мг.де вказана доза для похідного 1аміноциклогексану знаходиться у діапазоні 10-40 мг, а вказана доза для інгібітора ацетилхолінестерази знаходиться у діапазоні 5-24 мг. 4. Продукт за будь-яким з пп.1-3, де похідне 1аміноциклогексану вибране з мемантину і його проліків, солей, ізомерів, аналогів та їх похідних. 5. Продукт за будь-яким з пп.1-3, де похідним 1аміноциклогексану є мемантин. 6. Продукт за будь-яким з пп.1-3, де похідне 1аміноциклогексану вибране з нерамексану та його проліків, солей, ізомерів, аналогів та похідних. 2 (19) 1 3 83645 4 17. Спосіб затримки появи або прогресування деменції, пов'язаної з порушенням центральної нервової системи, де вказана затримка індукує поліпшення когнітивної функції, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, фармацевтичного продукту за будь-яким з пп.1-11. 18. Спосіб за п.17, де цим порушенням є цереброваскулярне захворювання або синдром Дауна. 19. Спосіб за п.17, де цим порушенням є хвороба Альцгеймера. 20. Спосіб за п.19, де кількості похідного 1аміноциклогексану та інгібітора ацетилхолінестерази є такими, щоб вони були ефективними у комбінації для поліпшення результату щонайменше однієї оцінки, вибраної з батареї тестів для тяжкого розладу (SIB), Анкети кооперованого дослідження хвороби Альцгеймера (ADCS-ADL) і Версії плюс Враження про зміни, основаного на інтерв'ю лікаря (CIBIC-Plus Version). Даний винахід відноситься до комбінацій похідних 1-аміноциклогексану та інгібіторів ацетилхолінестерази і їх застосування в лікуванні деменції. Деменція є серйозним порушенням, що вражає так багато, як 10% індивідуумів старше 65 років і більше ніж 24% індивідуумів старше 85 років [Hofman et al., Int. J. Epidemiol., 1991, 20: 736748; Jorm and Jolley, Neurology, 1998, 51: 728-733; Lobo et al., Neurology, 2000, 54 (Suppl. 5): S4-S9]. Хвороба Альцгеймера (AD) є все більш переважаючою формою нейродегенерації, яка відповідальна за приблизно 50% - 60% всіх випадків деменції серед людей у віці більше 65 років. AD характеризується клінічно прогресуючою втратою пам'яті, пізнання, мислення, здорового глузду і емоційної стабільності, що поступово приводить до повного розумового розладу і зрештою до смерті. AD є прогресуючим порушенням з середньою тривалістю приблизно 8,5 років між появою клінічних симптомів і смертю. Вважається, що AD являє собою четверту з найбільш поширених медичних причин смерті і вражає приблизно 2 - 3 мільйони людей у Сполучених Штата х. Переважання AD подвоюється в кожні 5 років після віку 65 років [National Institute on Aging: Prevalence and costs of Alzheimer's disease. Progress Report on Alzheimer's Disease. NIH Publication No. 993616, November 1998; Polvikoski et al., Neurology, 2001, 56: 16901696]. AD вражає в наш час приблизно 15 мільйонів людей по всьому світу (в тому числі всі раси і етнічні групи), і внаслідок відносного збільшення немолодих людей в населенні її широке поширення повинно, мабуть, збільшитись протягом наступних двох-трьох десятиріч. У наш час AD є невиліковною. У цей час невідоме лікування, яке ефективно попереджає AD або обертає її симптоми і протікання. AD пов'язана зі смертю пірамідальних нейронів кори головного мозку і втратою нейронних синапсів в ділянках мозку, пов'язаних з вищими розумовими функціями [Francis et al., 1999, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 66: 137-147]. Головний мозок індивідуумів з AD виявляє характерні пошкодження, названі сенільними (або амілоїдними) бляшками, амілоїдну ангіопатію (відкладення амілоїду в кровоносних судинах) і нейрофібрилярні сплетення. Менші кількості цих пошкоджень в більш обмеженому анатомічному розподілі знайдені також в мозку більшості старіючих людей, які не мають клінічної AD. Амілоїдні бляшки і амілоїдна ангіопатія відрізняють також головний мозок індивідуумів з трисомією 21 (синдромом Дауна) і спадковим внутрішньомозковим крововиливом з амілоїдозом голландського типу (HCHWA-D). У наш час остаточний діагноз AD звичайно вимагає спостереження вищезазначених пошкоджень в тканині головного мозку пацієнтів, які померли від цього захворювання або, в рідких випадках, у невеликих пробах біопсії з тканини головного мозку, взятих під час інвазивної нейрохірургічної процедури. AD асоційована з абсолютною втратою холінергічних нейронів в базальному ядрі Мейнерта [Perry et al., Br. Med., 1978, 2: 1456-1459; Geula and Mesulam, Cholinergic systems and related neuropathological predilection patterns in Alzheimer disease. In: Al zheimer's disease. Terry et al. eds.; New York; Raven Press; 1994, pp.263-291]. Передача сигналу в цих нейронах опосередкована ацетилхоліном (ACh), що позаклітинно вивільняється нейротрансмітером. З'ясування ролі дисфункції системи передачі сигналу ACh в когнітивних розладах, пов'язаних з AD, а також рядом інших неврологічних і психіатричних порушень, в тому числі хвороби Паркінсона, шизофренії, епілепсії, депресії, нав'язливих компульсивних розладах і біполярних розладах, привели до розвитку лікарських засобів, які селективно посилюють холінергічну функцію інгібуванням холінергічного катаболічного ферменту ацетилхолінестерази (AChE), який руйнує ACh після його секреції в синаптичні клітини [Goff and Coyle, Am. J. Psychiatry, 2001, 158: 1367-1377]. В наш час інгібіторами ацетилхолінестерази (AChEI), що найбільш широко використовуються клінічно, є такрин (THA; гідрохлорид 1,2,3,4-тетрагідро-9аміноакридину), DFP (діізопропілфторфосфат), фізостигмін, донёПезил, галантамін і ривастигмін. Багато які з AChEI селективно інгібують AChE, але агенти, які націлені також на бутирилхолінестеразу (BuChE), можуть забезпечувати додаткові переваги по мірі прогресування AD, і регуляція ACh може ставати все більш залежною від BuChE. Подвійне 5 83645 інгібування може також сприяти уповільненню утворення амілоїдогенних сполук [Ballard, Eur. Neurol., 2002, 47: 6470]. Донепезил ([(R,S)-1-бензил-4-[(5,6-диметоксі1-інданон)-2-іл]-(метил піперидин гідрохлорид]; ARICEPT, раніше Е-2020) є оборотним, неконкурентным AChEI піперидинового типу, який є селективним відносно AChE, а не BuChE [Sugimoto et al, Curr. Med. Chem., 2000, 7: 303-39]. Dooley et al., [Drugs Aging, 2000, 16: 199-226] показали, що донепезил, який вводиться при дозах 5 і 10мг/день, значуще поліпшував когнітивну функцію і загальну клінічну функцію у порівнянні з плацебо в короткострокових випробуваннях (14-30 тижнів) в 161-818 пацієнтах зі слабкою - помірною AD [див. також Rogers et al., Arch. Int. Med., 1998; 158: 1021-1031]. Результати відносно довгострокової ефективності, одержані в цих дослідженнях, передбачають, що поліпшення когнітивної функції, загальної діяльності або активності повсякденного життя (ADL) підтримуються протягом приблизно 21 - 81 тижнів і що донепезил звичайно добре переноситься, причому більшість шкідливих побічних ефектів є слабкими і скороминущими. Галантамін (REMINYL) є оборотним, конкурентним третинним алкалоїдним AChEI, який є селективним відносно AChE, а не BuChE. Як показано Scott et al. [Drugs, 2000; 60: 1095-122], 285-978 пацієнтів зі слабкою - помірною AD, що одержували галантамін при дозах 16 або 24мг/день, досягали значущи х поліпшень в когнітивних і загальних симптомах у порівнянні з реципієнтами плацебо у випробуваннях з тривалістю 3 - 6 місяців. Шкідливі побічні події, асоційовані з галантаміном в цих дослідженнях, були звичайно слабкими - помірними за інтенсивністю і скороминущими. Схожі результати одержували Coyle et al., [Biol. Psychiatry, 2001, 49: 289-99]. Ривастигмін (EXELON) є подвійним інгібітором AChE і BuChE, який продемонстрував переваги по всьому спектру тяжкості AD [Ballard, Eur. Neurol., 2002, 47: 64-70]. На відміну від такрину і донепезилу, які класифікуються як ,короткочасно діючі і оборотні агенти, ривастигмін є проміжно-діючим або псевдонеоборотним агентом, який інгібує AChE протягом часу до 10 годин. Преклінічні біохімічні випробування показали, що ривастигмін має селективність відносно центральної нервової системи (ЦНС) відносно периферичного інгібування. Було показано, що ривастигмін знижує інтенсивність порушення пам'яті у щурів з пошкодженнями переднього мозку; і в двох великих багатоцентрових клінічних випробуваннях (всього 1324 пацієнта) при дозах 6 - 12мг/день він перевершував плацебо на трьох шкалах когнітивної здатності і функціонування [Jam, Pharmacotherapy, 2000, 20: 1-12]. Передбачали також, що надмірна або патологічна активація рецепторів глутамату, зокрема, рецепторів, які селективно активуються N-метилО-аспартатом (NMDA), також бере участь в процесах, які лежать в основі дегенерації холінергічних клітин в головному мозку пацієнтів AD [Greenamyre et al., Neurobiol. Aging, 1989, 10: 593-602; Francis et al., J. Neurochem., 1993, 60: 263-291; Li et al., J. 6 Neuropathol. Exp. Neurol., 1997, 56: 901-911; Wu and Rowan, Neuroreport, 1995, 6: 2409-2413]. Дуже добре доведено, що NMDA-рецептор є визначальним для декількох фізіологічних процесів синаптичної пластичності, наприклад, пам'яті і навчання [Collinridge and Singer, Trends Pharmacol. Sci., 1990, 11: 290-296]. Функціонування NMDAрецептора вимагає активації як сайту зв'язування агоніста для глутамату, так і алостеричного сайту ко-агоністу, який активується гліцином і D-серином [Kleckner and Dingledine, Science, 1988, 241: 835837; McBain et al., Моl. Pharmacol., 1989, 36: 556565; Danysz and Parsons, Pharmacol. Rev., 1998, 50: 597-664]. Було показано, що активація Dсерин-чутливого модуляторного сайту на NMDAрецепторі є необхідною умовою для індукції довгострокового потенціювання [Bashir et al., Neurosci Lett., 1990, 108:261-266], кореляції in vitro пам'яті і навчання. Крім того, було показано, що дефіцити пізнання, асоційований з психіатричними порушеннями, такими як шизофренія, ослабляються пероральним введенням D-серину [Tsai et al., Biol Psychiatry, 1948, 44: 1081-1089]. Було виявлено, що навіть хоча активація NMDA-рецептора є критичною для навчання, неконкурентні антагоністи NMDA-рецептора помірної афінності коректують/обертають когнітивне порушення як в людині з AD, так і в мишачій моделі деменції Альцгеймера. Поки надмірна глутаматергічна функція сприяє AD, ефективний фармакологічний антагонізм NMDA-рецептора, зокрема, блокаторами відкритих каналів, може бути здатним уповільнювати прогресування AD [Parsons et al., Neuropharmacol., 1999, 38: 735-767; Danysz and Mobius, 2002, Al zheimer's Disease Neuroprotection - Therapeutic Potential of lonotropic Glutamate Receptor Antagonists and Modulators, In: Therapeutic Potential of lonotropic Glutamate Receptor Antagonists and Modulators, Lodge et al., eds., 2002, in press, F.P. Graham Publishing Co., New York]. Потенційно, антагоністи NMDA-рецепторів мають широкий діапазон терапевтичних застосувань при численних порушеннях ЦНС, таких як гостра нейродегенерація (наприклад, пов'язана з інсультом і травмою), хронічна нейродегенерація (наприклад, пов'язана в хворобою Паркінсона, AD, хворобою Гентінгтона (Хантінгтона) і бічним аміотрофічним склерозом [ALS]), епілепсія, наркотична залежність, депресія, тривожність і хронічний біль [відносно оглядів див.: Parsons et al., Drug News Perspect, 1998, 11: 523-533; Parsons et al., 1999, supra; Jentsch and Roth, Neuropsychopharmacology, 1999, 20: 201-205; Doble, Therapie, 1995, 50: 319337]. Функціональне інгібування NMDA-рецепторів може бути досягнуто за допомогою дій в різних сайтах пізнавання в комплексі NMDA-рецептора, таких як: сайт первинного трансмітера (конкурентний), сайт фенциклідину, розташований в катіонному каналі (неконкурентний), модуляторний сайт поліаміну і не чутливий до стрихніну, коагоністичний сайт гліцину (гліцину В) [Parsons et al., 1999, supra]. Оскільки NMDA-рецептори грають також вирішальну роль в різних формах синаптичної пластичності, таких як форми, що беруть участь в навчанні і пам'яті [див., наприклад, Collingridge and 7 83645 Singer, Trends Pharmacol. Sci., 1990, 11: 290-296], нейропротективні агенти, що володіють високою афінністю відносно NMDA-рецепторів, порушують, мабуть, нормальну синаптичну трансмісію нервового імпульсу і за допомогою цього викликають численні побічні ефекти. Дійсно, багато які антагоністи NMDA-рецепторів, ідентифіковані досі, викликають у високій мірі небажані побічні ефекти при дозах, що знаходяться в їх гаданому терапевтичному діапазоні. Таким чином, клінічні випробування не змогли підтвердити хорошу терапевтичну застосовність внаслідок численних побічних ефектів для таких антагоністів NMDA-рецепторів, як Дизоцилпін ((+) МК-801; малеат (+)-5-метил-10,11дигідро-5Н-дибензоциклогептен-5,10-іміну), Церестат (CNS-1102), Лікостінел (ACEA 1021), Селфотел (CGS-19755) і D-CPP-en [Leppik, Epilepsia, 1998, 39 (Suppl 5): 26; Svembjornsdottir et al., Epilepsia, 1993, 34: 493-521; SCRIP 2229/30, 1997, p.21]. Таким чином, задачею в даній галузі був розвиток антагоністів NMDA-рецепторів, які запобігають патологічній активації NMDA-рецепторів, але роблять можливою їх фізіологічну активність. Мемантин (1-аміно-3,5-диметиладамантин) є аналогом 1-аміноциклогексану [описаний, наприклад, в патентах США №№4122193; 4273774; 5061703]. Нерамексан (1-аміно-1,3,3,5,5пентаметилциклогексан) є також похідним 1аміноциклогексану [описаний, наприклад, в патенті США №6034134]. Мемантин, нерамексан, а також деякі інші 1-аміноалкілциклогексани є системно активними неконкурентними антагоністами NMDAрецепторів, що мають помірну афінність відносно цього рецептора. Вони виявляють властивості, сильно залежні від різниці потенціалів, і швидку кінетику блокування/розблокування [Parsons et al., 1999, supra; Gortelmeyer et al., Arzneim-Forsch/Drug Res., 1992, 42: 904-913; Winblad et al., Int. J. Geriat. Psychiatry, 1999, 14: 135-146; Rogawski, Amino Acids, 2000, 19: 133-49; Danysz et al., Curr. Pharm. Des., 2002. 8: 835-43; Jirgensons et al., Eur. J. Med. Chem., 2000, 35: 555-565]. Ці сполуки дисоціюють з каналів NMDA-рецепторів набагато більш швидко, ніж високоафінні антагоністи NMDA-рецепторів, такі як (+)МК-801, і атенуюють руйнування нейронної пластичності, що викликається тонічною понадстимуляцією NMDA-рецепторів, викликаючи, можливо збільшення відношення сигнал-шум. Внаслідок їх відносно низької афінності відносно цього рецептора, сильної залежності від напруги і швидкої кінетики розблокування рецептора, ці сполуки по суті позбавлені побічних дій інших антагоністів NMD A-рецепторів при дозах, що знаходяться в терапевтичному діапазоні [Kornhuber et al., Eur. J. Pharmacol., 1991, 206: 297-311]. Дійсно, мемантин застосовувався клінічно протягом більше 15 років, виявляючи хорошу переносимість кількістю підданих лікуванню пацієнтів, яка перевищує 200000 [Parsons et al., 1999, supra]. Було зроблене припущення, що мемантин, нерамексан, а також інші 1-аміноалкілциклогексани є корисними в ослабленні різних прогресуючих нейродегенеративних порушень, таких як деменція в AD, хвороба Паркінсона, і м'язова еластичність [див., наприклад, патенти CШA №№5061703; 8 5614560 і 6034134; Parsons et al., 1999, supra; Mobius, ALAD, 1999, 13: 3172-178; Danysz et al., Neurotox. Res., 2000, 2: 85-97; Winblad and Poritis, Int. J. Geriatr. Psychiatry, 1999, 14: 135-146; Gortelmeyer et al., 1992, supra; Danysz et al., Curr. Pharm. Des., 2002, 8: 835-843; Jirgensons et al., Eur. J. Med. Chem., 2000, 35: 555-565]. Ці захворювання походять з порушень глутаматергічної трансмісії, тобто надмірного входження кальцію через канали NMDA-рецептора, що приводить до деструкції клітин головного мозку у специфічних ділянках головного мозку [Choi, J. Neurobiol., 23: 1261-1276, 1992; Rothman and Olney, Trends Neurosci, 10: 299, 1987; Kemp et al., Trends Pharmacol. Sci., 8: 414, 1987]. Було показано, що тривале лікування дорослих щурів мемантином посилює утворення довготривалого потенціювання гіпокампу, збільшення тривалості синаптичної пластичності, поліпшує здібності просторової пам'яті і обертає порушення пам'яті, що викликається агоністами NMDAрецепторів [Barnes et al., Eur. J. Neurosci., 1996; 8: 65-571; Zajaczkowski et al., Neuropharm., 1997, 36: 961-971]. Було зроблене припущення, що похідні 1-аміноциклогексану і, зокрема, мемантин, також "застосовні у лікуванні деменції при СНІДі [патент США №5506231], невропатичного болю [патент США №5334618], церебральної ішемії [патент США №5061703], епілепсії, глаукоми, печінкової енцефалопатії, розсіяного склерозу, інсульту і пізньої дискінезії [Parsons et al., 1999, supra]. Крім того, було показано, що відносно високі дози мемантину і нерамексану селективно блокують термічну гіпералгезію і механічну алодинію в деяких моделях хронічного і невропатичного болю без видимих впливів на рухові рефлекси. Було також показано, що похідні 1-аміноциклогексану мають імуномодуляторну, протималярійну активності, активність проти вірусу Вогпа і активність проти гепатиту C [див., наприклад, патент США №6,034,134 і посилання, що цитуються в ньому]. Було зроблене припущення, що по хідні 1аміноциклогексану, такі як мемантин і нерамексан [див. Заявку на патент США №09/597102 і відповідну їй Міжнародну заявку PCT EP 01/06964, опубліковану у вигляді WO 01/98253 27 грудня 2001 року; патент США№6034134] функціонують через неопосередковані NMDA шля хи. Так, було показано, що мемантин інгібує 5НТ3-опосередкований струм (в нативних клітинах N1E-115 і гетерологічних клітинах НЕК-293) і NMDA-рецепторопосередковані струми (в зрізах гіпокампу щура) з приблизно рівною афінністю [Parsons et al., -1999, supra, Rammes et al., 2001, Neurosci. Lett., 306: 8184]. Відомо, що антагоністи 5НТ3-рецепторів поліпшують навчання і пам'ять у тварин [Carli et al, 1997, Behav. Nrain Res, 82: 185-194; Reznik and Staubli, 1997, J. Neurophysiol, 77: 517-521]. Як описано вище, втрата холінергічних нейронів в базальному передньому мозку, яка лежить в основі різних аспектів деменції, може виникати з порушення Ach-опосередкованої передачі сигналу і/або надмірної активації NMDA-рецепторів. Експериментальні докази, що накопичуються, вказують на те, що ACh-опосередкована і NMDA-рецепторопосередкована системи передачі сигналу є взає 9 83645 мопов'язаними, тобто блокада NMDA-рецепторів може збільшувати позаклітинне вивільнення ACh. Так, було показано, що системне введення антагоніста NMDA-рецептора, (+) МК-801, виробляє залежне від дози збільшення позаклітинного вивільнення ACh в тім'яній і лобовій корі головного мозку [Hasegawa et al., 1993, Neurosci. Lett., 15053-56; Aquas et al., 1998, Neuroscience, 85: 73-83]. Подібним чином, було показано що інтрацеребровентрикулярне введення (i.c.v.) іншого антагоніста NMDA-рецептора, CPP, збільшує вивільнення ACh в тім'яній корі головного мозку щура і гіпокампі [Giovannini et al., 1994, Neurochem. Intl., 25: 23-26; Giovannini et al., 1994, J. Neurosci., 14: 1358-1365]. Було зроблене припущення, що глутамат, дією через NMDA-рецептори на ГАМК-ергічні і норадренергічні нейрони підтримує тонічний інгібіторний контроль над холінергічними нейронами холінергічними нейронами базального переднього мозку, виступаючими в кору головного мозку [Kirn et al., 1999, Моl. Psychiat, 4: 344-352]. На основі цього ланцюга, крім можливого блокування понадактивації NMDA, можна було б чекати, що антагоніст NMDA-рецептора зменшує інгібуючий контроль ГАМК на ACh-нейрони, приводячи до збільшення вивільнення ACh в корі головного мозку. Хоча лікарські терапії були призначені для підвищення холінергічної функції або інгібуванням AChE (наприклад, з використанням галантаміну, такрину, донепезилу або ривастигміну), або атенуюванням функції NMDA-рецепторів (наприклад, з використанням похідних 1-аміноциклогексану, таких як мемантин або нерамексан), не було з'ясовано або не передбачалось, що комбінація цих двох терапевтичних підходів може бути навіть більш корисною в уповільненні прогресування деменції (наприклад, пов'язаної з AD). Навпаки, ряд дослідницьких груп опублікували результати, які вказують на те, що мемантин міг би потенційно елімінувати корисні ефекти, що забезпечуються AChEI. Так, повідомлялось, що мемантин може атенуювати інгібування AChE оборотними AChEI карбофураном [Gupta et al., J. Toxicol. Environ. Hlth., 1989, 28: 111-122] і алдикарбом [Gupta et al., Drug Dev. Res., 1991, 24: 329-341] і необоротним AChEI соманом [Mclean et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 1992, 112: 95-103]. Автор за даним винаходом зрозумів і продемонстрував вперше, що клінічна комбінація похідного 1-аміноциклогексану, такого як мемантин або нерамексан, з AChEI, таким як галантамін, такрин, донепезил або ривастигмін, є несподівано цінним фармако-терапевтичним підходом до деменції. Автор за даним винаходом висловив гіпотезу і продемонстрував, що при введенні в комбінації суб'єктам з AD ефекти похідних 1аміноциклогексану і AChEI можуть бути несподівано корисними і щонайменше протягом деякого періоду часу приводять до несподіваного понадсумарного ефекту полегшення симптомів, що виявляється зворотним розвитком симптомів, і таким чином, можуть бути особливо корисними у лікуванні деменції. Фіг.1 показує аналіз "Батареї" тестів тяжкого порушення пізнавальної здатності, що демонструє 10 чудову ефективність комбінованого лікування мемантином/донепезилом у порівнянні з одним донепезилом. Зміна від базової лінії (фону) до кінцевої точки (LOCF): середня зміна LS (SE) дорівнює 2,5 (0,69) для групи плацебо і 0,9 (0,67) для групи мемантину; величина р