Застосування пропілового естеру n-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-валіну як діуретичного засобу

Реферат: Винахід належить до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме до засобів синтетичного походження, що проявляють діуретичну дію. Згідно з винаходом пропіловий естер N-[(2оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-валіну формули: OH C N O C N H H C CH3 C CH3 H COOC3 H7 O H застосовують як діуретичний засіб. UA 101844 C2 (12) UA 101844 C2 OH C N H O O C N H H C CH3 C CH3 H COOC3H7 UA 101844 C2 5 10 15 20 25 30 35 Винахід належить до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме - до засобів синтетичного походження, що проявляють діуретичну дію. Місце діуретиків у клініці внутрішніх хвороб важко переоцінити. Вони знаходять широке застосування при лікуванні хворих з артеріальною гіпертензією (АГ), як при плановій терапії, так і при невідкладних станах (гіпертонічні кризи); використовуються як базовий клас лікарських засобів у лікуванні хворих на хронічну серцеву недостатність (ХСН), а також при різних видах декомпенсації ХСН (кардіальна астма, набряк легенів). Діуретики активно застосовують у хворих з асцитом при цирозі печінки, нефротичному синдромі, при лікуванні гострої та хронічної ниркової недостатності. Потужні діуретики, особливо петльові та осмотичні, завдяки підвищенню екскреції нирками ксенобіотиків, знаходять своє застосування в лікуванні отруєння водорозчинними речовинами. Сучасна медицина надає перевагу діуретикам, які поряд з діуретичною дією проявляють інші види фармакологічної активності. Так, наприклад, етакринова кислота, фуросемід і гідрохлортіазид мають ще і виражену протизапальну активність. Ацетазоламід ефективний у пацієнтів з синдромом нічного апное, психозами. Проте застосування діуретиків нерідко супроводжується побічними ефектами, які насамперед стосуються порушення водно-електролітного гомеостазу, кислотно-лужної рівноваги, обміну ліпідів та вуглеводів. Відомі також специфічні види побічної дії, наприклад ендокринні порушення при лікуванні спіронолактоном, ототоксична дія при використанні петльових діуретиків, порушення з боку ЦНС у вигляді інсомній, запаморочень, депресії, парестезії (при застосуванні інгібіторів карбоангідрази), порушення еректильної функції у чоловіків при використанні тіазидних діуретиків. Найчастіше з класу діуретиків застосовується група тіазидів. Одним з найбільш досконало вивчених препаратів даної групи є гіпотіазид (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 2002. - Т. 1. - С. 170, 477-479). Це препарат, з ефектами якого порівнюють ефекти не тільки діуретиків, але й препаратів інших антигіпертензивних класів. Основним недоліком гіпотіазиду є серйозні побічні ефекти, серед яких гіпокаліємія та метаболічний алкалоз, гіпонатріємія, гіперурікемія, гіперглікемія, дисліпідемія, еректильна дисфункція. Відомий пропіловий естер N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-валіну з ноотропними властивостями (Колісник С.В., Болотов В.В. Синтез, фізико-хімічні властивості і біологічна активність N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-амінокислот та їх похідних // Вісник фармації. - 2010. - № 3 (63). - С. 30-34). Задачею винаходу є розширення арсеналу діуретичних засобів за рахунок нових препаратів на основі пропілового естеру N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-валіну для покращення якості лікування і одержання можливості індивідуалізації фармакотерапії. Поставлена задача вирішується шляхом застосування пропілового естеру N-[(2оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-валіну формули: OH C N O C N H H C CH3 C CH3 H COOC3 H7 O H 40 45 50 як діуретичного засобу. Авторами вперше було виявлено діуретичну дію пропілового естеру N-[(2-оксоіндолініліден3)-2-оксіацетил]-валіну. Діуретичніні властивості пропілового естеру N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2оксіацетил]-валіну не відомі з літературних джерел. Пропіловий естер N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-валіну одержують взаємодією N[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-валіну і абсолютного пропілового спирту у присутності концентрованої сульфатної кислоти. Одержують пропіловий естер N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-валіну - кристалічну речовину з температурою плавлення 122-124 °C. Брутто-формула C18H22N2O5. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1 До 1,0 г (0,003 моль) N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-валіну додають 10 мл абсолютного пропілового спирту і 0,5 мл концентрованої сульфатної кислоти і кип'ятять суміш протягом однієї години. Отриманий розчин виливають у 50 мл води. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають водою та кристалізують із етанолу. Вихід 0,8 г (76 %). Тпл. = 122 1 UA 101844 C2 124 °C. ЯМР Н, , м.д., (J, Гц):15,36 (1H, с, ОН-єнол), 11,79 (1H, с, NH-індол), 9,90 (1H, с, NHамід), 8,18 (1Н, с, 4-Н), 7,30-6,92 (3Н, к, 5,6,7-Н), 4,31 (1Н, т, NHCH), 4,04 (2Н, т, ОСН2СН2СН3), 2,29 (1Н, к, CH(CH3)2), 1,58 (2Н, м, ОСН2СН2СН3), 0,92 (9Н, м, ОСН2СН2СН3 + СН(СН3)2). Знайдено, %: N 8,19. C18H22N2O5. Вирахувано, %: N 8,09. Приклад 2 Діуретичну активність пропілового естеру N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-валіну та препарату порівняння гіпотіазиду (еталонного препарату тіазидових діуретиків, що належать до сечогінних засобів середньої сили фармакологічної дії, та придатного до тривалого застосування) вивчали у дослідах на білих нелінійних щурах-самцях масою 200,0±20,0 г. Заявлену сполуку і препарат порівняння вводили одноразово внутрішньошлунково на фоні водного навантаження (25 мл/кг). Для експерименту використовувались 3 групи щурів: 1 група тварини, яким вводили пропіловий естер N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-валіну; 2 група - тварини, яким вводили гіпотіазид, 3 група - контроль. Оцінку діуретичної активності проводили за показником інтенсивності сечовиділення - кількості сечі, виділеної тваринами за 4 години у перерахунку на 100 г маси тіла у порівнянні з контролем та з урахуванням ДЛ 50 досліджуваних засобів. Результати вивчення діуретичної активності та токсичності заявленої сполуки та гіпотіазиду наведені у нижченаведеній таблиці. 1 5 10 15 Таблиця Вивчення діуретичної активності та токсичності пропілового естеру N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-валіну (І) у порівнянні з гіпотіазидом Сполука І гіпотіазид Доза, мг/кг 29,5 40,0 Активність, % 346* 170* ДЛ50, мг/кг 4000 1800 * - відносно контролю. 20 25 За даними таблиці пропіловий естер N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-валіну у 2,2 разу менш токсичний за гіпотіазид, проявляє діуретичний ефект у нижчій дозі, а за діуретичною активністю перевершує гіпотіазид у два рази. Заявлений пропіловий естер N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-валіну проявляє виражену діуретичну активність при низькій токсичності, одержується за доступною технологією, може бути синтезований у промислових умовах з використанням стандартного обладнання, доступних екологічно-безпечних реактивів. У синтезі пропілового естеру N-[(2-оксоіндолініліден3)-2-оксіацетил]-валіну використовуються вітчизняні реактиви. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 Застосування формули: пропілового OH C N естеру O C N H H C N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-валіну CH3 C CH3 H COOC3 H7 O H 35 як діуретичного засобу. Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 2 загальної