Метиловий естер n-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]амінооцтової кислоти, який проявляє протизапальну дію

Реферат: Винахід стосується хіміко-фармацевтичної галузі, а саме індивідуальних хімічних сполук з біологічною активністю, зокрема метилового естеру N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2оксіацетил]амінооцтової кислоти, який проявляє протизапальну дію. В основу винаходу поставлене завдання створення хімічної сполуки, що проявляє високу протизапальну активність при низькій токсичності і може використовуватись як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Завдання вирішується шляхом синтезу індивідуальної хімічної сполуки метилового естеру N-[(2оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]амінооцтової кислоти загальної формули: OH C N H O C H N H2 C COOCH3 O , який проявляє високу протизапальну активність. UA 99014 C2 (12) UA 99014 C2 OH C N H O C O H N H2 C COOCH3 UA 99014 C2 5 10 15 20 Винахід стосується хіміко-фармацевтичної галузі, а саме нових індивідуальних хімічних сполук з біологічною активністю, зокрема метилового естеру N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2оксіацетил]амінооцтової кислоти, який проявляє протизапальну дію. Сучасні нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) належать до числа "симптоматичних" лікарських засобів, які широко застосовуються майже в усіх галузях медицини. Щорічно у світі виписується понад 60 млн. рецептів на ці препарати, проте фактично число хворих, які використовують НПЗП, набагато більше. Це пов'язано з унікальним поєднанням вираженого анальгетичного, протизапального і жарознижуючого ефектів, притаманних НПЗП, що дозволяє активно використовувати їх у лікуванні різноманітних захворювань. Однак, застосування НПЗП може призводити до розвитку серйозних побічних явищ з боку шлунково-кишкового тракту (множинні ерозії, виразки, кровотечі), нирок (лікарська нефропатія), бронхів (бронхоспазм), системи крові (анемія, лейкопенія, вплив на агрегацію тромбоцитів) та ін. Побічні дії НПЗП зустрічаються приблизно у 25 % випадків і становлять велику проблему для пацієнтів, що значно обмежує їх застосування (Подплетняя Е. А., Мамчур В. И. Механизмы гастродуоденотоксичности нестероидных противовоспалительных средств /Журн. АМН Украины, 2005. - T. 11, № 1. - С. 47-62). В основу винаходу поставлена задача створення нової хімічної сполуки, що проявляє високу протизапальну активність при низькій токсичності і може використовуватись як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Задача вирішується шляхом синтезу індивідуальної хімічної сполуки метилового естеру N[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]амінооцтової кислоти загальної формули: OH C N O C H N H2 C COOCH3 O H 25 30 35 40 45 50 , який проявляє високу протизапальну активність. Сполука, яка заявляється, утворена взаємодією N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2оксіацетил]амінооцтової кислоти і абсолютного метилового спирту у присутності сульфатної кислоти. Одержують метиловий естер N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]амінооцтової кислоти кристалічну речовину з температурою плавлення 236-238 °C. Брутто-формула C13H12N2O5. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1 До 0,52 г (0,002 моль) N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]амінооцтової кислоти додають 3 3 10 см абсолютного метанолу та 0,2 см кислоти сульфатної концентрованої. Реакційну суміш кип'ятять протягом 90 хв., охолоджують та відфільтровують жовтий осад. Перекристалізовують 1 з етанолу. Вихід: 0,53 г (96 %). Тпл = 236-238 °C. Н-ЯМР, , м. ч. (J, Гц): 16,10 (1Н, с, ОН-енол), 11,91 (1Н, с, NH-індол), 10,01 (1Н, с, NH-амід), 8,10 (1H, с, 4-Н), 6,90-7,19 (3Н, к, 5,6,7-Н), 4,10 (2Н, д, NHCH2), 3,64 (3Н, с, ОСH3). Знайдено, %: С 56,75; Н 4,47; N 10,27. C13H12N2O5. Вирахувано, %: С 56,52; Н 4,38; N 10,14. Приклад 2 Вивчення протизапальної дії метилового естеру N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2оксіацетил]амінооцтової кислоти проводили на моделі ексудативного карагенінового запалення задньої лапки на білих нелінійних щурах масою 180-200 г за допомогою онкометра (Простой специфический скрининг химических веществ: Метод, рекомендации/Под ред. Ф. П. Тринуса. К., 1985.-78 с.). Досліджувану сполуку вводили внутрішньошлунково за 1 годину до введення карагеніну у вигляді тонкодисперсної суспензії, стабілізованій Твіном-80, у дозі 8 мг/кг. Протизапальну активність оцінювали за антиексудативним ефектом, тобто здатністю заявленої сполуки зменшувати набряк задньої лапки дослідних тварин на момент максимального його прояву (через 4 години після субплантарного уведення 0,1 мл 1 % водного розчину карагеніну). Протизапальну активність визначали за формулою: A 100% Р д 100% : Р к , де: А - протизапальна активність; Рд - приріст об'єму лапи у дослідній групі; Рк - приріст об'єму лапи у контрольній групі. 1 UA 99014 C2 Результати вивчення протизапальної активності метилового естеру N-[(2-оксоіндолініліден3)-2-оксіацетил]амінооцтової кислоти та препарату порівняння вольтарену наведені у табл. 1. Таблиця 1 Вивчення протизапальної активності метилового естеру N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2оксіацетил]амінооцтової кислоти (І) у порівнянні з вольтареном Сполука І вольтарен 5 10 Приріст об'єму лапки через 3 год., мм 0,33±0,02 0,55±0,01 ЕД50, мг/кг 8,0 8,0 Протизапальна активність, % 76,7 61,3 ДЛ50, мг/кг 650 112 Як видно з табл. 1, метиловий естер N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]амінооцтової кислоти має виражену протизапальну активність. При попередньому одноразовому внутрішньошлунковому введенні в дозі 8,0 мг/кг заявлена сполука вірогідно зменшує запальний набряк і має набагато нижчу токсичність ніж вольтарен. Заявлена сполука метиловий естер N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]амінооцтової кислоти проявляє виражену протизапальну активність при низькій токсичності, може бути одержана за доступною технологією і синтезована у промислових умовах з використанням стандартного обладнання, доступних екологічно безпечних реактивів, має 96 % вихід. У синтезі метилового естеру N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]амінооцтової кислоти використовуються вітчизняні реактиви. 15 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Метиловий формули естер N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]амінооцтової OH N 20 O C C кислоти H N H2 C COOCH3 O H , який проявляє протизапальну дію. Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 2 загальної