Спосіб добування біс(беtа-етиленіміноетил) оксаміду

ДЛЯ СЛУЖЕБНОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ ЭКЗ № СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК С 07 D 403/12, 203/02 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГННТ СССР t (21) ^750698/0^ (22) 20.10.89 (71Ї Днепропетровский химико-технологический институт и Институт химической физики АН С С СР (/2) А.В. Просяник, А.С. Москаленко, С Е . Куценко, Г.В. Борщевская и Р.Г. Костяновский (53) 5*17.71.07 (088.8) (56) Патент ФРГ № 8588U6, кл. 12 р, 5, 1952. (5*0 С О О ПОУЧЕНИЯ БИС ( П С Б ИМИН0ЭТИЛ)0КСАМИДА (57) Изобретение касается замещеі ных этиленимина, в частности получения бис(|5-этилениминоэтил)оксамида, ис Изобретение относится к усовершен ствованному способу получения бис {jbэтилениминоэтил)оксамида, который яв ляется инактиватором РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Цель изобретения - повышение выхода и качества бис (/3-этилениминоэтил)оксамида и создание экологически чистого производства. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. П р и м е р 1. а) Бис[Ы-'Й-оксиэтил) -/Ь-аминозтиліокссімид. К раствору 6?,ч г (0,6 моль) N(/Ь-оксиэтил)этилендиамина в ?00 мл абсолютированного этанола медленно, при перемешивании дозируют раствоо ^3,8 г (0,3 моль) диэтилоксалата в 100 мл абсолютированного этанола. 1-92 пользуемого в производстве антивирусный препаратов. Цель - создание экологически чистого производства при повышении выхода и чистоты целевого продукта. Для этого ведут амидирование диапкилоксалата с помощью N - ( A - O K сиэтил)этилендиаминэ с последующим дигидрохлорированием хлористым водородом. Замещение гидроксильной г р у п пы на хлор ведут с использованием х л о ристого тиокила с последующей циклизацией в присутствии водных или спиртовых растворов щелочей. Эти условия обеспечивают выход целевого продукта с т . п л . 265°С до 91? [против 73%J при исключении испопьзования высокотоксичного этиленимина. Темпеоатура реакционной массы при згом повышается примерно до ^0 С. После окончания дозировки реакционную массу перемешивает еще 1 ч и выдерживают в течение 16 ч. Выпа вший оса док отфильтровывают л промывают 50 мл абсолютированного этанола. Получают бесцветный кристаллический продукт с выходом 70,2 (90%), т . п л . 135°С (метанол). Найдено,%: С ^ 5 , 6 2 ; Н 8 , М ; N 21,30. Сt0H2iN^O^ . М = 262,31. вычислено,%: С ^ 5 , 7 8 ; Н Я,і»5; N 21,35. б) Дигидрохлорид бис[н-(/^-оксиэтил) -^-аминоэтил^оксамида, 26,2 г (0,1 моль) бис[К-(|Ъ-окси„. Л 1704^35 этилУ-р-аминоэтилТоксамида растворяют при 60°С в 300 мл абсолютированного метанопа и образовавшийся прозрачный раствор насыщают газообразным осушенным над серной кислотой хлористым водородом. Конец реакции определяют по привесу колбы в количестве 7,3 г (0,2 моль'Б расчете на НС1). При этом выпадает бесцветный осадок. 10 Реакционную массу выдерживают в течение 16 v и отфильтровывают продукт. Выход составляет 32,8 г (98%), т . п л . 237°С (^е-ї'аноп ч- вода). Найдено,*: С 35,75; Н 7,15; N 16,52; С1 21 ,?8, С ^H^N^ci^ Вычислено,%: С 35,83; Н 7 , 2 2 ; Н 16,71; С1 21 ,15. в) Дигидрохлорид б и с р і - ф - х л о р зтилі-Д-аминозтил^оксзмида. 33,5 г (0,1 моль) сухого» тщательно измельченного дигидрохлорида бис ,л „ 7 г s Си-Ср-океиэтил^-аниноэтилЗоксанида смсиивают со 100 мл хлористого тионила и кипятят на водяной бане в течение 5 ч с обратным холодильником» ' снабке» гл. ч члоркальциеаой трубкой на конце. Затем хлористый тчонил отгонлю" на водяной бане, добавляют к оеакциониой массе 20 мл хлоооформа и отгоняют хлороформ с остатком хлористого тмонила. Получают 37,2 г (100%) порошка, слегка окрашенного е кремовый цвет, т „ п л . чиє; иетсшол + водз). НайдемоД: С 32,1 й; Н 5,85; С] 37,96. N Вычислено,%: С 3?-,28; Н 5 , 9 6 ; 15,06; С1 3 8 , 1 1 , ( Метод А. ч раствору 0,02 г (0,5 ммоль} едкого натра в 1 мл воды лриливаюг при ЛГС раствор 0,0ч&5 г (0,12^ ммоль) дигидрохлорида б и с - f N (Б-хлоротип)-А-аминоэтилДоксамида в 1 мл воды. Через 10 мин после смешения реагентов к реакционной массе добавляют -О мл воды и выдерживают 3 сут при ко іматной температуре. Выход бис($-отилекиминозтил)оксамида определяют сп^кгроскопическим кетоUGH no интегральной интенсивности сиг-чалоЕ спектра ПНР. В данном случае выход состгзляет 31 Р 0%, Выделенное из раствора соединение ИМЄЄТ т.ЛХ>. i63-i6*f°C. 15 20 25 30 1 5 40 4 5 50 55 Строение соединения доказано с помощью спектра П Р (спектрометр М Bruker WP-^OO, частота U00 МГц, внутренний стандарт ТМС, растворитель м.д.: сн 2 . Ін 2 М 1,9* Лft b 3 , 0 Гц; N-CH 2 2 , 6 4 ; NH-HC 2 3 , 6 7 , 5 J 6 , 1 Гц. Метод А'. К раствору h г (0,1 МОЛЬ) едкого натра в 200 мл воды при 20°С приливают раствор 9,3 г (0,025 мл) дигидрохлорида бис£н-(('ї>-хлорэтил)-р-аминозтил]Іоксамида в 200 мл воды. Через 11) мин после смешения реагентов к реакционной мзссе добавляют 8000 мл во.иы и выдержисаюг 3 с у т . Затем реакционную массу упаривают досуха в вакууме при темперзтуре не выше 20°С, К остатку прибэвляют 500 мл хлороформа и размешивают в течение 1 ч , фильтруют, хлороформ нагревания Остаток у п а р и Е а ю т б е э промывают эфиром, сушат, пеоекристаллизовывают из смеси метиленхлорид: эфир ( 1 0 : 1 ) . Выход hr7h г ( № ) , т . п л . 163-I6*t f l c. Метод Б. К раствору 0,022 г (0,*1 ммоль) едкого кали в 1 3 ил метанола при 20°С прибавляют 0,037 г (0,1 ммоль) дигидрохлорида 6 H C [ N - ( ^ ~ хлорэтил)-^-аминоэтшт]оксамидэ, перемешивают до его полного растворения и выдерживают в течение *i8 ч . Выход целевого продукта, как и в методе А, определяют интегрированием интенсивности сигналов спектра ПИР. В этом методе выход составляет 81,0%. Метод В. К раствору 0,08^8 г (0,8 ммоль) карбоната натрия в 0,9 мл воды при 20°С прибавляют г (0,? ммоль) лигидрохлоридэ бисГь'-(й-хлорэтиг)-й-даинадтил1окса« - iJ ( J мидз, перемешивают до полного растворения и оставляют на 12ч. Выход, как и в методах А и В, определяют по интегральным интенсивностям сигналов в спектре ПНР. Выход 5^,0%. і і П р и м е D 2 . Бис[И-ф>-оксиэтил)/%-аминоэтил оксамид. К раствору 20,8 г (0,2 моль) N((і-оксизтил)зтилєндиамина в 50 мл абсолютированного метанола дозируют при перемешивании подогретый до 25°С раствор U»8 г (0,1 моль) диметилоксэлата в k0 мл абсолютированного мета 5 1/0Mi35 нола так, чтобы температура реакци-' ровывают, промывают ^0 мл абсолютироонной массы не превышала 35°С, посванного метанола и сушат а сушильном ле чего перемешивание продолжают еще шкафу при бО^С до постоянной массы. в течение 0,5 ч. При этом реакционПолучают 13,** г (80,2%) продукта с ная масса самопроизвольно охлаждаетт.пл. 23б-238°С. С продуктом, полуся до комнатной температуры. Затем ченным в примере 1 (стадия Б), смереакционную массу выдерживают в тешанная проба депрессии не показывает, чение 1 5 ч , после чего сушат до посследовательно, продукты идентичны. тоянной массы при 6П С. Попучают П р и м е р а (стадии А и Б ) . , 18,2 г бесцветных кристаллов с т . п л . Диглохлорид бис[>1~([5-оксиэтил)-/3-ами130-132 С. Отгонкой метачола из ноэтил]оксамида. фильтрата получают дополнительно 6,1 г продукта в виде бесцветных 2H0CH2-CH 2 -NH-CH 2 -CH 2 -NH 2 + кристаллов с т.пл. 129-13?°С. Общий НГ1 выход составляет 2^,3 г (92,7%), *• +-с,н ч ососос 2 н 5 — аН5ОН но-сн,т . п л . продукта 135 С (метанол); 2С 2 2 ь 1 э т.пл. смешанной пробы с продуктом, - 2 -NHCO-CO-NH-CHo-NH-CH,-CH полученным из диэтилоксалата (см. НС1 поимер 1, стадия А), депрессии 2 0 не показывает, следовательно, продукты идентичны. неї П р и м е р З (стадии А и Б ) , ^ и К раствору 10,^ г (0,1 моль) гидрохлорид бис[М-(£-оксиэтил)-В-, К-(Д-оксиэтил)этилендиамина в 30 мл аминоэтил оксамида. 25 абсолютиоованного этанола медленно, при перемешивании дозируют раствор 7>3 г (0,05 моль) диэтилоксалата в 20 мл абсолютированного этанола так, чтобы температура реакционной НС1 -но+сн3о-со~со~осн3 30 массы не превышала ^0°С, перемешивают 0,5 ч, нагревают на водяной бане -CH 2 -CH 2 -NH-CH 2 -CH 2 -NH-CO-CO~ до полного растворения выпавшего бесцветного осадка, пропускают через НСІ реакционную массу с помощью барботеРа сухой хлористый водород до увеличения веса колбы на 3,7 г (0,1 моль неї HCl) и выдерживают в течение 18 ч. Выпавший бесцветный осадок отфильтК раствору 10,4 г (0,1 моль) Nровывают, промывают 20 мл абсолюти-ф-оксиэтил/этилендиамина в 30 мл рованног^ этанола и сушат до постоабсолютированного метанола медленно, 40 янной массы при 6ОаС. при перемешивании при 20-25°С приливают раствор 5,9 г (0,005 моль) диПолучают 13,5 (8**,ВД продукта, метилоксалатов в 20 мл абсолютирот.пл. 23б-237°С (метанол + вода). ванного метанола. При этом выпадает Проба смешения с продуктом, полученбелый осадок. Перемешивание продолным в примере 1 (стадия Б), депрес45 жают s течение 0,5 ч , добавляют 50 мл сии н" показывает, следовательно, абсолютированного метанола, нагревают они идентичны, на водяной бане до полного растворе-^ П р и м е р 6 (стадия А и Б), Диния осадка и пропускают через обрагі'Дрохлорид бис И-(Й-оксиэтил)~/3-амизовавшийся раствор сухой хлористый сп ноэтил7окс