Спосіб одержання 2-ариліден-4-бром- -ментан-3-онів

Данное изобретение относится к области синтеза органических соединений, в частности, к технологии получения (-)-2-арилиден-4-бром-nментан-3-онов (I) общей формулы где X = а) Cl, б) Br, в) OCH3, г) C6H5, д) C6H4OCH3, е) C6H4OC4H9, ж) C6H4OC5H11. Изобретение может быть использовано для получения оптически активных органических веществ, применяемых в качестве добавок к жидкокристаллическим материалам, физиологически активным соединениям, а также в качестве полупродуктов органического синтеза, в частности, при получении (-)-2-арилиден-n-(4ментен)-3-онов. Известен способ получения (-)-2-арилиден-4бром-n-ментан-3-онов путем бромирования соответствующих (-)-2-арилиден-n-ментан-3-онов (II) N-бромсукцинимидом в среде безводного четыреххлористого углерода в присутствии инициатора свободных радикалов дициклогексилпероксидикарбоната [1]. Этот способ осуществляется следующим образом. 0,1 моля соответствующего (-)-2-арили-ден-nментан-3-она растворяют при энергичном перемешивании и нагревании в 200 - 400мл сухого свежеперегнанного четыреххлористого углерода. После охлаждения полученного раствора добавляют 19,6г N-бромсукцинимида и 0,2г дициклогексилпероксидикарбоната. Реакционную смесь нагревают при интенсивном перемешивании до кипения. Во избежание бурного кипения нагрев на 5 - 7 минут прекращают, затем выдерживают реакционную смесь 1 час при температуре 50 - 60°C. После охлаждения отделяют всплывший осадок сукцинимида и из маточного раствора отгоняют четыреххлористый углерод при пониженном давлении. Полученную вязкую массу перемешивают при охлаждении с гексаном (50мл) и отфильтровывают образовавшиеся кристаллы. Промытый на фильтре гексаном и осушенный продукт очищают многократной перекристаллизацией из гексана с небольшим количеством силохрома C-120 до постоянства температуры плавления. Очищенные целевые продукты представляют собой кристаллические вещества белого или бледно-желтого цвета, их выход по описанному способу составляет 17 34% (табл.1). Недостатком этого способа является относительно невысокий выход целевых продуктов, а также необходимость их многостадийной очистки. Низкие выходы соединений 1 по данному способу обусловлены, по-видимому, тем, что бромирование N-бросукцинимидом протекает в довольно жестком температурном режиме (50 77°C), что в условиях неизбежного наличия в растворе выделяющегося при реакции бромистого водорода обуславливает возможность перегруппировки через енольную форму с образованием продуктов с эндоциклической сопряженной двойной связью. (Было установлено, что подобная изомеризация для 2-бензилиден-6-метилциклогексанона протекает при 65°C в течение 5 часов [2]). Кроме того, присутствие в реакции перекисного инициатора свободных радикалов может способствовать протеканию побочных процессов частичной деструкции исходных соединений (II) (с разрывом двойной связи) с последующим бромированием продуктов деструкции и т.д. Все вышесказанное обуславливает получение (-)-2арилиден-4-бром-n-ментан-3-онов, сильно загрязненных побочными продуктами. Для их очистки требуется несколько перекристаллизации из гексана, что приводит к дополнительным потерям конечного продукта, а также увеличивает длительность и трудоемкость процесса. Попытки проведения реакции с тем же бронирующим агентом и инициатором свободных радикалов при более низкой температуре не приводят к положительному результату. Других способов бромирования (-)-2-арилиденn-ментан-3-онов в литературе не обнаружено. Поэтому описанный способ получения принят в качестве прототипа. В основу изобретения поставлена задача разработать способ получения (-)-2-арилиден-4бром-n-ментан-3-онов, который позволил бы повысить выход целевого продукта, сохранив его качество, и по возможности сократить общую длительность и трудоемкость процесса. Решение задачи достигается тем, что при получении (-)-2-арилиден-4-бром-n-ментан-3-онов бромированием (-)-2-арилиден-n-ментан-3-онов Nбромсукцинимидом (NБС) в инертном растворителе в присутствии катализатора с последующим выделением и очисткой целевого продукта, реакцию проводят с использованием каталитических количеств сильной кислоты (например, HClO4, H2SO4) при температуре 20 45°C до завершения процесса. Предлагаемый способ получения (-)-2-арилиде-4-бром-n-ментан3-онов отличается от способа-прототипа использованием кислотного катализатора взамен инициатора образования свободных радикалов. Это позволяет обеспечить более благоприятный температурный режим проведения реакции бромирования (20 - 45°C вместо 50 - 77°C по способу прототипу), что в свою очередь уменьшает вероятность протекания побочных реакций. Применение кислотного катализатора в данной реакции не является очевидным, поскольку, как уже было сказано ранее, в кислых средах арилиденциклогексаноны склонны к перегруппировке. Однако, можно предположить, что при более низких температурах скорость бромирования (-)-2-арилиден-n-ментан-3-онов существенно превышает скорость их перегруппировки, а целевые соединения, не имея в 4-ом положении атома водорода, не способны к енолизации и, следовательно, могут быть более устойчивыми в кислых средах. Оптимальным температурным интервалом для реакции бромирования по предлагаемому способу является 20 - 45°C (см. примеры 1, 2, 4 11, 14, 15). При более низкой температуре реакция практически не идет (пример 12), а при более высокой целевой продукт получают загрязненным и с пониженным выходом (пример 13). По-видимому, это обусловлено тем, что, с одной стороны, при более низких температурах скорость бронирования исходных IIа-ж мала, что значительно увеличивает продолжительность проведения реакции. С другой стороны, при более высоких температурах проведения реакции в значительной степени ускоряются побочные реакции, а, следовательно, целевые продукты содержат большее количество примесей, что требует их дополнительной очистки. Это увеличивает длительность получения и потери соединений Iа-ж. Использование для синтеза сильных кислот HClO4, H2SO4 в качестве катализатора по сравнению с более слабыми (HCl) позволяет сократить время проведения синтеза (ср. примеры 1, 2 и 3), поскольку при использовании более слабой кислоты бромирование (-)-2арилиден-n-ментан-3-онов протекает слишком медленно. Следует отметить, что проведение реакции бромирования N-бромсукцинимидом в диоксане до сих пор вообще считалось невозможным ввиду взаимодействия последнего с NБС [3]. Нами установлена возможность бромирования (-)-2арилиден-n-метан-3-онов N-бромсукцинимидом в диоксане в присутствии кислотного катализатора при температуре 20 - 45°C. Предлагаемый способ осуществляется следующим образом. (-)-2-арилиден-n-ментан-3-он и Nбромсукцинимид (взятый с 20% избытком) растворяют в инертном растворителе (например, диоксане, тетрагидрофуране, хлористом метилене или их смесях). Затем при температуре 20 - 25°C к раствору добавляют 2 - 5мольн.% (относительно исходного (-)-2-арилиден-n-ментан3-она) сильной кислоты (HClO4, H2SO4). Реакционную смесь нагревают до 20 - 45°C и выдерживают при этой температуре до завершения реакции (обычно 3 - 4 часа). Реакционную смесь разбавляют 10-кратным количеством воды и перемешивают до образования кристаллического осадка. Полученный осадок отделяют, промывают водой и высушивают. Продукт очищают одноразовой перекристаллизацией из гексана с небольшим количеством оксида алюминия. Ниже приводятся примеры осуществления предлагаемого способа получения (-)-2-арилиден4-бром-n-ментан-3-онов. Пример 1. Получение (-)-2-(4'хлорбензилиден]-4-бром-n-монтан-3-она (Ia). 1г (-)-2-[4'-Хлорбензилиден]-n-ментан-3-она (IIа) и 0,8г NБС растворяют в 20мл диоксана марки "Ч" и к полученному раствору при температуре 23°C добавляют 0,04мл 60% хлорной кислоты. Реакционную смесь нагревают до 35°C и выдерживают при температуре 30 35°C до завершения реакции - в течение 3,5 часов. [Контроль методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) по расходованию исходною IIа]. После выдержки реакционную смесь небольшими порциями при перемешивании выливают в 200мл воды и перемешивают до образования белого кристаллического осадка. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Выделенный продукт для очистки перекристаллизовывают из 20мл гексана с добавлением 0,5г оксида алюминия. Выход 0,85г (66%). Бесцветные игольчатые кристаллы с т.пл. 108 - 110°C (по данным [1] - т.пл. 108,5 - 109,5°C). Тонкослойную хроматографию проводили на пластинах Silufor'UV-254, элюент - бензол, проявление под УФ-облучением. Пример 2. Получение Ia. Синтез проводят аналогично примеру 1 с тем отличием, что бромирование проводят в присутствии 0,04мл 98% серной кислоты. Для реакции берут 1г (-)-2-(4'хлорбензилиден)-n-ментан-3-она и 0,8г NБС в 20мл диоксана. Реакционную смесь выдерживают при температуре 37 - 40°C в течение 5,5 часов. Выход 0,65г (52%). Бесцветные игольчатые кристаллы с т.пл. 108,5 - 110,5°C. Пример 3. Получение Iа. Синтез проводят аналогично примеру 1 с тем отличием, что к раствору, содержащему 1г (-)-2-[4'хлорбензилиден]-n-ментан-3-она и 0,8г NБС в 20мл диоксана, добавляют 0,15мл 30% соляной кислоты. Реакционную смесь выдерживают при температуре 33 - 38°C в течение 20 часов. Проба реакционной смеси, отобранная на анализ ТСХ, в основном состоит из исходного IIа, а целевой Iа присутствует в следовых количествах. Пример 4. Получение Iа. Синтез проводят аналогично примеру 1 с тем отличием, что бромирование 1г (-)-2-[4'-хлорбензилиден]-nментан-3-она 0,8г NБС в присутствии 0,04мл HClO4 ведут в 20мл хлористого метилена (CH2Cl2). Реакционную смесь выдерживают при 40°C в течение 3 часов. Затем после разбавления водой смесь экстрагируют CH2Cl2, промывают экстракты водой до pH 7, высушивают над CaCl2, упаривают досуха. Продукт перекристаллизовывают аналогично примеру 1. Выход 0,65г (52%), т.пл. полученного продукта 108 - 110°C. Пример 5. Получение (-)-2-[4'-бромбензилиден]-4-бром-n-ментан-3-она (Iб). Синтез проводят аналогично примеру 1. Для реакции берут раствор 2г (-)-2-[4'бромбензилиден]-n-ментан-3-она, 1,5г NБС и 0,08мл HClO4 в 40мл диоксана. Выход 1,80г (72%). Вещество представляет собой бесцветные игольчатые кристаллы с т.пл. 123 - 125°C (по данным [1] - т.пл. 123 - 124°C). Пример 6. Получение Iб. Синтез проводят аналогично примеру 5 с тем отличием, что 2г (-)-2-[4'-бромбензилиден]-nментан-3-она, 1,5г NБС и 0,08мл HClO4 растворяют в 30мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь выдерживают при температуре 35 - 40°C в течение 3 часов. Выход 1,05г (43%), т.пл. полученного продукта 122 125°C. Пример 7. Получение (-)-2-[4'метоксибензилиден]-4-бром-n-ментан-3-она (Iв). Синтез Iв проводят аналогично примеру 1 с тем отличием, что при добавлении 0,06мл HClO4 к раствору, содержащему 2г (-)-2-[4'метохсибензилиден]-n-ментан-3-она и 1,6г NБС в 40мл диоксана, происходит экзотермическая реакция. Реакционную смесь выдерживают в течение 0,5 часа до завершения указанной реакции, а затем при 33 - 38°C в течение 1,5 часа. Выход 0,80г (31%). Бледно-желтые кристаллы с т.пл. 103 - 105°C (по данным [1] - т.пл. 103,5 104°C). Пример 8. Получение Iв. К раствору, содержащему 10г исходного IIв и 0,07мл HClO4 в смеси 30мл диоксана и 20мл CH2Cl2, при температуре 20°C добавляют раствор 7г NБС в 60мл диоксана в течение 2 часов. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре до завершения реакции в течение 1,5 часов. Полученный продукт (в выделяют и очищают аналогично примеру 4. Выход 5,55г (43%), т.пл. 102 - 103°C. Пример 9. Получение Iв. Синтез проводят аналогично примеру 6. Реакционную смесь, содержащую 5г (-)-2-[4'метоксибензилиден)-n-ментан-3-она, 3,4г NБС и 0,02мл HClO4 в 60мл ТГФ, выдерживают при температуре 40 - 45°C в течение 0,5 часа. Выход 2,50г (38,5%), т.пл. 103,5 - 104,5°C. Пример 10. Получение (-)-2-[4'фенилбензилиден]-4-бром-n-ментан-3-она (Iг). Синтез проводят аналогично примеру 1. Раствор, содержащий 2г (-)-2-[4'фенилбензилиден]-n-ментан-3-она, 1,4г NБС и 0,04мл HClO4 в 30мл диоксана, выдерживают при температуре 35 - 40°C в течение 3 часов. Выход 1,65г (66%). Бледно-желтые игольчатые кристаллы с т.пл. 142 - 143°C (совпадает с данными [1]). Пример 11. Получение (-)-2-[4'-(nметоксифенилен)-бензилиден-4-бром-n-ментан-3она (Iд). Синтез проводят аналогично примеру 1. Для реакции берут 6г (-)-2-[4'-(n-метоксифенилен)бензилиден]-n-ментан-3-она, 3,7г NБС и 0,08мл HClO4 в 50мл диоксана. В отличие от примера 1 полученный продукт очищают перекристаллизацией из 320мл изопропилового спирта. Выход 5,95г (80%). Светло-желтые чешуйчатые кристаллы с т.пл. 151 - 152°C. ИК спектр (в таблетке KBr): n (C=O) = 1670см-1; n (C=O) = 1605см-1; n ap = 1580см-1; n(C-Br) = 89см-1. Формула C24H27BrO2. Найдено содержание C - 67,23%, H 6,28%, Br - 18,61%. Вычислено C - 67,44%, H 6,37%, Br - 18,70%. Пример 12. Получение Iд. Синтез проводят аналогично примеру 11 с тем отличием, что бронирование 3г исходного IIд 1,8г NБС в 45мл диоксана в присутствии 0,04мл HClO4 проводят при температуре 15°C в течение 3 часов. По результатам анализа ТСХ, в реакционной смеси обнаружены лишь следовые количества продукта Iд, в основном смесь содержит исходный IIд. Пример 3. Получение Iд. Синтез проводят аналогично примеру 11 с тем отличием, что реакционную смесь, содержащую 6г исходного IIд, 3,7г NБС и 0,12мл HClO4 в 50мл диоксана, выдерживают при температуре 50 - 55°C в течение 3,5 часов. После первой перекристаллизации получили 4,50г (61%) продукта с т.пл. 145 - 147°C. Для получения более чистого продукта потребовалось еще 2 перекристаллизации. Выход Iд составил 3,70г (50%), т.пл. 151 - 152°C. Пример 14. Получение (-)-2-[4'-(nбутилоксифенилен)-бензилиден]-4-бром-nментан-3-она (Iе). Синтез проводят аналогично примеру 1. 2г (-)-2-[4'-(n-бутилоксифенилен)-бензилиден]n-ментан-3-она бронируют 1,1г NБС и 20мл диоксана в присутствии 0,05мл HClO4. Выход очищенного продукта 1,20г (50%). Бледно-желтые чешуйчатые кристаллы с т.пл. 116 - 118°C. ИК спектр (в таблетке KBr): n (C=O) = 1672см-1; n (C=O) перекрыта n ap; nap = 1603см-1, 1581см-1; n (C-Br) = 579см-1. Формула C27H33BrO2. Найдено содержание C - 69,18%, H - 6,92%, Br - 16,89%. Вычислено C - 69,07%, H - 7,09, Br - 17,02%. Пример 15. Получение (-)-2-[4'-(nпентилоксифенилен)-бензилиден]-4-бром-nментан-3-она (Iж). Синтез проводят аналогично примеру 1. Для реакции берут 3,5г (-)-2-[4'-(n-пентилоксифенилен)бензилиден]-n-ментан-3-она, 1,9г NБС и 0,06мл HClO4 в 30мл диоксана. Очищаютполученный продукт перекристаллизацией из 120мл гексана с 1г оксида алюминия. Выход 2,30г (55%). Бледножелтые чешуйчатые кристаллы с т.пл. 122 124,5°C. ИК спектр (в таблетке KBr): n (C=O) = 1673см-1; n (C=C) = 1599см-1; n ap = 1608см-1, 1580см-1; n(C-Br) = 576см-1. Формула C28H35BrO2. Найдено содержание C - 69,34%, H - 7,30%, Br - 16,53%. Вычислено C - 69,34%, H - 7,17%, Br - 16,53%. Пример 16. Получение Iж. Соединение Iж получили по способупрототипу, 3г исходного IIж растворили в 50мл сухого четыреххлористого углерода, добавили 2г NБС и 0,05г дициклогексилпероксидикарбоната. Реакционную смесь нагрели до кипения и выдерживали ее при температуре 50 - 60°C в течение 1 часа. Смесь охладили, отфильтровали осадок сукцинимида, а из фильтрата отогнали четыреххлористый углерод. Полученный маслянистый продукт растерли с 20мл ацетонитрила. Отфильтровали выпавший осадок и перекристаллизовали его из 25мл ацетонитрила. Выход 1г (28%). Бледно-желтые чушейчатый кристаллы с т.пл. 122 - 124°C. Результаты бронирования некоторых (-)-2арилиден-n-ментан-3-онов по предлагаемому способу и сопоставление их с результатами по способу-прототипу сведены в табл.2 дано сопоставление предложенного способа и способапрототипа на примере получения (-)-2-[4'хлорбензилиден]-4-бром-n-ментан-3-она. Как видно из таблиц предложенный способ позволяет получать продукты, которые по качеству не уступают таковым, полученным по способупрототипу. В то же время выход продуктов по предлагаемому способу получения (31 - 80%) существенно выше, чем по способу-прототипу (17 - 34%). Наряду с этим, предлагаемый способ включает на 3 основные технологические операции меньше, чем способ-прототип, что позволяет сократить общую продолжительность технологического процесса, а также уменьшить расход растворителя, используемого для очистки конечного продукта. Следовательно, в технологическом отношении разработанный способ получения (-)-2-арилиден-4-бром-n-ментан3-онов является более простым и экономичным, по сравнению со способом-прототипом и легко осуществим в производственных условиях.