Спосіб одержання 2-бром-alрha-ергокріптіну або його кислотно-адітивних солей

Изобретение о т н о с и т с я к г е т е р о циклическим соединениям, в ч а с т н о с т и к получению 2-бром-о£-эргокриптича или его кислотно-аддитивных с о л е й . С ц е лью повышения селективности п р о ц е с с а и увеличения выхода целевого продукта бромироваиига подвергают об - э р г о криптин или смесь оснований, содержащих наряду с ui-эргокриптином такие эрготалкалоиды, как Ы. -эргокриптинин, э р г о з и н , эргозинин или их к и с л о т н о аддитивные соли. Процесс ведут с п о мощью системы, состоящей из диметилсульфоксида и триметилбромсилана при комнатной температуре. Полученный ц е левой продукт при необходимости хро~ матографически отделяют от с о п у т с т вующих 2-бромэрготалкалоидов или при необходимости переводит в к и с л о т н о аддитивную с о л ь . или е г о кислотно-аддитивных солей и з в е с т н о г о производного э р г о т а л к а л о и д о в , проявляющего неитролепгические и антигипоксические с в о й с т в а . Целью изобретения я в л я е т с я р а з р а ботка селективного способа бромирования, с помощью которого можно бромировать более предпочтительно э р г о л и новый скелет в 2-положений» в ч а с т ности в об -эргокриптине, и увеличение выхода целевого продукта. По предлагаемому способу бромирование протекает при комнатной температуре в течение очень короткого в р е З 1528320 мени (5-20 мин). Выбранная в к а ч е с т ве бронирующего средства система обеспечивает мягкие реакционные условия, т . е . также при использовании в промышленности не нужны никакие с п е циальные устройства. Способ менее чувствителен к содержанию воды с диметилсульфоксидом, что для промышленного способа чрезвычайно валено. Высокоселективная и протекающая без побочных реакции реакция г а л о г е нирования дает выход 90-95%, т . е . о б работка реакционной смеси и очистка продукта просты, не требуется необходимая в случае известных способов хроматографическая очистка. Если в качестве исходного вещества применяют сырую смесь оснований или ее соль, то образующуюся смесь 2 - г а логенировэнных алкалоидов выделяют в виде оснований. Полученный 2-галогенированный алкалоїд затем отделяют от сопутствующих алкалоидов хроматографически. П р и з е р 1 . 2-Бром-о£-эргокриптин. 1,3 мл триметилбромсилана добавляют к 40 мл безводного диметилсульфоксида (в расчете на количество бромируемого вещества - это семикратное эквивалентное количество). Смесь п е ремешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем добавляют к раствору I г ^ 0, 001 739 моль ) Ж - э р гокриптина. Смесь перемешивают при комнатной те мпе ратуре в теченне 10 мин, затем выливают в 200 мл педяной воды, подщелачивают аммиаком до рН = 8-9, затем экстрагируют трижды по 50 мл дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают трижды по 30 мл 10%-ным раствором хлорида натрия, затем сушат над сульфатом н а т рия, фильтруют и концентрируют до объема 10 мл в вакууме. Остаток наносят на колонку с оксидом алюминия, которую предварительно смачивают смесью 1:1 дихлорметана с этилацетатом. Получают 50 мл продукта. Выход 1,06 г (0,001617 моль), 932, г . п л . 218°С. [ о і ] " = -195°С (с = 1, дихлорметлн). П р и м е р 2. 2-Бром-оі-зргокриптин-метансульфонат, 10 f5 20 25 30 35 45 50 Эту фракцию выпаривают досуха, о с таток растворяют в 10 мл дихлорметана, раствор разбавляют 30 мл диизопропилового эфира и после этого при атмосферном давлении концентрируют до 55 половины его объема. Выделившиеся б е лые кристаллы отфиль гровывают, промывают и затем высушивают, 1,06 г (0,001617 моль) 2-бром-оіэргокрилтипового основания растворяют в 20 мл дихлорметана и к раствору добавляют 30 мл не тилэтилкетона. После добавления эквивалентного количе- ства (0,152 г) метансульфокислоты осаждается метансульфонат. Кристаллы отфильтровывают, промывают 5 мл метилэтилкетона и затем высушивают. Выход 1,1 г (0,001466 моль), 90,6%. Т.пл, 192-196°С. М " - +93°С (с = ] , С С ^ Ї С Н О К * И = 1:1). П р и м е р 3 . 2-Бром-об-эргокриптин. 1 г сі -эргокриптинфосфата аналогично примеру 1 бромируют с помощью 2,0 мл триметилбромсилана и отделяют 2-бром-об-эргокриптиновое основание. Выход 0,9 г (0,001359 моль),91,5%, т . п л . 218°С. М Б = -195°С (с = 1, дихлорметан), П р и м е р 4. 2-Бром-«;-эргокриптин. 9,1 мл триметилбромсилана добавляют к 1000 мл безводного диметилсульфок сида . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. После этого добавляют 10 г смеси о с нований &6-эргокриптина и эргозина, содержащей, %: об-эргокриптин* 6 4 , 2 ; эргозин 2 8 , 4 ; с^-эргокриптинин 2,78; эргозинин 1,96. Реакционную смесь п е ремешивают в течение 20 мин, после этого выливают в 5 л ледяной воды и подщелачивают аммиаком до рН = 8-9. Смесь экстрагируют трижды по 500 мл дихлорметаном. Объединенные органические фазы встряхивают трижды по 200 мл с 10%-ным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток после выпаривания хроматографируют на силикагеле с помощью этилацетата. • Выход 2-бром-о£~эргокриптина в расчете па исходную смесь оснований 6,3 г (0,00967 моль), 87%, т . п л . 218°С; 2-бром-эргозина 2,9 г (0,0046 моль), 89%, т . п л . !83-185°С. П р и м е р 5. 2-Кром-^-эргокриптин. 1528320 10 г смеси ці -эргокриптинфосфата Таким образом, предлагаемый способ с эргозинфосфатом, содержащей, в п е получения 2-бром-(£-эргокриптина п о з ресчете на свободные основания, %: воляет проводить бронирование с высое£ -эргокриптин 4 8 , 9 , о£-эрогокриптинин кой селективностью и высоким выходом 1,9; эргозин 28,2; эргозинин 1,3, целевого продукта. описанным в примере 4 образом бромируют с помощью 20 мл триметилбромсиФ о р м у л а и з о б р е т е н и я лана , и 2-бром~о£-эргокриптин выделяют . Выход 4,7 г (0,007243 моль), 85%, ) В 2 ,п ° (с т . п л . 2 В С. ВД ° 218 95°С ( - 1 Способ получения 2~бром-р£-эргодихлорметан) криптина формулы C0NH •N-CH, или его кислотно-аддитивных солей из еб-эргокриптина путем его бромирования, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения селективности процесса и увеличения выхода целевого продукта, бромированию подвергают об-эргокриптин или смесь оснований, содержащих наряду с оС -эргокриптином такие эрготалкалоиды, как oL - э р г о криптинин, эргозин, эргозинин ипи их Редактор О.Головач кислотно-аддитивные соли, и процесс осуществляют с помощью системы, с о с тоящей из диметилсульфоксида и триметилбромсилана при комнатной температуре и полученный целевой продукт 30 при необходимости хроматографически отделяют от сопутствующих 2-бром-зрготалкалоидов или при необходимоеfи переводят в кислотно-аддитивную соль. Составитель И,Федосеева Техред М.Дидык Корректор Э.Лончакова Подписное Тираж 352 Заказ 7519/58 ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская н а б . , д , 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент". г-Ужгород, ул. Гагарина,101