Спосіб одержання 1r,4s-2-оксиметилен-n-ментан-3-ону

Предлагаемое изобретение относится к области органического синтеза, в частности, к способу получения энантиомерно чистого 1R,4S2-оксиметилен-n-ментан-3-она(1) - полупродукта синтеза разнообразных хиральных органических соединений Изобретение может быть применено, например, для получения хиральных жидкокристаллических соединений, немезогенных добавок к жидкокристаллическим материалам, биологически активных веществ, аналитических реагентов и т.п. Известен способ получения диастереомерных 2-оксиметилен-n-ментан-3-онов путем конденсации (-)-ментона с алкилформиатами в бензоле в присутствии метилата натрия [1], который заключается в следующем: к суспензии метилата натрия (полученного из 3г натрия), в 50мл абсолютного бензола при +5°C прибавляют по каплям 9г этилформиата в 25мл абсолютного бензола. Смесь перемешивают в течение 10мин, прибавляют 10г ментона в 20мл абсолютного бензола, перемешивают 1ч и выдерживают 12 15ч до завершения реакции. Реакционную смесь разлагают ледяной водой до расслоения. Бензольный слой отделяют, промывают раствором 2н. Щелочные вытяжки объединяют, эфиром извлекают примеси, водный слой подкисляют конц. Выделившееся масло экстрагируют эфиром, высушивают сульфатом магния, перегоняют в вакууме в токе аргона, получают 9,0г (76%) продукта в виде бесцветного масла: tкип 101 - 102° (8мм рт.ст.); 1,4995. Выделение чистого (+)оксиметиленментанона проводят хроматографированием на колонке, наполненной кремневой кислотой, элюирование гексаном, + 15,6 град (без растворителя). Газохроматографическое исследование аналитически чистого оксиметиленментанона показало наличие двух изомеров в соотношении 5 : 1 (85 и 15% соответственно). Известны также способы получения смеси диастереомеров 2-оксиметилен-n-ментан-3-онов, практически совпадающие с вышеописанным способом, где в качестве растворителя используется бензол или диэтиловый эфир, а в качестве основания - металлический натрий [2, 3]. Однако в этих работах не анализировался диастереомерный состав полученных продуктов. Указанные способы получения воспроизведены нами в лабораторных условиях с использованием в качестве растворителя диэтилового эфира и металлического натрия как основания и получена смесь диастереомерных продуктов с общим выходом 48,6% и с соотношением диастереомеров (7 : 1), близким к полученному по способу, описанному в работе [1]. Известен также способ получения смеси диастереомеров с использованием гидрида калия в качестве основания, согласно которому была получена смесь диастереомеров с общим выходом 41% и соотношением изомеров 2 : 1 [4] (Способ получения 2-оксиметилен-n-ментан-3-она с использованием гидрада калия в [4] подробно не описан) (66,7 и 33,3% соответственно). Таким образом, известные способы синтеза 2оксиметилен-n-ментан-3-она позволяют получить только смеси двух диастереомеров с содержанием преобладающего продукта от 66,7 до 87,5%. Известен способ выделения преобладающего диастереомера из смеси состава 5 : 1, который заключается в следующем [4]; к раствору 6,2г смеси изомеров состава 5 : 1 в 10мл ацетона приливают насыщенный горячий раствор 8,8г тетрагидрата ацетата кобальта в метаноле. Выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают на фильтре последовательно дважды метанолом, хлороформом и гексаном, сушат в вакуумэксикаторе. Комплекс разлагают концентрированной соляной кислотой, продукт экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой до нейтральной реакции, сушат безводным сульфатом магния, растворитель удаляют, получают 2,8г (54,5%) продукта. Очистку проводят пропусканием гексанового раствора через колонку с кремневой кислотой. ИК спектр (см-1): 2900 хелатированный), 1640 спектр в гептане, 1595 нм УФ 290 (3,94), 345 (2,4, перегиб). Спектр ПМР (без растворителя), м.д.: 8,65 (дублет, винильный протон), 14,9 (дублет, енольный протон), 3,2Гц [4]. Абсолютную конфигурацию выделенного продукта авторы [4] определили как (трансизомер). Однако этот вывод оказался ошибочным. Это подтверждается более поздней подробной работой тех же авторов [5], а также нашими исследованиями [6]. Таким образом, по описанным выше способам был получен в качестве преобладающего продукта 1R,4R-оксиметилен-nментан-3-он (цис-диастереомер) Выделить индивидуальным второй диастереомер (целевой 1R,4S-изомер I) из полученной смеси описанным способом не удается [4]. Изучая стереохимические особенности реакций (-)-ментона с электрофильными реагентами, нам удалось получить смесь диастереомерных 2-оксиметилен-n-ментан-3-онов, на 97% состоящую из ранее не выделенного второго изомера (пример 11), который, как мы установили методом рентгеноструктурного анализа его 0-(n-хлорбензоил)производного, аналогично цис-диастереомеру [6], является целевым 1R,4S-2-оксиметилен-n-ментан-3-оном (транс-диастереомером) 1. Закручивающая способность в различных жидкокристаллических растворителях сложноэфирных производных 1R,4S-2-оксиметилен-n-ментан-3-она оказалась в 2 - 2,5 раза выше, чем для соответствующих производных 1R,4R-2-оксиметилен-n-ментан-3она, что делает целевой 1R,4S-диастереомер перспективным полупродуктом в синтезе высокоэффективных хиральных добавок к жидкокристаллическим материалам. Поскольку способ получения смеси с более высоким содержанием транс-диастереомера в [4] не описан, в качестве способа-прототипа был выбран способ получения с использованием метилата натрия в качестве основания и бензола как растворителя, описанный в [1]. Недостатком способа-прототипа, как и всех перечисленных способов-аналогов, является получение смеси диастереомерных продуктов со значительным преобладанием 1R,4R-изомера (цис-изомера) Ia. В основу изобретения поставлена задача разработки способа получения 1R,4S-2оксиметилен-n-ментан-3-она (транс-изомера) за счет изменения химической природы основания и порядка введения реагентов, в котором обеспечивалась бы высокая диастереомерная чистота целевого продукта. Решение задачи достигается тем, что в способе, включающем взаимодействие (-)ментона с алкилформиатом в присутствии основания в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта, согласно изобретения (-)-ментон обрабатывают основанием общей формулы где мезитил; образующийся при этом енолят (-)-ментона вводят в реакцию с алкилформиатом и полученный целевой продукт выделяют известным приемом. Применение сильных металлоорганических оснований (значения pK которых на несколько порядков превосходят таковые для еноляткарбанионов кетонов) в инертном растворителе может сдвигать равновесия и практически нацело в сторону еноляткарбанионов III и IV (см. схему) и тем самым предотвращать обращение конфигурации т.к. не будет реализовываться равновесие (так же, как и обратные процессы: равновесия Стерическая затрудненность используемых оснований, по-видимому, способствует депротонированию II с наименее замещенной стороны (образованию енолята III), что уменьшает конкурентное образование енолята IV, не ведущего к целевому продукту. Как установлено нами экспериментально (примеры 1 - 5), для получения продукта с высоким выходом и высоким содержанием целевого 1R,4S-диастереомера оптимальным является применение в качестве оснований стерически затрудненных диизопропиламида лития и броммагнезилдиизопропиламида. Вместе с тем вполне удовлетворительные (в сравнении с прототипом) результаты дает и применение стерически затрудненных гексаметилдисилазидов лития и бромистого магния (примеры 7, 8), а также стерически затрудненного реактива Гриньяра мезитилмагнийбромида (пример 9). Согласно предлагаемому способу, получение 1R,4S-2-оксиметилен-n-ментан-3-она осуществляют следующим образом. К раствору основного реагента RM, например, броммагнезилдиизопропиламида, мезитилмагнийбромида или диизопропиламида лития в инертном растворителе (например, эфире, гексане, тетрагидрофуране) при перемешивании придают раствор (-)-ментона в инертном растворителе. К полученному таким образом еноляту (-)-ментона добавляют алкилформиат (обычно его берут с избытком в 1,5 - 2,5 раза), выдерживают до завершения реакции, выделяют и очищают смесь диастереомерных 2-оксиметиленn-ментан-3-онов известными приемами (см. способ-прототип и примеры). Содержание 1R,4Sдиастереомера в полученной смеси оксиметиленментанонов составляет 92 - 99% по данным газожидкостной хроматографии (ГЖХ). Таким образом, предлагаемый способ отличается от способа-прототипа химической природой основания: вместо алкоголята щелочного металла используются стерически затрудненные основания, более основные, чем енолят (-)-ментона, а также порядком введения реагентов. Ниже приведены примеры осуществления предлагаемого способа получения 1R,4S-2оксиметилен-n-ментан-3-она. Пример 1. К раствору бутилмагнийбромида в эфире (полученного из 2,5г магния) при перемешивании придают раствор 14мл диизопропиламина в 10мл эфира при температуре 20 - 25°C. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и в течение 10мин прибавляют раствор 13мл (-)ментона (содержание 1R,4S-диастереомера по данным ГЖХ 96,5%) в 15мл эфира. Смесь перемешивают в течение 10 - 15мин и придают раствор 20мл амилформиата в 20мл эфира. Реакционной смеси дают самопроизвольно нагреться до комнатной температуры, выдерживают 18ч, затем разлагают ледяной водой. Подкисляют концентрированной соляной кислотой (до растворения выпавшего осадка) и экстрагируют эфиром (экстракт А). Эфирный слой обрабатывают 10% раствором (4 раза по 50мл). Воднощелочные вытяжки промывают эфиром (эфирный экстракт Б) и нейтрализуют соляной кислотой. Всплывшее масло (смесь 2оксиметиленментанонов) экстрагируют эфиром, промывают водой, высушивают безводным хлористым кальцием, упаривают. Получают 10,4г неочищенной смеси диастереомерных 2оксиметилен-n-ментан-3-онов. После перегонки в вакууме получают 8,6г смеси 2-оксиметилен-nментан-3-онов [63,2% от теоретического, считая на R-ментон]; 99 - 101°C (4мм рт.ст.), 63,4град. Содержание 1R,4S-диастереомера 96% (по данным ГЖХ). Газохроматографический анализ проводили на приборе "Цвет-500" с пламенно-ионизационным детектором; колонка стеклянная, 3м, носитель - хроматрон N-AW, зернение 0,16 - 0,20мм; неподвижная фаза - ПЭГ1000 - 10%; температура колонки 120°C, испарителя - 250°C. Относительное время удерживания [по (-)-ментону] 1R,4Rдиастереомера - 4,21, 1R,4S - 4,84; время выхода (-)-ментона - 5мин. Объединенные эфирные экстракты (экстракт А после извлечения из него щелочью продукта реакции и экстракт Б) промывают водой, высушивают безводным хлористым кальцием, упаривают, получают масло, представляющее смесь побочных продуктов реакции, а также непрореагировавших исходных веществ, которую анализируют в случае необходимости. Пример 2. К кипящей суспензии 0,25г гранулированного лития в смеси 5мл диизопропиламина и 20мл эфира прибавляют в течение 30мин раствор 2мл стирола в 5мл эфира. Смесь кипятят 2ч до полного растворения лития, охлаждают до 20°C и в течение 7мин придают раствор 5,7мл (-)-ментона (с содержанием 1R,4Sдиастереомера 97%) в 10мл эфира. Реакционную смесь охлаждают до 0°C и прибавляют раствор 5,7мл бутилформиата в 10мл эфира. Реакционную смесь выдерживают 24ч при комнатной температуре и разлагают льдом. Водный слой отделяют, органический экстрагируют 10% раствором (3 раза по 50мл). Полученные щелочные экстракты промывают бензолом и нейтрализуют соляной кислотой. Дальнейшие выделение и очистку продукта проводят аналогично примеру 1. После вакуум-перегонки получают 4,1г смеси 2оксиметиленментанонов (67,2% от теоретического). Содержание целевого 1R,4Sдиастереомера 96% (по данным ГЖХ). Пример 3. Синтез проводят аналогично примеру 1 с тем отличием, что в качестве растворителя вместо эфира применяют гексан. Для синтеза используют 2,5г магния, 10,8мл бромистого бутила, 14мл диизопропиламина, 13мл (-)-ментона, 20мл амилформиата. После вакуум-перегонки получают 7,6г смеси 2оксиметиленментанонов (56% от теоретического), содержание 1R,4S-диастереомера 92%. Пример 4. Синтез проводят аналогично примеру 1 с тем отличием, что (-)-ментон прибавляют к броммагнезилдиизопропиламиду при 20°C. Для синтеза используют 2,5г магния, 10,8мл бромистого бутила, 14мл диизопропиламина, 13мл (-)-ментона, 20мл амилформиата. После вакуум-перегонки получают 7,6г смеси 2-оксиметиленментононов (56% от теоретического), содержание 1R,4Sдиастереомера 93%. Пример 5. Синтез проводят аналогично примеру 1 с тем отличием, что (-)-ментон прибавляют к броммагнезилдиизопропиламиду в течение 1ч. Для синтеза используют 2,5г магния, 14мл диизопропиламина, 13мл (-)-ментона, 20мл амилформиата. После вакуум-перегонки получают 7,6г смеси 2-оксиметиленментанонов (58% от теоретического), содержание 1R,4Sдиастереомера - 94%. Пример 6. К раствору бутилмагнийбромида в эфире, полученного из 0,3886г магния и 1,45мл бромистого бутила, прибавляют раствор 1,82мл диизопропиламина в 1,5мл эфира. Смесь охлаждают до 0°C и при перемешивании прибавляют раствор 2,3мл бутилформиата в 2мл эфира. Выдерживают 10мин и прибавляют раствор 1,87мл (-)-ментона в 3мл эфира. В дальнейшем синтез и выделение продукта проводят аналогично примеру 1. Получают 0,464г неочищенной (без вакуум-перегонки) смеси с общим содержанием 2-оксиметиленментанонов 85,1%, что соответствует 20% выходу; содержание 1R,4S-диастереомера - 84%. Пример 7. Синтез проводят аналогично примеру 2 с тем отличием, что в качестве растворителя используют тетрагидрофуран, а в качестве вторичного амина вместо диизопропиламина - гексаметилдисилазан. Для синтеза используют 0,27г лития, 8,9мл гексаметилдисилазана, 2,4мл стирола, 6,4мл (-)ментона, 6,5мл бутил формиата. Получают 3,2г неочищенной (без вакуум-перегонки) смеси 2оксиметиленментанонов (47,5% от теоретического), содержание 1R,4Sдиастереомера - 92%. Пример 8. Синтез проводят аналогично примеру 1 с тем отличием, что в качестве вторичного амина вместо диизопропиламина используют гексаметилдисилазан. Для синтеза используют 2г магния, 8,2мл бромистого бутила, 19,3мл гексаметилдисилазана, 10,5мл (-)-ментона, 15мл бутилформиата. После вакуум-перегонки получают 4г смеси 2-оксиметиленментанонов (36% от теоретического), содержание 1R,4Sдиастереомера - 96%. Пример 9. К раствору мезитилмагнийбромида, полученного из 4,8г магния и 31мл броммезитилена, прибавляют при 0°C раствор 20мл (-)-ментона (содержание 1R,4Sдиастереомера по данным ГЖХ 99%) в 40мл эфира. Смесь перемешивают 10мин и прибавляют раствор 22мл бутилформиата в 25мл эфира. Реакционную смесь выдерживают 18 часов. Выделение и очистку смеси оксиметиленментанонов и побочных продуктов проводят аналогично примеру 1. После перегонки в вакууме получают 6,1г смеси 2-оксиметилен-nментан-3-онов [31,4% от теоретического, считая на (-)-ментон]. Содержание 1R,4S-диастереомера 99%. Пример 10. Синтез проводят аналогично примеру 9 с тем отличием, что смесь (-)-ментона с мезитилмагнийбромидом вместо 10мин выдерживают 24ч. Для синтеза используют4,5 магния, 29мл броммезитилена, 20мл (-)-ментона, 30мл бутилформиата. Получают 7,2г неочищенной смеси диастереомерных 2-оксиметилен-n-ментан3-онов, после перегонки в вакууме - 6,4г (30,3% от теоретического), содержание 1R,4Sдиастереомера 96% (по данным ГЖХ). Анализ побочных продуктов (40г) показал наличие 23,2% смеси ментанонов [83,4% (-)-ментона и 16,6% (+)изоментона], что соответствует 51,5% от количества (-)-ментона, взятого для реакции. Пример 11. Синтез проводят аналогично примеру 8 с тем отличием, что в качестве основания применяют фенилмагнийбромид. Для синтеза используют 3,8г магния, 15мл бромбензола, 20мл (-)-ментона, 20,5мл бутилформита. Выход неочищенной (без вакуум перегонки) смеси 2-оксиметилен-n-ментан-3-онов 3,5г (17%), содержание 1R,4S-диастереомера 97% (поданным ГЖХ). Смесь побочных продуктов 25,6г желтого масла (выделенного, как описано в примере 1) - содержит 14% непрореагировавшего (-)-ментона (что соответствует 20% от исходного) и 37% вещества, идентифицированного методом ГЖХ по сравнению со стандартным образцом, как 3-фенилментол - продукт 1,2-присоединения магнийорганического реагента к карбонильной группе (35% от теоретического). Пример 12. Синтез проводят аналогично примеру 8 с тем отличием, что в качестве основания вместо мезитилмагнийбромида применяют трет-бутилмагнийхлорид. Для синтеза используют 4,7г магния, 23мл трет-бутилхлорида, 24мл (-)-ментона, 40мл бутилформиата. Получают 2,9г неочищенной смеси диастереомеров. Выход после вакуум-перегонки смеси 2-оксиметилен-nментан-3-онов 2,3г (9,2% от теоретического), содержание 1R,4S-диастереомера - 96% (по данным ГЖХ). Смесь побочных продуктов (14,8г) содержит 33% (-)-ментона (23% от взятого для реакции), остальное - неидентифицированные вещества, по-видимому, продукты 1,2присоединения (аналогично установленному в примере 9). Пример 13. Синтез проводят аналогично примеру 10 с тем отличием, что (-)-ментон прибавляют к трет-бутилмагнийхлориду при охлаждении смесью хлороформ - жидкий азот (»60°C). Для синтеза используют 4,7г магния, 23мл трет-бутилхлорида, 24мл (-)-ментона, 40мл бутилформиата. Выход неочищенной (без вакуумперегонки) смеси 2-оксиметилен-n-ментан-3-онов 0,2г (0,8% от теоретического), содержание 1R,4Sдиастереомера 92% (по данным ГЖХ). Побочные продукты (20,3г), выделенные аналогично описанному в примере 1, содержат 78% непрореагировавшего (-)-ментона (74% от введенного в реакцию). Пример 14. Синтез проводят аналогично примеру 1 с тем отличием, что в качестве вторичного амина вместо диизопропиламина применяют более доступный диэтиламин. Для синтеза используют 2,7г магния, 11,3мл бутила бромистого, 10,3мл диэтиламина, 14,5мл (-)ментона, 30мл бутилформиата. Получают 0,2г неочищенной (без вакуум-перегонки) смеси 2оксиметилен-n-ментан-3-онов (1,3% от теоретического), содержание 1R,4Sдиастереомера - 43%. Побочный продукт (13,6г), выделенный аналогично описанному в примере 1, представляет собой практически чистую смесь 72% (-)-ментона и 28% (+)-изоментона. Пример 15. К 50мл сухого эфира добавляют нарезанный мелкими кусочками натрий (5,5г). Колбу снабжают обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, загружают раствор 40мл (-)-ментона в 160мл эфира и охлаждают льдом. Придают в течение 1 часа 27,5мл бутилформиата. Оставляют до следующего дня. Реакционную смесь, застывшую в кристаллическую массу, разлагают смесью воды со льдом. Отделяют эфирный слой. Водно-щелочной слой промывают эфиром, затем добавляют к нему 25мл уксусной кислоты. Выделившееся масло экстрагируют эфиром, промывают водой; высушивают сульфатом магния. Эфир отгоняют. Остаток фракционируют в вакууме. Получают 18,6г (выход 48,6%) смеси 2-оксиметилен-n-ментан-3-онов с содержанием 1R,4S-диастереомера 12%. Полученные результаты сведены в таблице. Как следует из примеров 1 - 5 и 7 - 10, проведение процесса согласно предлагаемому способу позволяет получить смесь диастереомерных 2оксиметилен-n-ментан-3-онов с выходом 30,3 67,2% и содержанием целевого 1R,4Sдиастереомера 92 - 99% против 76% выхода смеси с содержанием этого диастереомера 15,2% по способу-прототипу. Для получения смеси с высоким выходом и высоким содержанием целевого 1R,4S-диастереомера предпочтительным является применение в качестве оснований стерически затрудненных диизопропиламида лития и броммагнезилдиизопропиламида (примеры 1 - 5). При этом выход и содержание 1R,4Sдиаетереомера в смеси сравнительно мало зависят от скорости прибавления (-)-ментона (сравн. примеры 1 и 5) и температуры енолизации (сравн. примеры 1 и 4). Использование одного из оптимальных оснований броммагнезилдиизопропиламида, но применение порядка введения реагентов [(-)-ментона и бутилформиата], аналогичного используемому в способе-прототипе [т.е. без предварительного получения енолята (-)-ментона], приводит к резкому снижению выхода смеси диастереомеров до 20% и уменьшению содержания в ней целевого продукта до 84%. Использование гексаметилдисилазидов лития и бромистого магния (примеры 7, 8) приводят к заметному снижению выхода смеси диастереомеров по сравнению с диизопропиламидами. Все же и выход, и состав полученного продукта и в этих случаях вполне удовлетворительны. Замена вышеуказанных стерически затрудненных диалкиламидных оснований (примеры 1 - 5) реактивами Гриньяра с мезитильным (примеры 9, 10), фенильным (пример 11) или трет-бутильным радикалами (пример 12) приводит к снижению выхода смеси диастереомеров до 31,4%, 30,3%, 17% и 9% соответственно, что обусловлено, в частности, протеканием конкурирующего 1,2-присоединения по карбонильной группе (-)-ментона с образованием соответствующих третичных спиртов (см. пример 11). Тем не менее, сохраняется высокое содержание 1R,4Sдиастереомера (не менее 96,5%). И в этих случаях лучший результат дает применение наиболее стерически затрудненного основания мезитилмагнийбромида (примеры 9, 10). Увеличение продолжительности енолизации (-)ментона мезитилмагнийбромидом не приводит к увеличению выхода целевого продукта (сравн. примеры 9, 10). Снижение температуры енолизации (-)-ментона до -60°C с целью подавления побочного 1,2-присоединения металлорганического реагента к карбонильной группе (-)-ментона (пример 13) привело также, повидимому, и к подавлению образования еноляткарбанионов, что видно из анализа выделенных побочных продуктов. Из сравнения примеров 1 - 5 и 9 - 12 следует, что использование диалкиламидных оснований приводит к несколько более низкому содержанию в получаемой смеси целевого 1R,4S диастереомера, чем с реактивами Гриньяра. Однако общий выход смеси диастереомеров в первом случае значительно выше. Замена стерически затрудненных диалкиламидов более доступным, но менее разветвленным броммагнезилдиэтиламидом (пример 14) приводит к резкому снижению как выхода смеси 2оксиметилен-n-ментан-3-онов до 1,3%, так и содержания целевого 1R,4S-диастереомера до 43%. Таким образом, лишь некоторое сочетание высокой основности применяемых оснований RM и их стерической затрудненности (разветвленности) обеспечивает достижение положительного эффекта. В настоящее время по данному техническому решению разработана лабораторная методика получения 1R,4S-2-оксиметилен-n-ментан-3-она.