Спосіб отримання 1-(гідразинокарбоніл)-метил-1, 2-дигідро-зн-1, 4-бенздиазепін-2-онів

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТЖЕСНИХ 1099575 РЄСПУБЛИН (51)5 С 07 D 243/26 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГННТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ М АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) (22) (46) (71) I : 3493557/04 22.09.82 07.05.91. Бюл. № 17 Физико-химический институт АН УССР и Научно-исспедовательский институт фармакологии АМН СССР (72) А.В.Богатский, С.А.Андронати, А.В.Вальдмаы, Т.Д.Воронина, Л.Н.Якубовская, А.С.Яворский, З.И.Жилина, Т.Л.Гарибовя, М.М.Козловская, И.М.Смольникова, С.Б.Меринова и 0.В.Кобзарева (53) 547.892.07(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР I 953819, кл. С 07 D 243/26. 1981. f *и Изобретение относится к усовершенствованному способу получения биологически активных соединений - 1-(гидразияокарбонил)-метил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиаэепин-2-онов общей формулы I (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(ГИДРАЗИНОКАРБОНИЛ)-МЕТИЛ-1,2-ДИПЩРО-ЗН-" -1,4-БЕНЗДИАЗЕПИН-2-ОНОВ, общей формулы I, где R { - сн 3 , н, сі , вг, тг\ Ra. - Н , СІ, путем взаимодействия ^(метоксикарбонил) -метил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов с гидразингидратом в среде этанола при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и ускорения процесса, при получении вещества формулы I (R 2 ~ Н) соотношешение 1-(метоксикарбонил)-метил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов и гидразингидрата берут равным 1:(1015), а при получении веществ формулы I ( R 2 ~ C1) при соотношении равном 1:(35-40), процесс ведут в течение 15-30 мин. 1099575 где R ( - С Н 3 , H, Cl, Br, NO • , Указанная цель достигается описываемым согласно изобретению способом получения 1-(гидраэинокарбонил)-метил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензс диаэелнн—2-онов общей формулы I пу>тем взаимодействия 1-(метоксикарбонил)-метил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенчдиаэепин-2-онов с гидраэингидратом Е ю среде этанола при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, при получении веществ формулы I (R- - Н) соотношение 1-(метоксикарбонил)-метил-1,2 которые могут быть использованы в медицинской практике как лекарственные препараты транквилизирующего и противосудорожного действия. Известен единственный способ получения соединений формулы I взаимодействием 1-(метоксикарбонил)-метил-1,2-дигиро-ЗН-1,ч-бенздиаэепин~2-онов с гидразингидратом при 2030-кратном избытке последнего в среде этанола. Процесс ведут при температуре 2О-80°С в течение 1-Ю ч. t5 -Дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов Выход целевого продукта 78-90%. и гидразингидрата берут равным 1: При синтезе соединений формулы I :(Ю-15), а при получении веществ образуются значительные количества формулы I (В2 -С1) соотношение 1-(мепобочных продуктов, что снижает вытоксикарбонил)-метил-1,2-дигидро-ЗНход целевых продуктов и существенно 20 -1,4-бенздиазепин-2-онов и гидразин^затрудняет их очистку, кроме того, гидрата берут равным 1: (35-40) соотпроцесс длителен. ветственно, а процесс ведут в течение 15-30 мин. Изучали зависимость реакции эфиЦель изобретения - повысить вы25 ров формулы II с гидразингидратом ход целевых продуктов и ускорить процесс. от количества последнего . с 1 NH 2 -NH 2 • Н20 Проведенные исследования показали, что соединения формулы II (R^-H) легче подвергаются гидраэинолизу (с образованием гидразонов 5-чамещенных 2-аминобензо(Ьенонов) в сравнении с соединениями формулы II (R 2 - C l ) . Это обуславливает снижение выхода соединений формулы I (R 2 - Н) И П О В Ы - t шение содержания побочных продуктов реакции при взаимодействии эфиров формулы II (R - Н) с 20-30-кратным избытком гидразингидрата. Для соединения формулы II (R, -Н) уменьшение 50 соотношения "субстрат-реагент" при продолжительности процесса 15-30 мин существенно подавляет протекание побочных процессов, что обеспечивает повышение выхода и чистоты целевого продукта. Выход соединения формулы I 55 (Кг - Н) достигает 98%. При получении соединений формулы I (R^ ~ C1) увеличение соотношения "субстрат-реагент" до 1:(35-40)_ позволяет сократить длительность процес са и увеличить выход целевых продукПрименение отличных от установленных соотношений приводит к тому, что в системе протекают побочные реакции: гидразинолиз цикла, образованне побочных продуктов типа III, IV и др. СН г —СО—К—Н-ОС—CH t II I I V 5 1099575 карбонил)-метил-7-бром-5-(о-хлор^Таким образом, существенным отли-фенил-1,2-дигндро-ЗН-1,4-бенздиаэечием данного способа является проведение реакции 1-(метоксикарбонил)-метилпин-2-она. Выход 96%, т . ш ь 256-?58°С -1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенэдиазепина Найдено, %: С 48,6» Н 3,81 формулы ТІ с 10-15-кратным избытком N 13,3, (при R^ - Н) или 35-40-кратным избытком (при R 2 - СІ) гидразингидрата в Вычислено,X: С 48,3,' Н 3,6; течение 15-30 мин. N 13,2. П р и м е р 1. Получение 1-(гидра-ю УФ-спектр соединения (в этаноле) зинокарбонил)-метил-7-хлор-5-фенилхарактеризуется наличием трех полос -1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенчдиазепин-2поглощения при / A M Q K C 2 O 5 , 231, 376нм. -она. В ИК-спектре вещества (таблетки К раствору 5 г (0,0f моль) 1-(меКВг) имеются полосы поглощения картоксикарбонил)-метил-7-хлор-5-фенил- '5 бонильных групп в области 1675, -1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-21640 см"' ; С - N-связи 1605 см~* , -она в 50 мл этанола добавляют при N H N H 2 - группы 3340-3180 см~(. перемешивании 1,5 мл (0,15 моль) 80% Масс-спектр: пики ионов ( Ю (m/e гндразингидрата. Реакционную смесь 422); (М-Н) + (m/e №1)\ (M-NHNH^) 4 выдерживают при комнатной температу(тп/е 391); (М-СО)^ (m/e 363)", ре 30 мин. Растворитель упаривают в (M-H^CN)4 (m/e 337);(M-CH )+(m/e 321); ротационном испарителе при пониженном (M-Cl)4" (m/e 299) и др. давлении,остаток промывают смесью:вода П р и м е р 3. Получение 1-(гидэфир (1:1). Полученный при этом осадок „ . , _= _х ш ч сушат. Выход 4,92 г (96%), т.пл. 210- 2 5 Pfинокарбонил)-Метил-7-бром-5-фЄнил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-29 1 t oе 21 I r С. -она. Найдено,%: С 59,8; Н 4,6;.N16,4 Проводят аналогично примеру 1 при следующих режимах: избыток гид30 разингидрата 12-кратный, кипячение Вычислено,%: С 59,5; Н 4,4; 20 мин. Выход 92%, т.пл. 217-218°С. N 16,3. Найдено, X: С 52,6; H3,9;N14,2. УФ-спектр соединения (в этаноле) характеризуется наличием трех полос поглощения при ^ м а к с = 205, 233 и Вычислено,%: С 52,7; Н 3,9,' 376 нм. 35 N 14,5. В ИК--спектре вещества (таблетки УФ-спектр (в этаноле) : AM q ( c C = 206, ' КВг) имеются полосы поглощения карбо~ 234 и 374 нм. нильных групп в области 1689, 1659 ИК-спектр (таблетки КВг): \ С = С = N-связи 1605 см" , NHNH -группы = 0-группы 1675, 1640 см~'; -) С = 3500-3200 см"', 40 = N-связи 1600 см~'; ^ N H N H £ - г р у п Масс-спектр: пики ионов (м) (m/e пы 3340-3180 см Л + 342); (М-Н)+ (тп/е 341); (M-NHNH^) + Масс-спектр: (*')+(п«/е 388) J (М-И)4* (m/e 310); (М-СО) (m/e 282); (М(m/e 387); (M-NHNH 2 ) + (тг/еЗЬ7)(, О CH2_CN)f(m/e 255); (М-СН ъ )^ (тп/е 240) (m/e 329)', (M-H 2 CN) + (m/e 302) идр. и др. 45 П р и м е р 4. Получение 1-(гидП р и м е р 2. Получение 1-(гидразинокарбонил)-метил-7-метил-5-феРазинокарбонил)-метил-7-бром-5-(онил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-6енздиаэ епин-хлор)-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенз-2-она, диазепин-2-она, Проводят аналогично примеру 1, К раствору 5 г (0,01 моль) 1-(ме50 при 10-кратном избытке гидразингидтоксикарбонил)-метпл-7-бром-5рата и времени кипячения 20 мин. Вы-(о-хлор)-фенил-!,2-дигидро-ЗН-1,4ход 98%, т.пл. 180-181°С. -бенздиазепин-2-она в 120 мл этаноНайдено, X: С 67,2; Н 5,5; N 17,5. ла добавляют при перемешивании 17,5 мл (0,35 моль) гидразингидрата. Реакционную смесь кипятят 20 мин, ох-*" 55 Вычислено,%: С 67,О; Н 5,6; лаждают, выпавшие кристаллы белого N 17,3. цвета перекристаллизовьгаают из этаУФ-спектр (в этаноле) :^ M Q K f t = 205, нола и получают 4,75 г 1-(гидразино232 и 375 нм. 1099575 ИК-спектр (таблетки КВг) : •) С = = О-грулпы 1670^ 1640 см ; 3 С = - N-свяэи 1605 с м " 1 , -^ NHNH^-rpynпы 3340-3180 см-'. Масс-спектр: (М) + (т/е 322)• (М-Н) + ( т / е 321); (M-NHNH,)+ (т/е 2 9 0 ) ; (М-СО)+ (т/е 262)',