Засіб “комплар” у формі супозиторіїв для лікування деструктивно-запальних процесів в товстій кишці

Засіб у формі супозиторіїв для лікування деструктивно-запальних процесів в товстій кишці, що містить анестезин та твердий жир, який відрізняється тим, що додатково містить олію горобини чорноплідної та нітазол, при такому співвідношенні компонентів, мас. %: олія горобини чорноплідної 9,00-18,20 нітазол 1,20-6,80 анестезин 2,30-22,70 твердий жир решта. (19) (21) 99042119 (22) 15.04.1999 (24) 15.12.2000 (33) UA (46) 15.12.2000, Бюл. № 7, 2000 р. (72) Георгієвський Віктор Петрович, Драник Леонід Іванович, Козлова Неллі Георгієвна, Довга Інна Миколаївна, Замараєва Олена Євгенівна, П'ятикоп Олександр Борисович, Оболенцева Галина Володимирівна, Брюзгінова Людмила Петрівна, Гризодуб Олександр Іванович, Зінченко Олександр Анатолійович, Вєтров Петро Прокопович, Безпалько Людмила Василівна, Шаламай Анатолій Севаст'янович, Кобилинська Валентина Іванівна 32353 запальних процесів в товстій кишці, що містить анестезин та твердий жир, у відповідності з винаходом додатково містить олію горобини чорноплодої та нітазол при такому співвідношенні компонентів, мас. %: олія горобини чорноплодої 9,00-18,20 нітазол 1,20-6,80 анестезин 2,30-22,70 твердий жир решта. Технічний результат, якого досягають при здійсненні винаходу, полягає у розширенні спектру та підвищенні рівня специфічної активності з одночасним зниженням або виключенням негативних побічних ефектів, внаслідок чого забезпечується комплексний вплив на уражені органи та тканини. Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу. Приклад 1. З метою отримання основи запропонованого засобу твердий жир розтоплюють в ємкості № 1. Отриманий розплав фільтрують в ємкість № 2. В ємкості № 3 змішують порошок нітазолу, анестезину і з ємкості № 2 додають 1/4 частину розплаву основи. Цю суміш ретельно розтирають до отримання однорідної маси, яку переносять в ємкість № 2. Сюди ж додають олію горобини чорноплодої при постійному змішуванні. Супозиторну масу ретельно перемішують на протязі 2025 хв. Потім проводять формування свічок, фасовку та упаковку. Запропонований засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: олія горобини чорноплодої 9,10 нітазол 1,20 анестезин 2,30 твердий жир решта. Приклад 2. Запропонований засіб отримують аналогічно прикладу 1 при такому співвідношенні компонентів, мас. %: олія горобини чорноплодої 11,00 нітазол 4,40 анестезин 3,00 твердий жир решта. Приклад 3. Запропонований засіб отримують аналогічно прикладу 1 при такому співвідношенні компонентів, мас. %: олія горобини чорноплодої 18,20 нітазол 6,80 анестезин 22,70 твердий жир решта. Сучасне консервативне лікування захворювань товстої кишки - це комплексна терапія, яка враховує можливість загальної дії на механізми патологічного процесу. Лікувальні заходи повинні бути комплексними, спрямованими на пригнічення патогенної мікрофлори та деструктивно-запальних процесів, на стимуляцію захисних сил організму. Саме цими вимогами обумовлений якісний та кількісний склад запропонованого засобу. Олія горобини чорноплодої - ліпофільна фракція, виділена з плодів горобини чорноплодої, містить комплекс біологічно активних речовин (каротиноїди, токофероли, поліненасичені жирні кислоти та ін.), який є природним нетоксичним антиоксидантом та імуномодулятором, що активізує метаболічні процеси, і який має протизапальну та репаративну дію. Запропоноване кількісне значення олії горобини чорноплодої є необхідним та достат нім для досягнення необхідного рівня специфічної активності. При значеннях менш запропонованих не досягається необхідний лікувальний ефект; збільшення концентрації олії горобини чорноплодої більше запопонованих значень є недоцільним, бо не викликає подальшого росту фармакотерапевтичного ефекту, до того ж призводить до порушень структурно-механічних властивостей лікарської форми - супозиторіїв. Треба мати на увазі, що роль цього компоненту в запропонованому складі поліфункціональна: окрім забезпечення основної специфічної дії, він підвищує рівень пенетрації малорозчинних компонентів анестезину та нітазолу, поліпшує мікроциркуляцію та метаболічну активність судин, що стимулює відновлення тканин. Автори використовують технологічні властивості цього компоненту для забезпечення утворення разом з іншими компонентами мілкодисперсної суспензії, в якій рівномірно розподіляються активні речовини анестезин та нітазол, що в свою чергу підвищує рівень їх біодоступності та пролонгованості дії. Нітазол (2-ацетиламіно-5-нітротіазол) - жовтий з зеленкуватим відтінком кристалічний порошок, практично нерозчинний в воді, мало розчинний в спирті. Пригнічує розвиток найпростіших, виявляє протимікробну дію на стафілококи, стрептококи, кишкову паличку та деякі інші патогенні мікроорганізми, неактивний по відношенню до синьогнійної палички та протея. При використанні нітазолу у кількості менш запропонованих значень різко знижується рівень антимікробної дії, а при збільшенні кількості нітазолу більше запропонованих значень з'являється негативний ефект подразнення слизової оболонки. В запропонованому складі виявляється ефект синергізму дії цього компоненту у порівнянні зі свічками з нітазолом (препарат порівняння), в яких вміст нітазолу більше ніж в запропонованому засобі. Анестезин (етиловий ефір пара-амінобензойної кислоти) - білий кристалічний порошок, мало розчинний у воді, легко - у спирті, є активним місцевоанестезуючим засобом. Використання анестезину у кількості менш запропонованих значень не забезпечує необхідний рівень анестезуючої дії. Застосування кількості анестезину більше запропонованих значень може викликати метгемоглобінемію та інші негативні явища. Твердий жир - основа запропонованого складу компонентів вибрана у відповідності з такими характеристиками. Основа плавиться при температурі тіла, що забезпечує максимальний контакт між лікарськими речовинами та слизовою оболонкою. Одночасно вона є достатньо твердою під час введення супозиторіїв в організм. Таким чином, основа має властивість різкого переходу від твердого стану до рідкого, обминаючи стадію розм'якшення - "мазевидну стадію". Основа індиферентна як фармакологічно, так і по відношенню до лікарських речовин, а також до впливу повітря та світла. Використання твердого жиру у кількості менш запропонованих значень призводить до порушення стабільності в процесі зберігання та застосування супозиторіїв. При одержанні засобу з кількістю твердого жиру більше запропонованих значень якість супозиторіїв не відповідає фармакопейним вимо 2 32353 гам по твердості (утворюються супозиторії м'якої консистенції). Супозиторії запропонованого складу рекомендовані для широкого застосування в проктології: при гострих та хронічних проктитах та проктосигмоїдитах, особливо ерозивно-виразкового характеру; при гострих анальних тріщинах; при ранах слизової анального каналу після радикальної гемороїдектомії (з відновлюванням слизової прямої кишки), а також при більш глибоких ранах цієї області, як засіб, що має виражені ранозагоюючі та протизапальні властивості. Введення до складу супозиторіїв анестезуючого та антимікробного компонентів значно знижує інтенсивність больового синдрому, а також виникнення інфекційно-гнійних ускладнень, особливо у післяопераційний період. Таким чином, раціональний підбір складу запропонованого засобу забезпечує багатоспрямованість та рівень його терапевтичної дії. У доклінічних дослідженнях запропонованого засобу було проведено вивчення специфічної фармакологічної активності, гострої та хронічної токсичності, місцевоподразнюючої та алергізуючої дії, фармакокінетики препарату та його впливу на систему імунітету. Об'єктом дослідження слугували зразки запропонованого засобу, а препаратами порівняння - обліпихова олія в ректокапсулах, супозиторії "Анестезол" та свічки з нітазолом, які були виготовлені в лабораторних умовах (діюча речовина - нітазол, основа - твердий жир). Вивчення специфічної фармакологічної активності запропонованого засобу проведено по тестам, які дозволяють оцінювати протизапальну, антимікробну та місцевоанестезуючу активність препарату. Доклінічне вивчення свідчить, що запропонований засіб проявляє протизапальну дію, яка перевершує по активності дію ректокапсул з обліпиховою олією; виявляє такий же рівень антибактеріальної активності, як і свічки з нітазолом, при меншому вмісті цієї речовини; має більш виражений місцевоанестезуючий ефект, ніж свічки "Анестезол" при однаковому кількісному вмісті цієї речовини. Запропонований засіб значно зменшує прояви клінічних ознак експериментального проктиту, про що свідчить динаміка досліджуваних фізіологічних та гематологічних показників, а також результати патоморфологічних досліджень. Запропонований засіб зменшує прояви деструктивних та циркуляторних розладів, запальну реакцію слизової прямої кишки, прискорює регенераторні процеси в епітелії, нормалізує структуру слизистої, перешкоджаючи її атрофії. В процесі дослідів була вивчена фармакокінетика нітазолу з запропонованого засобу та з свічок з нітазолом (доза нітазолу 50 мг/кг). Порівняльний аналіз отриманих даних свідчить про швидке всмоктування нітазолу з запропонованого засобу і достатньо повільне виведення його з організму, що забезпечує оптимальне пролонгування дії запропонованого засобу. Можна зробити висновок, що така комбінація компонентів в запропонованому засобі є найбільш ефективною для лікування проктитів (в порівнянні з прототипом та аналогами), тому що забезпечує більшу біодоступність: лікування відбувається як місцево, так і через системний кровотік. Клінічне вивчення протизапальної, репаративної, антимікробної та знеболювальної дії запропонованого засобу проводили у порівнянні з супозіторями "Анестезол" та свічками з нітазолом. Клінічні дослідження проводили по таким показникам: катаральний проктит та проктосигмоїдит, ерозивно-виразковий проктосигмоїдит, гостра анальна тріщина, виразки слизової анального каналу післе гемороїдектомії по Міллігану-Моргану, рани анального каналу, відключена пряма кишка. Запропонований засіб вивчали на основній групі хворих, яка складалась з 92 осіб, та контрольній групі - 62 особи. Клінічну ефективність запропонованого засобу оцінювали по динаміці скарг, місцевим клінічним виявленням: зменшення або зникнення больового синдрому у спокої та після дефекації, зменшення кількості слизу в калі, нормалізація випорожнення, даних ректороманоскопії та бактеріологічного контролю. Результати дослідів свідчать, що запропонований засіб проявляє значну лікувальну дію на перебіг ерозивно-виразкового проктиту: у порівняно короткі строки зменшується больовий синдром, зникають домішки слизу та крові в калі, зменшується кількість виділяємої мікрофлори (табл. 1). Покращення стану хворих визначалось зниженням метеоризму, зменшенням больових відчуттів в нижніх відділах живота та більш рідкими тенезмами. Результати лікування хворих основної групи по ряду клінічних та лабораторних критеріїв були значно кращі, ніж у групі контролю. Аналіз результатів візуального вивчення перебігу ерозивно-виразкового проктосигмоїдиту показав, що запропонований засіб проявляє більш виражену місцеву лікувальну дію, ніж препарат порівняння свічки з нітазолом (табл. 2). Це виражається в більш швидкому заживленні виразок та ерозії: до кінця другого тижня у 87,5% в основній групі та у 25% в групі контролю; домішки слизу до кінця третього тижня зберігались у 8% випадків в основній та у 50% хворих контрольної групи. Проведені дослідження клінічної ефективності запропонованого засобу при лікуванні хворих з гострою анальною тріщиною в порівнянні з супозіторіями "Анестезол". Результати досліджень наведені в табл. 3. Результати дослідів свідчать, що запропонований лікарський засіб виявляє більш виражену терапевтичну дію при лікуванні хворих, ніж препарат порівняння. Ефективність дії полягає у більш швидкому купіруванні запального набряку тканин в основній групі: (3,0±1,6 днів), а у контролі (8,3±1,7 днів). Температура тіла нормалізувалась в такі терміни: в основній групі - (4,2±1,3) днів, в контрольній групі - (6,7±2,1) днів. Порівняно швидке покращення інших показників призвело до більш швидкого загоєння дефектів слизистої у порівнянні з контролем: (10,3±2,7) та (18,1±1,4) днів відповідно. Крім того, застосування запропонованого засобу оптимізує течію післяопераційного періоду у хворих, прооперованих з приводу геморою з ушиванням слизистої анального каналу: у 100% хворих скорочується період больового синдрому, на протязі 3-4 тижнів не проявляється набряк тканин 3 32353 в зоні анального каналу, не було ні одного випадку нагноєння ран. В контрольній групі у післяопераційному періоді застосування свічок "Анестезол" також зменшувало больові відчуття у пацієнтів, однак в 30% випадків мало місце нагноєння ран. У цих хворих больовий синдром зберігався на протязі 7-9 тижнів. Болі при дефекації зберігались у хворих основної групи до 9-10 днів, в контрольній групі - до 1315 днів. Результати клінічних досліджень свідчать, що запропонований засіб є ефективним при лікуванні гострих та хронічних проктосигмоїдитів, в тому числі і виразково-геморагічних: гострих анальних тріщин, особливо в ускладнених випадках, коли є перифокальна запальна реакція зі сторони слизистої анального каналу та шкіри перианального кільця, ран слизистої анального каналу. Не зареєстровано випадків непереносимості запропонованого засобу, а також подразнюючої та алергізуючої дії при його застосуванні. Таким чином, доклінічне та клінічне вивчення запропонованого лікарського засобу підтвердило ефективність вибраного складу супозиторіїв "Комплар", так як він володіє багатоспрямованою лікувальною дією - протизапальною, ранозагоюючою, антимікробною та місцевоанестезуючою і має доведену в результаті досліджень перевагу перед препаратами порівняння при лікуванні деструктивно-запальних ефектів у проктології. Джерела інформації 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков, Торсинг, 1997, T. 1, - С. 416. 2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков, Торсинг, 1997, Т. 1, - С. 425. 3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков, Торсинг, 1997, Т. 1, - С. 211. 4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков, Торсинг, 1997, Т. 1, - С. 211. 5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков, Торсинг, 1997, Т. 1, - С. 479. 6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков, Торсинг, 1997, Т. 2, - С. 169. 7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков, Торсинг, 1997, Т. 1, - С. 297 (прототип). Таблиця 1 Динаміка клінічних та бактеріологічних показників при лікуванні ерозивно-виразкового проктосигмоїдита запропонованим засобом Досліджуваний показник Нестійке випорожнення Біль в прямій кишці або внизу живота та лівої клубової області Посилення болю під час (після) дефекації Метеоризм Анальний свербіж Мокнуття періанальне Слиз в калі Кров в калі Тенезми Наявність патологічної мікрофлори Терміни лікування хворих по групам До лікування Кінець 2 тижня Кінець 3 тижня основн. контр. основн. контр. основн. контр. 12 6 7 (58%) 4 (67%) 2 (17%) 4 (67%) 12 6 3 (25%) 3 (50%) 10 5 5 (50%) 3 (60%) 2 (40%) 4 7 6 12 9 4 4 3 3 6 3 4 2 (50%) 1 (14%) 7 (58%) 4 (44%) 4 (100%) 1 (33%) 1 (35%) 5 (83%) 2 (67%) 1 (25%) 1 (25%) 1 (25%) 3 (50%) 1 (25%) 12 6 6 (50%) 3 (50%) Таблиця 2 Ефективність лікування запропонованим засобом ерозивно-виразкового проктиту по даним ректороманоскопії Досліджуваний показник Біль при дослідженні Набряк та ішемія слизистої Наявність ерозії Наявність виразок Слиз у просвіті кишки Кров у просвіті кишки Контактні кровотечі До лікування Початок основн. контр. 12 (100%) 6 (100%) 12 (100%) 6 (100%) 12 (100%) 6 (100%) 8 (100%) 4 (100%) 12 (100%) 6 (100%) 9 (100%) 5 (100%) 12 (100%) 6 (100%) 4 В процесі лікування 2 тижня 3 тижня основн. контр. основн. контр. 10 (83,3%) 6 (100%) 4 (33%) 3 (50%) 7 (58,3%) 4 (66,6%) 1 (8%) 2 (33%) 4 (33,3%) 4 (66,6%) 1 (17%) 1 (12,5%) 3 (75%) 1 (17%) 6 (50%) 5 (83,3%) 1 (8%) 3 (50%) 3 (33,3%) 2 (40%) 1 (20%) 9 (75%) 5 (83,3%) 2 (17%) 3 (50%) 32353 Таблиця 3 Порівняльна ефективність запропонованого засобу при лікуванні гострої анальної тріщини Досліджуваний показник Виражений больовий Посилення болю після випорожнення Сліди крові в калі Наявність перифокальної реакції тканин Зниження загальної температури тіла Виділення мікрофлори з ран Епітелізація тріщини Середні терміни ліквідації (дні) Основна група (n=9) Контр. група (n=6) 12,1±1,8 6,2±1,2 7,4±0,9 10,3±2,4 5,2±1,4 7,4±0,8 5,0±1,6 8,3±1,7 4,2±1,3 6,7±2,1 5,9±2,4 11,4±1,2 10,3±2,7 18,1±1,4 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 35 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 5