Спосіб профілактики рецидиву туберкульозу

Винахід відноситься до медицини, а саме до фтизіатрії, і може бути застосований для профілактики повторного захворювання на туберкульоз. В останні роки в Україні спостерігається ріст захворюваності на туберкульоз, кожний 5 випадок якої є рецидив хвороби (Порівняльні дані про розповсюдженість туберкульозу, ефективність діяльності протитуберкульозних закладів України 1991 і 1992р.: Статистичний звіт. - К., 1995. - 55с.). Відомий спосіб профілактики рецидиву туберкульозу, що полягає у використанні одного протитуберкульозного препарату - ізоніазиду протягом 2 місяців 2 рази на рік. Але критеріїв до його призначення не існує, препарат призначається всім особам, які хворіли у минулому на туберкульоз і мають у легенях великі залишкові зміни (див. Наказ МОЗ України 233 від. 29.07.96). Проте протирецидивні курси ізоніазіду не захищають організм людини від захворювання на туберкульоз, тому що ізоніазид мало впливає на мікобактерії, що не розмножуються (Дорожкова И.P., Земскова З.С., Круду В.Н., Кочеткова Е.Я. Эндогенная реактивация туберкулеза как результат реверсии персистирующи х L-форм микобактерий // Пробл. туберкулеза. - 1995. - №3. - С.43 - 46). Незважаючи на профілактичне лікування особи з великими залишковими змінами у легенях після перенесеного туберкульозу повторно хворіють. Дослідження останніх років виявили, що однією з причин захворювання (реактивації) на туберкульоз є неповноцінність імунної системи організму. У хвори х на туберкульоз виявляються серйозні порушення, як клітинного, так і гуморального імунітету, які ускладнюють лікування і негативно впливають на його результати (Сибирная Р.И., Максимович К.А,, Снитинская О.С. Показатели клеточного и гуморального иммунитета при рецидивах туберкульозе легких // Туберкулез: Респ. межвед. сб. - К.: Здоров'я, 1990). Застосування імунокорегуючих препаратів в комплексному лікуванні туберкульозу значно поліпшують результати терапії. Тому з'явились дослідження, в яких проводилось вивчення стану імунологічної реактивності осіб, що хворіли на туберкульоз у минулому з рекомендаціями імунокорекції. Як прототип обраний спосіб профілактики рецидиву туберкульозу (Зисаев Б.А., Хр улева Г.С. Показания для иммунопрофилактики рецидива туберкульоза у лиц III и VIIА гр упп учета / Тез. докл. матер. науч.-практ. конф. 21 - 22 ноября 1995г. Москва. "Молекулярные основы патогенеза и диагностики туберкулеза и др. легочной патологии". - М., 1995. - С.60), який передбачає застосування тимогену на протязі 10 днів щоденно у дозі 1,0мл внутрішньом'язево. Ефективність імунокорекції через місяць становила 66,6%. За рік спостереження за цими пацієнтами випадків виникнення рецидивів туберкульозу не було. До недоліків роботи слід віднести невисоку ефективність імунокорекції (всього 66,6%). Рік спостереження за вибірковим контингентом не може бути критерієм ефективності профілактики рецидиву туберкульозу, тому що частота виникнення повторних захворювань 1 - 3 випадки в рік на 100 осіб, що у минулому перенесли туберкульоз (див. Порівняльні дані про росповсюдженість туберкульозу та ефективність діяльності протитуберкульозних закладів України за 1994 і 1995pp. // Статистичний звіт. - К., 1995. 55с.). Крім того, відсутні дані про тривалість імунокорегуючої дії тимогену і не вказана частота його застосування. При призначенні профілактичного лікування автори виділяють тільки один критерій -імунодефіцит, інші критерії до призначення профілактичного лікування, насамперед, прихована туберкульозна активність, не розглянуті, методи її усунення не вказані. В основу винаходу поставлене завдання удосконалити спосіб профілактики рецидиву туберкульозу, в якому шля хом застосування комбінації двох імунокорегуючи х засобів (тимогену і спленіну) досягається відновлення пригнічених показників імунологічної реактивності (її Т- і фагоцитарної ланок відповідальних за протитуберкульозний захист), а при наявності ознак прихованої активності туберкульозу додатково призначають не менше двох високоефективних протитуберкульозних засобів, які дозволяють ліквідувати ці ознаки, в результаті чого підвищується ефективність імунокорекції і тим самим забезпечується запобігання захворювання на туберкульоз. Поставлене завдання вирішується тим, що у відомому способі профілактики рецидиву туберкульозу, який включає введення тимогену в дозі 1,0мл внутрішньом'язево на протязі 10 днів, згідно з винаходом, тимоген вводять через день в поєднанні із спленіном, який вводять в фармакопейно допустимих дозах та режимі на протязі 20 днів від початку лікування, при цьому імунотерапію застосовують двічі на рік, а при наявності ознак прихованої активності туберкульозу додатково призначають не менше двох високоефективних протитуберкульозних препаратів щоденно протягом двох місяців. При опробуванні способу профілактики рецидиву туберкульозу, в якому тимоген вводять щоденно в дозі 1,0мл протягом 10 днів у осіб з великими залишковими змінами у легенях і наявністю імунної недостатності Т-ланки імунітету, отриманий позитивний імунокорегуючий ефект у 64% обстежених осіб. Тобто у 64% пацієнтів порушені показники Т-ланки імунітету відновилися до норми. При застосуванні тимогену в тій же дозі протягом 10 днів, але через день, імунокорегуючий ефект препарату проявився більше. Відновлення порушених показників визначалося у 84% осіб з великими залишковими змінами у легенях. В табл.1 наведені середні показники Т-ланки імунітету в динаміці під дією тимогену при щоденному і інтермітуючому (через день) введенні. Відмічається вірогідна різниця показника кількості Т-клітин (Е-РУК, аЕ-РУК) і їх функціональної активності, яка визначається в реакції бласттрансформації з лімфоцитарним мітогеном (РБТЛ з ЛМ), після застосування тимогену через день в порівнянні із щоденним введенням. При введенні через день тимоген більш ефективніший, ніж при щоденному введенні, що проявляється суттєвим збільшенням показників Е-РУК, аЕ-РУК, РБТЛ з ЛМ, які наближаються майже до норми. При вивченні стану інших ланок імунітету під впливом тимогену відзначено пригнічення фагоцитарних клітин. В табл.2 наведені дані фагоцитарної ланки імунітету в динаміці при застосуванні тимогену. З даних табл.2 видно, що при щоденному і інтермітуючому прийомі тимогену відбувається вірогідне пригнічення фагоцитуючи х клітин. Погіршується функція фагоцитуючи х клітин за рахунок підвищення рівню кисневозалежного метаболізму фагоцитів (НСТ-тест) і зниження їх поглинальної активності по проценту фагоцитозу (ПФ). Фагоцитарна система е основною в протитуберкульозному захисті, і тому погіршення її стану збільшує ризик виникнення туберкульозу. Тобто використання тимогену не дозволяє досягти тільки позитивних зсувів імунної системи відновлюються показники Т-ланки імунітету, але пригнічується функція фагоцитуючи х клітин. Тому для корекції імуносупресивної дії тимогена на фагоцитуючі клітини застосований спленін, який за механізмом дії здатен відновляти зрушені показники фагоцитозу. Найбільший ефект від застосування спленіну в дозі 2,0мл відбувається через 20 днів (Чернушенко Е.Ф., Когосова Л.С., Панасюкова О.Р. Дифференциальные методы иммунокоррекции при туберкулезе и неспецифических заболеваниях легких: Ме тод. рекомендации. - К., 1992. - 17с.). Результати комбінованого застосування тимогену і спленіну представлені в табл.3, 4. Додаткове використання тимогену посилює імунокорегуючий вплив тимогену на Т-ланку, її середні показники після курсу лікування вірогідно вище ніж при ізольованому застосуванні цього препарату. Відмічається позитивний вплив цих препаратів на фагоцитарну ланку імунітету - вірогідно знизився рівень кисневозалежного метаболізму (НСТ-тест), що характеризує поліпшення функції фагоцитів. Для визначення тривалості імунокорегуючої дії цих препаратів обрана група осіб з виликими залишковими змінами у легенях обстежувалась кожних 2 місяці (див. графік). Виявлено, що отримані позитивні зміни в Т- і фагоцитарній ланках імунітету зберігаються не більше 6 місяців, після яких показники вертаються до вихідного рівня. Це дослідження послужило обгрунтуванням для використання комбінації тимогену і спленіну 2 рази на рік для підтримки порушенних показників на нормальному рівні. При обстеженні пацієнтів з великими залишковими змінами у легенях на наявність прихованої активності туберкульозного процесу за даними проби Коха і клитинними імунологічними реакціями у 12% обстежених осіб виявлені ознаки активного туберкульозу, що проявлялося позитивною місцевою, загальною і вогнищевою реакцією в пробі Коха в модифікації з використанням рідинокристалічних термоіндикаторів (Патент України 6064, кл. A61B5/00; А.с. СССР №3001492, опубл. 29.12.94, приорітет 10.11.80.). У випадках активності туберкульозного процесу, яка викликана активацією мікобактерій туберкульозу необхідно використовува ти специфічне протитуберкульозне лікування, яке пригнічує розмноження цих мікроорганізмів (Земскова З.С., Дорожкова И.Р. Скрыто протекающая туберкулезная инфекция. М., 1984. - 240с.). Тому до імунокорегуючи х засобів приєднується не менше двох (2 препарати - це мінімальна кількість антибактеріальних засобів, яка може тривало використовуватись для лікування бактерійних процесів із-за загрози виникнення медикаментозної резистентності) високоефективних протитуберкульозних препаратів (ізоніазид і рифампіцин), спроможних пригнітити розмноження мікобактерій туберкульозу. Повторне обстеження цих пацієнтів через кожний місяць показало, що через 2 місяці специфічної протитуберкульозної терапії ознаки активності туберкульозного процесу зникають. Тому у способі профілактики рецидиву туберкульозу, що пропонується, 2 високоефективних препарати застосовуються 2 місяці. Спосіб здійснюють таким чином. Для профілактики туберкульозу у осіб з груп ризику при наявності імунодефіциту II - IIIст. без ознак прихованої активності туберкульозу (за даними клітинних туберкулінових реакцій 1 проби Коха) на протязі 10 днів призначається тимоген в дозі 1,0мл внутрішньом'язево через день і спленін в дозі 2,0мл внутрішньом'язево, який застосовується щоденно протягом 20 днів. Імунотерапія проводиться двічі на рік. При наявності імунодефіциту і ознак прихованої активності туберкульозу, імунокорегуючі препарати призначаються так само в комбінації з 2 протитуберкульозними засобами (ізоніазид і рафампіцин), які застосовуються щоденно на протязі 2 - х місяців: ізоніазид в дозі 0,3г в середину, рифампіцин в дозі 0,6г в середину. Наявність та ступінь імунодефіцитного стану визначали у кожного пацієнта за формулою, що була запропонована A.M. Земським: відношення показника обстеженого до контрольного помножене на 100 (Земсков A.M. Некоторые подходы к оценке вторичных иммунодефицитов. Иммунодефициты и аллергия. Тез. докл. Всесоюз. симпозиума с междунар. участием. Москва, 2 - 4 декабря, 1986г. - М., 1986. - С.32). За I ступінь вважали зменшення показника від 1 до 33%, за II 34 - 66%, III - 67 - 100%. Висновок про наявність імунної недостатності Т- і фагоцитарної системи, яка підлягає імунокорекції, давали на підставі комплексної оцінки усіх показників, які характеризують стан певної системи Імунітету, в разі зниження хоча б одного показника на 65% і більше, 2 - х - більше за 33% та 3 - х на 20 - 33%. Наводимо конкретні приклади здійснення способу. Приклад 1 (спосіб-прототип). Хвора Ч. 44 років, історія хвороби №1296. Поступила 01.06.95 р. до фтизіатричного відділення Інституту фтизіатрії і пульмонології для обстеження і встановлення активності туберкульозного процесу. У 1988 році вона перенесла інфільтративний туберкульоз верхньої долі правої легені у ф. розпаду БК+. При обстеженні активний туберкульоз не встановлений. Виявлені ознаки прихованої активності туберкульозного процесу за даними вогнищевої реакції у пробі Коха і клітинних туберкулінових реакцій і пригнічення Т- і фагоцитарної систем організму. Лікування проводилось по способу-прототипу: застосовувалися щоденно тимоген 1,0мл внутрішньом'язево на протязі 10 днів. Лікування було доповнено призначенням протитуберкульозного засобу ізоніазиду в дозі 0,3г в середину на 2 місяці (згідно з Наказом МОЗ України №233 від 29.07.96). Обстеження імунологічної реактивності повторювалось 1 раз на місяць. Через місяць порушені показники імунітету відновились частково, а саме: збільшилась кількість Т-лімфоцитІв і їх функціональна активність до норми, але погіршились функціональні дані фагоцитуючи х клітин за рахунок збільшення рівня кісневозалежного метаболізму в реакції НСТ і зменшився процент фагоцитозу. Пацієнтка була виписана із стаціонару. Через рік у неї виник рецидив туберкульозу. Приклад 2. Хвора С., 23років, історія хвороби №132. Поступила 16.01.95р. до фтизіатричного відділення Інституту фтизіатрії і пульмонології для обстеження і встановлення активності туберкульозного процесу. У 1989 році вона перенесла інфільтративний туберкульоз верхньої долі правої легені у ф. розпадку БК+. При обстеженні активний туберкульоз не встановлений. Виявлені ознаки прихованої активності туберкульозного процесу за даними вогнищевої реакції у пробі Коха і клітинних туберкулінових реакцій і пригнічення Т- і фагоцитарної систем організму. Лікування проводилось по запропонованому способу: застосовувалися тимоген 1,0мл внутрішньом'язево на протязі 10 днів через день у комбінації із спленіном 2,0мл внутрішньом'язево щоденно 20 днів з одночасним прийомом на протязі 2 - х місяців ізоніазиду 0,3г в середину і рифампіцину 0,6г в середину. Обстеження імунологічної реактивності повторювалось 1 раз на місяць. Через місяць порушені показники імунітету відновились, зменшились прояви активності туберкульозу. Через 2 місяці лікування ознаки прихованої активності туберкульозу зникли, показники імунологічної реактивності залишалися на рівні, який відповідає нормальному. Пацієнтка обстежилась через 6 місяців. Ознаки активності туберкульозу не виявлялися. Встановлено погіршення стану імунітету з пригніченням Т-системи імунітету до IIст. Призначений курс імунокорегуючої терапії із застосуванням тимогену і спленіну по схемі, наведеній вище. Через місяць порушені показники відновилися. Хвора обстежувалась щорічно у 1995 і 1996 році. Ознак активності туберкульозу не було. Імунні порушення не виявлялися. Пацієнтка цілком здорова, профілактичного лікування не потребує. Приклад 3. Хвора Б., 52 років, історія хвороби №559. Поступила 03.03.1995р. до фтизіатричного відділення Інституту фтизіатрії і пульмонології для обстеження і встановлення активності туберкульозного процесу. У 1990 році вона перенесла інфільтративний туберкульоз верхньої долі правої легені у ф. розпаду БК+. При обстеженні активний туберкульоз не встановлений. Ознак прихованої активності туберкульозного процесу за даними вогнищевої реакції у пробі Коха і клітинних туберкулінових реакцій не було. Виявлено пригнічення Т- і фагоцитарної систем організму. Лікування проводилось по запропонованому способу: застосовувалися щоденно тимоген 1,0мл внутрішньом'язово на протязі 10 днів через день у комбінації із спленіном 2,0мл внутрішньом'язово щоденно 20 днів. Обстеження імунологічної реактивності повторювалось 1 раз на місяць. Через місяць порушені показники імунітету відновились. Пацієнтка була повторно обстежена через 6 місяців. Ознаки активності туберкульозу не виявились. Встановлено погіршення стану імунітету з пригніченням Т-системи імунітету до IIст. Призначений курс імунокорегуючої терапії із застосуванням тимогену і спленіну по схемі, наведеній вище. Через місяць порушені показники відновилися. Хвора продовжувала обстеження у 1996 році. Ознак активності туберкульозу не було. Імунні порушення не виявлялися. Пацієнтка цілком здорова, профілактичного лікування не потребує. Запропонований спосіб профілактики рецидиву туберкульозу був застосований у 100 пацієнтів з великими залишковими змінами у легенях після перенесеного туберкульозу. Безпосередні результати були високими: відновлення пригнічених показників Імунологічної реактивності було у 90% випадків, ліквідація ознак прихованої активності туберкульозу - у 98%. Віддалені результати лікування вивчалися на протязі 2 - 3 років, Випадків виникнення рецидивів туберкульозу легень не було. Між тим при спостереженні за аналогічними особами з групи ризику на протязі 3 - х років при застосуванні тільки тимогену, імунокорекція відбулася тільки у 56% обстежених, з них у 25% були ознаки прихованої активності туберкульозу. Через 2 роки у 3 пацієнтів був зареєстрований рецидив туберкульозу. Таким чином, запропонований спосіб профілактики туберкульозу по всім показникам має перевагу перед прототипом, при цьому він дозволяє підвищити ефективність імунокорегуючої терапії тимогеном на 24% (p < 0,05), а при наявності ознак прихованої активності туберкульозу, ліквідува ти їх, і тим самим посилити дію імунокорегуючої терапії і запобігти захворюванню на туберкульоз. Спосіб рекомендується до широкого впровадження в протитуберкульозних диспансерах.