Спосіб лікування туберкульозу

Винахід відноситься до галузі медицини, насамперед, до фтизіатрії та може бути використаний для лікування хворих на туберкульоз легень. Відомий спосіб лікування хворих на туберкульоз легень (див.: Туберкулез органов дыхания: Руководство для врачей / Под ред. чл.кор. АМН СССР А.Г. Хоменко. - Изд. 2 - е, перераб. и доп. - М.: Медицина, 1988. - 576с; див. також: Наказ Міністерства охорони здоров'я України від 26.08.93 №192 "Про удосконалення протитуберкульозної служби"), що гр унтується у призначенні 3 - 5 протитуберкульозних препаратів, передусім рифампіцину, ізоніазиду, піразинаміду, стрептоміцину, етамбутолу чи інши х, зменшуючи їх кількість через 2 - 3міс. до 2 - 3, причому лікування проводиться на трьох етапах (в стаціонарі, в санаторії та амбулаторно) загальною тривалістю на всіх трьох етапах не менше 12 місяців. Проте цей спосіб не задовольняє ні потреб практичної охорони здоров'я, ні хворих, оскільки: - терміни лікування довготривалі - 12міс, що вельми коштовно, економічно невигідно; хворі не витримують такого тривалого лікування не тільки через тривалість, але й побічні явища протитуберкульозних препаратів, тому порушують режим лікування, що на 20 - 25% знижує ефективність лікування; - неефективне лікування цим способом досягає 15 - 20%, що полягає у продовженні бактеріовиділення у 10 - 15% хворих, незагоєнні каверн у 15 - 20% хворих та їх поєднаннях, а також у переході процесу в хронічну форму, притому такі хворі стають епідеміологічно небезпечні, бо виділяють мікобактерії туберкульозу і стають джерелом зараження; - терміни припинення бактеріовиділення надто тривалі - 4 - 6міс, а терміни загоєння каверн ще більші - 8 - 10міс; - частота побічних явищ протитуберкульозних препаратів становить 30 - 40%, що вимушує відміняти препарати, здійснювати їх індивідуальний підбір, нерідко, з малоефективних протитуберкульозних препаратів; - летальність на тлі лікування коливається від 7 до 10%, а при хронічному туберкульозі - до 20 25%. Відомий також спосіб лікування туберкульозу (див.: Методичні рекомендації: Поетапне лікування та диспансерне спостереження за вперше виявленими хворими та туберкульоз органів дихання. -Львів, 1993. - 10с.), що полягає у призначенні протитуберкульозних препаратів від 3 до 5 і більше, обов'язковими серед яких є ізоніазид, рифампіцин у поєднанні з піразинамідом, стрептоміцином, етамбутолом чи іншими препаратами - за показаннями, причому загальна тривалість лікування повинна продовжуватися не менше 9 - 12міс. Лікування потребує трьохетапності, тобто початок лікування у стаціонарі, продовження лікування у протитуберкульозному санаторії та завершення лікування в амбулаторних умовах. Однак зазначений спосіб лікування туберкульозу має такі недоліки: - загальна тривалість лікування велика й складає 9 - 12міс, що коштовно, економічно невигідно, бо витрачається багато протитуберкульозних препаратів; хворі не витримують такого тривалого лікування, самовільно припиняють його або викидають протитуберкульозні препарати, які їм дає медичний персонал; потребується збереження етапності лікування (стаціонар - санаторій - амбулаторно), що вельми коштовно для держави й накладно для хворого, що також ускладнює лікувальний процес; - ефективність лікування низька: частота припинення бактеріовиділення - 80 - 90%, частота загоєння каверн - 75 - 80%. Невилікувані хворі продовжують заражати інших і розповсюджувати туберкульоз; - терміни припинення бактеріовиділення досить тривалі: 3 - 4міс; - терміни загоєння каверн теж тривалі: 8 11міс; частота побічних явищ (токсичних, алергічних, токсико-алергічних та інших) від лікування протитуберкульозними препаратами коливається на рівні 30 - 40%, що вимушує переходити на малоефективні режими застосування протитуберкульозних препаратів; - туберкульозна інтоксикація утримується 3 4міс і довше, що негативно впливає на функціонування внутрішніх органів і систем хворого на туберкульоз. В основу винаходу поставлене завдання удосконалити спосіб лікування туберкульозу, в якому на тлі застосування протитуберкульозних препаратів додатково призначають патогенетичні засоби - есенціалє та кверцетин у фармакопейно припустимих дозах, при цьому есенціалє призначають при нормальній чи зниженій кількості Т-лімфоцитів, а кверцетин - при збільшеній кількості Т-лімфоцитів до нормалізації їх кількості. Завдяки цьому досягається скорочення загальної тривалості лікування; підвищується ефективність лікування, зокрема: частота припинення бактеріовиділення і частота загоєння каверн; зменшується кількість невилікуваних хворих; скорочуються терміни припинення бактеріовиділення, загоєння каверн, подолання туберкульозної інтоксикації; зменшується частота побічних явищ від лікування протитуберкульозними препаратами; при цьому не потрібно зберігати етапність лікування (стаціонар санаторій - амбулаторно). Поставлене завдання вирішується тим, що у відомому способі лікування туберкульозу, що полягає у призначенні протитуберкульозних препаратів, згідно з винаходом, додатково застосовують есенціалє у фармакопейно допустимих дозах при нормальній чи зниженій до 0,69г/л і менше кількості Т-лімфоцитів, а при їх збільшеній кількості - зверх 1,00г/л - кверцетин у фармакопейно припустимих дозах до нормалізації кількості Т-лімфоцитів, при цьому препарати призначають до досягнення стійкого терапевтичного ефекту. Есенціалє і кверцетин раніше не застосовувалися для лікування туберкульозу (див.: Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 - х т. - 11-е изд. стер. - М.: Медицина, 1988; див. також: Фещенко Ю.І., Мельник В.М., Ільницький І.Г., М'ясніков В.Г. Лікування туберкульозу. - К.: Логос, 1996. - 120с.). Відомо, що туберкульозний процес сам по собі та основні протитуберкульозні препарати (ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, стрептоміцин, етамбутол) найчастіше пригнічують імуно-біологічну реактивність організму, зокрема Т-систему імунітету (доводять кількість Тлімфоцитів до нижньої межі норми і пригнічують їх функціональну активність), тому сповільнюється інволюція туберкульозного процесу, його загоєння. Крім того, протитуберкульозні препарати через кров'яне русло омивають патологічний процес і згубно діють на мікобактерії туберкульозу, що знаходяться в периферичних ділянках специфічного запалення, але вони не можуть потрапити глибоко в патологічний процес, бо при туберкульозній інфекції, внаслідок застосування зазначених протитуберкульозних препаратів збільшується агрегація тромбоцитів довколо патологічного вогнища, внаслідок цього й за рахунок спазму мережа капілярів блокується й не пропускає протитуберкульозних препаратів до вогнища туберкульозного запалення. За нашими даними на цю патогенетичну ланку діють такі інгібитори агрегації тромбоцитів як кверцетин і есенціалє, які поліпшують проникнення протитуберкульозних препаратів до вогнища запалення. Для науково обгрунтованих доводів й аргументації заявленого способу проводили найважливіші лабораторні дослідження. Кількість Т-лімфоцитів визначали за методом спонтанного розеткоутворення (Е-РОК), їх функціональну активність - з допомогою реакції бластної трансформації лімфоцитів на фітогемаглютинін (РВТЛ на ФГА). Ці методики описані в "Методических рекомендациях "Унифицированные иммунологические методы обследования больных на стационарном и амбулаторном этапах лечения" (Сост. Е.Ф. Чернушенко, В.Г. Бордонос, Э.В, Гюллинг, Г.И. Дранник, Ю.А. Гриневич, В.П. Чернышев и другие сотрудники 6 институтов Украины медицинского профиля. - К., 1988. - 19с). Адгезію тромбоцитів визначали за методом Райта (див. Капитаненко A.M., Дочкин И.И. Клинический анализ лабораторных исследований в практике военного врача / Под ред. чл.-кор. АМН СССР, генерал-лейтенанта Е.В. Гембицкого: Изд. 2 - е, перераб. и доп. - М.: Воениздат, 1988. 270с.), агрегацію тромбоцитів визначали методом мікроскопії так як описано в книзі: Клиническая оценка лабораторных тестов: Пер. с англ. / Под ред. Н.У. Тица. - М.: Медицина, 1986. - 480с. Серед досліджених показників (кількість ТлімфоцитІв, їх функціональна активність, адгезія і агрегація тромбоцитів) найінформативнішим для призначення есенціалє та кверцетину виявилася кількість Т-лімфоцитІв у периферичній крові. Нами встановлено (табл.1), що есенціалє значно зменшує агрегацію тромбоцитів, збільшує кількість Т-лімфоцитів та поліпшує їх функціональну активність, тому рекомендується до призначення при зниженій і нормальній кількості Т-лімфоцитів до припинення бактеріовиділення у хворого-бактеріовиділювача, загоєння порожнини розпаду чи каверни при деструктивному туберкульозі легень, розсмоктування пери-фокального запалення при будь-якій клінічній формі туберкульозу, себто до встановлення критеріїв відмінення патогенетичних засобів. При збільшеній кількості Т-лімфоцитів есенціалє, стимулюючи подальше збільшення їх кількості може призвести до раптового зриву Тсистеми імунітету, що клінічно проявляється як бур хливе прогресування туберкульозу на тлі лікування протитуберкульозними препаратами, розвитком гострої дихальної недостатності із непередбаченими наслідками, у тому числі летальними. Тому при збільшеній кількості Тлімфоцитів слід призначати кверцетин, який є вираженим інгібитором агрегації тромбоцитів, як й есенціалє, але на відміну від есенціалє не активує кількісні та якісні показники Т-системи імунітету. Коли ж нормалізується кількість Т-лімфоцитів тоді, тоді як правило, виникає доцільність продовження лікування за допомогою есенціалє на тлі вживання протитуберкульозних препаратів, або кверцетин застосовують до виявлення критеріїв відмінення патогенетичного препарату припинення бактеріовиділення, загоєння порожнин розпаду, каверн, розсмоктування перифокального запалення. Виходячи з проведених нами досліджень, встановлено 3 варіанти лікування до досягнення клінічного ефекту: застосування протитуберкульозних препаратів і есенціалє; застосування протитуберкульозних препаратів і кверцетину; застосування протитуберкульозних препаратів і кверцетину з подальшою заміною його на есенціалє. Спосіб здійснюють таким чином. Хворим із будь-якою клінічною формою туберкульозу призначають протитуберкульозні препарати за відомими схемами, наприклад, особам із малою тіла більшою 50кг призначають ізоніазид по 0,3г щоденно всередину, рифампіцин по 0,6г щоденно всередину, піразинамід по 2,0г щоденно всередину, етамбутол по 1,2г щоденно всередину, стрептоміцин по 0,75г щоденно внутрішньом'язево. Визначають кількість Тлімфоцитів у периферичній крові, і при нормальній (1,00 - 0,70г/л) чи зниженій (0,69г/л і менше) кількості Т-лімфоцитів хворому призначають есенціалє по 2 капсули 3 рази на день всередину або по 2 - 4 ампули по 5,0мл (рівнозначно по 1 - 2 ампули по 10мл) внутрішньовенно крапельно на 5% розчині глюкози. Ефективність внутрішньовенного й перорального застосування есенціалє однакова, хоча фармакологічна дія есенціалє після внутрішньовенного введення наступає швидше, аніж при вживанні препарату всередину. До того ж, вн утрішньовенні введення есенціалє не можуть бути тривалими і хворі відносяться до них з неохотою, тому після завершення внутрішньовенних вливань есенціалє продовжують вживати всередину. Тривалість застосування есенціалє - до появи критеріїв відмікення патогенетичних засобів, а саме: припинення бактеріовиділення у бактеріовиділювачів, що виявляється з допомогою мікробіологічного обстеження харкотиння чи іншого патологічного матеріалу; загоєння порожнин розпаду чи каверн у хворих на деструктивний туберкульоз, розсмоктування перифокального запалення, що визначається при рентгенологічному обстеженні (оглядова рентгенограма, томограма). При збільшеній кількості Т-лімфоцитів (більше 1,00г/л) призначають кверцетин по 0,02г 3 - 5 разів на день всередину. Тривалість застосування кверцетину -до нормалізації кількості Т-лімфоцитів у периферичній крові далі, як правило, його заміняють застосуванням есенціалє, або до виявлення критеріїв відмінення патогенетичного препарату припинення бактеріовиділення, загоєння порожнин розпаду, каверн, розсмоктування перифокального запалення. Наводимо конкретні приклади застосування способу. Приклад 1 (по способу-прототипу). Хворий Д., 42 роки, поступив у Подільський протитуберкульозний диспансер м.Києва 11.03.95 (історія хвороби №395) із інфільтративним туберкульозом верхньої частки правої легені, фаза розпаду і двобічного засіву, МБТ+, Кількість Т-лімфоцитів у крові - 0,73г/л. Йому призначили ізоніазид по 0,3г щоденно всередину, рифампіцин по 0,6г щоденно всередину, етамбутол по 1,2г щоденно всередину, стрептоміцин по 0,75г щоденно внутрішньом'язево. Курс лікування цими препаратами тривав 48 тижнів. Вже через 1міс після лікування цими препаратами кількість Тлімфоцитів стала 0,50г/л. Туберкульозна інтоксикація ліквідована через 3,5міс. побічних явищ не було, бактеріовиділення припинилося через 4міс від початку лікування. Потім лікування продовжували ізоніазидом по 0,3г щоденно всередину і рифампіцином по 0,6г щоденно всередину до виписки із стаціонару, а далі інтермітуючим методом до 9міс. від початку лікування протитуберкульозними препаратами. Хворий виписаний 14.09.95 з клінічним ефектом - інфільтрація розсмокталась. Для закріплення результатів лікування направлений на санаторне лікування, де проводилась інтермітуюча хіміотерапія й продовжена амбулаторно. Приклад 2. Хворий X., 60 років, поступив у фтизіатричне відділення Інституту фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського 26.01.96р. (історія хвороби №37) з приводу рецидиву фіброзно-кавернозного туберкульозу верхньої частки лівої легені резекції 1 - 2 - го сегментів лівої легені при туберкульозі в 1989р.,МБТ+. Рецидив наступив після смерті дружини. В процесі лікування прийняв стрептоміцину 271,5г, ГІНК - 1099,0г, етамбутолу - 231,0г, бенеміцину 115,2г. Лікарська стійкість до тубазиду. Кількість Т-лімфоцитів в крові за методом спонтанного розеткоутворення становить 0,37г/л. Хворому призначено ізоніазид по 0,3г щоденно всередину, рифампіцин по 0,6г щоденно всередину, піразинамід по 2,0г щоденно всередину, етамбутол по 1,2г щоденно всередину, стрептоміцин по 0,75г щоденно внутрішньом'язево. Есенціалє призначили по 3 ампули по 5,0мл на 5% розчині глюкози внутрішньовенно крапельно на протязі 10 діб, потім по 2 капсули 3 рази на день всередину до встановлення всіх трьох критеріїв відмінення патогенетичних засобів, а саме: припинення бактеріовиділення (наступило 29.03.96), розсмоктування перифокального запалення (01.04.96), загоєння порожнин каверни (15.07.96). Тому есенціалє відмінили 15.07,96. Кількість Т-лімфоцитів нормалізувалася. Хворий виписаний із клінічним ефектом 19.07.96. Йому рекомендована підтримуюча хіміотерапія вдома ізоніазидом і рифампіцином ще 1,5міс. Аналіз цього випадку дозволяє відмінити, що загальна тривалість лікування становила близько 7,6міс. Воно тривало в два етапи: перший стаціонарний, другий амбулаторне доліковування. Побічних явищ внаслідок лікування не відмічалось, інтоксикація подолана через 1,5міс від початку лікування. Приклад 3. Хворий Д., 42 роки, доставлений каретою швидкої допомоги у фтизіатричне відділення Подільського протитуберкульозного диспансеру м.Києва 17.04.96 (історія хвороби №515) з діагнозом: фіброзно-кавернозний туберкульоз верхньої частки лівої легені, МБТ+, легенева кровотеча. Не працює, зловживає алкоголем. Отримував ізоніазид по 0,3г, рифампіцин по 0,6г, піразинамід по 2,0г, етамбутол по 1,2г щоденно всередину, стрептоміцин по 0,75г щоденно внутрішньом'язево, а також гемостатичну терапію - переливання вікасольної плазми, вікасол, хлорид кальцію, аскорбінову кислоту. Кровотеча зупинена й на 3 добу гемостатична терапія відмінена. Кількість Т-лімфоцитів у крові 0,69г/л. Призначено есенціалє по 2 капсули 3 рази на день всередину до 04.10.96. Бактеріовиділення припинилося через 2міс після поступання, туберкульозна інтоксикація ліквідована через 1,7міс після поступання, побічні явища не спостерігалися, кількість Т-лімфоцитів нормалізувалася. Хворий виписаний 07.10.96, оскільки каверна загоїлась, перифокального запалення і бактеріовиділення не було. Лікування здійснювалося в один етап - стаціонарний. Амбулаторне лікування не застосовувалось, оскільки хворий продовжував порушувати режим і зловживати алкоголем. Приклад 4. Хворий А., 62 роки, поступив у Подільський протитуберкульозний диспансер м.Києва 07.02.96 (історія хвороби №171). Діагноз: вогнишевий туберкульоз верхньої частки лівої легені із обмеженим засівом, МБТ-. Отримував ізоніазид по 0,3г щоденно всередину, рифампіцин по 0,6г щоденно всередину, стрептоміцин по 0,75г щоденно внутрішньом'язево. Кількість Т-лімфоцітів у периферичній крові 1,0г/л. Есенціалє призначено по 2 капсули 3 рази на день всередину до 08.04.96. До цього часу розсмокталось перифокальне запалення, Кількість Т-лімфоцитів продовжувала залишатися в межах норми. Характерно, що через 1 місяць після поступання ліквідовані явища інтоксикації, побічні явища хіміотерапії не спостерігалися. Виписаний 30.05.96 з клінічним ефектом - з ущільненим втричі меншим вогнищем без ознак активності. Лікування проводилося в один етап (стаціонарний). Приклад 5. Хвора М., 28 років, поступила у Подільський протитуберкульозний диспансер 13.03.96 (історія хвороби №274) з діагнозом: туберкульома середньої частки правої легені з перифокальним засівом, МБТ-. Кількість Тлімфоцитів в крові -1,10г/л. Отримувала таке лікування: ізоніазид по 0,3г, рифампіцин по 0,6г, піразинамід по 2,0г - щоденно всередину. Окрім того, кверцетин по 0,02г 3 рази на день всередину на протязі 5 тижнів, себто до цих пір, коли кількість Т-лімфоцитів стала 0,95г/л. Отже, тривалість застосування кверцитину - до нормалізації (1,00 - 0,70г/л) кількості Т-лімфоцитів в крові. Тоді призначили есенціалє по 2 капсули 3 рази на день всередину на протязі 2,5міс, себто до розсмоктування перифокального запалення. Туберкульозна інтоксикація припинилася через 1міс, побічних явищ хіміотерапії не було. Хвора виписана 10.07.96 з клінічним ефектом. Лікування було одноетапним тільки стаціонарним. Приклад 6. Хворий Ж., 19 років, поступив у Подільський протитуберкульозний диспансер 23.02.96 (історія хвороби №140) з діагнозом: вогнищевий туберкульоз нижньої частки лівої легені, МБТ-. Лікувався такими протитуберкульозними препаратами: ізоніазид по 0,3г щоденно всередину, рифампіцин по 0,6г щоденно всередину, стрептоміцин по 0,75г щоденно внутрішньом'язево. Кількість Т-лімфоцитів у крові 1,15г/л. Йому призначили кверцетин по 0,02г 3 рази на день всередину. Курс лікування цим препаратом тривав 2,5міс, тобто до виявлення критеріїв відмінення патогенетичних засобів, а саме розсмоктування перифокального запалення. Через 1,5міс припинилася інтоксикація, побічних явищ не було. Хворий виписаний 28.06.96 з клінічним ефектом - зменшення вогнищевої тіні вдвічі. Йому рекомендоване амбулаторне лікування на протязі 2міс. Ефективність лікування хворих на туберкульоз запропонованим способом вивчена у 102 пацієнтів, які розподілені на 4 групи: До I групи віднесено 42 (41,18%) хворих, які приймали лише протитуберкульозні препарати: ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, стрептоміцин, етамбутол (XT). До II групи включено 37 (36,27%) хворих, які на тлі протитуберкульозних препаратів (ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, стрептоміцин, етамбутол) отримували есенціалє. До III гр упи ввійшло 14 (13,73%) хворих, які на тлі протитуберкульозних препаратів (ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, стрептоміцин, етамбутол) отримували спершу кверцетин, а потім його замінили на есенціалє. Четверта група склала 9 (8,82%) хворих, які на тлі протитуберкульозних препаратів (ізоніазид, рифампіцин, піразинамід, стрептоміцин, етамбутол) приймали лише кверцетин. Віково-статевий склад хворих, розповсюдженість й важкість туберкульозного процесу, комбінації протитуберкульозних препаратів у всі х чо тирьох групах були ідентичними, що дозволяє коректно зрівнювати результати лікування. Як видно із табл.2, спосіб лікування №1 відповідає прототипу, №2, 3, 4 - заявленому способу. Серед останніх ефективність лікування за всіма параметрами майже однакова і в порівнянні з прототипом відрізняється за такими критеріями: 1) скорочення загальної тривалості лікування з (10,6 ± 0,87)міс до (7,1 ± 0,3), (7,15 ± 0,2), (7,2 ± 0,25)міс. при (P < 0,001); 2) можливість проводити одно-двоетапне лікування замість трьохетапного, 3) збільшення частоти припинення бактеріовиділення з (85,6 ± 2,4)% до (98,5 ± 0,25), (97,2 ± 0,25), (98,4 ± 0,3)% при (P < 0,001); 4) збільшення частоти загоєння каверн з (77,2 ± 1,4)% до (96,5 ± 0,19), (95,4 ± 0,25), (95,75 ± 0,15)% при (P < 0,001); 5) зменшення чисельності невилікуваних хворих з (22,8 ± 1,4)% до (4,3 ± 0,15), (5,0 ± 0,18), (4,8 ± 0,2)% при (P 0,001); 6) скорочення термінів припинення бактеріовиділення з (3,6 ± 0,04)міс до (2,1 ± 0,03), (2,1 ± 0,5), (2,2 ± 0,14)міс при (P < 0,001); 7) скорочення термінів загоєння каверн з (9,4 ± 0,8)міс до (5,6 ± 0,3), (5,8 ± 0,4), (6,0 ± 0,2)міс при (P < 0,001); 8) зменшення частоти побічних явищ внаслідок лікування протитуберкульозними препаратами з (35,6 ± 2,4)% до (19,1 ± 0,3), (18,9 ± 0,2), (19,0 ± 0,1)% при (P < 0,001); 9) скорочення термінів подолання туберкульозної інтоксикації з (3,7 ± 0,2)міс до (1,6 ± 0,1), (1,7 ± 1,15), (1,65 ± 0,1)міс при (P < 0,001). Таким чином, у заявленому способі лікування туберкульозу ефективність досягається за рахунок диференційованого застосування патогенетичних засобів - есенціалє та кверцетину у залежності від кількості Т-лімфоцитів у крові. Зазначені патогенетичні засоби дозволені для клінічного застосування, тому заявлений спосіб лікування туберкульозу може бути рекомендований для широкого впровадження в клінічну практику.