Спосіб лікування неспецифічних ендобронхітів у дітей

Способ относится к области медицины, в частности у пульмонологии, и может быть использован для терапии воспалительных процессов в легких у детей. Исследованиями последних, лет показана важная патогенетическая роль процессов протеолиза и свободнорадикального окисления, развивающихся в легких при воспалительной реакции. Значение протеолитической и окислительной агрессии для патологии легких все больше возрастает в связи с ухудшающейся экологической обстановкой и увеличением профессиональных вредностей. На настоящий момент установлено, что эти две системы функционально связаны между собой и могут потенцировать взаимную активацию. Усиление свободнорадикального окисления ведет к дестабилизации мембранных структур клеток и секреции протеиназ. В то же время окисление ингибиторов протеиназ может снижать контроль протеолиза. Активация протеолиза способствует усиленной наработке клетками свободных радикалов [1, 2]. Возможно развитие порочного круга, основными звеньями которого могут быть изменения в процессах протеолиза и перекисного окисления. Вместе с тем, совершенствование терапии заболеваний легких идет по пути подбора оптимальных сочетаний компонентов одной из систем: или ингибиторов протеиназ, или антиоксидантов. Известны способы лечения воспалительных заболеваний-легких с применением препаратов с антиокислительным механизмом действия [3, 4]. Однако эти способы имеют ряд недостатков. Во-первых, антиок-сиданты назначались, как правило, путем приема per os или парентерально, но не вводились в очаг воспаления в легких путем заливок или ингаляций. Во-вторых, применялись антиоксиданты с пролонгированным эффектом действия. Известны способы лечения воспалительных заболеваний легких с применением ингибиторов протеиназ [5, 6]. Однако и этим способам присущи недостатки. Так в двух патентах США предлагается использовать в качестве лечебных средств а-1-антихимот-рипсин или сочетание а-1-ингибитора протеиназ и антитромбинаІІІ, но при парентеральном введении [7, 8], В странах СНГ в основном используются поливалентные ингибиторы протеиназ при разных путях введения, но их использование не сочетается с другими препаратами. У всех перечисленных способов есть основной недостаток. Это воздействие лишь на одно звено порочного круга, не позволяющее достигнуть максимального эффекта от проводимой терапии. В качестве прототипа выбран способ лечения неспецифических эндобронхитов у взрослых, заключающийся в дополнении лечебного комплекса эндобронхиальным введением 2500-5000 АТрЕ контрикала 1 раз в день в течении курса лечения [9]. Однако данный способ обладает большинством перечисленных недостатков, не позволяет обеспечить и ингибиторную и антиокислительную защиту, разработан для лечения эн-добронхита у взрослых больных. Целью изобретения является повышение эффективности и сокращение сроков лечения. Поставленная цель достигается тем, что в известном способе лечения неспецифических эндобронхитов, включающем применение контрикала, отличительные особенности состоят в том что в лечебный комплекс включают сочетание антиоксидантов и ингибиторов протеиназ с различным механизмом действия и лекарственную смесь вводят в очаг воспаления эндобронхиально. Способ осуществляется следующим образом. При проведении бронхоскопического исследования после промывания бронхов с использованием антисептических препаратов ребенку в пораженный участок бронха вводится лечебная смесь, состоящая из сочетания препаратов с антиокислительным и антипротеиназным механизмом действия. Вводимая лечебная смесь включает поливалентный ингибитор протеиназ контрикал по 250 АТрЕ, унитиол по 1,5 мг и ацетилцестеин по 5 мг на 1 кг массы тела ребенка. Для обоснования предложенного комплекса проведены комплексные исследования. В экспериментах, проведенных на 98 белых крысах "Вистар" показано, что при развитии неспецифической экспериментальной пневмонии происходят специфические изменения в состоянии процессов протеолиза и свободнорадикального окисления в организме, При развитии воспаления в легких крыс происходила активация систем протеолиза и перекисного окисления липидов. Максимальная активация отмечалась в хронической стадии развития воспаления. Причем наиболее специфические изменения происходили в бронхоальвеоляр-ном секрете и ткани легких. В пораженных участках активация протеиназ сопровождалась угнетением антипротеиназной защиты, а активации перекисного окисления сопутствовало снижение антиокислительной активности. Между основными показателями, характеризующими состояние систем протеолиза и свободнорадикального окисления отмечались характерные зависимости, подчеркивающие взаимную активацию двух систем. Клинические исследования, проведенные у 122 детей, страдающих неспецифическими воспалительными заболеваниями легких, подтвердили данные об активации процессов протеолиза и свободнорадикального окисления. Максимальная активация отмечалась при хронической патологии и при гнойном характере эндобронхита. Учитывая, что активирующиеся при неспецифических эндобронхитах протеиназы и оксиданты обладают мощным провоспалительным эффектом и взаимно потенцируют свое действие, логично было предположить эффективность применения лечебного комплекса, включающего антиоксиданты и ингибиторы протеиназ. Причем местное применение лечебного комплекса предполагало достижение максимального эффекта при относительно невысоких дозировках препаратов. Выбор в качестве компонентов лечебного комплекса контрикала, унитиола и ацетилцистеияа продиктован сведениями о механизме действия этих препаратов, направленных на прерывание основных звеньев активации систем протеолиза и свободнорадикального окисления. Контрикал является поливалентным ингибитором протеиназ, действие которого направлено на ингибирование основных сериновых протеиназ трипсиноподобного типа. Выполняя эффект заместительной терапии ингибиторы типа контрикала способны прерывать активацию кининовой системы и защищать ткань легких от действия активных протеиназ [10]. Унитиол является эффективным хелато-ром металлов переменной валентности. Связывая ионы железа унитиол предотвращает их участие в свободнорадикальных реакциях, чем уменьшает активацию процессов ПОЛ. Железохелатирующая способность унитиола кроме того может обеспечивать ингибирование металлопротеиназ, в частности макрофагадьной эяастазы, оcвобождающейся при активации макрофагов при воспалении [11]. Ацетилцистеик является тиолеодержащим препаратом и обладает способностью к прямому восстановлению перекиси водорода и гидроксидрадикала. Кроме того, он способствует синтезу глутатиона и подавлению продуцируемых фагоцитами оксидантов. Существенным является іл тот факт, что ацетилцистеин традиционно применяется в пульмонологии как муколитик, чтo немаловажно на фоне использования ингибиторов протеиназ [12]. Проведенные исследования показали, что применяемая лечебная смесь антиоксидантов и ингибиторов протеиназ совместима и при ее использовании не отмечалось развития побочных эффектов. Пример 1. больная С, 7 лет, история болезни № 7039. Диагноз: хроническая левосторонняя пневмония, состояние после резекции базальних сегментов. При бронхоскопии катаральнотнойный левосторонний зндобронхит. Исследования основных показателей перекисного окисления липидо и протеолиза показали: в сыворотке крови диеновые коньюгаты (ДК) 0,48 Е/мг, уровень малонового диальдегида (МДА) 2,34 нМ/мг; бронхоальвеояяриом секрете: ДК - 0,19 Е/мг, МДА- 18,4 hWmf, церулопдэзмин (ЦП) 19,2 мт/г, активность эластэзоподобных протеиназ (ЭПА) - 7,7 нМ/мг мин, свободная антитриптическая активность (ATА) - 0,25 MкМ/г. Больной приводилось традиционное лечение без применения oнтиокемдзмтов и ингибиторов протеинах Исследование в конце лечения показало: в сыворотке крепи Д К увеличились до 1,12 Е7мг, МДАдо 4,36 нМ/мг; в бронхоальвеолярном секрете ДК возросли до 0,27 нМ/мг, практически не изменился уровень церулоплазмина. Из показателей, отражающих состояние протеолиза, увеличилась' активность зластолитических ферментов до' 19,2 мкМ/мг мин, а АТА снизилась до 0,04 мкМ/г. Как видно из представленных данных, в процессе лечения существенную положительную динамику претерпел лишь уровень вторичных продуктов ПОЛ, а остальные показатели либо не изменялись, либо претерпевали отрицательную динамику. Динамика клинической картины менялась в сторону улучшения, но медленно. Больная выписана из стационара через 26 дней с признаками остаточных явлений. Пример 2. Больной X., 6 лет, история болезни № 6662. Диагноз: хроническая двусторонняя н/д бронхоэктатическая болезнь. При бронхоскопии гнойный эндобронхит. Исследовались показатели протеиназинги-биторной системы. При первичном исследовании в бронхоальвеолярном еекрете трипсиноподобная активность (ТПА) 5,77 мкМ/мгмин, ЭПА - 17,57 мкМ/мгмин, АТА составил 10,6 мИЁ/мг уровень кислотостабиЛьных ингибиторов (КСИ)^ 218,9 мИЕ/мг. В лечебный комплекс включено эндобронхиальное применение контрикала из расчета 250 АТрЕ на 1 кг массы тела. При повторном исследовании через 14 дней ТПА и ЭПА практически не менялись - 6,07 мкМ/мг мин и 17,8 мкМ/мг мин соответственно. Немного увеличивалась АТА до 34 мИЕ/мг и уровень КСИ до-316 мИЕ/мг. Положительная динамика показателей была незначительная, но и отрицательной динамики не отмечалось. Клинически уменьшились признаки эндобронхита. Больной выписан через 23 дня с улучшением. Максимальный эффект был достигнут при применении предложенного способа. Приводим два примера; Пример 3. Больная Ф., возраст 7 лет, история болезни N: 2147. Диагноз: Хроническая пневмония слева с бронхоэктазами нижней доли. При бронхоскопии левосторонний гнойный зндобронхит. Биохимические исследования показали: в крови уровень ДК составил 0,64 Е/мп МДА - 6,24 мкМ/мг, ЭПА равнялась 175 МкМ/мл мин; в БАС МДА составил 50 мкМ/мг, ЦП - 15,7 мг/г, ЭПА - 30,8 мкМ/мг мин, АТА - 0,05 мкМ/г. В лечебный комплекс был включен предложенный комплекс ингибиторов протеиназ и антиоксидантов. После проведенной терапии повторные исследования показали снижение в крови ДК до 0,18 Е/мг, МДА до 165 мкМ/мг, ЭПА до 168 мкМ/мл мин; в бронхоаяьвеолярном секрете МДА снижался до 11,2 мкМ/мг, ЦП увеличивался до 28 мг/г, активность эластазоподобных протеиназ упала до 2,28 мкМ/мг мин, а АТА увеличивалась до 0,3 мкМ/г. Видна значительная положительная динамика всех основных изученных показателей. На фоне проводимой терапии отмечена положительная динамика клинических симптомов, Больная выписана через 20 дней с улучшением. Пример 4. Больная С, 12 лет, история болезни № 2139. Диагноз: Гипоплазия левого легкого, бронхоэктазы нижней доли левого легкого. Биохимические исследования показали: в крови уровень ДК 0,75 Е/мг, МДА - 2,6 мкМ/мг, ЭПА- 171 мкМ/мл мин; в бронхоальвеолярном секрете ДК составили 0,12 Е/мг, МДА 28,1 мкМ/мг, ЦП - 19,5мг/r, ЗПА была на уровне 17,4 мкМ/мг шт, а АТА не определялась. В лечебный комплекс включен предложенный комплекс препаратов при эндобронхиальном введении. Исследование через 8 дней показало следующую динамику. В крови уровень ДК снизился до 0,21 Е/мг, МДА не изменялся, ЭПА уменьшилась до 152 мкМ/мг мин. В бронхо-альвеолярном секрете динамика была следующей: ДК снизились до 0,11 Е /мг, МДА до 20,8 мкМ/мг, ц рулоплазмин увеличивался до 38,3 мг/г. Существенно уменьшилась эла-стазоподобная активность до 7,1 мкМ/мг мин, а АТА возросла до 0,33 мкМ/г. Отмечена существенная положительная динамика клинических симптомов. Больная выписана с улучшением через 21 день. Как видно из приведенных примеров, введение в лечебный комплекс антиоксидантов и ингибиторов протеиназ при их эндобронхиальном применении повышало эффективность и сокращало сроки лечения. Для подтверждения способа лечения неспецифических эндобронхитов у детей проведены клинические исследования у 47 детей с неспецифическими эндобронхита-ми. Из них у 26 детей проводилось двукратное полное исследование состояния систем протеолиза И свободнорадикального окисления в сыворотке крови и бронхоальвеолярном секрете. Лечение с эндобронхиальным применением предложенного комплекса антиоксидантов и ингибиторов протеиназ получали 16 детей, а 10 детей получали, традиционную терапию по прототипу. Группы были сопоставимы по возрасту, полу и клиническим проявлениям заболевания. В табл. 1 представлены данные изменений основных компонентов изучаемых систем в сыворотке крови детей с неспецифическими эндобронхитами, Результаты представлены в виде отношения средних показателей после лечения к их состоянию до лечения в процентах. Как видно из представленных данных, в сыворотке крови в контрольной группе отмечалось увеличение уровня первичных продуктов ПОЛ (диеновых коньюгатов и диенкетонов), накопление малонового диальдегида, уменьшение активности каталазы, а-1 ингибитора протеиназ и а-2-макроглобулина. В группе с применением предложенного комплекса ингибиторов протеиназ и антиоксидантов уровень ДК снижался, причем динамика изменений достоверно отличалась от контрольной группы. Снижались или оставались неизменными вторичные продукты ПОЛ, Уровень показателей, отражающих антиокислительный или антипротеиназный потенциал, в группе с применением предложенное комплекса увеличивался, причем динамика изменений ША и а-2-МГ достоверно отличалась от контрольной группы. Более существенные и характерные изменения отмечены при исследовании брон-хоальвеолярного содержимого (табл. 2). В контрольной группе в процессе проводимого лечения возрастал уровень диенкетонов, увеличивалась эластазоподобная активность. В то же время существенная динами* ка отмечалась в плане снижения уровня церулоплазмина и свободной антитриптиче-ской активности, Применение предложенного комплекса достоверно изменяла динамику уровня первичных продуктов ПОЛ в сторону их снижения. Достоверно снижалась активность эластазоподобных протеиназ. Активность ЦП в отличие от контроля несколько возрастала, а свободная анитриптическая активность достоверно увеличивалась по сравнению с контрольной группой. Как видно из представленных данных, использование предложенного комплекса ингибиторов протеиназ и антиоксидантов у детей с неспецифическими эндобронхитами приводит к снижению активности протеи-наэ и уменьшению накопления продуктов ПОЛ, увеличивая антипротеиназный и антиокислительный потенциал в организме и в очаге воспаления. Это способствует более выраженной тенденции к нормализации показателей. Более эффективное снижение активности протеиназ и оксидантов при использовании предложенного лечебного комплекса в конечном итоге проявлялось повышением эффективности лечения. У этих больных нормализация температуры тела наступала на 3,3+0,3 для раньше (р < 0,01), уменьшение кашля и его прекращение на 4,3+0,5 дня раньше (р < 0,05). Положительная динамика аускультативной и перкуторной картины происходила на 2,4+0,3 дня раньше (р < 0,05), чем в контрольной группе. В конечном итоге это выражалось сокращением среднего койко-дня с 27,8+1,2 до 22,2+0,9 (р < 0,01), что уменьшало в среднем на 5,& дней пребывание детей в стационаре. Таким образом, предложенный способ лечения неспецифических эндобронхитов у детей позволяет повысить эффективность и сократить сроки лечения. Простота и доступность предложенного способа позволяет обеспечить возможность его использования в лечебных учреждениях пульмонологического профиля для назначения целенаправленной патогенетически обоснованной терапии ингибиторами протеиназ и антиоксидантами.