Dl-3-[4-[4-/2-піріділ/-1-піперазініл]-бутіл]-1, 8,8-триметіл-3-азабіцикло[3,2,1]октан-2,4-діона дігідрохлорид, який виявляє протитривожну,нейролептичну та протиблювотну активність

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к группе нейролептических, противотревожных и противорвотных средств. В настоящее время в медицинской практике широко используются в качестве проти-вотревожных средств бензодиазепины, например диазепам, и в специальных случаях бутирофеноновые, фенотиазиновые и бензимидные нейролептики. Однако, в дополнение к их противотревожным и антипсихотическим свойствам они обладают гипно-седатмвным и мышечнорасслабляющим действием. В качестве транквилизаторов, лишенных этих побочных свойств, предложены N-(гетероарилциклические)пиперазинилалкил - производные азаспироалкандионов [2] общей формулы: где n = 4 или 5; A, RI и Rz-алкилы; W и Y-CH или азот. Их типичным воплощением является буспирон: 8-[4-[4(2-пиримидинил)-1-пи-перазинил]бутил}-8-азаспиро[4,5]декан-7,9 -дион, нашедший клиническое применение (Goa К., Ward A., 22, р.114 1986). Однако буспирон обладает относительно невысокой степенью противотревожной активности и недостаточным спектром психотропной активности. Известны [1]мостиковые циклические имиды общей формулы: где R1 и R2-H или СН3; Р 3-Н или F; x-CH 2 , СН2-СН2 или -(СН2)3, a Y-CH2, СН(СН3), С(СНз)2, С(СН2)4 И СН 2-СН2. В числе их рацемат 3-[4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]-бутил]-1,8,8-триметил-3-аз-абицикло[3,2,1]октан2,4-диона, который по активности существенно не отличается от буспирона. В основу изобретения поставлена задача создания химического, вещества DL-3-[4-[4-(2-пиридил)-1пиперазинил]-бутил)-1,8,8-триметил-3-азабицикло[3,2,1]октан-2,4-дио-'на дигидрохлорид структурной формулы: которое обладает нейролептической, проти-вотревожной и противорвотной активностью. Предлагаемое соединение обнаруживает свойства потенциального нейролептика, лишенного каталептогенной (зкстрапира-мидной) активности. Оно превосходит бус-пирон и названные бициклические имиды по противотревожной активности в три раза (в модели конфликтной ситуации). Активность соединения формулы 1, согласно изобретению, в свойственных нейролептикам тестах (климбинг-тесте, антиагрессивном) выше активности названных соединений в два-четыре раза. По противорвотному действию оно превосходит все препараты сравнения (галоперидол, трифтазин, метоклопрамид) в 10-100 раз. Соединение 1 получено взаимодействием DL-камфоримида с 8-(2-пиридил)-8-аза-5-азониаспиро[4,5]декан бромидом в присутствии карбоната калия в среде полярного растворителя с последующим переводом полученного DL-З-(4-(4-(2-пиридил)-1 -пиперазинил)-бутил]-1,8,8-триметил-3-азабицикло[3, 2,1]октан-2.4-диона в дигидрохлорид. Строение подтверждено элементарным анализом (см. примеры 1 и 4), ПК и ПМР-спектроскопией. Противотревожную активность соединений I, буспирона (II) и бициклического имида (III) (дигидрохлориды), а также дмазепама, галоперидола оценивали в моделях конфликтной ситуации (Т. Клыгуль, В. Криволапов; Фармакол и токсикол., 29. с. 241 (1966) и методом избегания освещенного поля. Вещества вводили внутрибрюшинно и орально за 20-60 мин до начала опыта. Определяли минимальные эффективные дозы (МЕД), повышающие число взятий проб воды удлиняющие время пребывания на освещенном поле не менее, чем на 50%. Нейро-лептические свойства обнаруживали и измеряли, используя метод "боя крыс" и тест "лазания" у мышей (P.Protals et al., Psychopharmacology5fi. p.1 (1976). Седативную активность оценивали по угнетению спонтанной локомоции и ориентировочного поведения (J.Balssler, p.Simon, Arch. Int pharmacodyn.,147, p.372 (1964), миорелакси-рующую - в тесте вращающегося стержня по N.Dunham, T.Mija (J.am. Pharmacol. Scl„ 46, p.208 (1957), наркозопотенцирующую - по усилению эффекта не наркотической дозы гексенала. Противорвотное действие при рвотах, вызванных апоморфином или цисп-латиной, изучено на голубях (Р. Preslosletal., Arch. Int. pharmacodyn., 298, p.301 (1989) и беспородных собаках массой 6'-8 кг. В таблице 1 приведены данные по тран-квилизирующей и нейролептической активности для дигидрохлоридов соединений I, II, III, диазепама, галоперидола и сульпирида. Установлено, что системное воздействие заявляемого соединения 1 вызывает в дозах 0,1-50 мг/кг массы тела характерные для транквилизаторов и нейролептиков эффекты: анксиолитический, антиагрессивный, гексеналопотеицирующий и антиапоморфиновый. Анксиолитическая активность соединений 1-І II в двух моделях тревоги близка, однако активность соединения 1 в 3 раза выше, чем II и 11І. Только анксиолитические дозы 1 совпадают с аналогичными дозами диазепама (при внутрибрюшинном введении). Напротив, гексеналопотенцирующая активность соединения 1 существенно меньше активности диазепама. Как антагонист апоморфина в тесте "лазания", только соединение 1 сравнимо с галоперидолом. В таблице 2 приводятся данные по седативной, миорелаксирующей активности и токсичности для дигидрохлоридов соединений 1-111 и диазепама. Из таблицы 2 следует, что седативная, миорелаксирующая активность и токсичность соединения 1 существенно меньше активности и токсичности диазепама. В таблице 3 приводятся данные по противорвотной активности дигидрохлоридов соединений I, III, галоперидола, трифтазина, метоклопрамида у голубей. Из таблицы 3 видно,что противорвотная активность соединения 1 значительно превышает этот показатель для други х соединений. В опытах на собаках соединение 111 в диапазоне доз от 0.003 до 0,25 мг/кг предупреждает вызываемую апоморфином и цисплатиной рвоту; ЕД50 соответственно 0,02±0,006 и 0.013± 0,005 мг/кг массы тела. Пример 1. Смесь 4,07 г (0,0225 моль) DL-камфоримида, 6,71 г (0,0225 моль) 8-(2-пиридил)-8-аза-5азониаспиро[4.5]деканбромида и 3,73 г (0,027 моль) карбоната калия кипятят в 80 мл абсолютного диметилформамида в течение 24 часов, затем полученную смесь охлаждают, фильтруют и отгоняют диметилформамид при пониженном давлении. Остаток растворяют а 100 мл 5% НСl, полученный раствор дважды экстрагируют эфиром (по 50 мл) для очистки от примесей, не имеющих основного характера, и насыщают содой. Выделившееся основание экстрагируют этилацетатом, экстракт суша т карбонатом калия и очищают пропусканием через колонку с нейтральной окисью алюминия высотой 5 см (элюентэтилацетат). После отгонки растворителя получают свободное основание в виде масла, которое затем кристаллизуется, т. пл. 9697°С. Для перевода в дигидрохлорид его растворяют в 50 мл абсолютного эфира и пропускают газообразный НСl до насыщения. Выпавший дигидрохлорид отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и перёкристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход чистого продукта, представляющего собой белый кристаллический порошок, составляет 9,02 г (5%). •Т.пл. 189-190°С. Найдено, %: С 58,5; Н 7,7; N 12,0; Сl15,1. C23H36N4CI 2O 2. Вычислено, %: С 58,6; Н 7,7; N 11.9; СІ 15,0, Спектр ИК: 3470, 2960, 2930, 1725, 1670, 1635, 1610. 1540. 1435, 1355,1280,1180. Пример 2. Смесь 1,81 г (0,01 моль) DL-камфоримида, 2.98 г (0.01 моль) 8-(2-пиридил)-8-аза-5азониаспиро[4.5]деканбромида и 1,66, г (0,012 моль) карбоната калия кипятят в течение 24 часов в 150 мл безводного н-бутанола. Реакционную смесь обрабатывают согласно примеру 1. Выход продукта 3,06 г (65%). Пример 3. Реакцию ведут как в примере 2, но в качестве растворителя берут 40 мл сухого диметилацетамида и кипятят 20 часов. Выход продукта 3,77 г (80%). Пример 4. Реакцию ведут как в примере 2, но в качестве растворителя берут 40 мл сухого Nметилпирролидона и кипятят 15 часов. Выход продукта 3,4 г (72%). Из вышесказанного следует, что заявленное соединение I обладает выраженной транквилизирующей, нейролептической и противорвотной активностью при низкой токсичности.