Спосіб одержання цис, ендо-2-азабіцикло-/3,3,0/октан-3-карбонових кислот або їх кислотноадітивних солей

Изобретение касается замещенных цис,эндо-2-аэабицикло-(3,3,0)-октан3-карбоновых кислот, в частности соединений общей формулы СООН где R, - низший алкил, - (CHg)4NHg, указаны выше (за исключением И - Н) г CH a -C e H 4 ~n-0 - низший алкил, \ и соответствующего эфира цис,эндо-2СН 2 С 6 Н 4 ~п-ОН; Rfi - радикал - алкил, азабицикло[З,3,0]-октан-3-карбоновой бензил; Y - Н или ОН; Z - Н или Y + Z - кислоты в среде органического раствокислород; X - фенил, или их кислотнорителя в присутствии дициклогексиладдитивных солей, которые обладают карбрдиимида с последующим гидрироваспособностью снижать кровяное давлением полученного продукта и обработние. Цель изобретения - создание нокой либо кислотой, либо основанием. вых замещенных кислот с фармакологиВыделение целевого продукта ведут ческими свойствами. Получение либо в свободном виде, либо в виде этих кислот ведут из кислоты кислотно-аддитивной соли. Новые кисZYXC-CH fi -CH(C00R 2 )NH-CHR r NH-C(Q)0H, поты снижают кровяное давление лучше где значения для Z, X, Y, R,H R e известных аналогов. § С 00 > 1 1327787 Изобретение относитгя к получению 1,27 ( t , 2 H ) , 4 , 1 7 ( g , З Н ) , 5 , 1 3 ( S , новых производных цис,эндо-2-азаби2Н), 7 , 1 8 ( S , 5 H ) , 7 , 3 2 ( S , 5H)CDCH}. цикло-(3,3,0)-октан-3-карбоновых кисР а с с ч и т а н о , %: С 7 1 , 1 ; Н 7 , 5 6 ; лот общей формулы ,, N 5 , 5 3 . C3oH3uNflOr Найдено, %: С 70,8;Н 7,8; N 5 Э 7. б) 2-[ы-(1-5-карбэтокси-3-фенилпропил)-S-аланил] -цис„эндо-2-азабиCO z Ri H0OC 10 цикло-(3,3,0)-октан-3-5~карбоновая кислота. где R, - низший алкил, -(СН 2 ). 8,0 г Ь,Ь9Ь-бензилового эфира ра•ОНилиСНД 7 •О-низший •~CH' створяют в 100 мл этанола и при добавалкил лении 0,5 г IOZ-ного палладия на акR 2 - H, С кислоты. 6 ч при комнатной температуре и при Соединение из хлорангидрида бензинормальном давлении. После этого катализатор отфильтровывают, этанольный лового эфира цис,эндо-2~азабициклораствор перемешивают с 1,4 г твердого (3,3,0)-октан-3-3-карбоновой кислоты 50 гидрокарбоната натрия. Раствор переи N-(i-S-карбэтокси-З-оксо-З-фенилмешивают и остаток растворяется в пропил)-S-аланина, как в примере 5, воде. Водную фазу экатрагируют этилполучают аналогично примеру 1а. П р и м е р 7. 2-[N-(1-S-Kap63TOKацетатом и метиленхлоридом си-3-оксо-3-фенил~пропил)~5-аланил]цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан- 55 Органическую фазу отделяют и водЗ-Б-карбоновой кислоты, ную фазу испаряют в вакууме досуха. 1 г бензилового эфира, как в приОстаток перемешивают с метанолкж.Посмере 6, растворяют в 30 мл этанола, ле испарения метанола остается масляи гидрируют со 100 г палладия на акнистый остаток, который при обработке 327787 диизопропиловым эфиром становится твердым. Выход N^-O-S-карбэтокси-З-фенилі пропил)- -5-лизин'а 2,0 г, ' Н-ПМР (D 2 0>: 1,0-1,4 (tr( ЗН), 1,0-2,5 (m, 9Н), 2,5-А,4 (ш, 9Н), 3,9-4,4 (q, 2H), 4,5-5,0 (m, 1Н), 7,1-7,6 (т, 5Н). Мол.вес. 336. 3,4 г N^-O-S-карбэтокси-З-фенилпропшт)-5-лизина растворяют в 30 мл метиленхлорида и охлаждают до 0°С. К этому раствору при охлаждении льдом добавляют 2,1 г триэтиламина и непосредственно после этого по каплям добавляют 1,9 г бензилового эфира хлормуравьнной кислоты, затем перемешивают в течение 1 ч при 0"С и доводят до комнатной температуры. Раствор хлористого метилена встряхивают последовательно с водой, раствором карбоната натрия и водой. После высушивания испаряют и маслянистый остаток хроматографируют через силикагель смесью метиленхлорид - метанол. Получают 2,0 г М^-(l-S-карбэтокси-3-фенил-пропил)-Ы£-бензилоксикарбонил-5-лизина. ' Н-ПМР (D 2 0); 1,0-1,4 (tr, ЗН), 1,0-2,5 (ш, 5 Н ) , 2,5-4,4 (m, 9H), 3,9-4,4 (g, 2Н), 4,5-5,0 (ш, 1Н), 5,1 (S, 2H), 7,1-7,5 (го, 1,0Н). в) Бензиловый эфир 2-[к^-(1-Бкарбэтокси-3~фенил-пропил)-Ы£-бензило^си-карбонил-Б-лизил]-цис,эндо2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3-Б-карбоновой кислоты. в1) 560 мг хлорангидрида бензилового эфира 2-азабицикло-(3,3,0)-ок~ тан-3-карбоновой кислоты, полученного по примеру, подвергают взаимодействию с 940 мг N^-O-S-карбэтокси3-фенил-пропил)-Ng-беноилоксикарбонил-Б-лизина, полученного по примеру 86. После обработки получают 1,5 г масла, которое представляет собой смесь двух диастереомерных соединений. Смесь диастереомеров разделяют с помощью хроматографирования через силикагель смесью циклогексан - этилацетат (2:1) в качестве элюирующей жидкости. Вначале элюируемый изомер представляет собой названное соединение. Получают 0,6 г масла. -октан-З-И-карбоновой кислоты. 1 Н-ПМР (CDC1 3 ): после замены Н (Dc D 1 0 ) : 1,0-2,6 (m, 20H), 2,6-4,4 (m, 8 Н ) , 4,5-5,0 (ш, 2Н), 5,1-5.3 (сдвоенное S, 4 H ) , 7,1-7,5 (m, 15H). г) Дихлорангидрид 2-[Л^-(1~5-карбэтокси-3-фенилпропил)-$'лизил] -цис, эндо-2-аэабицикло-(3,3,0)--октан~3-5карбоновой кислоты. 5(50 мг бензилового эфира 2 - [ N J ( 1 Б-карбэтокси-3-фенил-пропил)-К'-бензилоксикарбонил-5-лизил]-цис, эндо-2азабицикло-(3,3,0)-окта.н-3-3-карбоновой кислоты из примера 8 в\ растворяют в 20 мл этанола и при добавлении 0,1 г 10%-ного палладия на активированном угле при нормальном давлении дебензилируют при деструктивном гидролизе. По окончании поглощения водорода катализатор отфильтровывают,этанольный раствор смешивают с этанольным раствором хлористого водорода до рН 1, после чего этанол испаряют в вакууме. Остаток смешивают с диизопропиловьм эфиром, при этом продукт твердеет. Получают 200 мг. Н-ПМР бетаина, после замены Н (DcD 2 0, С С 1 3 ) : 1,0-2,5 (т, 2 0 Ю , , 2,6-4,4 (т, 8 Н ) , 4,4-5,1 (т, 2Н), зь 7,2 (S, 5H). П р и м е р 9. Дихлорангидрид 2[N -(i-S-карбэтокси-З-фенил-пропил)S-лизил]-цис,эндо-2-азабицикло-(3,3, 0)-октан-3-R-K арбоновой кислоты. 40 0,3 мг соответствующего бензилового эфира из примера Ьв2 подвергают взаимодействию аналогично примеру 8г и перерабатывают. Получают 110 мг карбоновой кислоты в виде дихлоран- • 45 гидрида. ' Н-ПМР бетаина (CDC1 3 ) , после замены Н (DcD 2 0): 1,0-2,6 (m,20H), 2,64,4 (ш, 8Н), 4,1-5,1 (га, 2Н), 7,2 (S, 5Н). 50 П р и м е р 10, Хлорангидрид 2[Nj-(1-S-карбокси-З-фенил-пропил)лизил]-цис,эндо-2-азабицикло(3,3,0)октан-З-Б-карбоновой кислоты. 0,5 г дихлорангидрида N-(i-S-карбэтокси-3-фенил-пропил)-Б-лизил-цис. эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3-Sкарбоновой кислоты, как в примере 8г, суспендируют в 20 мл диметоксиэТа 9 1327787 на. Добавляют водный 4%-ный раствор КОН и устанавливают рН 9-Ю. Пер'емешивают в течение получаса. После этого подкисляют соляной кислотой до рН 4, испаряют в вакууме досуха, остаток переносят в этилацетат и фильтруют. Раствор этилацетата испаряют, остаток растирают с дииЗопропиловым эфиром, при этом он становится твер10 дым. Выход 0,35 г. 1 Н-ПМР (D a 0): 1,2-2,5 (m, 17H), 2,5-4,5 Cm, 6H), 4,5-5,0 (m, 2H) , 7,2 (S, 5H). П р и м е р 11. Хлорангидрид 215 LN^-(1-S-кар бок си-3-фенил-пропил С Б ЛИЗИЛ] "-цис, эндо-2-азабицикло-(3,3,0)о*ктан-2-К-карбоновой кислоты. 500 мг дихлорангидрида N^-(1-Sкарбэтокси-3-фенил-пропил)-5-лизил20 цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан~ З-К-карбоновой кислоты, как в примере 9, омыляют аналогично примеру 10 и обрабатывают. Выход 0,32 г. 25 * Н-ПМР (D 2 0): 1,2-2,5 Cm, 17H), 2,5-4,5 Cm, 6H), 4,5-5,0 Cm, 2H), 7,2 (S, 5H). П р и м е р 12. 2-[N-(i-S-K3p6этокси-3-фенилпропил)-0-этил-5-тиро~ зил!-цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)ЗО октан-З-Б-карбоновая кислота. а) N-(1-R,S-карбэтокси-З-фенилпропил)-0-этил-5-тирозинбензиловый эфир. Аналогично примеру 4 24 г эти35 лового эфира бензил-акриловой кислоты подвергают взаимодействию с 30 г О-этил-Э-тирозинбензилового эфира в 100 мл этанола в присутствии 0,5 мл триэтиламина и получают пос40 ле концентрирования раствора и дигерирования остатка этиловым эфиром петролейным эфиром (1;1) и высушивания в вакууме 42 г R,S,S-соединения. б) N-(R,S-карбэтокси-З-фенилпро45 пил)-0-этил-Б-тирозин. 40 г указанного соединения в 300 мл уксусной кислоты гидрируют 4 г Pd/C (10%) при 100 бар (100 !0 f Н/м'2) и і при комнатной температуре. Выход пос50 ле хроматографирования на силикагеля растворителем этилацетат - циклогексан (1:3) и высушивания остатка после выпаривания получают 25 г по данным хроматографии в тонком слое примерно 55 идентичного указанному в заголовке соединению. Т.пл. 205-213 С. Вычислено, %: С 69,15; Н 7,31; N 3,50. 10 C « H 3 e N O f (399,5). Найдено, %: С 69,5; Н 7,4; N 3,3. в) 2-[ы-(1-3-карбэтокси-3-фенил~ пропил)-О-этил-Э-тирозил]-цис-эндо2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3-5-карбоновая кислота. 5 г бензилового эфира цис,эндо2-аз абицикло-С3,3,0)-октан-З-З-карбоновой кислоты, полученного из гидрохлорида бензилового эфира цис,эндо-2азабицикло-(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты примера 1а в результате встряхивания щелочного раствора с диэтиловым эфиром, подвергают реакции с 2,7 г гидроксибензотриазола, 8 г N-Ci-R-S-карбэтокси-З-фенилпропил)О-зтил-Б-тирозина и 4,4 дициклогексилкарбодиимида в 90 мл диметилформамида. Через 3 ч перемешивания при комнатной температуре выпавшую дициклогексилмочевину отсасывают, испаряют, остаток растворяют в 400 мл этилацетата и встряхивают 3 раза с 5£-ным раствором NaHCO 3 , взятым порциями по 200 мл. Органические фазы испаряют и хроматографируют через колонку с силикагелем (0,5 кг) смесью этилаце?" тат - петролейный эфир в соотношении 2:1. Первый элюированный изомер представляет собой S,5,5-соединение, более поздний элюат после испарения дает соединение 3,5,К-соединение. Таким образом, получают 2,9 г маслообразного бензилового эфира в качестве промежуточного продукта. 1Н масс-спектры согласуются с предлагаемой структурой соединения. Бензиловый эфир каталитически гидрируют в 50 мл этанола при нормальном давлении на Pd(C). После отфильтровывания катализатора и отгонки растворителя остается твердый остаток, который извлекают смесью диэтиловый эфир - петролейный эфир и высушивают. Выход 2 , 2 г . 1 Н-ПМР (CDClj): 1,2-3,0 (m, 1,5Н),' 1,27 (t, 3H), 1,4 (t, ЗН), 3,0-4,3 (m, 4 H ) , 3,8-4,2 (m, 4H), 6,5-7,1 (2d, 4H), 7,3 CS, 5 H ) . П р и м е р 13. 2-[N-(1-S-Kap6этокси-3-фенилпропил)-0-метил-5тирозил']-цис,эндо-2-азабицикло'(3,3, 0)-октан-3-Б-карбоновойкислоты. По примеру 12, применяя бензиловый эфир О-метил-Б-тирозина. получают -і указанное в заголовке соединение 12 1327787 -CH 2 -CH z -CH(C00C 1 H f )-NH-CH(CH J )-C0)]Эффективность соединений общей пролин 709. формулы 1 - подтверждают следующие фармакологические данные • Таким образом, предлагаемые соедиВнутривенное введение наркотизинения более активны, чем известные рованным крысам, 50%-ное торможение соединения. прессор-реакции, вызванной 310 нг ангиотензина 1 через 30 мин после Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я введения при дозе ED 5 o (мг/кг): Способ получения производных цис, 1 0 х Y г 50 эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3If 8,3 CJW н карбоновых кислот общей формулы сн, 11 Y 2,7 снэ н н Интрадуоденальное введение наркотизированным крысам (мг/кг): X С 1-J сбн? X . СЛ с6н5 Y Z н н н н Y г R, 0 0 0 сн, сн3 н P-Cl-C, н н p-ci-q 0 сн. сн 3 сн 3 он н 0 C £ f н сн с н і сн. СО2И9 Н^ где R( - низший алкил, 50 H х-с-сн2-сн-та-сн-с(ь*і X Re 600 и К н с7н7 20 350 з с 0 t5 R 2 - Н, С 4 _ 4 -алкил или бензил; Y - Н или ОН; Z - Н или Y и Z - вместе образуют 25 кислород;X - фенил, или их кислотно-аддитивных солей,о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, соединение общей формулы 280 Е 720 250 С2Ну 380 с г н 5. н 30 алкил Y 55 780 где X, Y, Z, R и R имеют указанные При оральном введении взрослым 35 значения, за искрысам при дозировке 1 М Г / К Г , например, в случае соединения общей форключением R 2 - Н, мулы с X - фенил, Y и Z соответстподвергают взаимодействию с соединенивенно Н, R ( ~ CHj и R z - этил прояем общей формулы вилось более чем 90%-ное торможение прессор-реакции, вызванной ангиотен- 40 | HW 1J1tT зином 1, введенным внутривенно, проді или лившейся более 6 ч. н ' и н Индуцированное повышение кровяного где W - группа, этерифицирующая кардавления у наркотизированных крыс* 45 боксигруппу, в среде органического может тормозиться в зависимости от растворителя в присутствии дициклодозы Angiotensin-1 ингибиторами конгексилкарбодиимида с последующим вертинг-энзима. гидрированием полученного соединения или обработкой кислотой или основаПосле иктрадуоденального введения 50 нием и выделением целевого продукта определено ED y o (мкг/кг id): в свободном виде или в виде кислотN-(HS-CH(CH3)*CO-)-nponHH - торговый но-аддитивных солей. продукт каптоприл 439; N-[(С е Ну) ВНИИПИ Заказ 3398/58 Тираж 371 Подписное Проиэв-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4