Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-о-(4′-метоксипіримідиніл-2′)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями

Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметилО-(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи: подвійних зв'язків гетероциклічного ядра, груп С=О у складі ефірних фрагментів , етиленового зв'язку та при електронегативному впливі на молекулу з боку атомів фтор у. Структурні аналоги сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-О-(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен в літературі не описано, але різноманітні синтези нових похідних піримідину дозволили отримати оригінальні фізіологічно активні речовини, як свідчать літературні джерела. Триметоприм - відомий бактерицидний засіб, який синтезовано на основі молекули піримідину [1,2 ]: NH2 N OCH3 CH2 H2N N OCH3 OCH3 5-(3,4,5-триметоксибензил)піримідину-2,4-діамін (триметоприм) Хлоридин - протималярійний засіб за хімічною будовою є, також, похідним піримідину [1]: Cl NH2 N H2N N C2H5 2,4-діаміно-5-пара-хл орфеніл-6-етилпіримідин (хлоридин) Авторами роботи [3] знайдено, що продукти взаємодії заміщених хлорпіримідинів з натрієвими солями оксимів аліфатичних або аліциклічних кетонів - О-піримідиніл-кетоксими мають антивірусну активність, а саме проти вірусу грипу та вірусу венесуельського енцефаломієліту у тварин: CH3 N N R-C=N-O CH3 R1 R=CH3,-(CH2)4-;R1=C2H5,C3H7,C4H9,izo-C4H9,C6H13 З моменту відкриття противірусного препарату Ацикловір (ACV), який особливо ефективний у відношенні вірусів герпесу [1, 4], велика кількість структурних аналогів молекули була синтезована на основі нових похідних піримідину, які використовувалися у якості реагентів для отримання кінцевого продукту реакції, наприклад, 2аміно-4-бензиламіно-6-хлорпіримідин та 2-аміно-4-бензиламіно-5-(пара-хлорфенілазо)-6-хлорпіримідин [5]: Cl N N H2N NH CH2Ph 2-аміно-4-бензиламіно-6-хлорпіримідин Cl N=N N H2N N NH Cl CH2Ph 2-аміно-4-бензиламіно-5-(пара-хлорфенілазо)-6-хлорпіримідин Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів до складу аліфатичних або циклічних (насичених та ненасичених) молекул призводить до підвищення розчинності цих сполук в ліпідах та робить лікарські засоби, які створені на основі даних сполук, ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [6, 7]. Авторами роботи [8] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи – СF2СНВrСІ до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [9] описано метод синтезу 1,1-диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Раніше, як описано в роботі [10], автором була синтезована оригінальна сполука – біс - адукт 1,1’-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умова х міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинн у активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-О-(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між піримідинами (або урацилами) та іншими фторвмісними реагентами, наприклад, з новим хімічно активним реагентом 1,1діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетиленом. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-О-(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору, подвійний зв’язок, дві складноефірні групи, гетероциклічне ядро, тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних складних за будовою біологічно активних молекул. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-О(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією нуклеофільного заміщення між 2-гідрокси-4-метоксипіримідином, що виконує роль нуклеофільного реагенту, та 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетиленом, в молекулі якого атом хлору активовано двома діетилкарбокси - групами, в системі безводних розчинників (бензол - диметилформамід). 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетилен синтезовано реакцією ацилювання діетилового ефіру малонової кислоти трифтороцтовою кислоти в присутності метилату натрію (продукт А) з послідуючою обробкою продукту І стадії реакції п'ятихлористим фосфором в дихлоретані з нагріванням реакційної суміші (продукт В, II стадія реакції) (схема 1): Схема 1. надл.CF3 COOH,CH3 ONa C F -C=C(COOC H ) CH2 (COOC2 H5 )2 3 2 5 2 -CH3 OH,-H2O ONa (продукт А,І ст адія реакції) PCl5 -NaCl,-POCl 3 CF 3-C=C(COOC2H5 )2 Pyrimidin,benzol-DMFA,to Cl -H Cl 1,1-діетил карбокси-2-хл ор-2-трифторметилетилен (продукт В, ІІ ст ад ія реакції) OCH3 N H5C2OOC H5C2OOC C=C -O N CF3 2-трифторметил-O-(4'-метоксипіримідиніл -2')-етилен (продукт С, ІІІ стад ія реакції) В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи -CF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см-1, для груп –ОСН3 та -ОС2Н5 в області 1050-1150см -1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см -1, а - С=О в області 1735см -1. Положення смуг gC- C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см -1 gC-H в області 3010-3080см -1, а також сигнали в характерній області dCH при 600-800см -1. В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 2.162м.д., який відповідає шести протонам двох груп -СН3 складноефірних фрагментів молекули, мультиплету при 3.6003.635м.д. чотирьох протонів в фрагментах -ОСН2 складноефірних гр уп молекули, синглету три 3.790м.д. трьох протонів групи -ОСН3, синглетів при 4.729м.д. та 5.890м.д. протонів при -С(5)Н та -С(6)Н відповідно. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу сполуки 2-трифторметил-0-(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен. Приготування розчину №1 (І С тадія реакції). 6.13г натрію металевого (0,268 моль) розчиняють в 250мл метанолу безводного, додають краплями через ділильну лійку 43.0г діетилового ефіру малонової кислоти (40мл, 0.268 моль) та 62.0г трифтороцтової кислоти (40мл, 0.543 моль) при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні. Кип'я тять суміш протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - скловидну масу білого кольору заливають діетиловим ефіром. Осад білого кольору (продукт А), що випадає фільтрують та використовують на наступній стадії реакції. Приготування розчину №2 (II С тадія реакції). 8.0г (0,0287 моль) продукту А розчиняють в 55мл сухого ди хлоретану при кімнатній температурі додають 6г (0,0287 моль) п'ятихлористого фосфор у. Реакційна суміш гріється та набуває молочного забарвлення. Гарячий розчин перемішують з кип'ятінням 5 годин, охолоджують, осад, що утворився відфільтровують та промивають дихлоретаном, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - масло, яке очищують перегонкою у вакуумі (продукт В). Практичний вихід 6.31г (80%). Т. кип. 56-59°С (25мм рт.ст.), n25D 1,3010. Приготування розчину №3 (ІII Стадія реакції). 0.45г (0.00356 моль) 2-гідрокси-4-метоксипіримідину розчиненого в суміші 30мл диметилформаміду безводного та 10мл бензолу безводного додають краплями до 1г (0.00356 моль) продукту В при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні до 60-70°С. Кип'ятять суміш протягом 15 годин, фільтрують гарячий розчин, випарюють. Залишок - білий кристалічний осад (продукт С). Практичний вихід 0.56г (42.4%). Т. пл. 204-206°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Сп ек тр П МР син тезо ва но ї сполуки з апи сува ли на при ла да х "Bru ke r WP-20 CP (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60 " (виробник "Varian ", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6, (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектро фо томе трі UR-20 (виробник "Cha rles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1тег"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ -, П МР - спектри кінцевого продукту іденти фікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ -, ПМР - спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - білий кристалічний осад. Дані елементного аналіз у на С , Н , F син тезованої сполуки відпові дають обчисленим значенням. В ІЧ - спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків -CF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см-1, -ОСН3 та -ОС2Н5 в області 1050-1150см-1. Частоти подвійни х зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см -1, а -С=О в області 1735см -1. Положення смуг gC- C гетероциклу ідентифіковано в області 1300-1600см-1 gC-H області 3010-3080см -1, а також сигнали в характерній області dCH при 600-800см -1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі протонів двох гр уп –СН3 складноефірних фрагментів молекули у вигляді триплету при 2.162м.д., чотирьох протонів в фрагментах –ОСН2 складноефірних груп молекули у вигляді мультиплету при 3.600-3.635м.д., трьох протонів групи –ОСН3 у вигляді синглету при 3.790м.д., протонів при -С(5)Н та -С(6)Н у вигляді синглетів при 4.729м.д. та 5.890м.д. відповідно. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Знайдено, у% С Н F 46,08;4,56; 16,01 Брутто-формула C14H15O6N2F3 ІЧ-спектр (КВг), Обчислено, у% , Спектр ПМР (ДМСО-D6 см-1 g C-Hal, Alk, СНF ТМС), д, м.д.(.J, Гц) Heterocycl., С=О, С=С. 46,16; 4,15 ; 15,64 4 00 ,41 5 ,470 , 560 (CF3),600-800 (Heterocycl.), 905, 995, 1180, 1230, 1295 (CF3),10501 150 (ОСН 3 ). (ОС2Н5), 1300-1600 (Heterocycl.),1315, 1600 (С=С), 1735 (С=О), 3010-3080 (Heterocycl.). 2.162 (6Н, т., J3H,H 7.2Гц. 2СН3), 3.6003.635 (4Н ,м., J3H,H 7.2Гц, J2H,H 3.6Гц, 2OCH 2), 3.790 (3Н, с, ОСНз), 4.729 (1Н, с, С(5)Н (Heterocycl.)), 5.890(1Н, с, С(6)Н (Heterocycl.)). Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-О-(4'метоксипіримідиніл-2')-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. На фігурі зображено ПМР-спектр сполуки. Література: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. -15-е изд.-М.: ООО «Издательство Новая Волна» -2006. С.833, 875, 900. 2. Фармацевти чна хімія.// За за гальною ред. П .О.Без углого. -Вінниця: Но ва кни га, 2 0 0 6 . -С .35 4 -3 55 . 3. Данагулян Г.Г., Баласанян Н.Г., Залинян М.Г., Топчян А.В., Терентьєв П.Б.// ХГС -1 9 9 7 . -№7 . -С .9 50 956. 4. Elion G.D., Furman P.A., Fyfe J.A., P.De Miranda, Beauchamp L., Schaeffer Н.//J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1977. -74. -P.5716. 5. Marcos L. Sznaidman, L.M. Beauchamp //J' Heterocyclic. Chem. -1996. -33. -P.1605-1610. 6. Ягупольский Л.М.// Арома тиче ские и ге теро цикли ческие сое динения с фтор содержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. -С.90-105. 7. Соединения фтора. Синтез и применение.// Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. -Гл.5. -С.183-265. 8. Герус И.И., Колыче ва М.Т., Я гупольский Ю.Л., Кухарь В.П.// ЖОрХ. - 1989. -Т.25, Вы п .9 . -С .2 02 0-20 21 . 9. Крохтяк В.П., Ильченко А.Я.// ЖОрХ.-1980. -Т.16, Вып.8. -С.1694-1698. 10. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1, 1’-(2"-бром-2"хлоре теніл)-біс-(5 -фтор урацил). Деклараційний патент на корисн у модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5 . С .6893.