Модифікований спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5′-бромуридил-1′)-етилен

Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил2-(5'-бромуридил-1’-)-етилен (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи: подвійних зв'язків гетероциклічного ядра, груп С=О у складі ефірних фрагментів, етиленового зв'язку та при електронегативному впливі на молекулу з боку атомів фтору і брому. Структурні аналоги сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-бромуридил-1'-)-етилен в літературі не описано, але різноманітні синтези нових похідних урацилу дозволили отримати оригінальні фізіологічно активні речовини, як свідчать літературні джерела. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафур у, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки ван – дер - ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5-фтор урацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5 (6)-заміщеного та/або незаміщеного урацилу та його похідних, інших галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно - активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. Авторами роботи [3] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи CF2CHBrCl до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [4] описано метод синтезу 1,1-диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності мети лату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Раніше, як описано в роботі [5], автором була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1’-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Даний модифікований метод синтезу перенесено нами на молекулу 5-бромурацилу з метою отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-бромуридил-1'-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями. Сполу ка 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-бромуридил-1'-)-етилен синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також дослідження можливості проходження хімічних реакцій між урацилами та фторвмісними реагентами, наприклад, з новим хімічно активним реагентом 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2трифторметилетиленом. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-бромуридил-1’-)-етилен поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору, брому, подвійний зв'язок, дві складноефірні групи, гетероциклічне ядро, тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних складних за будовою біологічно активних молекул. В основу корисної моделі поставлено задачу розробити спосіб отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2трифторметил-2-(5'-бромуридил-1'-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією нуклеофільного заміщення між 5-бромурацилом, що виконує роль нуклеофільного реагенту, та 1,1діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетиленом, в молекулі якого атом хлору активовано двома діетилкарбоксигрупами, в диметилсульфоксиді безводному в присутності карбонату калію та каталітичної кількості ефірату бору. 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилєтилен синтезовано реакцією ацилювання діетилового ефіру малонової кислоти трифтороцтовою кислоти в присутності метилату натрію (продукт А) з послідуючою обробкою продукту І стадії реакції п’ятихлористим фосфором в дихлоретані з нагріванням реакційної суміші (продукт В,II стадія реакції) (схема 1): Схема 1 надл.CF3 COOH,CH3 ONa CF -C=C(COOC H ) 3 2 5 2 CH2 (COOC 2H5 )2 -CH3 OH,-H 2O ONa (продукт А,І стадія реакції) PCl5 -NaCl,-POCl3 CF3 -C=C(COOC 2 H5 )2 5-Br-uracile,DMCO,K2 CO 3,Boron esterate Cl 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетилен (продукт В, ІІ стадія реакції) O Br HN O N C=C(COOC2H5)2 F3C 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-бромуридил-1'-)-етилен (продукт С, ІІІ стадія реакції) В ІЧ - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи -CF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см -1, для груп –ОСН3 та - ОС2Н5 в області 1050-1150см -1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см-1, - С=О в області 1710, 1715, 1735см -1 Деформаційні g коливання C-N дають не характеристичні смуги слабкої інтенсивності в області 1230-1280см -1. Положення смуг gC - C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см -1 gC -N в області 3010-3080см -1, а також сигнали в характерній області d CH при 600-800см-1. В ПМР - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у ви гляді триплету при 2.54м.д., який відповідає шести протонам двох груп –СН3 складноефірних фрагментів молекули, мультиплету при 4.0-4.36м.д. чотирьох протонів в фрагментах –ОСН2 складноефірних груп молекули, синглету при 7.76м.д. та 11.04м.д. протонів при –С(6)Н та -N(3)Н відповідно. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'--бромуридил-1'-)-етилен Приготування розчину №1 (І Стадія реакції). 6.13г натрію металевого (0,268 моль) розчиняють в 250мл метанолу безводного, додають краплями через ділильну лійку 43.0г діетилового ефіру малонової кислоти (40мл, 0.268 моль) та 62.0г трифтороцтової кислоти (40мл, 0.543 моль) при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні. Кип'ятять суміш протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - скловидну масу білого кольору заливають діетиловим ефіром. Осад білого кольору (продукт А), що випадає фільтрують та використовують на наступній стадії реакції. Приготування розчину №2(ІІ Стадія реакції). 8.0г (0,0287 моль) продукту А розчиняють в 55мл сухого ди хлоретану при кімнатній температурі додають 6г (0,0287 моль) п'ятихлористого фосфору. Реакційна суміш гріється та набуває молочного забарвлення. Гарячий розчин перемішують з кип'ятінням 5 годин, охолоджують, осад, що утворився відфільтровують та промивають дихлоретаном, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - масло, яке очищують перегонкою у вакуумі (продукт В). Практичний вихід 6.31г (80%). Т. кип. 56-59°С (25 мм рт. ст.), n 25D 1,3010. Приготування розчину №3( III Стадія реакції). До суміші 1.04г (0.005 моль) 5-бромурацилу розчиненого в 50мл ДМСО безводного та 0.75г (0.005 моль) карбонату калію та каталітичної кількості ефірату бору додають по краплям 1.5г (0.005 моль) продукту В у 15мл ефіру ДМСО при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні до 60-70°С Кип'ятять суміш протягом 45 хвилин (реакційна суміш темно-коричневого забарвлення), фільтрують гарячий розчин та відділяють осад, охолоджують суміш, підкислюють соляною кислотою розведеною до рН 3-4. Осад сірого забарвлення відфільтровують, сушать у вакуумі, промивають ефіром, суша ть на повітрі. Залишок -мілкокристалічний осад світло-сірого забарвлення (продукт С). Практичний вихід 0.86г (36.7%). Т. пл. 255-260°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (вн утрішній стандарт ТМС). ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1mеr"з УФ - детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ -, ПМР - спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ -, ПМР - спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - мілкокристалічний осад світло-сірого забарвлення. Дані елементного аналізу на С, Н, Br, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. ВІЧ - спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано смуги поглинання, які характерні для групи -CF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см -1, для груп – ОСН3 та - ОС 2Н5 в області 1050-1150см -1. Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600см -1, -С=О в області 1710, 1715, 1735см -1.Деформаційні коливання gC -N дають не характеристичні смуги слабкої інтенсивності в області 1230-1280см -1. Положення смуг gC - C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см-1 gC -N в області 3010-3080см-1, а також сигнали в характерній області d CH при 600-800cм -1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в П МР - спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі протонів двох гр уп –СН3 складноефірних фрагментів молекули у вигляді триплету при 2.54м.д., чотирьох протонів в фрагментах -ОСН2 складноефірних груп молекули у вигляді мультиплету при 4.04.36м.д., протонів при -С(6)Н та –N(3)Н у вигляді синглетів при 7.76м.д. та 11.04м.д. відповідно. Фізико - хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в Таблиці 1. Таблиця 1 Фізико - хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у% С Н N Вr Бруттоформула 37.23;2,48;6,7;18.8 Cl3Hl2O6N2BrF3 Обчислено, у% , С Н N Вr 36,4; 2,8; 6,5; 18,64 ІЧ-спектр (КВr), см-1 g C-Hal, Alk, Heterocycl., C =O,C =O. Спектр ПМР (ДМС О-D6, TMC), ¶ , м.д.(.J, Гц) 4 00 , 415, 470 , 560 (CF3), 600-800 2.54 (6Н,т., J3M.H 7.2Гц, (Heterocycl.), 905, 995,1180,1230, 2СН3), 4.0-4.36 1295 (CF3), 1050-1 150 (ОСНз ), (4H,м.,J3НН 7.2Гц, J2НН (ОС2Н5), 1300-1600 (Heterocycl.), 3.6Гц, 2ОСН2), 7.76 (1Н, 1230-1280(C-N), 1315,1600(C =O), с, С(6)Н (Heterocycl.)), 1710,1715, 1 7 35 (C =O), 3010-3080 11.04 (lH,c.,N (3)H (Heterocycl.). (Heterocycl.)). Завданням корисної моделі є розробка модифікованого способу отримання нової оригінальної сполуки 1,1діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-бромуридил-1’-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико - хімічних та біологічних властивостей. На фігурі зображений ПМР-спектр сполуки. Література 1. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсо - держащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. - С.90-105. 2. Соединения фтора. Синтез и применение.// Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл.5. - С.183-265. 3. Герус И.И., Колычева М.Т., Я гупольский Ю.Л., Кухарь В.П.// ЖОр Х.-1989. - 1.25, Вып.9. - С.2020-2021. 4. Крохтяк В.П., Ильченко А.Я.// ЖОрХ. - 1980. - Т.16, Вып.8. - С.1694 - 1698. 5. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1, 1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61КЗЗ/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893.