Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(бензімідазоліл-1′)-етилен

Спосіб отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси2-трифторметил-2-(бензімідазоліл-1')-етилен з 3 25202 Раніше, як описано в роботі [10], автором була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1'(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Даний модифікований метод синтезу перенесено нами на молекулу бензімідазолу з метою отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2трифторметил-2-(бензімідазоліл-1'-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил2-(бензімідазоліл-1')-етилен синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізикохімічних та біологічних властивостей, а також дослідження можливості проходження хімічних реакцій між бензімідазолом та фторвмісними реагентами, наприклад, з новим хімічно активним реагентом 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2трифторметилетиленом. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил2-(бензімідазоліл-1')-етилен поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору, подвійний зв'язок, дві складноефірні групи, ароматичне і гетероциклічне ядро, тому здатна виконувати роль фтор(галоген) вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних складних за будовою біологічно активних молекул. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2трифторметил-2-(бензімідазоліл-1')-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією нуклеофільного заміщення між бензімідазолом, що виконує роль нуклеофільного реагенту, та 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2трифторметилетиленом, в молекулі якого атом хлору активовано двома діетилкарбокси-групами, в системі безводних розчинників (ефір діетиловий - диметилформамід) в присутності триетиламіну безводного як галогенвіднімаючого агенту. 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2трифторметилетилен синтезовано реакцією ацилювання діетилового ефіру малонової кислоти трифтороцтовою кислоти в присутності метилату натрію (продукт А) з послідуючою обробкою продукту І стадії реакції п'ятихлористим фосфором в дихлоретані з нагріванням реакційної суміші (продукт В, II стадія реакції) (схема): Схема. CH2 (COOC2 H5)2 надл.CF3 COOH, CH3 ONa PCl5 CF3- C=C(COOC2H5 )2 -CH3OH, -H2O ONa -NaCl, -POCl 3 ( продук т А, І стадія реакції) CF3-C=C(COOC2H 5) 2 Cl Benziidazole, ester-DMFA, to,N(C2H5) 3 -N(C2H5) 3 x HCl 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетилен (продукт В, ІІ стадія реакції) 4 N N С=С(СOOC2H5)2 CF3 1,1-діетилкарбокси -2-трифторметил-2- (бензімідазоліл-1'-)-ети лен (продуктС, ІІІ стадія реакції) В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для групи CF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295см -1, для груп - ОС2Н5 в області 10501150см -1. Частоти подвійних зв'язків С=С знахо дяться в області 1315, 1600см -1, - С=О в області 1710,1715,1735см -1. Положення смуг gС-С гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см -1 gC-H в області 30103080см -1, а також сигнали в характерній області dСН при 600-800см -1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР - спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули бензімідазолу при 12.504м.д. (Фіг.1), а також наявність протонів ароматичного та гетероциклічного ядер при 7.301...8.963м.д. В ПМР - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 1.18м.д., який відповідає шести протонам двох груп -СН3 складноефірних фрагментів молекули, мультиплету при 3.7374.315м.д. чотирьох протонів в фрагментах -ОСН2 складноефірних гр уп молекули (Фіг.2). Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор) вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2(бензімідазоліл-1'-)-етилен Приготування розчину №1 (І Стадія реакції). 6.13г натрію металевого (0,268моль) розчиняють в 250мл метанолу безводного, додають краплями через ділильну лійку 43.0г діетилового ефіру малонової кислоти (40мл, 0.268моль) та 62.0г трифтороцтової кислоти (40мл, 0.543моль) при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні. Кип’ятять суміш протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - скловидну масу білого кольору заливають діетиловим ефіром. Осад білого кольору (продукт А), що випадає фільтрують та використовують на наступній стадії реакції. Приготування розчину №2 (II С тадія реакції). 8.0г (0,0287моль) продукту А розчиняють в 55мл сухого дихлоретану при кімнатній температурі додають 6г (0,0287моль) п'ятихлористого фосфору. Реакційна суміш гріється та набуває молочного забарвлення. Гарячий розчин перемішують з кип'ятінням 5 годин, охолоджують, осад, що утворився відфільтровують та промивають дихлоретаном, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - масло, яке очищують перегонкою у вакуумі (продукт В). Практичний вихід 6.31г (80%). Т. кип. 56-59оС (25мм рт.ст.), n25D 1.3010.5 5 25202 Приготування розчину №3 (IIІ Стадія реакції). До суміші 1.0г (0.0084моль) бензімідазолу розчиненого в 30мл диметилформаміду безводного та 0.85г (1.12мл, 0.0084моль) триетиламіну безводного додають по краплям 2.32г (0.0084моль) продукту B y 10мл ефіру діетилового безводного при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні до 60-70°С. Кип'ятять суміш протягом 6 годин (реакційна суміш темно-жовтого забарвлення), фільтрують гарячий розчин та відділяють осад N(C2H5)3хНСl, відганяють розчинники у вакуумі. Залишок - масло жовтого забарвлення заливають гексаном та кип'ятять, зливають гексан декантацією, заливають ацетоном, осад блідожовтого забарвлення випадає із ацетону (продукт С). Практичний вихід 1.35г (45%). Т. пл. 203206°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" [виробник "Bruker", Switzerland], "Varian Т-60" [виробник "Varian", USA] з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (вн утрішній стандарт ТМС). IЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 [виробник "Charles Ceise Hena", Germany]. ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr"з УФ-детектором [виробник "Perkin", Germany]. Хроматограму, IЧ-, ПМР 6 спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, IЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - мілкокристалічний осад блідо - жовтого забарвлення. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В IЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано смуги поглинання, які характерні для групи CF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295 смсм -1, для груп - ОС2Н5 в області 1050-1150см-1. Частоти подвійних зв'язків С С = знаходяться в області 1315, 1600см-1, -С =О в області 1710,1715, 1735см-1. Положення смуг gС-С гетероциклу спостерігається в області 1300-1600см -1 gC-H в області 30103080см -1, а також сигнали в характерній області dСН при 600-800см -1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі протонів двох груп –СН3 складноефірних фрагментів молекули у вигляді триплету при 1.18м.д., чотирьох протонів в фрагментах – ОСН2 складноефірних груп молекули у вигляді мультиплету при 3.737-4.315м.д., протонів ароматичного та гетероциклічного ядер при 7.301...8.963м.д. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у % С Н N 52,93; 4,36; 7,91 Брутто-формула С16Н15О 4N2F 3 Обчислено, У %, С Н N 53,9; 4,24; 7,86; Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 1,1діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(бензімідазоліл1’)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону ІЧ-спектр (КВr), см -1 g C-Hal, Alk, Heterocycl., С=О, С=С. 400, 415, 470, 560 (CF3), 600-800 (Heterocycl.), 905, 995,1180,1230, 1295 (CF3), 1050 -1150(ОС2Н5). 1300-1600 (Heterocycl.), 1315,1600 (С=С), 1710,1715, 1735 (С=О), 3010-3080 (Heterocycl.). Спектр ПМР (ДМCO-D6 ТМС), ¶, м. д.(J гц) 1.18 (6Н,т., J3H,H 7,0Гц, 2СН3), 3.7374.315 (4Н,м., J3H,H 7.0Гц, 2ОСН2), 7.301...7.766 (4Н, м., Ph), 8.963 (1Н, д.,-N=СН-). для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. Література 1. Bruce E. Маr., Winston Ho. //J. Med. Chem. 1995. - 38. - P.16-20. 7 25202 2. Aurelio Orjales, Ramon M. //J. Med. Chem. 1997. - 40. - P.586-593. 3. Печенина В.М., Мухина Н.А. //Хим. - фарм. журн. - 1971. - №10. - Т.5. - С.10-13. 4. Мнджоян А.Л., Тер-Захарян Ю.З. //Биологические свойства химических соединений. - Ереван: Изд. АН Арм.ССР, 1962. - Вып.1. - С.235246. 5. Барлоу Р. //Введение в химическую фармакологию. - М.: Изд. ин. лит., 1959. - С.107. 6. Соединения фтора. Синтез и применение. /Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл.5. С.183-265. 7. Ягупольский Л.М. //Ароматические и гетероциклические соединения с фторсо-держащими Комп’ютерна в ерстка В. Мацело 8 заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. С.90-105. 8. Герус И.И., Колычева М.Т., Ягупольский Ю.Л., Кухарь В.П. //ЖОр Х. - 1989. - Т.25, Вып.9. С.2020-2021. 9. Крохтяк В.П., Ильченко А.Я. //ЖОр Х. - 1980. - Т.16, Вып.8. - С.1694-1698. 10. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1’-(2"-бром2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601