Спосіб одержання 5н-дибенз[в,f]азепін-5-карбоксаміду

1. Способ получения 5Н-дибенз(Ь,т)азепин-5-карбоксамида с использованием иминостильбена, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что иминостильбен подвергают взаимодействию со щелочным цианатом в уксусной кислоте, в смесях уксусной кислоты - воды или уксусной кислоты - спирта. Изобретение относится к способу получения 5Н-дибенз(Ь,т)азепин-5-карбоксамида. Это вещество введено в терапию под свободным названием карбамазепин. Он обладает ценными физиологическими свойствами. Карбамазепин служит для лечения множества заболеваний центральной нервной системы. Наиболее близким является способ получения 5Н-дибенз(Ь,т)азепин-5-карбоксамида, выбранный в качестве прототипа, 2. Способ по п. ^ о т л и ч а ю щ и й с я тем, что смесь уксусной кислоты - воды содержит до 20 мае. % воды. 3. Способ по п. ^ о т л и ч а ю щ и й с я тем, что смесь уксусной кислоты - спирта содержит до 10 мае. % спирта. 4. Способ по пп. 1 и 3, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве спирта используют метанол или этанол. 5. Способ по пп. 1-4, о т л и ч а гощ и й с я тем, что щелочной цианат добавляют в реакционную смесь постепенно. 6. Способ по пп. 1-5, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что щелочной цианат добавляют в виде водного раствора. 7. Способ по пп. 1-6, о т л и ч а гащ и й с я тем, что в качестве щелочного цианата используют цианат натрия или цианат калия. путем взаимодействия иминостильбена с циановой кислотой в органическом растворителе или в смеси растворителей в присутствии кислого средства [5]. Кислое средство участвует в реакции только как катализатор и служит для повышения скорости превращения иминостильбена и циановой кислоты. Необходимую для превращения циановую кислоту вводят в реакционную смесь в газообразной форме или ее можно получать в результате кислотной обработки соли циановой кислоты. ho О 26344 Однако, так как циановая кислота вступает в нежелательные реакции с водой, спиртами и аминами, превращение необходимо осуществлять в значительной степени при апротонных условиях, т.е. в органическом растворителе, по возможности не содержащем воды, спирта и амина, и при исключении водяного пара. Эти условия затрудняют весь ход реакции и требуют дополнительных материальных и технических затрат. Задачей изобретения является усовершенствование способа получения 5Н-дибенз(Ь^)азепин-5-карбоксамида, в котором за счет использования предложенных компонентов - цианата щелочных металлов и уксусной кислоты - упрощается проведение хода реакции за счет отсутствия необходимости соблюдения апротонных условий. Это приводит к снижению материальных и технических затрат. Поставленная задача решается с помощью предложенного способа получения 5Н-дибенз(Ь,Т)азепин-5-карбоксамида, включающего взаимодействие иминостильбена с цианатсодержащим компонентом, в котором в качестве цианатсодержащего компонента используют цианат щелочных металлов и взаимодействие осуществляют в уксусной кислоте или смеси уксусной кислоты и воды, или смеси уксусной кислоты и спирта. При этом, согласно изобретению, можно использовать смесь уксусной кислоты и воды, содержащей до 20 мас.% воды. Можно также использовать смесь уксусной кислоты и спирта, содержащей до 10 мас.% спирта. Преимущественно в этой реакции в качестве спирта применяют метанол или этанол. Предпочтительный вариант осуществления способа по изобретению заключается в том, что цианат щелочных металлов постепенно добавляют в реакционную смесь. При этом при температуре от 20 до 100°С, преимущественно при 60°С, к перемешанной суспензии иминостильбена и уксусной кислоты или смеси уксусной кислоты и воды или спирта постепенно добавляют цианат щелочного металла, причем избыток цианата составляет около 50 молярных процентов относительно иминостильбена. Постепенную добавку цианата щелочного металла можно осуществлять, добавляя частями твердое вещество. Однако, преимущественно прикапывают водный раствор щелочного цианата, особен но, если применяют легкорастворимый в воде цианат калия. В качестве цианата щелочных металлов используют цианат натрия или калия. 5 Благодаря возможности прикапывания водного раствора цианата щелочного металла можно осуществлять способ согласно изобретению особенно простым техническим методом. 10 Используемую для взаимодействия иминостильбена с цианатом щелочных металлов смесь растворителей после отгонки из реакционной смеси можно использовать для дальнейших превращений по 15 изобретению. Успех способа согласно изобретению во многих отношениях был неожиданным. Так, из литературы известно, что количество ароматическихпервичных ами20 нов в водно-уксуснокислом растворе с цианатами щелочных металлов можно превращать до соответствующих производных мочевины. При этом работают, например, при Курцер {Org. Synth. Coll., т.IV, 25 с.49) со смесями уксусной кислоты - воды в соотношении от 1:10 до 1:1. Однако, при этих условиях реакции превращения иминостильбена, вторичного диариламина, с цианатами щелочных ме30 таллов не удаются. Во-первых, иминостильбен имеет значительно меньшую основность по сравнению с вышеназванными ароматическими первичными аминами и, во-вторых, ими35 ностильбен имеет значительно меньшую растворимость в уксусной кислоте, чем эти амины. Эта небольшая растворимость снижается и дальше благодаря добавке как воды так и спирта. 40 По данным, изложенным в европейском патенте № 0277095, специалист должен предполагать, что даже ничтожные количества воды, содержащиеся в воздухе, отрицательно влияют на желаемое 45 превращение или препятствуют ему. Поэтому следует считать непредсказуемым, что взаимодействие иминостильбена с цианатом щелочных металлов в смесях уксусной кислоты с количеством 50 воды до 20 мас.% относительно общего количества растворителя происходит легко и с очень хорошим выходом. Таким же неожиданным было получение, согласно изобретению, высокого вы55 хода превращения в смесях уксусной кислоты - спирта. Оказывается, как раз выгодным превращение по изобретению в смесях уксус• ной кислоты, причем, очень хороший вы 26344 ход получают в смеси в присутствии от 5 до 10 мас.% воды или спирта. П р и м е р 1. Перемешанную суспензию 100 г иминостильбена в 100 мл уксусной кислоты нагревают до 60°С. После этого в течение 160 мин добавляют частями за 11 раз 54 г 90%-ного цианата натрия. В ходе реакции иминостильбен почти полностью растворяется прежде, чем начинается выкристаллизовывание карбамазепина. По окончании добавки цианата натрия реакционную смесь перемешивают еще 20 мин при 60°С. Затем охлаждают до 18-20°С и перемешивают 2 ч при этой температуре. Осажденный карбамазепин отсасывают, промывают при помощи 60 мл безводной уксусной кислоты и сушат. Выход 107,8 г (87,9% от теоретического), точка плавления - 193-194°С. Из маточного раствора отгоняют уксусную кислоту в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Из оставшегося остатка отделяют с водой ацетат натрия, отсасывают карбамазепин, сушат и перекристаллизовывают из толуола. В результате этого получают еще 9,8 (8,0%) г карбамазепина с точкой плавления 191-193°С. Это дает общий выход 95,9%. П р и м е р 2. Суспензию 100 г иминостильбена в смеси из 900 мл безводной уксусной кислоты и 100 мл воды нагревают при перемешивании до 60°С. После этого в течение 2,75 ч добавляют частями за 16 раз 58,3 г 90%-ного цианата натрия. После 2 ч реакционного времени кратковременно нагревают до 80°С, чтобы растворить незначительные количества нерастворенного иминостильбена. По окончании добавки цианата натрия реакционную смесь охлаждают до 18-20°С и перемешивают 0,5 ч при этой температуре. Осажденный карбамазепин отсасывают, промывают при помощи 70 мл смеси из 63 мл уксусной кислоты и 9 мл воды и сушат. Выход 110,1 г (89,8% от теоретического), точка плавления - 191-195°С. Из маточного раствора отгоняют растворитель. Из оставшегося остатка отделяют о водой ацетат натрия, отсасывают карбамазепин, сушат и перекристаллизовывают из толуола. В результате этого получают еще 5 г (4,1%) карбамазепина с точкой плавления 188-190°С. Это дает общий выход 93,9%. П р и м е р 3. Суспензию 30 г иминостильбена в смеси из 225 мл ук 5 10 16 , 20 25 30 35 40 45 50 55 6 сусной кислоты и 45 мл воды нагревают при перемешивании до 60°С. После этого в течение 2,75 ч добавляют частями за 16 раз 17,5 г 90%-ного цианата натрия. После 1,5 ч реакционного времени кратковременно нагревают смесь до 80°С, чтобы растворить незначительные количества нерастворенного иминостильбена. По окончании добавки цианата натрия реакционную смесь выдерживают еще 10 мин при 60°С. Затем охлаждают до 1 8 20°С и перемешивают 1 ч при этой температуре. Осажденный карбамазепин отсасывают и промывают при помощи 20 мл смеси уксусной кислоты - воды (6:1) и сушат. Выход 32,9 г (89,2% от теоретического), точка плавления - 189-191 °С. Из маточного раствора отгоняют растворитель. Из оставшегося остатка отделяют с водой ацетат натрия, отсасывают карбамазепин, сушат и перекристаллизовывают из толуола. В результате этого получают еще 1,8 г (4,8%) карбамазепина с точкой плавления 191-195°С. Это дает общий выход 9 4 % . П р и м е р 4. Суспензию 60 г иминостильбена в 600 мл уксусной кислоты нагревают при перемешивании до 60°С. После этого получают раствор из 40 г 98%-ного цианата калия и 66 мл воды и закапывают в течение 2 ч. В это время нагревают реакционную смесь кратковременно до 80°С, чтобы растворить нерастворенный иминостильбен. По окончании добавки цианата калия реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, осаждающийся карбамазепин отсасывают и сушат. Выход 33 г (89,9% от теоретического), точка плавления - 190-193°С. Переработка маточного раствора аналогично примеру 3 дает еще 3,3 г. Это дает общий выход 93,2%. П р и м е р 5. Перемешанную суспензию 100 г иминостильбена в смеси 1000 мл уксусной кислоты и 150 мл воды нагревают до 60°С, После этого в течение 5 ч добавляют частями за 13 раз 60,8 г 98%-ного цианата калия. По окончании добавки цианата калия реакционную смесь перемешивают еще 30 мин и затем охлаждают до 18-20°С. Осажденные кристаллы отсасывают, промывают 60 мл уксусной кислоты и 400 мл воды и сушат. Выход 112 г (90,9% от теоретического), точка плавления - 191т193°С. 8 26344 Из маточного раствора отгоняют растворитель и из остатка удаляют с водой ацетат калия. Карбамазепин отсасывают, промывают водой, перекристаллизовывают из толуола и сушат. Таким образом получают еще 7,5 г ( 6 , 1 % от теоретического) карбамазепина с точкой плавления 190192°С. Общий выход - 9 7 % . П р и м е р 6. З к г иминостильбена в смеси из 28,5 л уксусной кислоты и 1,5 л воды нагревают при перемешивании до 60°С. В течение приблизительно 2 ч добавляют 1,66 кг 98%-ного цианата натрия, охлаждают до 15°С, исходную смесь выдерживают еще 2 ч в области температур от 20 до 15°С, отсасывают, промывают при помощи 2 л уксусной кислоты и сушат. Выход 3,39 кг (92,5% от теоретического), точка плавления - 190-192°С. После отгонки 22 л уксусной кислоты и добавки в остаток 10 л воды, после короткого перемешивания, отсасывания и промывки при помощи 5 л воды, а также 5 10 15 20 25 после сушки получают еще 0,28 кг продукта, которые после перекристаллизации из толуола дают 0,23 кг (6,3% от теоретического), точка плавления - 1 9 1 194°С. Общий выход составляет 98,8%. П р и м е р 7. 30 г иминостильбена при перемешивании нагревают в 360 мл уксусной кислоты и 50 мл этанола до 60°С и при этой температуре в течение 1,5 ч добавляют 20 г 98%-ного цианата натрия. Нагревают в течение короткого времени до 80°С, перемешивают еще 1 ч при 60°С и охлаждают до 15°С, отсасывают, промывают при помощи 20 мл уксусной кислоты и сушат. Выход 29,4 г (80,3% от теоретического), точка плавления - 189-192°С. После добавки 1 г цианата натрия к маточному раствору, перегонки маточного раствора, добавки воды к остатку и после перекристаллизации сухого продукта из толуола получают еще 4,9 г (13,4% от теоретического) карбамазепина с точкой плавления 190-193°С. Общий выход составляет 93,7%. Упорядник Техред М. Келемеш Коректор О. Обручар Замовлення 503 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101