Спосіб одержання гідрохлориду ефіру alрha-l-аспартіл-l-фенілаланіну та спосіб одержання n-форміл-аспарагінового ангідриду

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида метилового эфира аспартил фенилаланина и способу получения формил аспарагинового ангидрида соединений, которые могут найти применение в пищевой промышленности. Известен способ синтеза гидрохлорида метилового эфира аспартил фенилаланина (АМФ) путем конденсации формил аспарагинового ангидрида и метилового эфира фенилаланина [1]. Синтез формил аспарагинового ангидрида как индивидуального соединения требует использования в большом избытке муравьиной кислоты и уксусного ангидрида, что значительно затрудняет выделение целевого продукта в чистом виде. В процессе реакции сопряжения формил аспарагинового ангидрида и метилового эфира фенилаланина образуются два изомера как промежуточные соединения: и При этом целевым продуктом является -изомер АМФ обладает сладостью в 130 - 200 раз более высокой, чем сахар. Фракция -изомера, однако, не обладает такой сладостью. Недостаток известного способа в том, что целевой продукт содержит около 25% изомера. Цель изобретения - упрощение процесса, увеличение в целевом продукте содержания изомера, повышение выхода продукта. Поставленная цель достигается описываемым способом получения гидрохлорида метилового эфира аспартил фенилаланина, включающим взаимодействие аспарагиновой, муравьиной кислот, уксусного ангидрида в присутствии катализатора, при нагревании, конденсацию формиласпарагинового ангидрида с фенилаланином, при необходимости, при перемешивании, деформилировании и этерификацию с использованием водного раствора и метанола, заключающимся в том, что аспарагиновую кислоту вводят во взаимодействие с муравьиной кислотой, взятой в количестве от 1,39 до 1,35 молярных эквивалентов, уксусным ангидридом, взятым в количестве, по крайней мере, 2,0 молярных эквивалентов в пересчете на аспарагиновую кислоту, выделяют при этом полученный формил аспарагиновый ангидрид, который затем вводят во взаимодействие с эквимолярным количеством фенилаланина при эффективной температуре от 0 до 60°C, процесс ведут при непрерывном перемешивании в присутствии 6,0 16,9 молярных эквивалентов уксусной кислоты и, по крайней мере, 1,2 молярных эквивалентов в пересчете на фенилалаиин, алкилового сложного эфира или спирта с пониженной реакционной способностью или смеси с последующим деформилированием образовавшихся изомеров аспарагин фенилаланина, формил обработкой хлористоводородной кислотой и метанолом с удалением оставшихся уксусной и муравьиной кислот из реакционной смеси и этерификацией деформилированных изомеров, добавлением к смеси метанола до общего количества в реакционной смеси от 1 до 10мас.%, хлористоводородной кислоты до общего содержания от 9 до 18мас.% воды - в количестве от 32 до 50мас.%, с получением в осадке целевого продукта. Предпочтительными условиями осуществления способа является использование на стадии конденсации формил аспарагинового ангидрида с фенилаланином сложного алкилового эфира, или спирта с пониженной реакционной способностью в количестве 1,2 - 4,7 частей, проведение после конденсации вакуумной отгонки уксусной кислоты, спирта с пониженной реакционной способностью или сложных эфиров, осуществление конденсации при температуре от 6 до 40°C, в случае использования метилацетата или метилформиата, их отгонки при атмосферном или пониженном давлении, использование уксусной кислоты в 11-кратном избытке (в молях) в отношении фенилаланина, использование в качестве алкиловых эфиров метилацетата, этилацетата, изопропилацетата, бутилацетате, изопропилформиата, а в качестве спирта с пониженной реакционной способностью изопропилового, вторичного или третичного бутилового спирта, проведение конденсации при перемешивании механической мешалкой в условиях перемешивания достаточных для получения способной к перемешиванию реакционной смеси. Кроме того, поставленная цель достигается способом получения формил аспарагинового ангидрида, включающего взаимодействие аспарагиновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусного ангидрида в присутствии магниевого катализатора, при нагревании, заключающийся в том, что аспарагиновую кислоту вводят во взаимодействие с муравьиной кислотой, взятой в количестве от 1,33 до 1,35 молярных эквивалентов, уксусным ангидридом, взятым в количестве, по крайней мере, 2,0 молярных эквивалента в пересчете на аспарагиновую кислоту в отсутствии растворителя с последующим выделением целевого продукта. Предпочтительными условиями осуществления этого способа являются использование в качестве катализатора окиси магния, проведение процесса при температуре до 52°C в течение 2,5 - 6 часов. Пример 1. Окись магния (0,121г, 0,003 моля) растворяют в 19,3г (0,4 моля) 95% - ной муравьиной кислоты в атмосфере азота, затем к раствору добавляют уксусный ангидрид (69,3г, 0,655 моля) и перемешивают 10 - 15 минут. Температуру смеси повышают до 40°C. К смеси добавляют аспарагиновую кислоту (39,93г, 0,30 моля) и полученную суспензию перемешивают при 50°C около шести часов. К этому времени, как показывает анализ высокопроизводительной жидкостной хроматографии, образовывался ангидрид формил аспарагиновой кислоты. Затем смесь фильтруют и промывают 30г уксусной кислоты для выделения ангидрида формил аспарагиновой кислоты. Выход ангидрида формил аспарагиновой кислоты из аспарагиновой кислоты составлял 80%. формил аспарагиновый ангидрид содержит некоторое количество уксусной кислоты, которая остается для использования в качестве растворителя на операции сопряжения. К ангидриду формил аспарагиновой кислоты (41,1г, включая 4,36г уксусной кислоты) добавляют метилацетат (46,35г, 49,8мл) и уксусн ую кислоту 159,8г, 152,1мл). К полученной смеси добавляют фенилаланин (39,65г, 0,24 моля) и перемешивают при 25°C около пяти часов. Анализ высокопроизводительной жидкостной хроматографией показал образование формил аспартил фенилаланина, содержащего 78% изомера и около 22% -изомера. Смесь отгоняют в вакууме при 508мм ртутного столба при температуре 60 - 73°C, чтобы удалить 120мл растворителя. К формил аспартил фенилаланину добавляют метанол (58,5мл) и 35% (26,7мл) и смесь нагревают до 60°C и перемешивают в течение 30 минут. Смесь дистиллировали при атмосферном давлении в интервале температур 70 - 75°C для удаления метилформиата и метилацетата. Дистилляцию продолжают, добавляя при этом дополнительные 108мл метанола. Дистилляцию продолжают при атмосферном давлении до тех пор, пока температура достигнет 85°C и затем прикладывают вакуум до тех пор, пока температура не понизится до 30°C. Добавляют хлористоводородную кислоту (32,4мл), воду (21,7мл) и метанол (9мл) и смесь перемешивают шесть дней при комнатной температуре (22 27°C), в течение этого времени образовывается и выпадает в осадок гидрохлорид метилового эфира аспартилфенилаланина. Для отмывания продукта используют насыщенный рассол (50мл). Получают белый кристаллический продукт, дигидрат хлористоводородной соли метилового эфира аспартил фенилаланина, весивший 58,8г и содержащий 72 весовых процента аспартил фенилаланина, с 60% выходом в расчете на исходное количество фенилаланина. Пример 2. Ангидрид формил аспарагиновой кислоты выделяют фильтрацией и промывают уксусной кислотой. Используют различные сложные эфиры алкила и спирты с пониженной реакционной способностью в качестве растворителей в различных количествах, чтобы определить влияние сложных эфиров и спиртов, отличных от метилацетата, на отношении изомера к изомеру. Различные сложные эфиры и алкоголи перечислены в таблице в использованных количествах, а также приведены полученные отношения и изомеров при использовании каждого растворителя. Ангидрид формил аспарагиновой кислоты (28,6г, 0,20 моля) суспендируют в 100мл уксусной кислоты и 0,90 моля конкретного сорастворителя в атмосфере азота. В каждую соответствующую реакционную смесь добавляют фенилаланин (33,04г, 0,20 моля) и орошают 20мл дополнительной уксусной кислоты. Каждую смесь перемешивают при комнатной температуре (22 - 27°C) примерно пять часов. Когда реакция сопряжения близится к завершению, суспензия уплотняется и увеличивается в объеме. Каждую суспензию нагревают затем до 50°C в течение одного часа и добавляют смесь метанол - вода в отношении 10 : 1 до полного растворения всех твердых веществ. Каждую смесь взвешивают и отбирают аликвотные пробы в 1г для анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Полученные отношения изомеров при использовании каждого растворителя представлены в таблице. Пример 3. Ангидрид формил аспарагиновой кислоты получают способом, изложенным в примере 1, и выделяют из исходной реакционной смеси фильтрованием и промывают уксусной кислотой. 13,3г (0,1 моля) ангидрида формил аспарагиновой кислоты смешивают с 34,41г (0,405 моля) метилацетата с последующим добавлением 14,57г (0,09 моля) фенилаланина к смеси. После перемешивания примерно в течение трех часов суспензию оставляют на ночь при комнатной температуре (20 - 25°C). Полученную смесь растворяют в смеси метанол вода в отношении 9 : 1. Отношение изомера к изомеру формил аспартил фенилаланина составляет 80 : 20, по результатам анализа методом высокопроизводительной жидкостной хроматографии. Осуществление описываемого способа позволяет упростить процесс получения формил аспарагиновой кислоты, повысить выход целевого продукта до 60%, снизить в нем содержание - 22%. изомера до 19