Спосіб одержання кристалічної натрієвої солі 5-хлор-3-(2-теноїл)-2-оксііндол-1-карбоксаміду

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается новой кристаллической безводной натриевой сли 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида, обладающей выгодными для приготовления фармацевтического препарата свойствами, в качестве анальгетического или противовоспалительного средства. В патенте США №4556672 описывается указанный 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид формулы I (или фармацевтически допустимая соль) в качестве особенно предпочтительного соединения для применения в виде анальгетического или противовоспалительного средства. В этом патенте в качестве альтернативного варианта в виде полугидрата или гидрата выделяли натриевую соль соединения формулы I. Моногидрат делают безводным дальнейшим высушиванием. Авторами изобретения было обнаружено, что образуется несколько гидратов, в общем виде смесей, имеющих различную морфологию (например, в виде аморфного вещества и игольчатых кристаллов). Эти различные гидратированные формы обычно имеют такие характеристики текучести и электростатические свойства, которые затрудняют составление препарата. Было определено также, что безводный продукт, получаемый простой сушкой при повышенной температуре и/или пониженном давлении, является аморфным и гигроскопичным. Поэтому было бы весьма желательным выявить кристаллическую форму натриевой соли, которая могла бы преодолеть эти затруднения. Авторами изобретения обнаружена безводная, кристаллическая форма натриевой соли 5-хлор-3-(2теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида, которые обладают ценными и неочевидными свойствами. Таким образом, эта соль может легко перемещаться и составляться в виде дозировочных форм, таких как капсулы. Она не является гигроскопичной, остается стабильной в дозировочных формах даже при 90% ной относительной влажности. При уплотнении в виде таблеток она растворяется гораздо быстрее, чем гидратированная соль. Эта обеспечивающая положительный эффект кристаллическая соль в общем случае составляется и используется аналогично известному анальгетику. Неожиданно оказалось, что эта соль может быть получена несложным путем, перемешиванием гидратированной формы натриевой соли в ацетонитриле при окружающей температуре. Этот переход не наблюдался в каком-либо ином растворителе при этой температуре, хотя и протекал в менее удобных условиях в толуоле, кипящем с обратным холодильником. После обнаружения этого факта изобретение может быть легко осуществлено. Согласно этому способу натриевую соль соединения формулы I предпочтительно вначале выделяют в виде ее гидрата, который затем просто перемешивают в ацетонитриле с получением предлагаемой безводной негигроскопичной, кристаллической натриевой соли, обеспечивающий необходимый положительный эффект. Температура этого перехода в ацетонитриле не является критическим фактором, но удобнее всего проводить его при температуре окружающей среды, чтобы избежать энергозатрат на нагревание или охлаждение. В альтернативе, но гораздо менее удобно, переход проводят в толуоле при азеотропном отводе воды с помощью ловушки Дина-Старка при температуре кипения толуола обратным холодильником. Поскольку кипящий при более низкой температуре бензол в этом процессе оказывается гораздо менее эффективным, давая в общее безводный продукт, который является аморфным, можно предположить, что применение более высоких температур является критическим фактором для образования безводных кристаллов в случае, когда растворитель не является ацетонитрилом. Предлагаемая кристаллическая соль характеризуется особыми физическими свойствами. Составление препарата на ее основе и использование производится в соответствии с патентом США №4556672. В частности, приводится пример конкретного, стабильного и клинически полезного капсулированного препарата, содержащего предлагаемую соль. Примеры приводятся с иллюстрированными целями и их не следует рассматривать в ограничивающем изобретение плане, многие видоизменения которого вполне возможны в рамках его общего контекста. Синтез 1. Гидратированная натриевая соль 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида. Целевые гидраты получают по методике примера 10 патента США №4556672. В альтернативе, 5-хлор3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамид (пример 8 патента США №4556672, 51,2г, 0,16моль) суспендируют в 400мл CH3CN при 40°C. Одновременно, NaHCO3 (14,1г, 0,168моль) растворяют в 200мл H2O и подогревают до 40°C. Теплый водный раствор добавляют к теплой ацетонитрильной суспензии в течение 20мин, на протяжении которых наблюдалось слабое вспенивание. Результирующий раствор перемешивают при 40°C, обрабатывают с помощью 5г обесцвечивающего угля, перемешивают при 25°C в течение 30мин и фильтруют добавлением 50мл 1 : 1 CH3CN : H2O для промывки. Скомбинированный фильтрат и смывку концентрируют в вакууме на паровой бане по мере замещения ацетонитрила на 200мл воды до окончательного объема около 500мл, охлаждают до 25°C и первую порцию выделяют фильтрованием. Твердое вещество промывают 50мл воды. Скомбинированный маточный раствор и смывку отгоняют до 400мл с получением второй порции. После сушки в воздухе первая порция имела массу 35,76г (6,4% воды), а вторая порция - массу 16,77г (6,2% воды), при 90% выходе с учетом содержания H2O. Уровень содержания воды в пересчете на моногидрат составляет 5,0%. Данные дифференциальной сканирующей калориметрии на этих двух порциях показывают наличие 4 эндотерм (при 110,237 и 255). Пример 1. Безводная кристаллическая натриевая соль 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида. Гидратированную натриевую соль 5-хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида (52,5г, получена по альтернативной методике синтеза 1) перемешивают при температуре окружающей среды в 52,5мл CH3CN. Целевой продукт выделяют фильтрованием с промывкой 50мл CH3CH и сушат при 55°C в вакууме с получением 46,7г (95%) целевого продукта, продукт - кристаллический при наблюдении в поляризационный микроскоп, данные дифференциальной сканирующей калориметрии в интервале 50 - 300°C дают одну резкую эндотерму при 255 ± 2°C. Анализ: рассчитано для C14H8ClN2O3SNa, %: C 49,06; H 2,35; N 8,18; S 9,35; Cl 10,34: сульфатированная зола 20,72; H2O 0; потери при сушке в вакууме при 100°C 0. Найдено, %: C 48,85; H 2,39; N 8,22; S 9,54; C 110,43; сульфатированная зола 20,58; H2O 0,07; потери при сушке в вакууме при 100°C 0,07. В противоположность гидратированной форме, которая имеет оранжевую окраску, предлагаемая безводная натриевая соль является желтой. Образцы гидратированной формы (синтез 1) и предлагаемой безводной формы измельчают до частиц мелких размеров и прессуют в виде таблеток с использованием пресс-формы диаметром 1/2 дюйма при конечном давлении 2000 фунтов. В каждом случае плунжер вынимали и этот торец пресс-формы покрывали парафином, чтобы выполнить испытание на определение скорости растворения с одной плоской поверхности, имеющей известную площадь. Пресс-форму, содержащую отпрессованный препарат, помещают на дно колбы для растворения (согласно фармакопеи США) с лопастной мешалкой, расположенной на 2,5см выше обыкновенной поверхности препарата. При 25°C, как в H2O, так и в 0,05М обратном буфере при pH 9,0, характеристическая скорость растворения (которая может быть важным фактором для эффективности пероральных дозировочных форм) приблизительно в три раза выше для безводной формы, чем для гидрата. Для безводной формы наблюдалась лишь малая склонность к повторному образованию гидрата. Даже при мокром гранулировании (в воде), использованном для предпочтительного приготовления капсул, гидрат не образовывался (что проявляется в отсутствии изменения окраски с желтой на оранжевую). Пример 2. Пероральная капсульная дозировочная форма, содержащая безводную натриевую соль 5хлор-3-(2-теноил)-2-оксиндол-1-карбоксамида. Смешивают, подвергают мокрому гранулированию с добавлением 875мл воды и окончательно сушат до 5% - ного содержания воды по методу Карла Фишера следующие ингредиенты, г: Натриевая соль 5-хлор-3-(2теноил)-2-оксиндол-1600,000 карбоксамида (561,52г А*) Микрокристаллическая целлюлоза ("АвицелРН101) 885,75 Гидратированный кукурузный крахмал 236,25 Повидон (PVC-30) 105,00 (*А - относится к эквиваленту активности по свободной кислоте). Высушенный порошок мокрого гранулирования затем смешивают со следующими компонентами, г: Крахмал гликолят натрия (эксплотаб) 210,00 Стеарат магния 42,00 Лаурилсульфат натрия 21,00 Капсулы из мягкого желатина, содержащие 100мг A, получают на обычной капсулонаполняющей машине, с использованием заполнительной навески 375мг окончательной смеси. Эти капсулы демонстрируют превосходную биодоступность при пероральном дозировании собакам, обеспечивая по уровню содержания в крови 89% биодоступности относительно перорально дозированного раствора.