Шипуча фармацевтична композиція для орального введення

1. Шипучая фармацевтическая композиция для орального введения, содержащая активное вещество, основной компонент и кислотный компонент, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного вещества вещество, действующее как агонист бНТУподобных рецепторов, его физиологически приемлемую соль или сольват, при следующем соотношении компонентов, мас.%: активное вещество, действующее как агонист 5 НТі -подобных рецепторов 1-20 основный компонент 25 - 55 кислотный компонент 25 - 55 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что активным веществом является 3-[ 2-(диметиламино)этил-М-метил-1Н-индол-5метансульфонамид или его физиологически приемлемая соль или сольват. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что активным веществом является сукцинат 3-[2-(диметиламино)этил]-М-метил-1Ниндол-5-метансульфонамида (1:1). 4. Фармацевтическая композиция по любому из пунктов 1-3, отличающаяся тем, что содержит карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла в качестве основного компонента и алифатическую карбоновую кислоту или ее соль в качестве кислотного компонента. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержит бикарбонат натрия в качестве основного компонента. 6. Фармацевтическая композиция по п. 4 или 5, отличающаяся тем, что содержит мононатрицитрат в качестве кислотного компонента. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пунктов 1-6, отличающаяся тем, что дополнительно содержит одну или несколько ароматизирующих или подслащивающих добавок. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пунктов 1-7, отличающаяся тем, что дополнительно содержит 1-4 мас.% связующего вещества. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пунктов 1-8, отличающаяся тем, что дополнительно содержит 2-4 мас.% смазывающего вещества. см О 00 CM Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение, обладающее селективной агонистической активностью в отношении 5 НТі - подобного рецептора, в частности композиции для орального применения. 5 НТі- подобные рецепторы расположены, например, в подкожной вене задней ноги собаки. Агонисты 5 НТі _ подобных рецепторов, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают способностью сокращать подкожную вену. Поэтому эти соединения могут быть идентифицированы на основании их сократительного эффекта для экстирпированной подкожной вены задней ноги собаки, по аналогии с примером, описанным, в частности Appeley и сотр. в 68, 215 _ 224 /1980г/. Было также установлено, что соединения, являю щиеся селективными агонистами 5 НТі-подобньіх рецепторов, могут избирательно сдавливать сосудистое ложе сонной артерии собаки, находящейся под наркозом. Различные соединения, обладающие способностью сдавливать выделенную экстирпацию подкожной вены задней ноги собаки, а также сосудистое ложе сонной артерии собаки, находящейся под наркозом, широко известны и описаны. Они включают производные индола, в частности опубликованные в патентных заявках Франции № 8115513, 8115514, 8115515, 8309429, 8418618, 8511790, 8518416, 8517858, 8700107, 8700108, 8708193 и Европейских патентных заявках 147107, 237678, 242939, 244085, 225726, 254433, 303506, 303507, 354777 и 382570. Представленные в описаниях соединения (и опи 1-метил1 Н-индол-5-метансульфамид. 3-[2-(диметиламино)этил]-М-метил-1Н-индол6-метансульфамид, формулы (I) Н а также его фармацевтически приемлемые соли или сольваты, описаны в патентной заявке Франции № 8511790. Соединение формулы (I) обладает вазоконстриктивной (сосудосуживающей) активностью, вследствие чего может быть использовано для лечения мигрени. В патентной заявке Франции №8511790 описаны композиции для орального введения, имеющие, например, форму таблеток, капсул, гранул, порошков, растворов, сиропов, суспензий или пастилок для внутриротового применения. В настоящей заявке описан предпочтительный вариант шипучей фармацевтической композиции, которым является композиция для орального введения, содержащая 3-[2-(диметиламино) этил]-1\1метил-1 Н-индол-5-метансульфамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в качестве активного ингредиента. Нам удалось установить, что 3-[2(диметиламино)этил]-М-метил-1 Н-индол-5метансульфамид или его фармацевтически приемлемые соль или сольват представляют собой неожиданно перспективную форму композиции, если речь идет о шипучей композиции. Эти композиции могут быть рекомендованы при лечении острых заболеваний, например, мигрени, отличаются высокой биосовместимостью к быстрым проявлениям активности. Было установлено, что представляемые изобретением соединения, характеризуются исключительными (фармакокинетическими параметрами. В сравнении с обычными таблетками они отличаются быстрой всасываемостью в плазму лекарственного компонента и повышенным проявлением активности. Кроме того предметом изобретения является также способ лечения млекопитающихся, в том числе человека, страдающего или предрасположенного к головным болям, включающий оральное введение соединения, обладающего агонистической активностью к 5 НТ1-подобным рецепторам, предпочтительно 3-[2-(диметиламино) этил]-Мметил-1Н-индол-5-метансульфамида или его, фармацевтически приемлемых, соли или сольвата. В зависимости от состояния, головные боли включают в собя следующие заболевания: мигрень, хроническая пароксимальная гемикрания (боль в одной половине головы), головная боль, обусловленная сосудистыми изменениями, головная боль, вызванная веществом или синдромом его отмены, головная боль при давлении и особенно мигрень. Следует оценить и то обстоятельство, что лечение включает в себя также профилактику и снятие проявляющейся симптоматики. Предпочтительно, чтобы 3-[2-/диметиламино) этил ]-ІМ-метил-1 Н-индол-5-метансульфамид вводился в представляемые изобретением композиции в виде фармацевтически приемлемых солей. Такие соли включают в собя соли неорганических и органических кислот, например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат, фосфат, формиат, мезилат, нитрат, бензоат, фумарат, малеат, сукцинат. Наиболее предпочтительно вводить 3-[2-(диметиламино)этил]-М-метил-1 Н-индол5-метансульфамид в патентуемые композиции в виде его сукцинатной соли (1:1). Шипучие композиции включают шипучий комплекс, состоящий из основного и кислого компонентов, которые реагируют в присутствии воды с выделенном газа, В представляемых изобретением композициях основной компонент может содержать, например, карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металлов, например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонаты магния или калия. Кислый компонент может включать, например, алифатическую карбоновую кислоту или ее соль, например, лимонную кислоту или ее соли. 27784 Предпочтительным можно считать вариант, когда основной компонент в, представляемых изобретением, композициях является бикарбонатом натрия. Также предпочтительно, чтобы в качестве кислого компонента в указанных композициях был использован цитрат натрия. Важно, что количество соединений, действующих как агонисты для 5 НТі - подобных рецепторов в патентуемых шипучих составах, зависит от конкретного используемого соединения. Более того, уточненная терапевтическая доза будет зависеть от возраста и состояния здоровья пациента, а также от продвижения процесса лечения и должна находиться под постоянным контролем врача. Однако, в основном, количество соединения, обладающего активностью для 5 НТі подобного рецептора, должно составлять от 0,5 мг до 250 мг. Композиции можно принимать, например, 1- 4 раза в день, предпочтительно I - 2 раза. Предпочтительно, количество 3-[2(диметиламино)зтил]-1\1-метил-1Н-индол-5метансульфамида, лучше в виде фармацевтически приемлемой соли, вводимой в заявленную композицию, составляет от 1 мг до 200 мг, более предпочтительно от 20 до 150 мг, например, около 100 мг, выраженного в виде веса свободного основания. Содержание активного ингредиента в шипучих композициях в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли может, например, колебаться в пределах от 1 до 20% (вес/вес.%), Основной и кислый компоненты могут назначаться независимо друг от друга, например, в количестве от 25 до 25% (вес/вес.%), более предпочтительно 35 _ 45%. Соотношение кислого и основного компонентов обычно колеблется в пределах от 1:2 до 2:1, наиболее предпочтительно 1:1. Большинство лекарственных средств имеет, как правило, присущий им горький вкус. Вкус композиций для орального применения, содержащих соединения, являющиеся агонистами для 5 HTi-подобных рецепторов, можно улучшить за счет добавления ароматизирующих или подслащивающих добавок. Подходящими подслащивающими добавками для патентуемых составов можно считать, например, сахарозу, Na-сахарин, цикламиновую кислоту и ее соли щелочных или щелочноземельных металлов, сладкие лекарственные средства, влияющие на процессы питания, типа Р, маннит, специальный калий тауматин или аспартам. Можно использовать одну или несколько таких ароматизированных и подслащивающих добавок. Предпочтительно, чтобы представляемая изобретением композиция содержала в качестве подслащивающей добавки аспартам. Подслащивающие добавки могут быть, например, на основе лимона, апельсина или мяты. Предпочтительная композиция в соответствии с изобретением содержит 3-[2(диметиламино)этил]-М-1Н-индол-5метансульфамидсукцинат (1:1), мононатрийцитрат или бикарбонат натрия вместе с аспартамом как подслащивающим средством. Более предпочтительно, чтобы эти инфедиенты были представлены в количествах от 1% до 20% (вес/вес), 25 _55% (вес../вес), 1 до.4% (вес.вес.) соответственно. Патентуемая композиция, может быть получена с использованием дополнительных приемлемых наполнителей или носителей. Такие наполнители или носители должны быть хорошо, или в достаточной степени, растворимы в воде и могут, например, представлять собой поливинилпирролидон и/или смазывающее сродство, такое как бензоат натрия и/или полиалкиленгликоли. Композиция может содержать один или несколько красителей. Композиции могут быть приготовлены, например, в виде таблеток, гранул, или порошков и гранул, и порошков с фиксированной дозой лекарственного средства. Предпочтительны композиции, имеющие форму таблеток. В случае, когда шипучие композиции изготовлены в виде таблеток предпочтительно, чтобы, они содержали 1-3% (вес.вес.) связывающего средства, например, поливинилпирролидона, и 2%-4% (вес.вес) смазывающего агента, например, бензоата натрия. Когда шипучие композиции имеют форму гранул или порошков, в виде фиксированной дозы лекарственного вещества, они содержат от 2 до 4% (вес.вес) связующего средства, например, поливинилпирролидона. Представляемые изобретением композиции могут быть получены по известным технологиям, традиционно используемым в фармакологии для получения таблеток, гранул и порошков. Так, например, для получения шипучей композиции, следует тщательно перемешать между собой соединение, обладающее агонистической активностью для 5 HTi-подобных роцепторов или, фармацевтически приемлемую соль или сольват его,.с кислым и основным компонентом, а также с подходящим наполнителем и, по желанию, гранулировать. Одну или несколько подслащивающих добавок следует ввести до или после гранулирования. Если способ получения включает и гранулирование, перед ее проведением следует добавить ароматизирующие средства или одно из них. Таблетки можно, например, получать прессованием тщательно растертых порошков или гранул, пользуясь для этой цели созывающим средством для облегчения таблетирования. Следует иметь ввиду, что патентуемые композиции следует получать, упаковывать и хранить в условиях низкой влажности. Так, например, таблетки можно упаковывать отдельно или в герметично запаянные полоски из водонепроницаемого материала, такого как алюминиевая фольга или содержать в многодозовых емкостях (например, изготовленных из полипропилена) с добавлением осушивающего средства, например, силикагеля. Порошки и гранулы можно выпускать, например, в виде полосок из водонепроницаемого материала, содержащих фиксированную дозу лекарственного средства. Приведенный ниже пример наглядно иллюстрирует заявленную шипучую композицию, в которой активным ингредиентом является 3-[2-(диметиламино)этил]N-метил-і Н-индол-5-метансульфамидсукцинат (1:1). Другие композиции с соединениями, действующими как агонисты для 5 HTi-подобных рецепторов, можно получать аналогичным способом. 27784 Пример 1 Шипучая таблетка Активный ингредиент * 140.0 мг Бикарбонат натрия 656.4 мг Безводный мононатрийцитрат 659.5 мг Аспартам 40.0 мг Поливинилпирролидон 32.0 мг Бензоат натрия 48.0 мг Ароматизирующая добавка на основе апельсина 1FF 29M 194 16.0 мг Ароматизирущая добавка на основе лимона 1FF 29М 194 Абсолютный спирт для гранулирования *3-[2-(диметиламино)этил]-1М-метил-1Н-5метансульсрамидосукцинат (1:1) _ эквивалентна 100мг свободного основания. Активный ингредиент, безводный мононатрийцитрат, бикарбонат натрия и аспартам смешивают вместе и гранулируют при добавлении раствора поливинилпирролидона в спирте. Полученный после смешивания гранулят сущат и пропускают через калибратор. Затем полученные гранулы смешивают с бензоатом натрия и ароматизирующими добавками. Гранулированный продукт прессуют в таблетки с помощью специальной машины, снабженной 20 мм штампом. Для таблетирования можно также использовать ротационную таблетирующую машину, снабженную 20 мм штампом. 8.0 мг ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Бульв. Лесі Українки, 26, Київ, 01133, Україна (044) 254-42-30, 295-61-97 Підписано до друку & (£?4< 2001 р. Формат 60x84J/8. Обсяг OjS обл.-вид.арк. Тираж 50 прим. Зам. TZ^ УкрІНТЕІ Бул. Горького, 180, Київ, 03680 МСП, Україна (044) 268-25-22