Похідні індану або дигідроіндолу

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 66778

Опубліковано: 15.06.2004

Автори: Банг-Андерсен Бенні, Педерсен Хенрік, Перрегор Єнс Крістіан, Міккельсен Іван, Дансер Роберт

Є ще 16 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Заміщені похідні індану або дигідроіндолу загальної формули I

(І),

де А являє собою групу формули

, або;

Y являє собою вуглеводневу групу, що завершує інданове кільце, групу NR1, що завершує дигідроіндольне кільце, або групу N, що завершує дигідроіндольне кільце, яке приєднане по 1-му положенню;

W являє собою зв'язок, a n+m дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6;

W являє собою CO, SO або SO2, n дорівнює 2, 3, 4 або 5, m дорівнює 0, 1, 2 або 3, при цьому n + m дорівнює не більше 6; або

W являє собою О, S, n дорівнює 2, 3, 4 або 5, m дорівнює 0, 1, 2 або 3, при цьому n + m дорівнює не більше 6, а якщо Y являє собою N, що завершує дигідроіндольне кільце, яке приєднане по 1-му положенню, тоді m дорівнює 2 або 3; а якщо Y являє собою NR1, що завершує дигідроіндольне кільце, яке приєднане по 2-му положенню, тоді m дорівнює 1, 2 або 3;

переривчаста лінія, що відходить від X, позначає необов'язковий зв'язок; у випадку, коли вона не позначає зв'язок, тоді Х являє собою N, СН або СОН; коли вона позначає зв'язок, то Х являє собою С;

R1 являє собою

водень, C1-6-алк(ен/ін)іл, C3-8-циклоалк(ен)іл, C3-8-циклоалк(ен)іл-C1-6-алк(ен/ін)іл, арил, гетероарил, арил-C1-6-алкіл, гетероарил-C1-6-алкіл, ацил, тіоацил, C1-6-алкілсульфоніл, трифторометилсульфоніл, арилсульфоніл або гетероарилсульфоніл;

R15VCO-, де V являє собою О або S, а R15 являє собою C1-6-алк(ен/ін)іл,
C3-8-циклоалк(ен)іл, C3-8-циклоалк(ен)іл-C1-6-алк(ен/ін)іл, арил або гетероарил; або

групу R16R17NCO- або R16R17NCS-, де R16 і R17 являють собою, незалежно, водень, C1-6-алк(ен/ін)іл, C3-8-циклоалк(ен)іл, C3-8-циклоалк(ен)іл-C1-6-алк(ен/ін)іл, гетероарил або арил, або R16 і R17 разом з атомом N, з яким вони з'єднані, утворюють піролідинільну, піперидинільну або пергідроазепінову групу;

R2 - R5 незалежно вибрані з групи, що містить водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C1-6-алк(ен/ін)іл, C1-6-алкокси, C1-6-алкілтіо, гідроксил,
C3-8-циклоалк(ен)іл, C3-8-циклоалк(ен)іл-C1-6-алк(ен/ін)іл, C1-6-алкілкарбоніл, трифторометил, трифторометилсульфонілокси і C1-6-алкілсульфоніл; альтернативно, один з радикалів R2 - R5 може бути групою -NR13R14, де R13 визначається так, як зазначений вище R1, і R14 являє собою водень, C1-6-алк(ен/ін)іл, C3-8-циклоалк(ен)іл, C3-8-циклоалк(ен)іл-C1-6-алк(ен/ін)іл; або дві сусідні групи, які взяті з R2 - R5, можуть бути з'єднані одна з одною і являти собою -(СН2)3- або -CH=CH-NH-, таким чином утворюючи сконденсоване 5-членне кільце;

R6 - R9 і R11 - R12 являють собою, незалежно, водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C1-6-алк(ен/ін)іл, C1-6-алкокси, C1-6-алкілтіо, гідроксил, C3-8-циклоалк(ен)іл, C3-8-циклоалк(ен)іл-C1-6-алк(ен/ін)іл, трифторометил або C1-6-алкілсульфоніл, або дві сусідні групи, які взяті з R6 - R9, можуть разом утворювати метилендіоксигрупу; R10 визначається так, як зазначений вище R1;

за умови, що замісники R3 або R4 в положенні 6 не можуть бути -NR13R14, коли Y являє собою СН2, W являє собою зв'язок, n + m дорівнює 1, і кільце є з'єднаним по 1-му положенню індану,

або їх фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Y являє собою СН2.

3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Y являє собою NR1 або N, що завершує дигідроіндольне кільце.

4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що Y являє собою NR1, і утворене дигідроіндольне кільце приєднано до групи (CH2)n-W-(CH2)m по 2-му або 3-му положенню.

5. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що Y являє собою N, і утворене дигідроіндольне кільце приєднано до групи (CH2)n-W-(CH2)m по 1-му положенню.

6. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що А являє собою групу а), яка приєднана до Х по 2-му або 3-му положенню, або групу b).

7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що А являє собою групу а), яка приєднана до Х по 2-му або 3-му положенню.

8. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що А являє собою групу с), яка приєднана до Х по 4-му, 5-му, 6-му або 7-му положенню.

9. Сполука за будь-яким із пп. 3 - 5, яка відрізняється тим, що А являє собою групу a), яка приєднана до Х по 2-му або 3-му положенню, або групу b).

10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що А являє собою групу а), яка приєднана до Х по 2-му або 3-му положенню.

11. Сполука за будь-яким із пп. 3 - 5, яка відрізняється тим, що А являє собою групу c), яка приєднана до Х по 4-му, 5-му, 6-му або 7-му положенню.

12. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 11, яка відрізняється тим, що Х являє собою СН.

13. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 11, яка відрізняється тим, що Х являє собою С.

14. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 11, яка відрізняється тим, що X являє собою N.

15. Сполука за будь-яким із пп. 1, 3 - 11, яка відрізняється тим, що Х являє собою С, Y являє собою NR1 або N, що завершує дигідроіндольне кільце, і А являє собою групу а), яка приєднана до Х по 2-му або 3-му положенню.

16. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що індан приєднаний по 2-му положенню, і А являє собою групу а), яка приєднана по 3-му положенню.

17. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що індан приєднаний по 2-му положенню, і А являє собою групу а), яка приєднана по 2-му положенню.

18. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що індан приєднаний по 2-му положенню, і А являє собою групу b).

19. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що індан приєднаний по 2-му положенню, і А являє собою групу с), яка приєднана по 4-му, 5-му, 6-му або 7-му положенню.

20. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що індан приєднаний по 1-му положенню, і А являє собою групу а), яка приєднана по 3-му положенню.

21. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що індан приєднаний по 1-му положенню, і А являє собою групу а), яка приєднана по 2-му положенню.

22. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що індан приєднаний по 1-му положенню, і А являє собою групу b).

23. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що індан приєднаний по 1-му положенню, і А являє собою групу с), яка приєднана по 4-му, 5-му, 6-му або 7-му положенню.

24. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що дигідроіндольне кільце приєднане по 3-му положенню, і А являє собою групу а), яка приєднана по 3-му положенню.

25. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що дигідроіндольне кільце приєднане по 3-му положенню, і А являє собою групу а), яка приєднана по 2-му положенню.

26. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що дигідроіндольне кільце приєднане по 3-му положенню, і А являє собою групу b).

27. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що дигідроіндольне кільце приєднане по 3-му положенню, і А являє собою групу с), яка приєднана по 4-му, 5-му, 6-му або 7-му положенню.

28. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що дигідроіндольне кільце приєднане по 2-му положенню, і А являє собою групу а), яка приєднана по 3-му положенню.

29. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що дигідроіндольне кільце приєднане по 2-му положенню, і А являє собою групу а), яка приєднана по 2-му положенню.

30. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що дигідроіндольне кільце приєднане по 2-му положенню, і А являє собою групу b).

31. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що дигідроіндольне кільце приєднане по 2-му положенню, і А являє собою групу с), яка приєднана по 4-му, 5-му, 6-му або 7-му положенню.

32. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що А являє собою групу а), яка приєднана по 3-му положенню.

33. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що А являє собою групу а), яка приєднана по 2-му положенню.

34. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що А являє собою групу b).

35. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що А являє собою групу с), яка приєднана по 4-му, 5-му, 6-му або 7-му положенню.

36. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 35, яка відрізняється тим, що W являє собою зв'язок, a m + n дорівнює 1 - 4.

37. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 35, яка відрізняється тим, що W являє собою зв'язок, а m + n дорівнює 1 - 2.

38. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 35, яка відрізняється тим, що W являє собою зв'язок, а m + n дорівнює 1.

39. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 35, яка відрізняється тим, що W являє собою зв'язок, а m + n дорівнює 2.

40. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 35, яка відрізняється тим, що W являє собою зв'язок, а m + n дорівнює 2 - 6.

41. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 35, яка відрізняється тим, що W являє собою зв'язок, а m + n дорівнює 2 - 5.

42. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 35, яка відрізняється тим, що W являє собою зв'язок, а m + n дорівнює 2 - 4.

43. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 35, яка відрізняється тим, що W являє собою зв'язок, а m + n дорівнює 3 - 6.

44. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 35, яка відрізняється тим, що W являє собою зв'язок, а m + n дорівнює 3 - 5.

45. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 35, яка відрізняється тим, що W являє собою зв'язок, а m + n дорівнює 3 - 4.

46. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 35, яка відрізняється тим, що W являє собою О.

47. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 35, яка відрізняється тим, що W являє собою CO.

48. Сполука за будь-яким із пп. 16 - 47, яка відрізняється тим, що Х являє собою СН.

49. Сполука за будь-яким із пп. 15 - 47, яка відрізняється тим, що Х являє собою С.

50. Сполука за будь-яким із пп. 16 - 47, яка відрізняється тим, що X являє собою N.

51. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 50, яка відрізняється тим, що R1 являє собою водень, C1-6-алкіл, форміл, C1-6-алкілкарбоніл, C1-6-алкоксикарбоніл або C1-6-алкіламінокарбоніл, і R2 - R5 незалежно вибрані з групи, що містить водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C1-6-алкіл, C1-6-алкокси, C1-6-алкілтіо, гідроксил, С3-8-циклоалкіл, C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкіл, C1-6-алкілкарбоніл, трифторометил, трифторометилсульфонілокси і C1-6-алкілсульфоніл, альтернативно, один з радикалів R2 - R5 являють собою групу -NR13R14, де R13 являє собою водень, C1-6-алкіл, ацил,
C1-2-алкілсульфоніл або групу -R16R17NCO, де R16 являє собою водень, C1-6-алкіл, C3-8-циклоалкіл або C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкіл, і R17 являє собою водень або C1-6-алкіл, або R16 і R17 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють піролідинільну, піперидинільну або пергідроазепінову групу, а R14 являє собою водень або C1-6-алкіл.

52. Сполука за п. 51, яка відрізняється тим, що R2 - R5 незалежно вибрані з групи, що містить водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C1-6-алкіл, C1-6-алкокси, C1-6-алкілтіо, гідроксил, С3-8-циклоалкіл, C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкіл, C1-6-алкілкарбоніл, трифторометил, трифторометилсульфонілокси і C1-6-алкілсульфоніл.

53. Сполука за п. 51 або п. 52, яка відрізняється тим, що R2 - R5 вибрані з групи, що містить водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C1-6-алкіл, C1-6-алкокси, трифторометил і трифторометилсульфонілокси.

54. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R2 - R5 незалежно вибрані з групи, що містить водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C1-6-алк(ен/ін)іл, C1-6-алкокси, C1-6-алкілтіо, гідроксил, C3-8-циклоалк(ен)іл, C3-8-циклоалк(ен)іл-C1-6-алк(ен/ін)іл, C1-6-алкілкарбоніл, трифторометил, трифторометилсульфонілокси і C1-6-алкілсульфоніл; або дві сусідні групи, які взятіз R2 - R5, можуть бути з'єднані одна з одною і являти собою -(СН2)3- або -CH=CH-NH-, таким чином утворюючи сконденсоване 5-членне кільце.

55. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 49, яка відрізняється тим, що принаймні один з радикалів R2 - R5 є групою NR13R14.

56. Сполука за п. 55, яка відрізняється тим, що R13 являє собою метил, форміл, ацетил, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, метилсульфоніл, амінокарбоніл, циклопропілкарбоніл або піролідинілкарбоніл, і R14 являє собою водень або C1-6-алкіл.

57. Сполука за будь-яким із пп. 1 - 50, яка відрізняється тим, що два сусідні радикали з R2 - R5 з'єднані один з одним і означають -СН=СН-NH-, утворюючи сконденсоване 5-членне кільце.

58. Сполука за будь-яким із пп. 51 - 57, яка відрізняється тим, що R6 - R9 незалежно вибрані з групи, що містить водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, C1-6-алкіл,
C1-6-алкокси, C1-6-алкілтіо, гідроксил, C3-8-циклоалкіл, C3-8-циклоалкіл-C1-6-алкіл, трифторометил або C1-6-алкілсульфоніл, або два сусідні радикали з R6 - R9 можуть бути з'єднані один з одним і являють собою метилендіоксигрупу; R11 і R12 являють собою водень або C1-6-алкіл, і R10 являє собою водень, C1-6-алкіл або ацил.

59. Сполука за п. 58, яка відрізняється тим, що R6 - R9 незалежно вибрані з групи, що містить водень, галоген, C1-6-алкіл, C1-6-алкокси, або два сусідні радикали з R6 - R9 можуть бути з'єднані один з одним і являють собою метилендіоксигрупу.

60. Сполука за п. 59, яка відрізняється тим, що R9 являє собою водень.

61. Сполука за п. 60, яка відрізняється тим, що R8 являє собою водень.

62. Сполука за п. 61, яка відрізняється тим, що R6 - R7 незалежно являють собою водень або галоген.

63. Сполука за п. 62, яка відрізняється тим, що R6 - R7 незалежно являють собою водень або хлор.

64. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1 - 63 в терапевтично ефективній кількості разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами.

65. Спосіб лікування позитивних і негативних симптомів шизофренії, інших психозів, розладів, пов'язаних зі страхом, таких як стан генералізованої тривоги, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад, депресійних станів, алкогольної залежності, розладів контролю мотивації, агресивної поведінки, побічних ефектів, що викликаються звичайними антипсихотичними препаратами, ішемічної хвороби, мігрені, старечого недоумства і серцево-судинних захворювань, а також поліпшення сну, за яким здійснюють введення терапевтично прийнятної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1 - 63.

Текст

Цей винахід відноситься до нового класу заміщених похідних індану або дигідроіндолу, що діють на рецептори допаміну D4. Ці сполуки є селективними лігандами допаміну D4 або вони мають комбінований ефект у відношенні допаміну D4, рецепторів 5-НТ та/або переносників 5-НТ. Крім того, ці сполуки корисні для лікування деяких психіатричних і неврологічних захворювань, включаючи психози, депресивний синдром і нав'язливий страх. Сполуки, близькі до сполук цього винаходу, відомі з германської заявки №4414113, що описує деякі 4(індол-3-іл)-1-(індол-3-ілалкілен)-піперидини. Заявлені сполуки характеризуються як такі, що виявляють агоністичну і антагоністичну активність серотонінового типу і впливають на накопичування допаміну в смугастому тілі головного мозку. Ніякі біологічні дані не приводяться. Британська заявка №2044254 описує деякі похідні 1-(індол-3-ілалкілен)-піперидину, що заміщені по положенням 3 або 4 піперидинового кільця ізоіндолом або ізохіноліновим кільцем. Цi сполуки заявлені як інгібітори повторного проникнення 5-НТ і можуть бути використані як антидепресанти. Далі, міжнародні патентні публікації №№ WO 94/21627, WO 94/21630 і WO 94/21626 представляють різноманітні серії похідних індоліл- або індазолілметилпіперидину або індоліл- або індазолілметилпіперазину, що описані як такі, що є вибірковими антагоністами допаміну D4. Ніякі дані не приводяться. Було тільки вказано, що сполуки мають величини Кі, менші ніж 1,5мкМ в тесті на заміщення 3Н-епіперону на субтипах рецептора допаміну D4 людини в клонованих клітинних лініях. Міжнародна патентна публікація № WO 95/33721 стосується 1-(інданметил, дигідробензофуранілметил або дигідробензотіофенілметил)піперидину, -тетрагідропіридину або -піперазину. Сполуки 1-інданметилу, що описані тут, характеризуються заміщенням по 6-му положенню в аміновмісній групі. Ці сполуки взаємодіють з центральними рецепторами 5-НТ, зокрема, рецепторами 5-НТ1А і 5-НТ2А. Для деяких з цих сполук вказано на ефект інгібування повторного проникнення 5-НТ в клітини. Рецептори допаміну D4 відносяться до сімейства D2-допамінових рецепторів, що здогадно втягнуті в опосередкування антипсихотичної дії нейролептиків. Рецептори допаміну D4 характеризуються первинною локалізацією в ділянках головного мозку за межами смугастого тіла (Van Тоl et al., 1991, Nature, 350, 610). Низький вміст рецепторів D4 в смугастому тілі підтверджує, що сполуки, що є вибірковими для рецепторів допаміну D4, будуть вільні від екстрапірамідної активності, що ілюструється антипсихотичним препаратом клозапіном, який має високий рівень афінності до рецепторів допаміну D4 і позбавлений побічної активності в екстрапірамідній області головного мозку (Van Тоl et al., 1991, Nature, 350, 610). Також збільшення рівня рецептора допаміну D4 раніше було показано у пацієнтів з шизофренією (Seeman et al., 1993, Nature, 365, 441). Різноманітні ефекти відомі в зв'язку зі сполуками, що є лігандами різноманітних субтипів серотонінових рецепторів. Що стосується рецептора 5-НТ2A, що раніше був зазначений як рецептор 5-НТ2, то для нього були описані наступні ефекти. Антидепресивна дія і поліпшення якості сну (Т. F. Meert & P. A. J. Janssen, 1989, Drug Develop. Res., 18, 119), зниження негативних проявів шизофренії і екстрапірамідних побічних ефектів, що з'являються при лікуванні класичними нейролептиками пацієнтів з шизофренією (Y. G. Gelders, 1989, British J. Psychiatry, 155, suppl. 5, 33). Нарешті, вибіркові антагоністи 5-НТ2А можуть бути ефективними в профілактиці і лікуванні мігреней (Scrip Report: "Migraine - Current Trends in research and treatment", PJB Publ. Ltd., May 1991). Клінічні дослідження показали, що часткові агоністи рецептора 5-НТ1А придатні для лікування розладів, пов'язаних з нав'язливим страхом, таким як синдром генералізованого страху, панічний синдром і синдром нав'язливої компульсивності (D.A.GIitz & R.Pohl, 1991, Drugs, 41, 11). Доклінічний аналіз вказує на те, що повні агоністи можна застосовувати для лікування зазначених вище розладів, зв'язаних з нав'язливим страхом (Schipper, 1991, Hum. Psychopharmacol., 6, S53). Є дані, отримані як клінічним, так і доклінічним шляхом, що підтверджують позитивний ефект часткових агоністів 5-НТ1A в лікуванні депресивних станів, розладів, зв'язаних з контролем мотивації, і алкогольної залежності (Van Hest, 1992, Psychopharmacology, 107, 474; Schipper et al., 1991, Human Psychopharmacol., 6, S53; Cervoetal., 1988, Eur. J. Pharm., 158, 53; Glitz & Poh, 1991, Drugs, 41, 11;Grof etal., 1993, Int. Clin. Psychopharmacol., 8,167-172; Ansseau etal., 1993, Human Psychopharmacol., 8, 279-283). Повні і часткові агоністи 5-НТ1А пригнічують ізоляцією агресію, що викликається у самців мишей, що вказує на те, що ці сполуки можуть бути використані в лікуванні агресивної поведінки (Sanchez etal., 1993, Psychopharmacology, 110, 53-59). Крім того, щодо лігандів 5-НТ1А була опублікована інформація про те, що вони мають антипсихотичну активність в тваринних моделях (Wadenberg & Ahlenius, 1991, J. Neural. Transmission, 83, 43; Ahlenius, 1989, Pharmacol. & Toxicol., 64, 3; Lowe et al., 1991, J, Med. Chem., 34,1860; New et al., 1989, J. Med. Chem., 32,1147; Martin et al., 1989, J. Med. Chem., 32, 1052). Нещодавні дослідження також показали, що рецептори 5-НТ1A грають важливу роль в серотонергічній модуляції каталепсії, яка індукується галоперидолом (Hicks, 1990, Life Science., 47, 1609; Wadenberg et al., 1994, Pharmacol. Biochem. & Behav., 47, 509-513), що підтверджує те, що агоністи 5-НТ1А придатні для лікування екстрапірамідних побічних ефектів, які зумовлюються традиційними антипсихотичними препаратами, такими як галоперидол. Агоністи 5-НТ1А, як було показано, проявляють нейропротекторні властивості у гризунів, на яких моделюються місцева і загальна мозжечкова ішемічна хвороба, отже, вони можуть бути використані при лікуванні ішемічної хвороби (Prehn, 1991, Eur. J. Pharm., 203-213). Проведені фармакологічні дослідження показали, що антагоністи 5-НТ1А можуть використовуватися при лікуванні старечого слабоумства (Bowen et al., 1992, Trends Neurol. ScL, 15, 84). Інгібітори повторного проникнення 5-НТ є добре відомими антидепресивними лікарськими препаратами. Відповідно, ліганди рецепторів допаміну D4 потенційно є лікарськими препаратами для лікування психозів і позитивних симптомів шизофренії, а сполуки, що мають комбіновану дію на рецептори 5-НТ і допаміну D4 та/або переносника 5-НТ, можуть мати додаткові переваги в підсиленні впливу на інші психіатричні симптоми у пацієнтів з шизофренією, такі як симптоми депресії і страху. Ліганди рецепторів 5-НТ1А і 5-НТ2А і інгібітори повторного проникнення 5-НТ мають види активності, які розрізняються, в різноманітних тваринних моделях, що зумовлюють антидепресивну дію і дію проти страху (Perregaard et al., 1993, Recent Developments in Anxiolytics, Current Opinion in Therapeutic Patents, 1,101-128), та/або в моделях, що зумовлюють вплив на інші психічні розлади, а також була показана наявність істотних переваг в забезпеченні комбінованих серотонергічних проявів. Сполуки, що мають активність по відношенню до допаміну D4 і впливають на рецептори 5-НТ, а також сполуки, що мають активність по відношенню до рецепторів допаміну D4 і ингібують повторне проникнення 5НТ, розглядаються як новий терапевтичний підхід в лікуванні неврологічних і психіатричних розладів, включаючи окремі типи психозів. Предметом цього винаходу є сполуки, що мають D4-допамінову активність або комбінований вплив на рецептори допаміну D4, рецептори 5-НТ та/або переносник 5-НТ. Виявлено, що деякі заміщені сполуки індану або дигідроіндолу мають ефект у відношенні рецепторів допаміну D4. До того ж, багато сполук взаємодіють з основними серотонергічними рецепторами, зокрема, з рецепторами 5-НТ1А та/або 5-НТ2А та/або вони діють як інгібітори повторного проникнення 5-НТ в клітини. Відповідно, цей винахід стосується нових сполук формули І де А - це група Υ - вуглеводнева група, що завершує інданове кільце, група NR1, що завершує дигідроіндольне кільце, або група Ν, що завершує дигідроіндольне кільце, яке приєднане по 1-му положенню; W - зв'язок, a n+m=1,2,3,4,5 або 6; W - CO, SO або SO2, n=2, 3, 4 або 5, m=0,1, 2 або 3, при цьому n+m - не більш 6; або W - О, S, n=2, 3, 4 або 5, m=0, 1, 2 або 3, при цьому n+m не більш 6, а якщо Υ-Ν, що завершує дигідроіндольне кільце, яке приєднане по 1-му положенню, тоді m=2 або 3; і якщо Υ=NR1, що завершує дигідроіндольне кільце, яке приєднане по 2-му положенню, тоді m=1, 2 або 3; переривчаста лінія, що відходить від X, позначає необов'язковий зв'язок; у випадку, коли вона не позначає зв'язок, тоді X - N, СН або СОН; коли вона позначає зв'язок, то X-С; R1 являє собою водень, С1-6-алк(ен/ін)іл, С3-8-циклоалк(ен)іл, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл, арил, гетероарил, арилС1-6-алкіл, гетероарил-С1-6-алкіл, ацил, тіоацил, С1-6-алкілсульфаніл, трифторометилсульфоніл, арилсульфоніл або гетероарилсульфоніл; R15VCO-, де V - це О або S, a R15 - це С1-6-алк(ен/ін)іл, С3-8-циклоалк(ен)іл, С3-8-Циклоалк(ен)іл-С1-6алк(ен/ін)іл, арил або гетероарил; або група R16R17NCO- або R16R17NCS-, де R16 і R17, незалежно, - водень, С1-6-алк(ен/ік)іл, С3-8-циклоалк(ен)іл, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл, гетероарил або арил, або R16 і R17 разом з атомом N, з яким вони з'єднані, утворюють піролідинільну, піперидинільну або пергідроазепінову групу; R2-R5 незалежно вибирають з групи, що містить водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, С1-6-алк(ен/ін)іл, С1-6-алкокси, С1-6-алкілтіо, гідроксил, С3-8-циклоалк(ен)іл, С3-8-циклоалк(ен)іл- С1-6-алк(ен/ін)іл, С1-6алкілкарбоніл, фенілкарбоніл, галргензаміщений фенілкарбоніл, трифторометил, трифторометилсульфонілокси і С 1-6-алкілсульфоніл; альтернативно, один з радикалів R2-R5 може бути групою -NR13R14, де R13 визначений як для R1, і R14 є водень, С1-6-алк(ен/ін)іл, С3-8-циклоалк(ен)іл, С3-8-циклоалк(ен)ілС1-6-алк(ен/ін)іл, арил, гетероарил, арил-С1-6-алкіл або гетероарил-С1-6-алкіл, або R13 і R14 разом з атомом N, з яким вони з'єднані, утворюють групу де Q є С=О, C=S або СН2, Τ є ΝΗ, N-алкіл, S, О або СН2; і p є 1-4, включно; або дві сусідні групи, що взяті з R2-R5, можуть бути з'єднані друг з другом і уявляють -(СН2)3- або -CH=CH-NH-, утворюючи таким чином сконденсоване 5-членне кільце; R6-R9 і R11-R12 - це, незалежно, водень, галоген, ціаногрупа, нітрогрупа, С1-6-алк(ен/ін)іл, С1-6-алкокси, С1-6алкілтіо, гідроксил, С3-8-циклоалк(ен)іл, С3-8-циклоалк(ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)іл, арил, гетероарил, фенілкарбоніл, галогензаміщений фенілкарбоніл, трифторометил або С 1-6-алкілсульфоніл або дві сусідні групи, які взято з R6R9, можуть разом утворювати метилендіоксильну групу; R10 - визначається так, як зазначений вище R1; за умови, що замісники R3 або R4 в положенні 6 не можуть бути -NR13R14, коли Υ-СН2 , W - це зв'язок, n+m=1 і кільце є з'єднаним по 1-му положенню, або їх фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль. Сполуки цього винаходу, як це було встановлено, виявляють високу афінність у відношенні рецепторів допаміну D4, а деякі сполуки, як було встановлено, також виявляють афінність у відношенні рецепторів серотоніну, включаючи рецептори 5-НТ1A та/або рецептори 5-НТ2А. Важлива група сполук цього винаходу - це сполуки, що виявляють комбінований ефект дії на рецептори допаміну D4 і інгібування повторного проникнення 5-НТ. Відповідно, сполуки цього винаходу припускаються до використання для лікування позитивних і негативних симптомів шизофренії, інших психозів, розладів, пов'язаних з нав'язливим страхом, таких як синдром генералізованого страху, панічний синдром і нав'язливий компульсивний синдром, депресивного синдрому, алкогольної залежності, синдрому контролю мотивації, агресивної поведінки, побічних ефектів, що викликаються традиційними антипсихотичними ліками, ішемічної хвороби, мігрені, старечого недоумства і сердечно-судинних захворювань, а також для поліпшення сну. Інший аспект цього винаходу забезпечує фармацевтичну композицію, що містить, принаймні, одну сполуку згідно з формулою І, як визначено вище, або фармацевтично прийнятну сіль відповідної кислоти в терапевтично ефективній кількості, в поєднанні з одним або більшим числом фармацевтично підхожих носіїв або розріджувачів. Ще один аспект цього винаходу забезпечує застосування сполуки згідно з формулою І, як визначено вище, або солі відповідної кислоти для виробництва фармацевтичного препарату для лікування зазначених вище захворювань і розладів. Докладний опис винаходу Деякі сполуки загальної формули І існують у вигляді оптичних ізомерів, і такі оптичні ізомери також охоплюються цим винаходом. Термін "С1-6-алк(ен/ін)іл" означає С1-6-алкільну, С1-6-алкенільну або С1-6-алкінільну групу. Термін "С3-8-циклоалк(ен)іл" означає С3-8-циклоалкільну групу або С3-8-циклоалкенільну групу. Термін "С1-6-алкіл" означає розгалужену або нерозгалужену алкільну групу, що містить від одного до шести атомів вуглецю включно, таку як метил, етил, 1-пропіл, 2-проліл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2метил-1 -пропіл. Подібним чином, "С2-6-алкеніл" і "С2-6-алкініл" означають, відповідно, такі групи, що включають від двох до шести атомів вуглецю і, відповідно, один подвійний і один потрійний зв'язок, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл і бутиніл. Терміни "С1-6-алкокси", "С1-6-алкілтіо", "С1-6-алкілсульфоніл", "С1-6-алкіламіно", "С1-6-алкілкарбоніл" й тощо означають такі групи, в яких алкільна група є Сі„ 6-алкілом так, як це визначено вище. Термін "С3-8-циклоалкіл" означає моноциклічне або біциклічне вуглецеве кільце, яке складається з трьох восьми атомів вуглецю, такі як циклопропіл, циклопентил, циклогексил й тощо. Термін "С3-8-циклоалкеніл" означає моноциклічне або біциклічне вуглецеве кільце, що складається з трьох - восьми атомів вуглецю, і містить один подвійний зв'язок. Термін "арил" означає вуглецеве ароматичне кільце, таке як феніл, нафтил, зокрема, феніл, що містить метил-заміщений нафтил, або феніл. Термін "гетероарил" означає моно- або бігетероциклічну групу, таку як індоліл, тієніл, піримідил, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, бензофураніл, бензотієніл, піридил і фураніл, зокрема, піримідил, індоліл і тієніл. Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. По використанню в цьому тексті термін "ацил" означає форміл, С1-6-алк(ен/ін)ілкарбоніл, арилкарбоніл, арил-С1-6-алк(ен/ін)ілкарбоніл, С3-8-циклоалк(ен)ілкарбоніл або С3-8-циклоалк{ен)іл-С1-6-алк(ен/ін)ілкарбоніл, а термін "тіоацил" означає відповідну ацильну групу, в якій карбонільна група заміщена тіокарбонільною групою. Одна група сполук цього винаходу - це сполуки, в яких Υ завершує кільце індану. Інші групи сполук цього винаходу - це групи сполук, в яких Υ-NR1 або Ν, що завершує дигідроіндольне кільце. Відповідно, одна група сполук - це сполуки, в яких Υ-СН2, а А - група а), що з'єднана з X по 2-му або 3-му положенню, або група b), як окремий випадок групи а). Інша група сполук - це сполуки, в яких Υ-СН2 , а А - група с), що приєднана до X по положенням 4, 5, 6 або 7. Третя і четверта групи сполук - це сполуки, в яких Υ-NR1 або Ν, а А - група а), що з'єднана з X по 2-му або 3-му положенню, або група b), що є окремим випадком групи а). П'ята і шоста групи сполук - це сполуки, в яких Υ-NR1 або Ν, а А - група с), що приєднана до X по положенням 4, 5, 6 або 7. Окремі варіанти цього винаходу - це сполуки, в яких Υ - вуглеводнева група, що завершує інданове кільце та з'єднана по 2-му положенню, а А - група а), що приєднана по 3-му положенню; з'єднана по 2-му положенню, а А - група а), що приєднана по 2-му положенню; з'єднана по 2-му положенню, а А - група b); з'єднана по 2-му положенню, а А - група с), що приєднана по положенням 4, 5, 6 або 7; з'єднана по 1-му положенню, а А - група а), що приєднана по 3-му положенню; з'єднана по 1-му положенню, а А - група а), що приєднана по 2-му положенню; з'єднана по 1-му положенню, а А - група b); або з'єднана по 1-му положенню, а А - група с), що приєднана по положенням 4, 5, 6 або 7. Інші окремі варіанти цього винаходу - це сполуки, в яких Υ-NR1, що завершує дигідроіндольне кільце, що з'єднана по 3-му положенню, а А - група а), що приєднана по 3-му положенню; з'єднана по 3-му положенню, а А - група а), що приєднана по 2-му положенню; з'єднана по 3-му положенню, а А - група b); з'єднана по 3-му положенню, а А - група с), що приєднана по положенням 4, 5, 6 або 7; з'єднана по 2-му положенню, а А - група а), що приєднана по 3-му положенню; з'єднана по 2-му положенню, а А - група а), що приєднана по 2-му положенню; з'єднана по 2-му положенню, а А - група b); або з'єднана по 2-му положенню, а А - група с), що приєднана по положенням 4, 5, 6 або 7. Ще ряд окремих варіантів цього винаходу - це сполуки, в яких Υ-Ν, що завершує дигідроіндольне кільце, а А - група а), що приєднана по 3-му положенню; А - група а), що приєднана по 2-му положенню; А - група b); або А - група с), що приєднана по положенням 4, 5, 6 або 7. В одній групі сполук W - зв'язок, n+m - від 1 до 4 або n+m вибирають з 1 та/або 2. Інші групи сполук - це сполуки, в яких W - зв'язок, n+m - від 2 до 6, від 2 до 5, від 2 до 4, від 3 до 6, від 3 до 5 або від 3 до 4. Якщо W не є зв'язком, то вона - О або CO. Три інших групи сполук - це сполуки, в яких X-СН, X-С та X-N, відповідно. R1 в окремому варіанті вибирається з групи, що містить водень, С1-6-алкіл, форміл, С1-6-алкілкарбоніл, С1-6алкоксикарбоніл або С1-6-алкіламінокарбоніл. В одному з варіантів винаходу R2-R5 вибирають, незалежно один від одного, з групи, що містить водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, С1-6-алкіл, С1-6-алкокси, С1-6-алкілтіо, гідроксил, С3-8-циклоалкіл, С3-8Циклоалкіл-С1-6-алкіл, С1-6-алкілкарбоніл, трифторметил, трифторметилсульфонілокси і С1-6-алкілсульфоніл, один з радикалів від R2 до R5, альтернативно, є групою -NR13R14, в якій R13 - водень, С1-6-алкіл, ацил, С1-6алкілсульфоніл або група -R16R17NCO, в якій R16 - водень, С1-6-алкіл, С3-8-циклоалкіл або С3-8-циклоалкіл-С1-6алкіл, a R17 - водень або С1-6-алкіл, або R16 і R17 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють піролідинільну, піперидинільну або пергідроазепінову групу, a R14- водень або С1-6-алкіл, або R13 і R14 з'єднані разом з утворенням піролідинілу, піперидинілу, пергідроазепіну або 5 - 7-членного лактамного кільця, зокрема, R2-R5 вибирають з групи, що містить водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, Сі.6-алкіл, С-і.б-алкокси, трифторметил і трифторметилсульфонілокси. В одній з груп сполук цього винаходу жоден з радикалів R2-R5 не є групою NR13R14, а в іншій групі сполук цього винаходу, принаймні, один з радикалів R2-R5 є групою NR13R14, в якій R13 переважно вибирають з групи, що містить метил, форміл, ацетил, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл, метилсульфоніл, амінокарбоніл, циклопропілкарбоніл, піролідинілкарбоніл або 4-фторфеніламінокарбоніл, a R14 переважно вибирають з водню і С1-6алкілу. інша окрема група сполук цього винаходу - це сполуки, в яких дві сусідні групи з радикалів R2-R5 з'єднані і визначені як -CH=CH-NH-, утворюючи таким чином сконденсоване 5-члєнне кільце, В одному з варіантів винаходу R6-R9, незалежно один від одного, вибирають з групи, що містить водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, С1-6-алкіл, С1-6-алкокси, С1-6-алкілтіо, гідроксил, С3-8-циклоалкіл, С3-8циклоалкіл-С1-6-алкіл, трифторметил і С 1-6-алкілсульфоніл, або дві сусідні групи з радикалів R6-R9 можуть бути з'єднані і позначені як метилендіоксильна група, а, зокрема, R6-R9 незалежно один від одного, вибирають з групи, що містить водень, галоген, С1-6-алкіл, С1-6-алкокси, або два сусідніх радикала, що взяті з R6-R9, можуть бути з'єднані і позначені як метилендіоксильна група. Підгрупа сполук - це сполуки, в яких принаймні один з радикалів R8 і R9 - водень, a R6 і R7 незалежно один від одного є воднем або галогеном, зокрема, хлором. Специфічними прикладами R11 і R12 є водень або С1-6-алкіл, a R10 є водень, С1-6-алкіл або ацил. Переважні сполуки - це сполуки, які вибираються з групи, що містить: 6-хлор-3-[1-(6-бром-1-інданілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 3-[1-(1-інданілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 3-[1-(1-інданілметил)піперидин-4-іл]-1Η-індол, 6-хлор-3-[1-(7-метоксиіндан-1-іл)метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Η-індол, 3-[1-(6-метоксиіндан-1-іл)метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Η-індол, оксалат, 6-хлор-3-[1-(6-ціано-1-інданілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-(6-ціано-1-інданілметил)піперидин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-(4-ацетиламіно-1-інданілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-(5-ацетилам1но-1-індантметил)-1,2,3,6-тетрапдропшридин-4-іл]-1Н-1ндол, 6-хлор-3-[1-(6-бром-1-інданілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[2-(індан-1-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 5-фтор-3-[1-[2-(індан-1-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 5-фтор-3-[1-[2-(індан-1-іл)етил]-піперидин-4-іл]-1Н-індол, 5-фтор-3-[1-[4-(індан-1-іл)бутан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідро-піридин-4-іл]-1Н-індол, 5-фтор-3-[1-[4-(індан-1-іл)бутан-1-іл]-піперидин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[4-(індан-1-іл)бутан-1-іл]-піперидин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[3-(індан-1-іл)пропан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[4-(індан-1-іл)бутан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-(індан-2-іл)метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 3-[1-(індан-2-іл)метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 7-хлор-3-[1-(індан-2-іл)метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6,7-дихлор-3-[1-(індан-2-іл)метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 3-[1-(індан-2-іл)метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-5,6-метилендioкси-1Н-індол, 5-[4-(індан-2-іл)метилпіперазин-1-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[2-(індан-2-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[3-(індан-2-іл)пропан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[4-(індан-2-іл)бутан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 3-[1-[4-(2-пропіл)оксиіндан-2-іл)метил]піперидин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 4-[4-(6-хлор-1Н-індол-3-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілметил]-1,4,5,6-тетрагідроцикпопент[е]індол, 6-хлор-3-[1-(4-ацетиламіноіндан-2-іл)метил-1,2,3,6-тетрапдропіридин-4-іл]-1Η-індол, 6-хлор-3-[1-(4-ацетиламіноіндан-2-іл)метилпіперидин-4-іл]-1Η-індол, 6-хлор-3-[1-[2-(6-ацетиламіноіндан-1-іл]етил]-1,2,3,6-тетрапдроп1ридин-4-т)-1Н-1індол, 6-хлор-3-[1-[3-(6-ацетиламіноіндан-1-іл)пропан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[4-(6-ацетиламіноіндан-1-іл]бутан-1-т]-1,2,3,6-тетрагщроп1ридин-4-т]-1Н-1ндол, 3-[1-(5-ацетиламіноіндан-2-іл)метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]піперидин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-(5-ацетиламіноіндан-2-іл)метилпіперид-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[2-(1-форміл-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[2-(1-форміл-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]піперидин-4-іл]-1Н-індол, 3-[1-[2-(1-ацетил-5-бром-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-7-хлор-1Н-індол, 3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6,7-дихлор-1Н-індол, 3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-5,6-метилендіокси-1Ніндол, 3-[1-[2-(1-трет-бутоксикарбоніл-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Ніндол, 5-[4-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]піперазин-1-іл]-1Н-індол, 3-[1-[3-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)пропан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[2-(1-ацетил-5-метил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-(індан-2-ілметил)піперидин-4-іл]-1Η-індол, 3-[1-(індан-2-ілметил)піперидин-4-іл]-1Η-індол, 7-хлор-3-[1-(індан-2-ілметил)піперидин-4-іл]-1Н-індол, 6,7-дихлор-3-[1-(індан-2-ілметил)піперидин-4-іл]-1Н-індол, 3-[1-{індан-2-ілметил)піперидин-4-іл]-5,6-метилендіокси-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[2-(індан-2-іл)етил]піперидин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[3-(індан-2-іл)пропан-3-іл]піперидин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[4—(індан-2-іл)бутан-4-іл]піперидин-4-іл]-1Н-індол, 4-[4-[2-(індан-2-іл)етил]піперазин-1-іл]-1Н-індол, 5-[4-|2-(індан-2-іл)етил]піперазин-1-іл]-1Н-індол, 5-хлор-1-[1-[2-(індан-2-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 1-[1-[2-(індан-2-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 2-[1-[2-(індан-2-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 5-хлор-1-[1-[2-(індан-2-іл)етил]піперидин-4-іл]-1Н-індол, 1-[1-[2-(індан-2-іл)етил]піперидин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[2-(2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[4-(2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)бутил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[2-(2,3-дигідро-1-метиламінокарбоніл-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Ніндол, (+)-(3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, (-)-(3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-ілЗ-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[4-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)бутил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-3-хлор-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[6-хлор-1-інданілметил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[6-нітро-1-інданілметил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[6-фтор-1-інданілметил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[5-хлор-1-інданілметил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Η-індол, 6-хлор-3-[1-[6-метил-1-інданілметил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-(1-інданілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1-метил-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-(1-інданілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1-(2-пропіл)-1Н-індол, 5-фтор-3-[1-[б-(трифторметил)-1-інданілметил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 5-фтор-3-[1-[5-(трифторметилсульфонілокси)-1-інданілметил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-ІН-індол, 6-хлор-3-[1-[1-інданілметилоксиетил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 5-фтор-3-[1-[6-(індан-1-іл)-гексан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 3-[1-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]піперидин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[2-{1-форміл-5-фтор-2І3-дигідро-1Н-идол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[2-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[2-(5-фтор-2,3-дигідро-1-метиламінокарбоніл-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[2-(2,3-дигідро-1-мезиламінокарбоніл-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Ніндол, 6-хлор-3-[1-[2-(5-фтор-2,3-дигідро-1-мезиламінокарбоніл-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4іл]-1Η-індол, 3-[1-[(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)метил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)метил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)метил]піперидин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дипдро-1Н-індол-2-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)етил]піперидин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[2-(2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[2-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-2-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідроп!ридин-4-іл]-1Η-індол, 6-хлор-2-[4-[(індан-2-іл)метил]піперазин-1-іл]-1Н-індол, 6-хлор-2-[4-[2-(індан-2-іл)етил]піперазин-1-іл]-1Н-індол, 2-[4-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]піперазин-1-іл]-6-хлор-1Н-індол, 2-[4-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]піперазин-1-іл]-6-хлор-1Н-індол, 6-хлор-3-[4-[(індан-2-іл)метил]піперазин-1-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[4-[2-(індан-2-іл)етил]піперазин-1-іл]-1Н-індол, 3-[4-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]піперазин-1-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[4-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]піперазин-1-іл]-6-хлор-1Н-індол, 4-[4-[(індан-2-іл)метил]піперазин-1-іл]-1Н-індол, 4-[4-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]піперазин-1-іл]-1Н-індол, 4-[4-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]піперазин-1-іл]-1Н-індол, 7-[4-[(індан-2-іл)метил]піперазин-1-іл]-1Н-індол, 7-[4-[2-(індан-2-іл)етил]піперазин-1-іл]-1Н-індол, 7-[4-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]піперазин-1-іл]-1Н-індол, 7-[4-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]піперазин-1-іл]-1Н-індол, 2-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 2-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-5-хлор-1Н-індол, 2-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]піперидин-4-іл]-1Н-індол, 2-[1-[2-(1-ацєтил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]піперидин-4-іл]-5-хлор-1Н-індол, 2-[1-(індан-2-іл)метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 5-хлор-2-[1-(індан-2-іл)метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 5-хлор-2-[1-[2-(індан-2-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-т]-1Н-індол, 2-[1-(індан-2-іл)метилпіперидин-4-іл]-1Н-індол, 5-хлор-2-[1-(індан-2-іл)метилпіперидин-4-іл]-1Н-індол, 2-[1-[2-(індан-2-іл)етил]піперидин-4-іл]-1Н-індол, 5-хлор-2-[1-[2-(індан-2-іл)етил]піперидин-4-іл]-1Н-індол, 7-[4-[(6-хлор-1Н-індол-3-іл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл]метил]-3,6,7,8-тетрагідроциклопент[е]індол, 7-[4-[(6-хлор-1Н-індол-3-іл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл]метил]-1,5,6,7-тетрагідроциклопент[f]індол, 6-[4-[(6-хлор-1Н-індол-3-іл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл]метил]-1,6,7,8-тетрагідроциклопент[g]індол, 7-[4-[(6-хлор-1Н-індол-3,-іл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-іл]метил]-1,6,7,8-тетраіідроциклопент[g]індол, (+)-6-хлор-3-[1-[2-(2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[2-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[2-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)етил]піперидин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[3-(2,3-дипдро-1Н-1ндол-1-іл)пропан-1-іл]-1,2,3,6-тетрапдропiридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[4-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6-хлор-3-[1-[3-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-3-оксопропан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 3-[1-[(5-(2-пропіл)оксиіндан-2-іл)метил]піперидин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[(5,6-диметоксиіндан-2-іл)метил]піперидин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[(4-(2-пропіл)оксиіндан-1-іл)метил]піперидин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[(5-(2-пропіл)оксиіндан-1-іл)метил]піперидин-4-іл-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[(7-метоксиіндан-1-іл)метил]піперидин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[(5,6-диметоксиіндан-1-іл)метил]піперидин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[(4-(2-пропіл)оксиіндан-2-іл)метил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[(5-(2-пропіл)оксиіндан-2-іл)метил]-1,2,3,6-тетрагiдропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[(5,6-диметоксиіндан-2-іл)метил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[(4-(2-пропіл)оксиіндан-1-іл)метил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[(5-(2-пропіл)оксиіндан-1-іл)метил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хпор-1Н-індол, 3-[1-[(7-метоксиіндан-1-іл)метил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 3-[1-[(5,6-диметоксиіндан-1-іл)метил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, або 3-[4-[(5,6-диметоксиіндан-1-іл)метил]піперазин-1-іл]-6-хлор-1Н-індол, і фармацевтично підхожа сіль відповідної кислоти. Кислотно-адитивні солі, що заявлені в цьому винаходу, є фармацевтично прийнятними солями, що утворюються нетоксичними кислотами. Прикладами таких органічних солей можуть бути солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метил-саліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспаргінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, памінобензойної, глютамінової, бензолсульфонової і теофілін-оцтової кислот, рівно як 8-галотеофіліни, наприклад, 8-бромтеофілін. Прикладами таких неорганічних солей є солі соляної, бромистоводневої, сірчаної, серноватистої, фосфорної і азотної кислот. Фармацевтичні композиції цього винаходу або ті, що одержують у відповідності з цим винаходом, можуть бути введені в організм будь-яким підхожим способом, наприклад, перорально в формі таблеток, капсул, порошку, сиропу й тощо, або парентерально в формі розчинів для ін'єкцій. Для приготування таких композицій можуть бути використані способи, які добре відомі в даній області техніки, а також можуть бути використані будь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, наповнювачі або інші добавки, що звичайно застосовуються. Звичайно сполуки цього винаходу вводять в лікарській формі, що містить вищезгадану сполуку в кількості від 0,01 до 100мг. Загальна добова доза звичайно знаходиться в межах 0,05 - 500мг, а найбільш переважна доза складає 0,1-50мг активної речовини цього винаходу. Сполуки цього винаходу отримують наступним чином: 1) алкілування піперазину, піперидину або тетрагідропіридину формули II в присутності алкілувального похідного формули III: де R2-R5, Χ, Υ, А, n, m, W і переривчаста лінія визначені вище, a L - група, що уходить, така як галоген, мезилат або тозилат; 2) відновлення амідкарбонілу в сполуці формули IV: де R2-R5, Χ, Υ, А, n, m, W і переривчаста лінія визначені вище, а r=n-1; 3) введення замісників R2', R3', R4' або R5 шляхом взаємодії сполуки формули V: де один з радикалів R2-R5' є воднем, а інші є відповідними радикалами R2, R3, R4 або R5, які визначені вище, X, Y, A, n, m, W і переривчаста лінія також визначено вище, з використанням активного реагенту, такого як галоген або галогенувальний агент, сульфонувальний агент, нітрувальний агент або активний агент, що утворює іони карбонію (RCO+, R+), де R є алкілалкініл, арилциклоалкіл або циклоалк(ен/ін)іл; 4) відновлення подвійного зв'язку в індольній сполуці формули VI: де R2- R5, X, R1, А, n, m, W визначені вище; 5) відновлення тетрагідропіридинілового подвійного зв'язку в похідних формули VII: де R2-R5, Υ, Α, n, m, W визначені вище; 6) взаємодія дигідроіндольного похідного формули VIII: де R2-R5, X, A, n, m, W і переривчаста лінія визначені вище, з реагентом формули R1-L, де L - група, що уходить, така як галоген, мезилат або тозилат; і R1 визначено вище, або формули R1’-hal або R1’-OCOR, в яких hal - галоген, R1’- ацил, тіоацил, група R15VCO- або група R16R17NCO- або R16R17NCS-, де R15, V, R16 і R17 були визначені вище, за винятком того, що ні R16, ні R17 не можуть бути воднем, або з нижчим алкілсульфонілгалогенідом, трифторметилсульфонілгалогенідом або ізоціанатом, або тіоізоціанатом формули R16-N=C=O або R16-N=C=S, де R16 визначено вище; 7) взаємодія анілінового похідного формули IX: де один з радикалів R2-R5 є NHR14, a R14 визначено вище, інші R2-R5, X, Y, A, n, m, W і переривчаста лінія визначені вище, з реагентом формули R13-L, де L - група, що уходить, така як галоген, мезилат або тозилат, і R13 визначено вище, або формули R13'-hal або R13'-OCOR, в яких hal - галоген, R13' - ацил, тіоацил, група R15VCO- або група R16R17NCO- або R16R17NCS-, де R15, V, R16 і R17 були визначені вище, за винятком того, що ні R16, ні R17 не можуть бути воднем, або з нижчим алкілсульфонілгалогенідом, трифторметилсульфонілгалогенідом або ізоціанатом, або тіоізоціанатом формули R16-N=C=O або R16-N=C=S, де R16 визначений вище; 8) алкілування дигідроіндольного похідного формули X в присутності алкілувального похідного формули XI: де R2-R5, X, A, n, m, W і переривчата лінія визначені вище, та L - група, що уходить, така як галоген, мезилат або тозилат; або 9) відновлення карбоніламідних похідних формули XII: де R2-R5, X, A, n, W і переривчата лінія визначені вище, s=m-1, де m - визначено вище, після чого сполуки формули І виділяють у вигляді вільної основи або фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. Реакції в способах 6) і 7) традиційно проводять при низькій температурі (наприклад, при температурі менш кімнатної) в інертному розчиннику, такому як ацетон, дихлорометан, тетрагідрофуран або диметоксиетан, при використанні реактивних карбоксилювальних хлоридів, ізоціанатів або ізотіоціанатів. Формілувальні аміни одержують з відповідних амінів шляхом реакції з мурашиною кислотою, з ефірами мурашиної кислоти, або шляхом реакції в суміші ангідриду мурашиної кислоти, що готовиться in situ. В цілому, температура реакції знаходиться в інтервалі між 0°С і температурою кипіння речовин-попередників формілу. Алкілування в способах 1) і 8) звичайно проводять шляхом кип'ятіння зі зворотним холодильником в підхожому розчинникові, такому як ацетон, метилізобутилкетон, тетрагідрофуран, діоксан, етанол або 2пропанол в присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію. Відновлення подвійних зв'язків по способам 4) і 5) звичайно проводять шляхом каталітичного гідрування при низькому тиску (менш ніж 3 атмосфери) в апараті Парра або з використанням агентів-відновлювачів, таких як диборан або гідроборатні похідні, що утворюються in situ з NaBH4 в трифторооцтовій кислоті в інертних розчинниках, таких як тетрагідрофуран, діоксан або діетиловий ефір. Відновлення по способам 2) і 9) звичайно проводять з використанням LiAIH4, AIH3 або диборану в інертному розчинникові, такому як тетрагідрофуран, діоксан або діетиловий ефір при кімнатній або злегка підвищеній температурі. Галогенування по способу 3) звичайно проводять з використанням хлору, брому або N-хлорсукциніміду, Nбромсукциніміду або іншої молекули-попередника галогенів, звичайно в присутності каталізатора, такого як іони заліза або неорганічна кислота. Індоли 7-хлор-1Н-індол або 6,7-дихлор-1 Η-індол одержували у відповідності з методикою G. Bartoli et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129-2132. Два піперазиніліндол-4-(піперазин-1-іл)-1Н-індол і 5-(піперазин-1-іл)-1Ніндол - були описані в міжнародній патентній публікації WO 95/33743 і в патенті США №5576319. Синтез 3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолів і 3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індолів описано в Європейському патенті ЕР-А1 465398. Ключові проміжні сполуки, такі як 1-інданкарбонова кислота (V. Asham & W. Η. Linnell, 1954, J. Chem. Soc, 4691-4693; Hansen et al., 1982, Helv. Chim. Acta, 33, 325-343) і 6-нітро-1-інданкарбонова кислота (G. Kirsch et al., 1976, Jast. Lieb. Ann. Chem., 10,1914), були отримані за добре відомими з літератури методиками. (Індан-2іл)оцтова кислота, 3-(індан-2-іл)пропіонова кислота, 4-(індан-2-іл)масляна кислота і 2-(індан-2-іл)етанол були описані в літературі (Y. Tanaka et al., 1994, J. Med. Chem., 37, 2071-2078). Точки плавлення були визначені на апараті Buchi SMP-20 і більш не корегувалися. Мас-спектри були отримані в системному блоці Quattro MS-MS (VG Biotech, Fisons Instruments). Систему MS-MS з'єднали з комп'ютерним блоком НР-1050 в складі приладу для HPLC. Пробу об'ємом 20-50мкл (10мкг/мл), розчинену в суміші 1% оцтової кислоти в ацетонітрилі/воді (1:1), вносили за допомогою автовідбірника проб на швидкості 30мкл/хвилину в Electrospray Source. Спектри одержували на двох стандартних рядах. Один з них призначений для інформації про молекулярні маси (МН+) (21еВ), а інший - для індукції фрагментаційних параметрів (70 еВ). Фоновий компонент вичитали. Відносну інтенсивність іонів одержують по фрагментаційному параметру. У випадку, коли інтенсивність не маркірується в Molecular Ion (MH+), такий іон був присутнім тільки в першому ряді. Спектри 1Н NMR були зареєстровані для всіх нових сполук при 250мгц на приладі Bruker AC 250 або при 500мгц на приладі Bruker Avance DRX 500. Дейтеровані хлороформ (99,8% D) або диметилсульфоксид (99,9% D) були використані в якості розчинників. TMS використовували в якості внутрішнього порівняльного стандарту. Величини хімічного зміщення виражали в одиницях ррт. Наступні скорочення використовують для позначення сигналів NMR: s -одиничний, d - дублет, t - триплет, q - квартет, qui - квінтет, h - гептет, dd - подвійний дублет, dt -подвійний триплет, dq - подвійний квартет, tt - триплет триплетів, m - мультиплет. Сигнали NMR, відповідні кислим протонам, в цілому не враховуються. Зміст води в кристалічних сполуках був визначений за допомогою титрування по К. Фішеру. Стандартні робочі процедури стосувались екстракції з визначеним органічним розчинником з відповідних водних розчинів, висушування комбінованих органічних екстрактів (безводні MgSo4 або Na2SO4), фільтрування і випарювання розчинника у вакуумі. Для хроматографії в колонках був використаний силікагель типу Kieselgel 60 і ASTM з 230-400 меш. Приклад 1 1-інданіл метанол, 1а (проміжна сполука) До суспензії LiAIH4 (4,7г) в діетиловому ефірі (200мл) додавали по краплям розчин АІСl3 в діетиловому ефірі (200мл). Розчин 1-інданкарбонової кислоти (10г) (отриманої згідно з методом Hansen et al., Helv. Chim. Ada, 1982, 33, 325-343) в сухому тетрагідрофурані (THF) (200мл) додавали по краплям при 10-15°С. Кінцеву суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Надлишок АІН3 руйнували шляхом додавання концентрованого розчину водного NaOH (25мл) при 0°С. Осаджені неорганічні соли відфільтрували і розчинники випарили in vacuo з отриманням 6,8г сполуки із заголовку 1а у вигляді в'язкої маслянистої рідини, яку використали в подальшому без додаткової очистки. Наступний 1-інданілметанол був отриманий схожим чином: 6-бром-1-інданілметанол, отриманий шляхом відновлення відповідного ефіру метил-6-бром-1інданкарбонової кислоти, виділений в вигляді в'язкої маслянистої рідини, 1b. Приклад 2 6-ціано-1-інданіл метанол, 2а. (проміжна сполука) До розчину 6-бром-1-інданілметанолу (20г) в N-метил-2-піролідоні (NMP) (380мл) додали CuCN (79г). Суміш нагрівали до 160°С протягом 6 годин. Після охолодження до 80-90°С суміш вилили у водний розчин (500мл) NaCN (4г). Після 20-хвилинного перемішування надлишок CuCN відфільтрували. Етилацетат (300мл) додали і органічну фазу відокремили і обробили. Маслянисту рідину, що залишилася, розчинили в діетиловому ефірі (300мл) і промили насиченим соляним розчином (2x100мл). Органічну фазу відділили і обробили у відповідності з базовою процедурою з отриманням 14,6г сирої сполуки із заголовку 2а у вигляді в'язкої маслянистої рідини. Хроматографія на колонках з силікагелем (з елююванням етилацетатом-гептаном 6:4) призвела до отримання чистої сполуки 2а (8,7г), яку після цього використали без додаткової очистки. Приклад 3 6-ціано-1-інданілметанолметансульфонат, 3а. (проміжна сполука) До розчину 6-ціано-1-інданілметанолу 2а (3г) і триетиламіну (2,8мл) в дихлорометані (50мл) додавали по краплям розчин метансульфонілхлориду (1,5мл) в дихлорометані (25мл) при 0°С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додали воду (200мл) і органічну фазу послідовно відділили і обробили у відповідності зі стандартною процедурою, описаною вище. Кристалічний продукт, що залишився, перемішали з діетиловим ефіром і відфільтрували. Вихід склав 2,7г. Температура плавлення 62-63°С. Наступні метансульфонати були отримані схожим чином: 1-інданілметанолметансульфонат, 3b. Виділений у вигляді в'язкої маслянистої рідини. 6-бром-1-інданілметанолметансульфонат, 3с. 6-нітро-1-інданілметанолметансульфонат, 3d. 6-хлор-1-інданілметанолметансульфонат, 3е. Приклад 4 3[1-(1-інданілкарбоніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1H-індол, 4а Хлорид 1-інданкарбонової кислота (4,5г), приготовлений згідно з міжнародною заявкою WO 95/33721-А1 в дихлорометані (25мл), додавали по краплям при 0-5°С в суміш 3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1H-індолу (5г) (дивись базовий спосіб отримання у Guillaume et al., Eur. J. Med, Chem. 1987, 22, 33-43) і триетиламіну (3,8мл) в THF (50мл). Отриману суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш перелили в розбавлену водну NH4OH (500мл) і декілька раз екстрагували в дихлорометані (4x100мл). Комбіновані органічні фази обробили у відповідності з базовими процедурами, описаними вище. Хроматографія сирого продукту на колонках з елююванням етилацетатом-гептаном (70:30) дозволила одержати сполуку із заголовку 4а у вигляді в'язкої маслянистої рідини (4,7г), яку потім використали без додаткової очистки. Схожим чином були отримані наступні аміди: 3-[1-(1-інданілкарбоніл)піперидин-4-іл]-1H-індол, 4b, виділений у вигляді маслянистої рідини. 6-хлор-3-[1-(7-метокси-1-інданілкарбоніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1H-індол, 4с, отриманий із сполуки 23а і 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індолу. 3-[1-(6-метокси-1-інданілкарбоніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1H-індол, 4d, отриманий з сполуки 23b і 3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1H-індолу. Приклад 5 3-[1-(1-інданiлметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 5а До розчину LiAIH4 (1,6г) в сухому THF (100мл), що витримується при 0°С, додавали по краплям розчин 3{1-(1-інданілкарбоніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1H-iндолу 4а (4,7г) в сухому THF (200мл). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Надлишок UAIH4 руйнували шляхом обережного додавання 10% води в THF. Осаджені неорганічні солі відфільтрували. Розчинники випарили з отриманням сирої сполуки із заголовку (5,2г). Рекристалізація із 2-пропанолу призвела до отримання 2,8г чистого 5а. Температура плавлення 168-170°С. 1Н NMR (CDCI 3): d 1,85-2,00 (m, 1H); 2,30-2,45 (m, 1H); 2,60 (dd, 1H); 2,602,70 (m, 2H); 2,70-3,00 (m, 5H); 3,30 (широкий t, 2H); 3,45 (qui, 1H); 6,25 (широкий t, 1H); 7,10-7,25 (m, 6H); 7,307,40 (m, 2H); 7,90 (d, 1H); 8,10 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 329 (MH+, 2%), 160 (10%), 131 (100%), 91 (19%). Схожим чином були отримані наступні інданметиламіни: 3-[1-(1-індантметил)піперидин-4-іл]-1H-індол, фумарат, 5b. Отримано із сполуки 4b. Температура плавлення 2.16-218°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 1,70-2,00 (m, 5H); 2,20-2,35 (m, 1H); 2,40-2,50 (m, 2H); 2,65 (dd, 1H); 2,80-3,00 (m, 4H); 3,20 (широкий t, 2H); 3,45 (qui, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,95 (t, 1Н); 7,05 (t, 1Н); 7,15-7,30 (m, 4Н); 7,30-7,40 (m, 2Н); 7,60 (d, 1Н), 10,80 (s, 1Н). MS m/z (%): 331 (МН+, 15%), 214 (18%), 131 (100%). 6-хлор-3-[1-(7-метоксиіндан-1-іл)метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1H-індол, 5с. Отримано із сполуки 4с. Температура плавлення 177-178°С. 1Н NMR (СОСІ 3) d 2,15-2,30 (m, 2H); 2,45 (t, 1Н); 2,55 (широкий s, 2Н); 2,65-2,70 (m, 1Н); 2,75-2,90 (m, 2Н); 2,90-3,00 (m, 1Н); 3,00-3,10 (m, 1Н), 3,25 (d, 1Н); 3,40 (d, 1Н); 3,60-3,65 (m, 1Н); 3,85 (s, 3H), 6,20 (широкий s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,05-7,20 (m, 3Н), 7,30 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,25 (широкий s, 1H). MS m/z (%): 393 (МН+) 190 (25%), 161 (100%). 3-[1-(6-метоксиіндан-1-іл)метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1H-індол, оксалат, 5d. Отриманий зі сполуки 4d. Температура плавлення 118-120°С. 1Н NMR (ДMCO-d6) d 1,90-2,00 (m, 1Н); 2,352,45 (m, 1Н), 2,70-2,95 (m, 4Н), 3,15 (t, 1Н), 3,45 (широкий s, 2Н), 3,50-3,65 (m, 2Н), 3,75 (s, 3Н), 3,95 (широкий s, 2H), 6,20 (широкий s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,10-7,20 (m, 2Н), 7,45 (d, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,85 (d, 1Н), 11,35 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 359 (МН+, 6%) 190 (15%), 161 (100%), 147 (74%). Приклад 6 6-хлор-3-[1-(6-ціано-1-інданілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6а Суміш 6-ціано-1-інданілметанолметансульфонат 3а (1,3г), 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Ніндолу (2,5г) і карбонату калію (1,9г) в NMP (50мл) нагрівали до 110°С протягом 5 годин. Після охолоджування до кімнатній температури суміш перелили у воду (500мл) і додали етилацетат (100мл). Обробка у відповідності з базовою процедурою, описаною вище, призвела до отримання 4,7г неочищеного продукту. Хроматографія на колонках з елююванням етилацетатом-гептаном-етанолом-триетиламіном (30:60:10:4) дозволила отримати 1,5г очищеної сполуки. Кристалічний продукт перемішали з діетиловим ефіром і потім відфільтрували. Температура плавлення 175-177°С. 1Н NMR (CDCI 3): d 1,85-2,00 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,50-3,00 (m, 8H), 3,30 (широкий t, 2H), 3,45 (qui, 1H), 6,15 (широкий t, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,20-7,50 (m, 4H), 7,70-7,85 (m, 2Н), 10,60 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 388 (МН+, 4%), 185 (40%), 156 (100%), 129 (53%). Схожим чином були отримані наступні інданметиламіни: 6-хлор-3-[1-(6-ціано-1-інданілметил)піперидин-4-іл]-1H-індол, полуфумарат, 6b. Отримано із сполуки 3а. Температура плавлення 175-177°С. 1Н NMR (ДМСО-d6): d 1,65-2,00 (m, 5H), 2,202,30 (m, 3Н), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 2,70-3,15 (m, 4H), 3,45 (qui, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,15 (d, 1Н), 7,35 (d, 1Н), 7,45 (d, 1H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,80 (s, 1Η), 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 392 (17%), 390 (MH+, 47%), 239 (100%), 156 (69%). 6-хлор-3-[1-(4-ацетиламіно-1-інданілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6с. Температура плавлення 189-190°C. 1H NMR (ДMCO-d6): d 1,65-1,90 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 1H), 2,40-2,95 (m, 8H), 3,20 (широкий s, 2H), 3,45 (qui, 1H), 6,15 (широкий t, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 9,25 (s, 1H), 11,25 (s, 1H). MS m/z (%): 420 (MH+, 16%), 217 (65%), 188 (100%), 146 (57%). Остання з наведених сполук отримана з 4-ацетиламіно-1-інданметанолметансульфонату, що був, в свою чергу, отриманий з 4-аміно-1-інданметанолу наступним чином: 4-аміно-1-інданметанол Суміш 4-нітро-1-інданкарбонової кислоти і 6-нітро-1-інданкарбонової кислоти була отримана у відповідності з процедурою нітрування 1-інданкарбонової кислоти згідно з G. Kirsch et al., 1976, J. Lieb. Ann, Chem., 10,1914. Цю суміш редуцировали за допомогою алану у відповідності зі способом, описаним в прикладі 1. Суміш (21,9г) отриманих таким чином 4-нітро- і 6-нітроіндан-1-метанолів розчинили в льодяній оцтовій кислоті (600мл) і додали 5% Pd на чорному вуглецю (11г). Суміш гідрогенізували в апараті Парра при тиску менш 2атм. протягом 2,5 годин. Каталізатор відфільтрували, а розчинник випарили у вакуумі. Додали воду (500мл) і етилацетат (200мл), які витримувалися при 0°С. РН підтримували на рівні > 10,0 шляхом додавання водного розчину NaOH. Органічну фазу відділили і обробили у відповідності з базовою процедурою, описаною вище. Ізомери аніліну-4 та -6 відділили за допомогою хроматографії на колонках з силікагелем з елююванням етилацетатом-гептаном (60:40). Вихід 4-аміно-1-інданметанолу у вигляді в'язкої маслянистої рідини склав 3,6г. 4-ацетиламіно-і-інданметанолметансульфонат До суміші 4-аміно-1-інданметанолу (3,4г) і триетиламіну (8,1мл) в дихлорометані (150мл) додавали по краплям ацетилхлорид (1,4мл) в дихлорометані (20мл) при -30°С. Суміш перемішували ще протягом години, при тому, що температуру піднімали до 0°С. Розчин метансульфонілхлориду (1,7мл) в дихлорометані (20мл) додали поволі при температурі менш 0°С, Кінцеву суміш залишили до досягнення кімнатної температури. Додали воду (200мл) і дихлорометан (50мл). Органічну фазу відділили і обробили, як це було описано вище, з отриманням на виході метансульфонату із заголовку у вигляді маслянистої рідини (6,7г сирого продукту). 6-хлор-3-[1-(5-ацетиламіно-1-інданілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1H-індол, полуфумарат, 6d. Температура плавлення 241-242°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 1,70-1,90 (m, 1H), 2,00 (s, 3Н), 2,11-2,30 (m, 1H), 2,40-2,60 (rn, 2H), 2,60-2,95 (m, 5H), 3,20 (широкий s, 2H), 3,25-3,40 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (S, 1H), 7,85 (d, 2H), 9,80 (широкий s, 1Н), 11,25 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 420 (МН+, 5%), 188 (100%), 146 (100%), 217 (31%), 147 (27%). Останню з наведених сполук було отримано з 5-ацетиламіно-1-інданметанолметансульфонату, що, в свою чергу, був отриманий з 6-хлор-5-нітро-1-інданкарбонової кислоти (G.Kirch et al., 1976, Lieb. Ann, Спет., 10,1914) схожим чином, як було описано вище при отриманні 4-ацетиламіно-1-інданметанолметансульфонату. 6-хлор-3-[1-(6-бром-1-інданілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 6е. Отриманий із сполуки 3с. Температура плавлення 153-155°С. 1Н NMR (CDCI 3): d 1,85-1,95 (m, 1H), 2,302,40 (m, 1Н), 2,50-2,65 (m, 3Н), 2,65-2,90 (m, 5H), 3,25 (широкий s, 2H), 3,45 (ρ, 1Η), 6,20 (широкий s, 1Н), 7,007,20 (т, 3Н), 7,25 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,15 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 443 (МН+, 7%), 441 (МН+, 7%), 240 (50%), 238 (49%), 211 (59%), 209 (62%), 130 (100%). 6-фтор-3-[1-(6-нітро-1-інданілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1H-індол, полуфумарат, 6f. Отриманий зі сполуки 3d. Температура плавлення вище 300°С. 1Н NMR (ДМСО-d6): d 1,85-1,95 (m, 1Н), 2,30-2,40 (m, 1Н), 2,50-2,60 (m, 3Н), 2,70-3,05 (m, 5H), 3,25 (широкий dd, 2Н), 3,50 (ρ, 1Η), 6,10 (широкий s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,45-7,50 (m, 2Н), 7,55 (d, 1Н), 8,05 (d, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 11,25 (s, 1Н). MS m/z (%): 392 (МН+, 5%), 205 (29%), 176 (46%), 130 (100%). 5-фтор-3-[1-(6-нітро-1-інданілметил)піперидин-4-іл]-1H-індол, 6g. Температура плавлення вище 300°С. 1Н NMR (COCI 3): d (1,75-1,95 (m, 3Н), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,45-2,65 (m, 2H), 2,75 (tt, 1H), 2,85-3,15 (m, 4H), 3,45 (ρ, 1Η), 6,95 (dt, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,207,30 (m, 3Н), 7,95 (широкий s, 1Н), 8,05 (dd, 1Н), 8,30 (s, 1Н). MS m/z (%): 394 (МН+, 58%), 259 (95%), 176 (58%), 130 (57%), 98 (51%), 84 (100%). 3-[1-(6-хлор-1-інданілметил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-5-фтор-1Η-індол, полуфумарат, 6h. Отриманий зі сполуки 3е. Температура плавлення 211-213°С. 1Н NMR (ДМСО-d6): d 1,75-1,85 (m, 1Н), 2,202,30 (m, 1Н), 2,55-2,65 (m, 3Н), 2,75-2,90 (m, 5H), 3,25 (широкий s, 2H), 3,45 (р: 1Н), 6,10 (широкий s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,40 (s, 1Н), 7,45 (s, 1Н), 7,55 (d, 1Н), 11,25 (s, 1Н). MS m/z (%): 381 (МН+, 5%), 167 (32%), 165 (100%), 130(53%). 3-[1-(6-хлор-1-інданілметил)-піперидин-4-іл]-5-фтор-1H-індол, фумарат, 6і. Температура плавлення 214-216°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 1,75-1,85 (m, 3Н), 2,00 (d, 2H), 2,25-2,30 (m, 1H), 2,40 (t, 2H), 2,60 (t, 1H), 2,75-2,90 (m, 4H), 3,20 (широкий t, 2H), 3,45 (p, 1Η), 6,60 (s, 2H), 6,90 (t, 1Η), 7,15-7,25 (m, 3Н), 7,30-7,35 (m, 2Н), 7,45 (s, 1Н), 10,90 (s, 1Н). MS m/z (%): 383 (МН+, 16%), 248 (19%), 167(31%), 165(100%). Приклад 7 6-хлор-3-[1-[2-(індан-1-іл)метилкарбоніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Η-ідол, 7а. Розчин індан-1-оцтової кислоти (A. G. Anderson et al., 1989, J. Org. Chem., 38(8), 1439-1444) (7,0г, 39,7ммоль), DMF (3мл) і SOCI 2 (17,5г, 147ммоль) в СН2СІ 2 (250мл) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш випарили і повторно випарили з толуолу з метою отримання відповідного кислого хлориду. До розчину 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1H-індолу (європейський патент № 465398-А1) (9,2г, 39,7ммоль) і TEA (10мл) в THF (120мл) додавали по краплям протягом 20 хвилин розчин кислого хлориду в THF (120мл). Суміш перемішували протягом 1,5 годин і випарили. Воду (50мл) додали до залишку і суміш екстрагували в СН2СІ 2 (2x150мл). Після промивання в воді (20мл) і соляному розчині (20мл) комбіновані органічні фази висушили за допомогою MgSO4 і випарили. Продукт очистили за допомогою хроматографії на колонках (ЕЮАстептан=1:1) з отриманням сполуки із заголовку 7а (7,8 г, 50%): 1Н NMR (ДМСО-d6): d 1,55-1,72 (m, 1Н), 2,20-2,60 (m, 3Н), 2,69-2,95 (m, 4H), 3,48-3,58 (m, 1H), 3,61-3,81 (m, 2H), 4,18 (широкий s, 2H), 6,12 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,08-7,16 (m, 2H), 7,17-7,31 (т, 2Н), 7,42 (d, 1 Η), 7,49 (dd, 1 Η), 7,81 (dd, 1 Η), 11,31 (широкий s, 1 Η). Приклад 8 6-хлор-3-[1-[2-(індан-1-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-iл]-1Н-індол, 8а До суспензії LiAIH4 (2,3г, 60,0ммоль) в THF (150мл) додавали по краплям протягом 20 хвилин розчин 6хлор-3-[1-[2-(індан-1-іл)метилкарбоніл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індола, 7а (7,8г, 20,0ммоль) в THF (150мл). Суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 1,5 годин і після цього охолодили до 10-15°С. Після додавання по краплям води (3мл), водного розчину (15%) NaOH (3мл) і води (12мл) розчин відфільтрували і випарили до майже повного висихання. Залишок розчинили в СН2СІ 2 і після висушування з MgSO4 розчин випарили з отриманням сполуки із заголовку 8а (5,7 г, 77%). Температура плавлення 181183°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 1,45-1,70 (m, 2Н), 1,95-2,15 (m, 1Н), 2,20-2,35 (m, 1Н), 2,45-2,60 (m, 4Н), 2,60-2,95 (т, 4Н), 3,00-3,20 (m, 3Н), 6,10-6,15 (m, 1Н), 7,00 (dd, 1Н), 7,10-7,25 (m, 4Н), 7,40 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 11,25 (широкий s, 1Н), MS m/z (%): 377 (МН+, 38%), 131 (100%). Наступні сполуки були отримані аналогічно способам, описаним вище в прикладах 7 і 8: 5-фтор-3-[1-[2-(індан-1-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Η-індол, 8b. Температура плавлення 172-176°С. 1Н NMR (COCI 3): d 1,70-1,80 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 4Н), 2,75-2,85 (m, 2Н), 2,85-2,90 (m, 1Н), 2,90-3,00 (m, 1Н), 3,20-3,30 (m, 3Н), 6,10 (широкий s, 1Н), 6,95 (t, 1Н), 7,15-7,30 (m, 6Н), 7,50 (d, 1Н), 8,15 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 361 (МН+, 67%), 174 (74%), 131 (100%). Шляхом гідрогенування сполуки 8b при 3атм. в оцтовій кислоті з використанням РtO2 в якості каталізатора в апараті Парра був отриманий 5-фтор-3-[1-[2-(індан-1-іл)етил]-піперидин-4-іл]-1H-індол, оксалат, 8с. Температура плавлення 107-115°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 1,55-1,85 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2Н), 2,10 (широкий d, 2Н), 2,20-2,30 (m, 2Н), 2,75-2,85 (m, 1Н), 2,85-2,95 (m, 1Н), 3,00-3,20 (m, 6Н), 3,55 (широкий s, 2Н), 6,90 (t, 1Н), 7,15-7,20 (m, 2Н), 7,20-7,25 (m, 2Н) 7,25 (d, 1H), 7,30-7,40 (m, 1Н), 7,35 (d, 1Н), 11,00 (s, 1Н). MS m/z (%): 363 (МН+, 9%), 117 (10%), 98 (100%). 5-фтор-3-[1-[4-(індан-1-іл)бутан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Η-індол ,8d. Температура плавлення 172-176°С. 1Н NMR (COCl3): d 1,40-1,70 (m, 6H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1Н), 2,50 (t, 2Н), 2,60 (широкий s, 2Н), 2,70 (t, 2Н), 2,80-2,90 (m, 1Н), 2,90-3,00 (m, 1Н), 3,05-3,15 (m, 1Н), 3,25 (широкий s, 2Н), 6,10 (широкий s, 1Н), 6,95 (t, 1Н), 7,10-7,30 (m, 6Н), 7,50 (d, 1Н), 8,10 (s, 1Н). MS m/z (%): 389 (МН+, 9%), 202 (100%), 171 (44%), 129 (73%). Шляхом гідрогенування сполуки 8d при 3 атм. в оцтової кислоті з використанням РtO2 в якості каталізатора в апараті Парра був отриманий 5-фтор-3-[1-[4-(індан-1-іл)бутан-1-іл]-піперидин-4-іл)-1H-індол, 8е. Температура плавлення 83-86°С. 1Н NMR (CDCI 3): d 1,25-190 (m, 9H), 1,95-2,10 (m, 4Н), 2,20-2,30 (m, 1Н), 2,35-2,45 (m, 2Н), 2,70-2,90 (m, 3Н), 3,05-3,15 (m, 3Н), 6,90 (t, 1H), 6,95 (s, 1Н), 7,10-7,30 (m, 6Н), 8,15 (s, 1Н). MS m/z (%): 391 (MH+, 61%), 256 (78%), 98 (100%). 6-хлор-3-[1-[4-(індан-1-іл)бутан-1-іл]-піперидин-4-іл]-1Η-індол, оксалат, 8f. Температура плавлення 206-208°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 1,40-1,50 (m, 3Н), 1,60-1,65 (m, 1H), 1,65-1,70 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 4H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 2,95-3,10 (m, 6H), 3,55 (широкий d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,10-7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 407 (МН+, 69%), 256 (100%), 117 (39%), 98 (51%). 6-хлор-3-[1-[3-(індан-1-іл)пропан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Η-індол, 8g. Температура плавлення 198-200°С. 1Н NMR (CDCI 3-d): d 1,40-1,55 (m, 1Н), 1,60-1,80 (m, 3Н), 1,75-1,95 (m, 1H), 2,20-2,40 (m, 1H), 2,45-2,60 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,10-3,15 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,05-7,30 (m, 6H), 7,30 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,25 (широкий s, 1H). MS m/z (%): 391 (МН+, 5%), 157 (100%), 129 (76%), 188 (56%). 6-хлор-3-[1-[4-(індан-1-іл)бутан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, оксалат, 8h. Температура плавлення 191-192°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 1,40-1,50 (m, 3Н), 1,60-1,65 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 2Н), 1,80-1,90 (m, 1Н), 2,20-2,25 (m, 1Н), 2,25-2,30 (m, 3Н), 2,30-2,90 (m, 1H), 3,05-3,20 (m, 3Н), 3,35 (широкий s, 2Н), 3,80 (широкий s, 2Н), 6,10 (s, 1Н), 7,10 (d, 1Н), 7,10 (m, 2Н), 7,20 (m, 2Н), 7,45 (s, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 7,80 (d, 1Н). MS m/z (%): 405 (МН+, 6%), 202 (100%), 129 (54%), 171 (36%). Синтез 3-(індан-1-іл)пропаноєвої кислота і 4-(індан-1-іл)бутаноєвої кислоти був описаний А. Mukhopadhyay et al., 1985, J. Indian. Chem. Soc, 62 (9), 690-692. Приклад 9 Індан-2-карбонова кислота, 9а (проміжна сполука) Розчин індан-2,2-дикарбонової кислоти (17г) (Ваеуег & Perkin, 1884, Бег., 17, 122) в NMP (200мл) нагрівали до 150°С протягом 1 години. Після охолоджування до 20°С розчин перелили в воду (300мл) і додали концентровану соляну кислоту до досягнення рН=1,0. Традиційний спосіб отримання ефіру дозволив отримати продукт із заголовку (4,7г). Температура плавлення 132-133°С (від ефіру). Приклад 10 6-хлор-3-[1-[(індан-2-іл)карбоніл]-1,2,3,6-тетрагідропірид-4-іл]-1Н-індол, 10а До розчину сполуки 9а (2,1г) в дихлорометані (200мл) додали тіонілхлорид (1,4мл) і DMF (2мл). Після кип'ятіння у колбі зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин суміш концентрували в вакуумі і розчинили в DMF (50мл). Розчин додавали по краплям до охолодженого на льоду розчину 6-хлор-3-(1,2,3,6тетрагідропіридин-4-іл)-1H-індолу (публікація європейського патенту №465398-А1) (3,0г) в DMF (200мл) і триетиламіні (9мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і після цього перелили в насичений розчин повареної солі (500мл). Традиційна обробка етилацетатом призвела до отримання продукту із заголовку (4,7г), який виявився достатньо очищеним для використання в подальших реакціях. Схожим чином були отримані наступні сполуки: 3-[1-[(індан-2-іл)карбоніл]-1,2,3,6-тетрагідропірид-4-іл)-1H-індол, 10b. Отримано із сполуки 9а і 3-(1,2,3,6тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індолу. 7-хлор-3-[1-[(індан-2-іл)карбоніл]-1,2,3,6-тетрагідропірид-4-іл]-1H-індол, 10с. Отримані із сполуки 9а і 7хлор-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індолу. 6,7-дихлор-3-[1-[(індан-2-іл)карбоніл]-1,2,3,6-тетрагідропірид-4-іл]-1Н-індол, 10d. Отримано із сполуки 9а і 6,7-дихлор-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індолу. 3-[1-[(індан-2-іл)карбоніл]-1,2,3,6-тетрагідропірид-4-іл]-5,6-метилендіокси-1Н-індол, 10е. Отримано із сполуки 9а і 5,6-метилендіокси-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1H-індолу. 5-[4-[(індан-2-іл)карбоніл]піперазин-1-іл]-1Н-індол, 10f. Отримано із сполуки 9а і 5-(піперазиніл)-1H-індолу. 6-хлор-3-[1-[2-(індан-2-іл)метилкарбоніл]-1,2,3,6-тетрагідропірид-4-іл]-1H-індол, 10g. Отримано із 2-(індан2-іл)оцтової кислоти і 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1H-індолу. 6-хлор-3-[1-[3-(індан-2-іл)етилкарбоніл]-1,2,3,6-тетрагідропірид-4-іл]-1Η-індол, 10h. Отримано із 3-(індан-2іл)пропіонової кислоти і 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1H-індолу. 6-хлор-3-[1-[4-(індан-2-іл)пропілкарбоніл]-1,2,3,6-тетрагідропірид-4-іл]-1Н-індол, 10і. Отримано із 4-(індан2-іл)масляної кислоти і 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1H-індолу. Приклад 11 6-хлор-3-[1-(індан-2-іл)метил-1,2,3,6-тетрагідропїридин-4-іл]-1Н-індол, оксалат, 11а. Розчин сполуки 10а (3,2г) в THF (100мл) додали до охолодженої суспензії LіАІН4 (0,9г) в THF (150мл) при 5°С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Після цього суміш охолодили на льоду і після додавання по краплям води (1,5мл), 15% NaOH (1мл) і води (3,5мл) відфільтрували і випарили у вакуумі. Залишок розчинили в СН2СІ 2 і обробили стандартним способом з отриманням жовтих кристалів (3,2г): вихід готового продукту після рекристалізації склав 1,1 г. Температура плавлення 161-163°С. Оксалат із заголовку кристалізували з ацетону. Вихід склав 0,45 г, температура плавлення 203-205°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 2,652,80 (m, 5H), 2,80-2,95 (m, 1H), 2,95-3,30 (m, 5H), 3,65 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,157,25 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 11,45 (s, 1H). MS m/z (%): 363 (MH+, 100%), 245 (17%), 230(20%). Схожим чином були отримані наступні сполуки: 3-[1-(індан-2-іл)метил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Η-індол, 11b. Отримано із сполуки 10b. Температура плавлення 156-157°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 2,40 (d, 2H), 2,45-2,85 (m, 7H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,95-7,25 (m, 6H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 329 (MH+, 84%), 160 (87%), 131 (100%). 7-хлор-3-[1-(індан-2-іл)метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, оксалат, 11с. Отримано із сполуки 10с. Температура плавлення 135-136°С. 1Н NMR (ДМСО-d6): d 2,70-3,05 (m, 5Н), 3,053,20 (m, 2H), 3,30 (d, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 7,05-7,30 (m, 6H), 7,60 (d, 1Н), 7,85 (d, 1Н), 11,75 (s, 1Н). MS m/z (%); 365, 363 (MH+, 46%, 81%), 160 (100%), 131 (53%), 93 (81%). 6,7-дихлор-3-[1-(індан-2-іл)метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1H-індол, 11d. Отримано із сполуки 10d. Температура плавлення 151-152°С. 1Н NMR (CDCl3): d 2,45-2,65 (m, 4H), 2,65-2,90 (m, 5Н), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 6,15 (широкий s, 1H), 7,05-7,30 (m, 6H), 7,70 (d, 1H), 8,35 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 399, 397 (МН+, 33%, 53%), 160 (100%), 131 (24%). 3-[1-(індан-2-іл)метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-5,6-метилендіокси-1H-індол, 11е, Отримано із сполуки 10е. Температура плавлення 192-193°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 2,40 (d, 2H), 2,45-2,55 (m, 2Н), 2,55-2,80 (m, 5Н), 2,95-3,05 (m, 2Н), 3,15 (s, 2Н), 5,95 (s, 2Н), 6,00 (s, 1Н), 6,90 (s, 1Н), 7,05-7,15 (m, 2Н), 7,15-7,20 (m, 3Н), 7,25 (s, 1Н), 11,90 (s, 1Н). MS m/z (%): 373 (MH+, 100%), 160 (100%), 131 (73%), 114 (80%). 5-[4-(індан-2-іл)метилпіперазин-1-іл]-1H-індол, дигідрохлорид, 11f. Отримано із сполуки 10F. Температура плавлення 263-265°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 2,80-2,90 (m, 2H), 2,90-3,05 (m, 1H), 3,05-3,25 (m, 2Н), 3,40 (d, 2Н), 3,45-3,95 (m, 8Н), 6,45 (s, 1Н), 7,05-7,25 (m, 5Н), 7,35-7,65 (m, 3Н), 11,25 (s, 1Н). MS m/z (%): 332 (MH+, 31%), 159 (100%), 131 (72%). 6-хлор-3-[1-[2-(індан-2-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-iндол, 11g. Отримано із сполуки 10g. Температура плавлення 217-218°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 1,70 (qui, 2H), 2,35-2,70 (m, 9Н), 2,90-3,20 (m, 4H), 6,10 (широкий s, 1H), 6,95-7,25 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 11,25 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 379, 377 (МН+, 7%, 16%), 174 (93%), 143 (100%). 6-хлор-3-[1-[3-(індан-2-іл)пропан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1H-індол, 11h. Отримано із сполуки 10h. Температура плавлення 176-177°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 1,40-1,70 (m, 4Н), 2,30-2,70 (m, 9H), 2,90-3,15 (m, 4H), 6,10 (широкий s, 1H), 6,95-7,25 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,80 (d, 1Н), 11,25 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 391 (МН+, 6%), 188 (100%), 129 (47%). 6-хлор-3-[1-[4-(індан-2-іл)бутан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1H-індол, 11і. Отримано із сполуки 10і. Температура плавлення 211-214°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 1,30-1,65 (m, 6H), 2,25-2,70 (m, 9H), 2,90-3,15 (m, 4H), 6,10 (широкий s, 1H), 6,95-7,25 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 11,25 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 407, 405 (МН+, 4%, 10%), 202 (100%), 129 (93%). З використанням 40а в якості вихідної сполуки були отримані наступні сполуки на основі способів, описаних в прикладах 10 і 11: 6-хлор-3-[1-[(4-(2-пропіл)оксиіндан-2-іл)метил]піперидин-4-іл]-1H-індол, оксалат, 11j. Температура плавлення 119-126°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 1,26 (d, ЗН), 1,27 (d, 3Н), 1,95-2,20 (m, 4Н), 2,60 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,91 (qui, 1H), 3,00-3,20 (m, 5H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 2Н), 4,57 (h, 1H), 6,77 (t, 2H), 7,00 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,66 (d, 1H). MS m/z (%): 423 (MH+, 59%), 249 (21%), 147 (20%), 98 (100%). 5-фтор-3-[1-[(4-(2-пропіл)оксиіндан-2-іл)метил]піперид-4-іл]-1Η-індол, оксалат, 11k. Температура плавлення 181-189°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 1,26 (d, 3Н), 2,61 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,70-2,80 (m, 2H), 2,92 (h, 1H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,70-3,90 (m, 2Н), 4,57 (h, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,99 (dt, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,50-7,65 (m, 2H). MS m/z (%): 405 (MH+, 7%), 231 (4%), 147 (5%), 98 (9%), 44 (100%). З використанням 40b в якості вихідної сполуки було отримано наступну сполуку на підставі способів, описаних в прикладах 10 та 11: 6-хлор-3-[1-[(5,6-диметоксиіндан-2-іл)метил]піперид-4-іл]-1H-індол, 11I. Температура плавлення 68-79°С. 1 Н NMR (ДMCO-d6): d 1,68 (dq, 2H), 1,91 (ddd, 2H), 2,06 (dt, 2H), 2,31 (d, 2H), 2,58 (dd, 2H), 2,65-2,77 (m, 2H), 2,91 (dd, 1H), 3,70 (s, 6H), 6,80 (s, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,36 (d, 1Н), 7,54 (d, 1Н), 10,91 (s, 1Н). MS m/z (%): 425 (МН+, 7%), 249 (11%), 191 (16%), 98 (100%). Приклад 12 4-метил-1-інданон-3-карбонова кислота, 12а (проміжна сполука) До суміші о-толуальдегіду (500г), етилціаноацетату (445г) і етанолу (500мл) додали піперидин (16мл). Після азеотропної перегонки (200мл) ще додали етанол (200мл), а суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Розчин охолодили до 40°С і додали розчин NaCN (225г) у воді (300мл) через 20 хвилин. Після цього суміш перемішували протягом 1 години і залишили на 16 годин при кімнатній температурі. Концентровану НСІ (5л) поволі додавали і після цього відганяли воду і етанол до досягнення температури 100°С. Після цього суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 4 годин, а потім перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш відфільтрували, а кристали промили водою. Кристали розчинили в 4 Μ NaOH (3л) і відфільтрували. Після цього знизили рН до 1,0 додаванням концентрованої соляної кислоти і кристали відфільтрували і висушили, внаслідок чого одержали 610г речовини, яку розчинили в тіонілхлориді (2л). Додали DMF (10мл) і розчин кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин і випарили у вакуумі. Залишок розчинили в СН2СІ 2 (1,2л) і додавали протягом 1 години до охолодженої суміші АlСІ 3 (600г) в СН2СІ 2 (4л) при 0-5°С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і після цього перелили на лід/воду (5л) з концентрованою соляної кислотою (500мл). При стандартній обробці одержали сиру сполуку (605г), яку очистили за допомогою хроматографії на колонках з силікагелем з елююванням СН2СІ 2-ефіром-оцтовою кислотою (50:50:2) з отриманням 236г сполуки із заголовку. Приклад 13 7-метил-індан-1-карбонова кислота, 13а (проміжна сполука) До розчину сполуки 12а (100г) в трифторооцтовій кислоті додали триетилсилан (141г). Суміш перемішували протягом 72 годин при кімнатній температурі і після цього випарили у вакуумі: залишок розчинили в етилацетаті і екстрагували розбавленим розчином NaOH. Водну фазу промили етилацетатом і після цього підкислили концентрованою соляною кислотою. Стандартна обробка етилацетатом дозволила отримати 80,4г сирого продукту. Очистку проводили на силікагелі з елююванням етилацетатом, гептаном і оцтової кислотою з отриманням 76,6г сполуки із заголовку. Приклад 14 3,6,7,8-тетрагідроциклопент[е]індол-8-карбонова кислота, 14а (проміжна сполука) Розчин сполуки 13а (61,2г) в СН2СІ 2 (100мл) додавали при перемішуванні протягом 20 хвилин при -50°С до суміші концентрованої азотної кислоти (150мл) і СН2СІ 2 (40мл). Після перемішування при -52°С протягом 30 хвилин суміш переливали на лід і насичений розчин NaCl. Стандартна обробка етилацетатом дозволила отримати 58,2г сирої речовини, що очистили на силікагелі з еллююванням гептаном і етилацетатом (2:1) з отриманням 45,6г речовини, що містить 32% 5-нітропохідного поряд з іншими нітрокомпонентами. Цю речовину розчинили в DMF (200мл) і нагріли до 88°С. Додали Трис-(диметиламіно)метан (34,5г) і температуру підвисили до 123°С, а суміш перемішували протягом 2 годин. Суміш охолодили до 27°С і додавали розчин семікарбазиду, НСІ (19г) у воді (200мл) протягом 8 хвилин. Після цього суміш перемішували протягом 70 хвилин при кімнатній температурі. Додали етанол (500мл) і після цього порціями додали порошок заліза (30г) і оцтову кислоту (120мл) при 50°С. Після дефлегмації протягом 45 хвилин суміш відфільтрували і концентрували до 500мл у вакуумі. Додали воду і суміш обробили етилацетатом. Залишок очистили на силікагелі з елююванням етилацетатом з отриманням 5,7г речовини із заголовку. Температура плавлення 166167°С. Приклад 15 8-[4-(6-хлор-1Н-індол-3-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілкарбоніл]-3,6,7,8-тетрагідроциклопент[е]індол, 15а Розчин сполуки 14а (1,4г), 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1H-індолу (1,6г), дициклогексилкарбодиіміду (1,9г) і 4-диметиламінопіридину (0,1г) в THF (100мл) перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Суміш відфільтрували і випарили у вакуумі. Залишок очистили на силікагелі з елююванням етилацетатом і гептаном (3:2) з отриманням 1,1г речовини із заголовку у вигляді аморфного порошку. Приклад 16 8-[4-(6-хлор-1Н-індол-3-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин-1-ілметил]-3,6,7,8-тетрагідроциклопент[е]індол, оксалат, 16а Речовина із заголовку була отримана із сполуки 15а (1,05г), як це була описано в прикладі 3. Вихід склав 0,59 г, температура плавлення 155-157°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 2,10-2,40 (m, 2H), 2,75-2,95 (m, 3Н), 2,95-3,25 (m, 2Н), 3,35-3,65 (m, 3Н), 3,85-4,10 (m, 3Н), 6,15 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,95 (d, 1Н), 7,10 (dd, 1Н), 7,25 (d, 1Н), 7,35 (t, 1Н), 7,45 (d, 1Н), 7,55 (d, 1Н), 7,85 (d, 1Н), 11,15 (s, 1Н), 11,55 (s, 1Н). MS m/z (%): 402 (МН+, 6%), 170 (96%), 156 (100%). Приклад 17 Хлорид 4-нітроіндан-2-карбонової кислоти, 17а (проміжна сполука) Суміш 3-нітро-о-ксилену (100г), N-бромсукциніміду і дибензоїлпероксиду (2г) нагрівали до дефлегмації протягом 14 годин. Суміш відфільтрували і випарили у вакуумі з отриманням маслянистої рідини (202г), яку очистили на силікагелі з елююванням гептаном і ефіром (10:1) з отриманням 86,4г бром-похідної речовини, яку розчинили в NMP (850мл) і додали до суміші діетилмалонату (38г) і 30% натрійметанолату в метанолі (105мл) в NMP (1л) при 53-60°С. Після 30-хвилинного перемішування при 60°С суміш охолодили, перелили в холодну воду і обробили сумішшю ефіру і етилацетату. Залишок очистили на силікагелі з елююванням толуолом і етилацетатом (6:1). Отриману речовину (25,1г) розчинили в етанолі (250мл) і THF (50мл). Додали КОН (27г) у воді (150мл) і отриману суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Суміш концентрували in vacuo до 100мл і після цього відфільтрували через активоване вугілля. Фільтрат підкислили концентрованою соляною кислотою і обробили сумішшю ефіру і етилацетату. Залишок (16,46г) розчинили в NMP (150мл) і нагрівали до 145°С протягом 10 хвилин. Розчин охолодили до кімнатної температури і перелили в насичений розчин NaCI. Після стандартної обробки ефіром і етилацетатом одержали 10,7г твердої речовини, 6,0г якої розчинили в СН2СІ 2 (100мл) і DMF (1мл). Додали тіонілхлорид (8,4мл) і розчин кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Випарювання у вакуумі призвело до отримання напівкристалічної сполуки із заголовку (8,4г). Хлорид 5-нітроїндан-2-карбонової кислоти, 17b Розчин індан-2-карбонової кислоти 9а (18,8г) в ефірі (250мл) додали до концентрованої сірчаної кислоти (300мл) при температурі 3-13°С. До цієї суміші додали розчин концентрованої азотної кислоти (4,4мл) і концентрованої сірчаної кислоти (100мл) при температурі -1°С. Суміш перемішували при 2-8°С протягом 1 години, перелили на лід і водну фазу екстрагували ефіром. Комбіновані органічні екстракти промили соляним розчином, висушили (за допомогою MgSO4) і випарили до сухості у вакуумі. Залишок кристалізували з ефіру з отриманням 5-нітроіндан-2-карбонової кислоти (6,0г). Тверду речовину розчинили в СН2СІ 2 (100мл) і DMF (1мл). Додали тіонілхлорид (8,4мл) і розчин кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Після випарювання у вакуумі отримали 8,6г сполуки із заголовку. Приклад 18 6-хлор-3-[1-(4-ацетиламіноіндан-2-іл)метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, оксалат, 18а До розчину 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індолу (6,4г) в DMF (250мл) і триетиламіні (14г) додавали розчин сполуки 17а (8,4г) в DMF (50мл) протягом 25 хвилин при 3-5°С. Після цього суміш перемішували протягом 45 хвилин при кімнатній температурі і після цього перелили у воду. Осад відфільтрували, промили водою і висушили з отриманням 9,11г твердої речовини, яку внесли в 30% етанол (450мл) в умовах дефлегмації. Порошок заліза (9г) і концентровану соляну кислоту (1,8мл) додавали порціями протягом 15 хвилин і суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом ще однієї години. Суміш концентрували у вакуумі і додали лід і концентрований гідроксид амонію. Стандартна обробка етилацетатом дозволила отримати 4,67г речовини, яку обробили LiAlH4 так, як це було описано в прикладі 11, з отриманням 3,2г твердої речовини, 2г якої розчинили в THF (50мл) і триетиламіні (3,5мл). До охолодженого на льоду розчину додали розчин ацетилхлориду (0,43г) в THF (15мл) при 1-4°С. Після нагрівання до кімнатної температури суміш відфільтрували і випарили у вакуумі, а залишок очистили на силікагелі з елююванням етилацетатом-етанолом-триетиламіном (100:4:4) з отриманням 1,51г речовини, із якої сполуку із заголовку кристалізували 2-пропанолом у вигляді оксалату. Вихід склав 1,29г, температура плавлення 143-144°С. 1Н NMR (ДМСО-d6): d 2,00 (s, 3Н), 2,55-3,00 (m, 5H), 3,00-3,15 (m, 4H), 3,25 (широкий s, 2H), 3,70 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,40 (s, 1H), 11,45 (s, 1H). MS m/z (%): 420 (MH+, 11%), 217 (87%), 174 (100%). Схожим чином були отримані наступні сполуки: 6-хлор-3-[1-(4-ацетиламіноіндан-2-іл)метилпіперидин-4-іл]-1Н-індол, оксалат, 18bЬ. Отриманий з 6-хлор-3(піперидин-4-іл)-1Н-індолу і сполуки 17а. Температура плавлення 153-155°С. 1Н NMR (ДМСО-d6): d 1,80-2,10 (m, 7H), 2,55-3,15 (m, 10Н), 3,40 (широкий d, 2H), 6,95-7,05 (m, 2Н), 7,10 (t, 1Н), 7,20 (d, 1Н), 7,35-7,40 (m, 2Н), 7,60 (d, 1Н). 9,35 (s, 1Н), 11,05 (s, 1Н). MS m/z (%): 422 (MH+, 100%), 249 (2%), 98 (16%). Підхожі w-(6-ацетиламіно-1-інданіл)-алканоєві кислоти були перетворені у відповідні хлориди так, як це було описано в прикладі 17, з наступною реакцією з 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1H-індолом згідно з прикладом 18 з отриманням наступних сполук: 6-хлор-3-[1-[2-(6-ацетиламіноіндан-1-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1H-індол, оксалат, 18с. Температура плавлення 153-155°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 1,60-1,90 (m, 2Н), 2,00 (s, 3Н), 2,10-2,35 (m, 2Н), 2,65-2,90 (m, 4Н), 3,05-3,30 (m, 3Н), 3,30-3,50 (m, 2H), 3,90 (широкий s, 2H), 6,10 (s, 1Н), 7,05-7,15 (m, 2Н), 7,25 (d, 2Н), 7,45 (s, 1Н), 7,60 (m, 2Н), 7,85 (d, 1Н), 9,90 (широкий s, 1Н), 11,50 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 434 (МН+, 3%), 188 (100%), 231 (14%), 174 (12%). 6-хлор-3-[1-[3-(6-ацетиламіноіндан-1-іл)пропан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1H-індол, оксалат, 18d. Температура плавлення 110-115°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 1,35-1,50 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 1Н), 1,80 (широкий s, ЗН), 2,00 (s, 3Н), 2,20-2,39 (m, 1H), 2,65-2,90 (m, 4H), 3,05-3,20 (m, 3Н), 3,90 (широкий s, 2H) 3,80 (широкий s, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (d, 1H). 7,80 (d, 1H), 9,80 (широкий s, 1Н), 11,50 (широкий s, 1H). MS m/z (%): 448 (МН+, 5%), 245 (100%), 214 (35%), 246 (16%). 6-хлор-3-[1-[4-(6-ацетиламіноіндан-1-іл)бутан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, оксалат, 18е. Температура плавлення 125-128°С. 1Н NMR (ДМСО-d6): d 1,25-1,50 (m, 3Н), 1,50-1,90 (m, 4Н), 2,00 (s, 3Н), 2,10-2,30 (m, 1Н), 2,60-2,90 (m, 4Н), 2,90-3,15 (m, 3Н), 3,40 (широкий s, 2H), 3,80 (широкий s, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 9,85 (широкий s, 1Н), 11,50 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 462 (МН+, 4%), 259 (100%), 186(43%), 228(17%). 2-(6-ацетиламіноіндан-1-іл)оцтова кислота, 3-(6-ацетиламіноіндан-1-іл)пропаноевая кислота і 4-(6ацетиламіноіндан-1-іл)бутаноевая кислота були отримані з 6-нітро-1-інданкарбонової кислоти за допомогою класичного подовження ланцюжка з використанням KCN або діетилмалонату. Така методологія описана для аналогічної серії інданів у R. Gruber et al., Tetrahedron, 1974, 30, 3605-3610. Алан був використаний для відновлення проміжних карбонових кислот. 3-[1-(5-ацетиламіноіндан-2-іл)метил-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, оксалат, 18f. Отримано із сполуки 17b. Температура плавлення 201-203°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 2,00 (s, 3Н), 2,55-3,20 (m, 11H), 3,55 (широкий s, 2H), 6,15 (широкий s, 1H), 7,00-7,15 (m, 2H), 7,25 (d, 1Н), 7,45 (d, 1Н), 7,50 (широкий s, 2Н), 7,85 (d, 1Н), 9,80 (s, 1Н), 11,40 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 420 (МН+, 5%), 217 (12%), 174 (100%). 3-[1-(5-ацетиламіноіндан-2-іл)метилпіперидин-4-іл]-6-хлор-1Η-індол, полуфумарат, 18д. Отриманий з сполуки 17b. Температура плавлення 151-152°С. 1Н NMR (ДMCO-d6): d 1,65-2,05 (m, 7Н), 2,30 (t, 2Н), 2,45-2,90 (m, 6H), 2,90-3,20 (m, 4H), 6,55 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,15 (d, 1Н), 7,25 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 9,80 (s, 1H), 10,95 (широкий s, 1H). MS m/z (о/о): 424, 422 (МН+, 19%, 54%), 249 (13%), 98 (100%). Приклад 19 1-ацетил-2,3-дигідро-3-[2-(метансульфоніл)етил]-1H-індол, 19а (проміжна сполука) До розчину індол-3-оцтової кислоти (100г) в метанолі (1л) додали ефір, насичений НСІ (200мл), розчин залишили при кімнатній температурі на 3 години. Розчин випарили у вакуумі і залишок розчинили в THF (1,2л) і поволі додавали разом з охолоджуванням до перемішаної суспензії LiAIH4 (28,6г) в THF (1л). Після 2годинного перемішування при кімнатній температурі суміш охолодили в льодяній бані і додали воду (57мл), 15% NaOH (29мл) і воду (143мл). Суміш відфільтрували і випарили у вакуумі і залишок (84,9г) розчинили в діоксані (1.5л). Додали комплекс борантриметиламіну (200г) і в суміш, щo перемішували, додавали концентровану соляну кислоту (150мл) протягом 1 години. Суміш нагрівали до 40°С протягом 30 хвилин і після цього кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 2,5 годин. Після цього додали 6 Μ соляну кислоту (460мл) і кип'ятили у колбі зі зворотнім холодильником протягом 30 хвилин. Розчин концентрували у вакуумі і залишок перелили на лід. Розчин промили ефіром і підвищили основність за допомогою концентрованої NaOH і після цього екстрагували ефіром. Органічну фазу висушили за допомогою сульфату магнію і випарили у вакуумі. Залишок розчинили в СН2СІ 2 (680мл) і триетиламіні (68мл). Ацетилхлорид (36мл) додавали при 5°С протягом 1 години. Після додаткового перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі суміш промили розбавленою соляною кислотою і розчином NaHCO3. Після висушування з MgSO4 і випарювання у вакуумі залишок розчинили в метанолі (500мл) і додали 30% Na-метанолат (10мл). Суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі, після цього випарили у вакуумі, розчинили в СН2СІ 2 і промили насиченим розчином NaCI з наступним висушуванням з MgSO4 і випарюванням у вакуумі. Залишок (75,4г) розчинили в СН2СІ 2 (1л) і триетиламіні (100мл). Водночас з охолоджуванням додавали розчин метансульфонатхлориду (27мл) в СН2СІ 2 (175мл) при 10°С. Після 30-хвилинного перемішування при 0°С протягом 1 години при кімнатній температурі суміш випарили у вакуумі і очистили на силікагелі з елююванням етилацетатом з отриманням речовини із заголовку у вигляді маслянистої рідини (74г). Схожим чином були отримані наступні сполуки: 1-форміл-2,3-дигідро-3-[2-(метансульфоніл)етил]-1H-індол, 19b. Формілування було здійснено в суміші з мурашиною кислотою і ангідридом оцтової кислоти. Сполука має вигляд маслянистої рідини. 1-ацетил-5-бром-2,3-дигідрo-3-[2-(метансульфоніл)етил]-1Н-індол, 19с. Бромування було здійснено шляхом обробки сполуки 19а бромом в суміші з оцтовою кислотою і дихлорометаном. Сполука має вигляд маслянистої рідини. 1-трет-бутоксикарбоніл-2,3-дигідро-3-[2-(метансульфоніл)етил]-1H-індол, 19d. Tpemбутоксикарбонілювання було здійснено з використанням ди-трет-бутилдикарбонату. Сполуки має вигляд маслянистої рідини. 1-трет-бутоксикарбоніл-2,3-дигідро-3-[4-(метансульфоніл)бутан-1-іл]-1H-індол, 19е. Отримано з 4-(1Ніндол-3-іл)масляної кислоти. 1-ацетил-5-фтор-2,3-дигідро-3-(2-брометил)-1Η-індол, 19f 5-фторіндол (15,0 г, 135,2 ммоль) розчинили в сухому Et2O (450мл) і охолодили до 0°С з наступним додаванням протягом 15 хвилин розчину оксалілхлориду в сухому Et2O (50мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при 0°С і протягом 3 годин при кімнатній температурі. Кристали зібрали за допомогою фільтрування і промили з Et2O з отриманням 19,5г твердої речовини, яку розчинили в ЕtOН (140мл) і охолодили до 0°С з наступним додаванням по краплям триетиламіну (9,6г). Суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 3 годин і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Кристали зібрали за допомогою фільтрування і промили водою і Et2O з отриманням 18,0г твердої речовини, яку після висушування у вакуумній печі розчинили в сухому THF (150мл) і додавали по краплям в охолоджену до 5-15°С суспензію LiАІН4 (16,1г) в сухому THF (350мл). Суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 4 годин і охолодили до 10°С. Після додавання по краплям води (16мл), водного (15%) NaOH (16мл) і води (80мл) розчин відфільтрували і випарили до майже повного висушування. Залишок розчинили в ЕtOАс і висушили за допомогою MgSO4. Випарювання розчинника дозволило отримати 2-(5-фторіндол-3-іл)етанол (15,2г) у вигляді маслянистої рідини, яку обробили так, як це описано в прикладі 19 з наступним відновленням борантриметиламіном і подальшим ацилюванням з отриманням мезилату сполуки із заголовку, яку кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин в ацетоні (200мл) з бромідом літію (8,0г). Суміш охолодили, відфільтрували, випарили і очистили за допомогою хроматографії на колонках з використанням ЕtOАс-гептану (1:2) в якості елюенту з отриманням речовини із заголовку (9,0г). 1-ацетил-5-метил-2,3-дигідро-3-(2-брометил)-1Н-індол, 19д. Отримали тим же способом, що і сполуку 19f. Приклад 20 3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Я-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 20а Суміш 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індолу (1,6г), сполуки 19а (2,0г), К2СО3 (4,0г) і метилізобутилкетону (20мл) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Суміш відфільтрували, випарили у вакуумі і залишок очистили на силікагелі з елююванням етилацетатомметанолом-триетиламіном (90:5:5). Кристалізація з етанолу дозволила отримати речовину із заголовку (0,3г). Температура плавлення 172-174°С. 1Н NMR (ДMCO-d6) d 1,75-1,95 (m, 1Н), 2,05-2,20 (m, 1Н), 2,25 (s, 3Н), 2,502,65 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,25 (широкий s, 2H), 3,45-3,60 (m, 1Н), 3,80 (dd, 1Н), 4,20 (t, 1Н), 6,15 (широкий s, 1Н), 7,00-7,15 (m, 3Н), 7,25 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,80 (d, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 8,25 (d, 1Н). MS m/z (%): 420 (МН+, 7%), 174 (100%), 144 (55%). Схожим чином були отримані наступні сполуки: 3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]піперидин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 20b. Отримано із сполуки 19а і 6-хлор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу (публікація європейського патенту №465398-А1). Температура плавлення 188-190°С. 1Н NMR (ДMCO-d6) d 1,70-1,90 (m, 3Н), 1,95-2,20 (m, 5Н), 2,25 (s, 3Н), 2,40-2,55 (m, 2H), 2,80 (tt, 1H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,75 (dd, 1H), 4,20 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (ddd, 1H), 7,25 (dt, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,25 (d, 1Н). MS m/z (%): 422 (MH+, 100%), 249 (15%), 146 (19%). 6-хлор-3-[1-[2-(1-форміл-2,3-дигідро-1H-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 20с. Отримано із сполуки 19b і 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1H-індолу. Температура плавлення 183185°С (з ацетону). 1 Н NMR (ДMCO-d6, спектр вказує на наявність шарнірного обертання, що може бути усунено шляхом нагрівання вище 100°С): d 1,60-1,80 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 2,35-2,55 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,35-3,55 (m, 1H), 3,65 (dd, 0,76Н), 3,90 (dd, 0,24Н), 4,10 (t, 0,76Н), 4,30 (t, 0,24Н), 6,15 (s, 1H), 6,957,15 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,40-7,50 (m, 3Н), 7,80 (d, 0,76Н), 7,90 (d, 0,24Н), 8,50 (s, 0,24Н), 9,05 (s, 0,76Н), 11,20 (s, 1H). MS m/z (%): 406 (МН+, 100%), 377 (5%), 244 (15%). 6-хлор-3-[1-[2-(1-форміл-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]піперидиін-4-іл]-1Н-індол, оксалат, 20d. Отримано із сполуки 19b і 6-хлор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу. Температура плавлення 143-145°С. 1Н NMR (ДМСО-d6, спектр вказує на шарнірне обертання) d 1,75-2,30 (m, 6H), 2,65-3,10 (m, 5Н), 3,30-3,55 (m, 3Н), 3,65 (dd, 0,8Н), 3,90 (dd, 0,2Н), 4,10 (t, 0,8Н), 4,25 (t, 0,2Н), 6,95 (dd, 1H), 7,00-7,40 (m, 5Н), 7,45 (d, 0,8Н), 7,60 (d, 1Н), 7,95 (d, 0,2Н), 8,50 (s, 0,2Н), 9,05 (s, 0,8Н), 11,10 (s, 1Н). MS m/z (%): 410, 408 (МН+, 9%, 25%), 146 (11%), 98 (100%). 3-[1-[2-(1-ацетил-5-бром-2,3-дигідро-1H-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1H-індол, оксалат, 20е. Отримано із сполуки 19с і 6-хлор-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1H-індолу. Температура плавлення 157-159°С. 1Н NMR (ДMCO-d6) d 1,80-2,00 (m, 1H), 2,10-2,40 (m, 1Н), 2,20 (s, 3Н), 2,70 (широкий s, 2H), 2,90-3,15 (m, 2H), 3,20 (широкий s, 2H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,65 (широкий s, 2H), 3,85 (dd, 1H), 4,25 (t, 1H), 6,15 (широкий s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 11,45 (широкий s, 1H). MS m/z (%): 502, 500,498 (МН+, 8%, 27%, 22%), 297.(95%), 295 (100%). 3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1H-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-7-хлор-1Н-індол, оксалат, 20f. Отримано із сполуки 19а і 7-хлор-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індолу. Температура плавлення 171173°С. 1Н NMR (ДMCO-d6) d 1,90-2,00 (m, 1Н), 2,20 (s, 3Н), 2,20-2,30 (m, 1Н), 2,80 (широкий s, 2Н), 3,10-3,30 (m, 2Н), 3,40 (широкий s, 2Н), 3,50 (t, 1Н), 3,80-3,95 (m, 3Н), 4,25 (t, 1Н), 6,15 (широкий s, 1Н), 6,95-7,15 (m, 2Н), 7,15-7,25 (m, 2Н), 7,35 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (d, 1Н), 8,05 (d, 1Н), 11,65 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 422, 420 (МН+, 3%, 7%), 174 (100%), 144 (43%). 3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6,7-дихлор-1H-індол, оксалат 20д. Отримано із сполуки 19а і 6,7-дихлор-( 1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індолу. Температура плавлення 115-117°С. 1Н NMR (ДMCO-d6) d 1,90-2,05 (m, 1Н), 2,20 (s, 3Н), 2,20-2,35 (m, 1Н), 2,80 (широкий s, 2Н), 3,10-3,30 (m, 2Н), 3,40 (широкий s, 2Н), 3,50 (широкий s, 1Н), 3,80-3,95 (m, 3Н), 4,25 (t, 1H), 6,15 (широкий s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (d, 1Н), 7,65 (s, 1Н), 7,80 (d, 1Н), 8,05 (d, 1Н), 11,90 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 456, 454 (МН+, 4%, 6%), 217 (36%), 174 (100%), 144 (36%). 3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1H-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-5,6-метилендіокси-1Ніндол, оксалат, 20h. Отримано із сполуки 19а і 5,6-метилендіокси-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1H-індолу. Температура плавлення 182-183°С. 1Н NMR (ДMCO-d6) d 1,90-2,00 (m, 1Н), 2,20 (s, 3Н), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,75 (широкий s, 2H), 3,10-3,30 (m, 2H), 3,40 (широкий s, 2Н), 3,50 (широкий s, 1Н), 3,80-3,90 (m, 3Н), 4,20 (t, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,05 (широкий s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,25-7,40 (m, 3Н), 8,05 (d, 1H), 11,15 (широкий s, 1H). MS m/z (%): 430 (МН+, 6%), 217 (26%), 174 (100%), 144 (62%). 3-[1-[2-(1-mреm-бутоксикарбоніл-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Ніндол, оксалат, 20і, Отримано із сполуки 19d і 6-хлор-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Η-індолу. Температура плавлення 132-135°С. 1Н NMR (ДМСО-d6) d 1,55 (s, 9H), 1,90-2,00 (m, 1Н), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,80 (широкий s, 2H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,40 (широкий s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,85 (широкий s, 2H), 4,10 (t, 1H), 6,15 (широкий s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (d, 1Н), 7,50 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,60-7,80 (широкий s, 1H), 7,85 (d, 1H), 11,60 (широкий s, 1H). MSm/z (%): 478 (МН+, 10%), 219.(100%), 144 (27%). 5-[4-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1H-індол-3-іл)етил]піперазин-1-іл]-1Н-індол, гідрохлорид, 20]. Отримано із сполуки 19а і 5-піперазиніл-1Н-індолу. Температура плавлення 241-243°С. 1Н NMR (ДMCO-d6) d 1,95-2,15 (m, 1Н), 2,20 (s, 3Н), 2,25-2,35 (m, 1Н), 3,15-3,50 (m, 6Н), 3,55 (широкий s, 1Н), 3,70 (d, 4H), 3,90 (dd, 1H), 4,25 (t, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,95-7,10 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,25-7,45 (m, 4Н), 8,05 (d, 1Н), 11,10 (s, 1Н). MS m/z (%): 389 (МН+, 71%), 159 (71%), 118 (100%). 3-[1-[3-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)пропіл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1H-індол, оксалат, 20k. Отримано із сполуки 22а. Температура плавлення 112-115°С. 1Н NMR (ДМСО-d6) d 1,45-1,60 (m, 1Н), 1,70-1,90 (m, 3Н), 2,20 (s, 3Н), 2,80 (широкий s, 2Н), 3,15 (широкий s, 2Н), 3,30-3,50 (m, 3Н), 3,70-3,90 (m, 3Н), 4,25 (t, 1H), 6,15 (широкий s, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 11,60 (широкий s, 1H). MS m/z (%): 436, 434 (МН+, 2%, 5%), 231 (100%), 189 (36%), 158 (70%). 3-[1-[2-(1-ацетил-5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1H-індол, 20І. Отримано із сполуки 19f і 6-хлор-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індолу. Температура плавлення 183185°С. 1Н NMR (ДMCO-d6) d 1,65-1,75 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,15 (s, 3Н), 2,40-2,55 (m, 4H), 2,60-2,75 (m, 2H), 3,05-3,25 (dd, 2H), 3,45 (широкий s, 1H), 3,80-3,90 (m, 1Н), 4,25 (t, 1H), 6,10 (широкий s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,80 (d, 1Н), 8,05 (m, 1Н), 11,20 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 438 (МН+, 7%), 162 (100%), 192 (63%), 235 (58%). 3-[1-[2-(1-ацетил-5-метил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Н-індол, 20т. Отримано із сполуки 19g і 6-хлор-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1H-індолу. Температура плавлення 179181°С. 1Н NMR (ДMCO-d6) d 1,60-1,70 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,15 (s, 3Н), 2,25 (s, 3Н), 2,40-2,60 (m, 4H), 2,65 (широкий s, 2H), 3,05-3,20 (dd, 2H), 3,40 (широкий s, 1H), 3,75-3,85 (m, 1Н), 4,20 (t, 1Н), 6,10 (широкий s, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 7,00 (d, 1Н), 7,05 (s, 1Н), 7,40 (s, 2Н), 7,80 (d, 1Н), 7,90 (d, 1Н), 11,25 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 434 (МН+, 3%), 188 (100%), 158 (31%), 231 (21%). Приклад 21 6-хлор-3-[1-(індан-2-илметил)піперидин-4-іл]-1Н-індол, оксалат, 21а До розчину сполуки 11а (0,51г) в етанолі (40мл) і оцтовій кислоті (10мл) додали оксид платини (0,12г). Суміш струшували протягом 4,5 годин при тиску водню в 3 атм. Після цього суміш відфільтрували і випарили у вакуумі. Залишок розчинили в СН2СІ 2 і органічну фазу струшували з розбавленим гідроксидом амонію і після цього обробили стандартним способом з отриманням 0,46г сирої речовини, з якої сполуку із заголовку кристалізували у вигляді солі щавлевої кислоти з ацетону. Вихід склав 0,36 г, температура плавлення 229230°С. 1Н NMR (ДMCO-d6) d 1,85-2,10 (m, 4Н), 2,65-3,15 (m, 10Н), 3,50 (d, 2Н), 7,00 (dd, 1Н), 7,10-7,20 (m, 2Н), 7,20-7,30 (m, 3Н), 7,40 (d, 1H), 7,65 (d, 1Н), 11,05 (s, 1Н). MS m/z (%): 365 (MH+, 100%), 249 (17%), 131 (20%). Схожим чином були отримані наступні сполуки: 3-[1-(iндан-2-ілметил)піперидин-4-іл]-1Н-індол, 21b. Отримано із сполуки 11b. Температура плавлення 146147°С. 1Н NMR (CDCI 3) d 1,85 (q, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,20 (t, 2H) 2,45 (d, 2H), 2,65-2,90 (m, 4H), 3,00-3,20 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 7,05-7,30 (m, 6H), 7,35 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,95 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 331 (МН+, 11%), 131 (11%), 98 (100%). 7-хлор-3-[1-(індан-2-ілметил)піперидин-4-іл]-1Η-індол, оксалат, 21с. Отримано із сполуки 11с. Температура плавлення 218-219°С. 1Н NMR (ДMCO-d6) d 2,00-2,25 (m, 4H), 2,70-2,85 (m, 2H), 2,85-3,35 (m, 8H), 3,55 (d, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,10-7,30 (m, 6H), 7,65 (d, 1H), 11,30 (широкий s, 1H). MS m/z (%): 367, 365 (МН+, 9%, 25%), 131 (14%), 98 (100%). 6,7-дихлор-3-[1-(індан-2-ілметил)піперидин-4-іл]-1Η-індол, 21 d. Отримано із сполуки 11d. Температура плавлення 141-142°С. 1Н NMR (CDCI 3) d 1,75-1,90 (m, 2H), 2,00 (d, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,45 (d, 2H), 2,65-2,85 (m, 4H), 3,00-3,15 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 7,10-7,25 (m, 5H), 7,45 (d, 1H), 8,20 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 401, 399 (МН+, 17%, 26%), 131 (19%), 98 (100%). 3-[1-(індан-2-ілметил)піперидин-4-іл)-5,6-метилендіокси-1Η-індол, 21e. Отримано із сполуки 11е. Температура плавлення 187-188°С. 1Н NMR (ДMCO-d6) d 1,55-1,70 (m, 2H), 1,90 (d, 2H), 2,05 (t, 2H), 2,30 (d, 2H), 2,60-2,75 (m, 4H), 2,85-3,05 (m, 4H), 5,90 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H), 10,55 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 375 (MH+, 10%), 131 (9%), 98(100%). 6-хлор-3-[1-[2-(індан-2-іл)етил]піперидин-4-іл]-1H-індол, 21f. Отримано із сполуки 11g. Температура плавлення 155-156°С. 1Н NMR (ДMCO-d6) d 1,60-1,75 (m, 4H), 1,90 (d, 2H), 2,05 (t, 2Н), 2,35-2,45 (m, 3Н), 2,452,60 (m, 2H), 2,70 (t, 1H), 2,90-3,05 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,05-7,20 (m, 5Н), 7,35 (s, 1Н), 7,55 (d, 1Н), 10,90 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 381, 379 (МН+, 33%, 89%), 228 (45%), 145(44%), 98(100%). 6-хлор-3-[1-[3-(індан-2-іл)пропан-1-іл]піперидин-4-іл]-1H-індол, 21g. Отримано із сполуки 11h. Температура плавлення 134-135°С. 1Н NMR (CDCI 3) d 1,45-1,60 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 2Н), 2,05 (d, 2Н), 2,10 (t, 2Н), 2,35-2,55 (m, 3Н), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,80 (t, 1H), 2,95-3,15 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 7,00-7,25 (m, 5H), 7,30 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,10 (широкий s, 1H). MS m/z (%): 395, 393 (МН+, 8%, 21%), 242 (53%), 117 (52%), 98 (100%). 6-хлор-3-[1-[4-(індан-2-іл)бутан-1-іл]піперидии-4-іл]-1Н-індол, 21h. Отримано із сполуки 11і. Температура плавлення 139-140°С. 1Н NMR (CDCI 3) d 1,30-1,70 (m, 6H), 1,70-1,95 (m, 2H), 1,95-2,20 (m, 4H), 2,35-2,65 (m, 5H), 2,70-2,90 (m, 1H), 2,95-3,15 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,00-7,25 (m, 5H), 7,35 (d, 1Н), 7,55 (d, 1Н), 8,05 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 409, 407 (МН+, 32%, 90%), 256 (96%), 98 (100%). Приклад 22 1-ацетил-3-(3-бромпропан-1-іл)-2,3-дигідро-1H-індол, 22а (проміжна сполука) Суміш 3-(1Н-індол-3-іл)пропіонової кислоти (10г), метанолу (200мл) і насиченого розчину НСІ в ефірі (75мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 днів. Розчинники видалили у вакуумі і залишок обробили стандартним чином з використанням розбавленого гідроксиду амонію і етилацетату з виходом маслянистої рідини (10,6г). Маслянисту рідину розчинили в оцтовій кислоті (200мл) і додали NaCNBH4 (12г) частинами по 1г. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин і після цього перелили в охолоджену льодом воду. РН розчину довели до 8,0 за допомогою гідроксиду амонію (25%), а водну фазу екстрагували ефіром. Комбіновані органічні фази екстрагували розчином 1М НСІ. РН водної фази довели до 8,0 за допомогою гідроксиду амонію і екстрагували етилацетатом. Комбіновані органічні екстракти промили соляним розчином, висушили (за допомогою MgSO4 і розчинник видалили у вакуумі. Залишок очистили на силікагелі з елююванням етилацетатом-гептаном (1:1) з отриманням маслянистої рідини (6,1г). Залишок розчинили в THF (50мл) і додали до суспензії LiAIH4 (2,0г) в THF (100мл) при температурі приблизно 30°С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і потім охолодили до 5°С. Після цього додавали по краплям воду (4,0мл), 15% розчин NaOH (2,0мл) і воду (10мл). Суміш висушили (за допомогою MgSO4) і концентрували у вакуумі. Маслянисту рідину розчинили в THF (200мл), додали триетиламін (11мл) і охолодили до -20°С. До цієї суміші додали розчин ацетилхлориду (2,1мл) в THF (50мл) і суміш залишили нагріватися до 5°С. До цієї суміші додали розчин метансульфонілхлориду (2,1мл) в THF (50мл). Додали ефір (200мл) і після цього суміш відфільтрували. Материнський розчин концентрували у вакуумі і наражали на очистку на силікагелі з елююванням етилацетатом-гептаном (4:1) з отриманням кристалічної речовини (7,3г). Речовину розчинили в ацетоні (500мл), додали бромід літію (10,3г) і суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш охолодили, відфільтрували і випарили у вакуумі до сухості з отриманням сполуки із заголовку. Схожим чином були отримані наступні сполуки: 1-ацетил-2,3-дигідро-3-(2-йодетил)-1H-індол, 22b. Отримано із сполуки 19а і йодиду літію. 2-йодметиліндан, 22с. Отримано із 2-інданметанолметансульфонату і сполуки 9а так, як це було описано в прикладі 3. Приклад 23 7-метокси-1-інданкарбонова кислота, 23а (проміжна сполука) В суміш 7-метокси-1-інданону (25г), приготованого у відповідності з J. Amer. Chem. Soc, 1948, 70,1386, йодиду цинку (0,5г) в толуолі (300мл) додали триметилсилілціанід (25мл і через З години ще 15мл) і реакційну суміш перемішували протягом 5 годин при 60°С. Додали воду і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Провели розподіл фаз і органічну фазу висушили (за допомогою MgSO4) і випарили до сухості у вакуумі. Залишок очистили на силікагелі з елююванням дихлорометаном (25г). Залишок розчинили в оцтовій кислоті (100мл) і 6Μ розчині НСІ (100мл), а після цього суміш нагрівали до 100°С протягом 7 годин. Оцтову кислоту видалили у вакуумі і водну фазу екстрагували ефіром. Комбіновані органічні фази висушили (за допомогою MgSO4), випарили у вакуумі до сухості і очистили на силікагелі з елююванням дихлорометаном (5г). Залишок розчинили в етанолі (200мл), в розчин додали паладій на вуглецю (5%) (2г) і отриману суміш струшували протягом 3 годин при тиску водню 3атм. Суміш відфільтрували і випарили у вакуумі (5г). Залишок розчинили в оцтовій кислоті (10мл), концентрованій сірчаній кислоті (5мл) і воді (5мл) і отриману суміш нагрівали до 110°С протягом З годин. Суміш охолодили і екстрагували етилацетатом. Органічні фази промили водою, додали ефір і екстрагували 2Μ розчином NaOH. PH водної фази довели до 1,0 з використанням соляної кислоти і екстрагували її ефіром. Комбіновану органічну фазу висушили (за допомогою MgSO4) і випарили до сухості у вакуумі з отриманням сполуки із заголовку (2г). Схожим чином було отримано наступну сполуку: 6-метокси-1-інданкарбонова кислота, 23b. Отримана з 6-метокси-1-інданону. Приклад 24 2-(2-йодетил) індан, 24а (проміжна сполука) Суміш 2-(індан-2-іл)етанолу (19,3г), імідазолу (12,1г), трифенілфосфіну (34,3г) і толуолу (250мл) нагрівали до 90°С. До цієї суміші додали йодид (33,2г) і отриману в результаті суміш перемішували при 90°С протягом 20 хвилин. Суміш залишали охолоджуватися до кімнатній температури, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очистили на силікагелі з елююванням етилацетатом-гептаном (1:4) з отриманням маслянистої рідини (28,4 г, 87%). Приклад 25 4-[4-[2-(Індан-2-іл)етил]піперазин-1-іл]-1H-індол, 25а Суміш 4-(піперазин-1-іл)-1Н-індолу (1,5г), 2-(2-йодетил)індану (2,0г), К2СО3, метилізобутилкетону (150мл) і N-метилпіролідону (10мл) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Суміш залишали холонути до кімнатній температури, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очистили на силікагелі з елююванням етилацетатом-гептаном (1:2) з отриманням кристалічної речовини, що рекристалізували (в етилацетаті) з отриманням сполуки із заголовку (1,2 г, 47%). Температура плавлення 146-147°С. 1H NMR (CDCI 3) d 1,70-1,85 (m, 2H), 2,40-2,70 (m, 5H), 2,75 (широкий s, 4H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,30 (широкий s, 4H), 6,55 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,00-7,30 (m, 7H), 8,20 (широкий s, 1H). MS m/z (%): 346 (МН+, 34%), 159 (88%), 145 (100%). Схожим чином було отримано наступну сполуку: 5-[4-[2-(Індан-2-іл)етил]піперазин-1-іл]-1H-індол, гідрохлорид, 25b. Отримано із сполуки 24а і 5-(піперазин1-іл)-1Н-індолу. Температура плавлення 251-253°С. 1Н NMR (ДМСО-d6) d 1,90-2,05 (m, 2H), 2,40-2,55 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,25 (широкий s, 2H), 3,50 (широкий s, 2Н), 3,75 (широкий s, 6Н), 6,45 (s, 1Н), 7,05-7,30 (m, 5Н), 7,40 (s, 1Н), 7,45 (d, 1 Η), 7,55 (широкий s, 1Н), 11,30 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 346 (МН+, 44%), 159 (87%), 145 (100%). Приклад 26 5-хлор-1-(піридин-4-іл)-1Н-індол, 26а (проміжна сполука) Суміш 5-хлор-1Н-індолу (20г), 4-бромпіридину, НСІ (45г), К2СО3 (55г), CuBr (5г) і міді (2г) нагрівали до 150°С протягом 24 годин. Реакційну суміш охолодили, перелили у воду (700мл) і сиру речовину відібрали за допомогою фільтрування. Сиру речовину розчинили в етилацетаті (1л) і органічну фазу промили розбавленим гідроксидом амонію і насиченим розчином NaCI. Органічну фазу висушили (за допомогою MgSO4) і концентрували у вакуумі (150мл). Кристалічний 5-хлор-1-(пірид-4-іл)-1Н-індол зібрали фільтруванням (18,0 г, 60%). Схожим чином було отримано наступну сполуку: 1-(Піридин-4-іл)-1Н-індол, 26b. Приклад 27 2-(Піридин-4-іл)-1Н-індол, 27а (проміжна сполука) Суміш ізонікотинової кислоти (7,1г) і тіонілхлориду (150мл) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин і випарили до сухості у вакуумі. Залишок розчинили в DMF (100мл) і додали до суспензії 2 амінобензилтрифенілфосфоброміду (L. Capuano et al., 1986, Chem. Ber., 119, 2069-2074) в дихлорометані. Отриманий в результаті чистий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і концентрували у вакуумі. Сиру речовину рекристалізували (в етанолі) з отриманням 21,3г кристалів. Кількість сполуки, відповідну 1,0 г, суспендували в толуолі (25мл) і суміш нагріли до температури дефлегмації. Додали mреm-бутоксид калію (0,44г) і реакційну суміш кип'ятили в умовах дефлегмації протягом 15 хвилин, відфільтрували гарячою і концентрували у вакуумі. Очистку проводили на силікагелі з елююванням етилацетатом-гептаном-ТЕА (80:20:5) з отриманням сполуки із заголовку. Приклад 28 5-хлор-1-[1-[2-(індан-2-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1H-індол, 28а Суміш 5-хлор-1-(піридин-4-іл)-1Н-індолу 26а (4,0г), 2-(2-йодетил)індану 24а (4,8г) і метилізобутилкетону (100мл) кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Суміш охолодили і кристалічну речовину зібрали за допомогою фільтрування (6,5г). Кількість речовини, відповідну 5,5г, суспендували в метанолі (100мл) і додали NaBH4 (1,5г) частинами по 0,5г. Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температура протягом 1 години і розчинник видалили у вакуумі. Стандартний спосіб обробки етилацетатом і водою завершили очисткою на силікагелі з елююванням етилацетатом-гептаном (1:1) з отриманням сирої речовини, яку кристалізували (в етилацетаті) з отриманням сполуки (1,1 г, 27%) із заголовку. Температура плавлення 93-94°С 1Н NMR (CDCI 3) d 1,75-1,90 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 6H), 2,75-2,90 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,25 (d, 2H), 5,90 (широкий s, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 6H), 7,45 (d, 1Н), 7,60 (s, 1Н). MS m/z (%): 377 (МН+, 6%), 143 (100%), 128 (50%). Схожим чином були отримані наступні сполуки: 1-[1-[2-(індан-2-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1H-індол, оксалат, 28b. Отримано із сполуки 24а і 26b. Температура плавлення 176-178°С. 1Н NMR (ДMCO-d6) d 1,85-1,95 (m, 2H), 2,40-2,55 (m, 1Н), 2,55-2,70 (m, 2Н), 2,85 (широкий s, 2Н), 3,00-3,10 (m, 2Н), 3,15 (t, 2Н), 3,40 (широкий s, 2Н), 3,85 (широкий s, 2H), 5,95 (широкий s, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,05-7,25 (m, 6H), 7,55 (d, 1H), 7,60-7,70 (m, 2Н). MS m/z (%): 343 (МН+), 143 (100%), 128 (80%). 2-[1-[2-(Індан-2-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1H-індол, 28с. Отримано із сполук 27а і 24а. Температура плавлення 175-176°С. 1Н NMR (CDCI 3) d 1,75-1,85 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 1Н), 2,55-2,60 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,25 (широкий s, 2H), 6,05 (широкий s, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,05 (t, 1Н), 7,10-7,25 (m, 5H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,10 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 343 (МН+, 8%), 174 (32%), 143 (100%). 2-[1-(1ндан-2-1л)метил-1,2,3,6-тетрапдроп1ридин-4-1л]-1H-1Н-індол, 28d. Отримано із сполук 22с і 27а. 1Н NMR (CDCI 3) d 2,50-2,55 (m, 2H), 2,65 (широкий s, 2H), 2,70-2,85 (m, 5H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,25 (d, 2H), 6,05 (широкий s, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,10-7,25 (m, 5H), 7,30 (d, 1H), 7,55 (d, 1Н), 8,10 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 329 (МН+, 5%), 160 (4%), 131 (4%), 91 (6%), 44 (100%). 2-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 28е. Отримано із сполук 22Ь і 27а. 1Н NMR (ДМСО-d6) d 1,65-1,80 (m, 1Н), 1,95-2,10 (m, 1Н), 2,15 (s, 3Н), 2,45-2,60 (m, 4Н), 2,65 (широкий s, 2Н), 3,10-3,20 (m, 2Н), 3,40-3,50 (m, 1Н), 3,75-3,85 (m, 1Н), 4,20 (t, 1Н), 6,30 (s, 1Н), 6,40 (s, 1Н), 6,90 (t, 1Н), 6,95-7,10 (m, 2Н), 7,15 (t, 1Н), 7,25-7,35 (m, 2Н), 7,45 (d, 1Н), 8,05 (d, 1Н), 11,05 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 386 (МН+, 13%), 217 (20%), 174 (10%), 144 (87%), 132 (45%), 44 (100%). Приклад 29 5-хлор-1-[1-[2-(індан-2-іл)етил]піперидин-4-іл]-1Н-індол, 29а Суміш 5-хлор-1-[1-[2-(iндан-2-іл)етил]-1,2,3,6-тетрапдропiридин-4-іл]-1Н-індолу 28а (1,9г), оцтової кислоти (50мл) і оксиду платини (0,1г) струшували протягом 3 годин при тиску водню 3атм. Суміш відфільтрували і випарили у вакуумі. Залишок розчинили в етилацетаті і органічну фазу струшували з розбавленим гідроксидом амонію і після цього обробили стандартним способом. Подальшу очистку проводили на силікагелі з елююванням етилацетатом-гептаном (1:1) з отриманням 2,0г сирої речовини. Сиру речовину кристалізували (в етилацетаті) і відібрали сполуку із заголовку за допомогою фільтрування (1,1г, 58%). Температура плавлення 108-109°С. 1Н NMR (CDCI 3) d 1,70-1,80 (m, 2Н), 2,00-2,10 (m, 4Н), 2,10-2,25 (m, 2Н), 2,40-2,55 (m, ЗН), 2,55-2,70 (m, 2H), 3,00-3,20 (m, 4H), 4,10-4,25 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,05-7,35 (m, 7H), 7,60 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (МН+, 3%), 228 (13%), 145 (29%), 143 (28%), 98 (100%). Схожим чином було отримано наступну сполуку: 1-[1-[2-(Індан-2-іл)етил]піперидин-4-іл]-1Н-індол, 29b. Отримано із сполуки 28b. Температура плавлення 80-81°С. 1Н NMR (CDCI 3) d 1,70-1,85 (m,2H), 2,00-2,25 (m, 6H), 2,40-2,55 (m, 3Н), 2,55-2,70 (m, 2H), 3,00-3,20 (m, 4H), 4,15-4,30 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,05-7,30 (m, 7H), 7,40 (d, 1H), 7,65 (d, 1H). MS m/z (%): 345 (MH+, 4%), 228 (9%), 145 (30%), 143 (34%), 98 (100%). Приклад 30 6-хлор-3-[1-[2-(2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1H-індол, оксалат, 30а Суміш 3-[1-[2-(1-трет-бутоксикарбонил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6хлор-1H-індолу, оксалату 20і як вільної основи (4,0г), дихлорометану (50мл) і THF (25мл) охолодили в льодяній бані і після цього в суміш додали трифтороцтову кислоту (40мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і перелили в охолоджений льодом розчин розбавленого гідроксиду амонію. Стандартна обробка етилацетатом дозволила одержати сиру речовину. Кількість сирої речовини, відповідну 1,4 г, конвертували в сіль щавлевої кислоти, яку рекристалізували (в метанолі-ефірі-гептані) з отриманням сполуки із заголовку (0,5г). Температура плавлення 109-111°С. 1Н NMR (ДMCO-d6) d 1,80-2,00 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 1Н), 2,80 (широкий s, 2Н), 3,05-3,35 (m, 4Н), 3,35-3,65 (m, 3Н), 3,90 (широкий s, 2H), 6,15 (широкий s, 1H), 6,45-6,65 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,00-7,15 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,85 (d, 1Н), 11,55 (d, 1Н). MS m/z (%): 378 (МН+, 4%), 169 (19%), 168 (38%), 144 (100%). Схожим чином було отримано наступну сполуку: 6-хлор-3-[1-[4-(2,3-дигідро-1H-індол-3-іл)бутан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індол, 30b. Отримано із сполуки 19е. Приклад 31 6-хлор-3-[1-[2-(2,3-дигідро-1-метиламінокарбоніл-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Ніндол, оксалат, 31а До розчину 6-хлор-3-[1-[2-(2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-1Н-індолу, оксалату 30а як вільної основи, (3,6г) в дихлорометані (100мл) додали метилізоціанат (1,4г) в дихлорометані (20мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, а розчинник видалили у вакуумі. Залишок очистили на силікагелі з елююванням етилацетатом-етанолом-триетиламіном (90:10:5) з отриманням сирої речовини, яку рекристалізували (в метанолі-етилацетаті-ефірі) з отриманням сполуки із заголовку (1,8г). 1Н NMR (ДMCO-d6) d 1,60-1,70 (m, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 4H), 2,60-2,75 (m, 5H), 3,15 (q, 2H), 3,35-3,50 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,00 (t, 1H), 6,10 (широкий s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,10 (t, 1Н), 7,20 (d, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 11,25 (широкий s, 1H). MS m/z (%): 437, 435 (МН+, 2%, 6%), 201 (54%), 189 (100%), 144 (64%). Приклад 32 (+/-)-Метил-(1-трет-бутоксикарбоніл-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)ацетат, 32а (проміжна сполука) Суміш (1Н-індол-3-іл)оцтової кислоти (62г), метанолу (800мл) і насиченого розчину НСІ в ефірі (200мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 днів. Розчинники видалили у вакуумі, а залишок обробили стандартним способом з використанням розбавленого гідроксиду амонію і етилацетату з виходом маслянистої рідини (64г). Маслянисту рідину розчинили в оцтовій кислоті (600мл) і додали NaCNBH4 (27,6г) частинами по 1 г. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин і після цього перелили в охолоджену льодом воду. РН розчину довели до 8,0 за допомогою гідроксиду амонію (25%) і водну фазу екстрагували етилацетатом (3x1л). Комбіновані органічні фази промили соляним розчином, висушили (за допомогою MgSO4) і розчинник видалили у вакуумі (73г). Залишок після цього розчинили в THF (500мл) і до цієї суміші додали розчин ди-трет-бутилдикарбонату (89г) в THF (500мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин і розчинник видалили у вакуумі. Сиру речовину очистили на силікагелі з елююванням етилацетатом-гептаном (1:4) з отриманням сполуки із заголовку у вигляді маслянистої рідини (92г). Приклад 33 (+)-(1-трет-бутоксикарбоніл-2,3-дигідро-1H-індол-3-іл)оцтова кислота, 33а (проміжна сполука) Ліпазу Candida Antarctica (CAL, SP-435, Novo Nordisk, Данія) (2,5г) суспендували в (+/-)-метил-(1-mреmбутоксикарбоніл-2,3-дигідро-1H-індол-3-іл)ацетаті 32а (50г) і отриману суміш далі суспендували в 0,1Μ фосфатному буфері (рН=7,0) (3л) при жорсткому перемішуванні. Реакційну суміш витримували при 25°С і рН підтримували на рівні 7,0 за допомогою додавання 0,5 Μ розчину NaOH. Реакція може бути проконтрольована по кількості NaOH, що додається, і її зупинили після додавання приблизно 0,45 еквіваленту даної основи (біля 120 годин). Фермент відфільтрували і промили ефіром (1л). РН водної фази довели до 8,0. Водну фазу екстрагували ефіром (2x1л). Комбіновані органічні екстракти висушили (за допомогою MgSO4) і випарили до сухості у вакуумі з отриманням початкового збагаченого ефіру в енантіомері без своєї дзеркальної "пари". Водну фазу охолодили на льоду і рН довели до 1,5 за допомогою додавання концентрованої НСІ. Водну фазу екстрагували ефіром (3x1л). Комбіновані органічні екстракти висушили (за допомогою MgSO4) і розчинник видалили у вакуумі з отриманням сполуки із заголовку з енантіомерним надлишком на рівні приблизно 8085%. Рекристалізація з діізопропілового ефіру призвела до отримання сполуки із заголовку з енантіомерним надлишком на рівні 96,5%. [a]D=+12,8° (с=0,45, метанол). Температура плавлення 137-138°С. (-)-(1-трет-бутоксикарбоніл-2,3-дигідро-1H-індол-3-іл)оцтова кислота, 33b Збагачений ефір, отриманий в ході синтезу сполуки 33а, обробили знову так само, як це описано для рацемату 32а, і реакційну суміш обробили таким же чином, як у варіанті 33а. Кількість ефіру, збагаченого в одиночному енантіомері, відповідну 33,7г, розчинили в етанолі (500мл) і обробили 1Μ розчином NaOH (500мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, а етанол видалили у вакуумі. Водну фазу промили ефіром, охолодили шляхом додавання льоду і рН довели до 1,0. Водну фазу екстрагували ефіром (3x400мл) і комбіновані органічні екстракти промили соляним розчином, висушили (за допомогою MgSO4) і розчинник видалили у вакуумі (31г, енантіомерний надлишок 94,6%). Залишок кристалізували з діізопропілового ефіру (50мл) з отриманням сполуки із заголовку з надлишком цього енантіомеру на рівні 97,7% (26г). [a]D=-12,6°(с=0,47, метанол). Температура плавлення 136-137°С. Хіральний HPLC-аналіз проводили на апараті, оснащеному ультрафіолетовим детектором (в області 230нм).Аналіз був проведений на Ultron ES OVM 150x4,6мм, швидкість потоку 1,0мл/хвил, елюювання 25мМ фосфатним буфером (рН=4,6)/метанолом/ізопропанолом/ТНР (90:5:5:0,5) при температурі 30°С. Чистоту енантіомерних варіантів, висловлену в рівні надлишку енантіомеру, розраховували по піковим зонам графіків. Приклад 34 (+)-(3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1Н-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1Ніндол, 34а Суміш (+)-(1-трет-бутоксикарбоніл-2,3-дигідро-1H-індол-3-іл)оцтової кислоти 33а (5,0г), метанолу (200мл) і насиченого розчину НСІ в ефірі (50мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник видалили у вакуумі, а залишок розчинили в охолодженій льодом воді. Водну фазу промили ефіром і рН довели до 8,0 з використанням насиченого розчину NaHCO3. Водну фазу екстрагували етилацетатом (3x150мл) і комбіновані органічні екстракти промили соляним розчином, висушили (за допомогою MgSO4) і випарили до сухості у вакуумі (3,4г). Залишок розчинили в THF (50мл) і додали до суспензії LіАlН4 (1,6г) в THF (150мл) при приблизно 30°С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і після цього охолодили до 5°С. По краплям додавали воду (3,2мл), 15% розчин NaOH (1,6мл) і знову воду (8мл). Суміш висушили (за допомогою MgSO4) і концентрували у вакуумі. Залишок очистили на силікагелі з елююванням етилацетатом-етанолом (200:5) з отриманням маслянистої рідини (2,6г). Маслянисту рідину розчинили в дихлорометані (80мл), додали триетиламін (2,7мл) і охолодили до -30°С. До цієї суміші додали розчин ацетилхлориду (1,1мл) в дихлорометані (10мл) і отриману суміш залишили нагріватися до 5°С. Додали триетиламін (2,7мл) і після цього до отриманої суміші додали розчин метансульфонілхлориду (1,3мл) в дихлорометані (10мл). Реакційну суміш очистили на силікагелі з елююванням етилацетатом-гептаном (4:1) з отриманням маслянистої рідини (4,5г). Маслянисту рідину розчинили в метилізобутилкетоні (100мл) і додавали до суміші 6-хлор-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)-1Н-індолу (5,5г), К2СО3 (4,4г), метилізобутилкетон (100мл) і N-метилпіролідон (10мл) в умовах дефлегмації. Суміш кип'ятили у колбі зі зворотним холодильником протягом 6 годин і випарили до сухості у вакуумі. Залишок очистили на силікагелі з елююванням етилацетатом-етанолом (10:1) з отриманням сирої речовини, яку рекристалізували (в етилацетаті) з отриманням сполуки із заголовку (2,9г) за умови енантіомерного надлишку 97,4%. [a]D= +35,9° (с=0,25, метанол). Температура плавлення 169-170°С. 1Н NMR (ДМСО-d6) d 1,65-1,80 (m, 1Н), 2,00-2,10 (m, 1Н), 2,15 (s, 3Н), 2,45-2,60 (m, 4H), 2,65 (широкий s, 2Н), 3,05-3,20 (m, 2Н), 3,40-3,50 (m, 1Н), 3,80 (dd, 1Н), 4,25 (t, 1Н), 6,10 (широкий s, 1Н), 6,95-7,05 (m, 2Н), 7,15 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 11,20 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 422, 420 (МН+, 3%, 8%), 217 (30%), 174 (100%), 144 (41%). Схожим чином із сполуки 33b було отримано наступну сполуку: (-)-(3-[1-[2-(1-ацетил-2,3-дигідро-1H-індол-3-іл)етил]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1H-індол, 34b. Енантіомерний надлишок 98,4%. [a]D=-34,9° (с=0,27, метанол). Температура плавлення 168-169°С. Хіральний HPLC-аналіз був проведений на апараті, оснащеному УФ- детектором (з довжиною хвилі 230нм). Аналіз проводили на Chiral AGP 100 χ 4 мм, швидкість потоку 0,8мл/хвил., з елююванням 25мМ фосфатним буфером (рН=6,0)/метанолом/ізопропанолом/ТНР (90:5:5:1), при температурі 25°С. Чистоту енантіомеру визначали по величині енантіомерного надлишку, що розраховується по піковій зоні графіка. Приклад 35 3-[1-[4-(1-ацетил-2,3-дигідро-1H-індол-3-іл)бутан-1-іл]-1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл]-6-хлор-1H-індол, 35а Суміш 6-хлор-3-[1-[4-(2,3-дипдро-1H-1ндол-3-іл)бутан-1-іл]-1,2,3,6-тетрапдропiридин-4-іл]-1Н-індолу 30b (4,9г), триетиламіну (3,7г) і THF (200мл) охолодили до 5°С і в суміш додали розчин ацетилхлориду (1,0г) в THF (50мл). Реакційну суміш залишили нагріватися до кімнатної температури, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок очистили на силікагелі з елююванням етилацетатом-етанолом-триетиламіном (90:10:5) з отриманням сирої речовини, яку рекристалізували (в метанолі-етилацетаті) з отриманням сполуки із заголовку (2,7г). 1Н NMR (ДМСО-d6) d 1,30-1,45 (m, 2Н), 1,45-1,60 (m, 3Н), 1,75-1,85 (m, 1Н), 2,15 (s, 3Н), 2,40 (t, 2H), 2,452,55 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,10 (широкий s, 2H), 3,40 (широкий s, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 4,20 (t, 1Н), 6,10 (широкий s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,80 (d, 1Н), 8,05 (d, 1Н), 11,20 (широкий s, 1Н). MS m/z (%): 448 (МН+, 3%), 245 (17%), 172 (100%). Приклад 36 2,3-Диметил-1-(2-пропіл)оксибензол, 36а (проміжна сполука) До перемішаного розчину/суспензії 2,3-диметилфенолу (10г) і карбонату калію (6,8г) в ацетоні (150мл) в умовах дефлегмації додавали 2-бромпропан (46мл) по краплям протягом 30 хвилин. Розчин нагрівали при дефлегмації протягом 4 днів. Після охолоджування розчинник випарили і залишок розчинили в ефірі і воді. Ефірну фазу відділили і обробили у відповідності з базовою процедурою. Із застосуванням хроматографії на колонках з силікагелем з елююванням етилацетатом-гептаном (1:19) одержували очищений 2,3-диметил-1-(2-пропіл)оксибензол (13,2г) у вигляді текучої злегка коричнюватої маслянистої рідини, яку можна використати без подальшої очистки. Приклад 37 2,3-Ди(бромометил)-1-(2-пропіл)оксибензол, 37а (проміжна сполука) До перемішаного розчину 2,3-диметил-1-(2-пропіл)оксибензолу (10г) в ССІ 4 (150мл) додали Nбромсукцинімід (22г) і пероксид дибензоїлу (370мг) і суміш нагрівали при дефлегмації протягом 1,5 годин. Розчин охолодили до кімнатної температури і відфільтрували. Залишок промили ще однією порцією ССІ 4 (100мл) і комбіновані фільтрати випарили з отриманням 2,3-ди(бромометил)-1-(2-пропіл)оксибензолу (21,0г) у вигляді жовто-оранжевої маслянистої рідини, яку можна використати без подальшої очистки. 1,2-Диметокси-4,5-біс(хлорметил)бензол, 37b Перемішаний розчин/суспензію вератролу (20г), хлориду цинку (3,2г) і хлориду натрію (420мг) в ефірі (400мл) охолодили до >20°С з використанням водно-льодяної бані і газоподібний НСІ барботували через суміш протягом 10 хвилин. Після цього при барботуванні, що тривалося, додавали по краплям розчин формальдегіду (26мл, 12,3Μ у воді) протягом 20 хвилин. Барботування з перемішуванням продовжували ще протягом 4 годин, після чого відзначали відсутність подальшого зростання температури. Протягом цього часу температуру підтримували на рівні 20-30°С шляхом додавання льоду в охолоджувальну баню. Після цього барботування НСІ завершили, колбу закрили і суміш перемішували протягом ночі. Розчин випарили і після цього помістили в етилацетат і воду. Органічні екстракти промили послідовно розчином однозаміщеного карбонату натрію, соляним розчином, висушили сульфатом магнію і випарили з отриманням біло-жовтої твердої речовини. її очистку проводили за допомогою хроматографії на колонках силікагелю з елююванням етилацетатом-гептаном (від 1:9 до 1:4) з отриманням 1,2-диметокси-4,5-біс(хлорометил)бензолу (19,98г) у вигляді білої твердої речовини, яку можна в подальшому використати без додаткової очистки. Приклад 38 Діетил-4-(2-пропил)оксиіндан-2,2-дикарбоксилат, 38а (проміжна сполука) Натрієвий гібрид (7,7г, 50-60%, диспергований в маслі) визволяли від масла за допомогою дворазового промивання гептаном. Після цього його додали до розчину 2,3-ди(бромометил)-1-(2-пропіл)оксибензолу (21г) в THF (600мл) і розчин нагрівали до дефлегмації. Розчин діетилмалонату (10,4г) в THF (150мл) додавали по краплям протягом 1 години. Після наступної години розчин охолодили до кімнатної температури і додавали воду (200мл) по краплям до розкладання надлишку натрієвого гібриду. Суміш перелили у водний розчин соляної кислоти (500мл, 3М) і екстрагували етилацетатом (3x300мл). Стандартна обробка дозволила отримати темну маслянисту рідину, яку очистили за допомогою хроматографії на колонках силікагелю з елююванням етилацетатом-гептаном (1:9) з отриманням діетил-4-(2-пропіл)оксиіндан-2,2-дикарбоксилату (11,5г) у вигляді прозорої маслянистої рідини, яку можна в подальшому використати без додаткової очистки. Приклад 39 4-(2-пропіл)оксиіндан-2,2-дикарбонова кислота, 39а (проміжна сполука) Розчин/суспензію діетил-4-(2-пропіл)оксиіндан-2,2-дикарбоксилату (11,5г) в розчині їдкого калію (50мл, 3М) нагрівали до дефлегмації протягом 18 годин. Розчин охолодили до кімнатної температури і екстрагували ефіром. Водну фазу підкисляли до рН

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Indane or dihydroindole derivatives

Автори англійською

Bang-Andersen Benny, Pedersen Henrik, Dancer Robert

Назва патенту російською

Производные индана или дигидроиндола

Автори російською

Банг- Андерсен Бенни, Педерсен Хенрик, Дансер Роберт

МПК / Мітки

МПК: A61P 9/00, A61K 31/496, C07D 401/14, A61P 43/00, C07D 209/08, C07D 491/04, C07D 209/14, A61K 31/4439, C07D 491/056, A61P 25/00, A61K 31/4427, C07D 401/04

Мітки: похідні, індану, дигідроіндолу

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/24-66778-pokhidni-indanu-abo-digidroindolu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні індану або дигідроіндолу</a>

Подібні патенти