Спосіб лікування хворих на гострі вірусні менінгіти

Спосіб лікування хворих на гострі вірусні менінгіти, що включає призначення імуномодуляторів, який відрізняється тим, що призначають аміксин за схемою: 1-2 доба по 125 мг 2 рази на добу перорально, 3-16 доба по 125 мг раз на добу перорально, 17-31 доба 1 раз на дві доби по 125 мг перорально. (19) (21) u200712772 (22) 19.11.2007 (24) 10.01.2008 (72) КОЗЬКО ВОЛОДИМИР МИКОЛАЙОВИЧ, UA, СОХАНЬ АНТОН ВАСИЛЬОВИЧ, UA, КРАСНОВ МАКСИМ ІГОРОВИЧ, UA (73) ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ, UA 3 Технічний ефект корисної моделі обумовлений властивостями препарату аміксину (тілорон). Препарат аміксин (тілорон) має протипухлинні та антивірусні властивості і здатний індукувати утворення ендогенного інтерферону та виявляти імуномодулюючу дію [Андронати С.А., Литвинова Л.А., Головенко Н.Я. Пероральный индуктор эндогенного интерферона амиксин и его аналоги // Журн. АМН Украины. - 1999. - Т. 5, № 1. - С. 53-66; Поплавский А.Н., Дюмаев К.Н., Андронати С.А. и др. Способ получения 2,7-бис 2-(диэтиламино) этокси флуоренона-9 дигидрохлорида // Пат. 2076097 РФ, МКИ С07С221/00. - офиц. бюлл. Роспат. - 1997. - № 9. - 21с]. Тілорон перший синтетичний низькомолекулярний індуктор інтерферону, ефективний при пероральному застосуванні. Тілорон ефективний по відношенню широкого кола ДНК-вмісних (герпес-віруси, цитомегаловірус, вірус Епштейн-Барр) та РНК-вмісних (ортоміксовіруси, пікорнавіруси, рабдовіруси, ретровіруси, тога віруси) вірусів. В клініці аміксин успішно застосовується при лікуванні вірусних гепатитів, герпес-вірусних інфекцій, що викликані вірусами простого герпесу І і II типів, для профілактики грипу та інших гострих вірусних респіраторних інфекцій. В багатьох випадках противірусні ефекти тілорону корелюють з титрами γ-інтерферону в сироватці. Тому здатність індукувати ендогенний γ-інтерферон розглядається як основний механізм антивірусної активності. Він підсилював продукцію імуноглобулінів різних класів (М, G, А) після одноразового введення перед або одночасно з імунізацією. Інтенсивність гуморальних реакцій збільшувалася під впливом тілорону при імунізації тварин як тимусзалежними (еритроцити барану), так і тимуснезалежними (ендотоксин Е.соlі) антигенами. Важливо підкреслити, що імуномодулююча активність препарату особливо яскраво виявляється на фоні імунодепресивних станів, викликаних різними причинами: введенням імунодепресантів і канцерогенів, опромінюванням, стресом, оперативним втручанням, великими фізичними навантаженнями [Філіпова Т.О. Фармакологічна активність та деякі механізми дії нових синтетичних імуномодуляторів // Автореф. дис... д-ра біол. наук. - Одеса, 1996. - 48 с.; Андронати С.А., Литвинова Л.А., Головенко Н.Я. Пероральный индуктор эндогенного интерферона амиксин и его аналоги // Журн. АМН Украины. 1999. - Т. 5, № 1. - С. 53-66]. Відомо, що віруси герпесу містять пептиди, здатні гальмувати апоптоз клітин; їх назвали антиапоптичними білками, які сприяють зберіганню інфікованих вірусом клітин та формуванню персистентної інфекції. Інтерферон-α викликає апоптоз заражених клітин, що корелює з індукцією інтерфероном ферментів 2'5олігосинтетази, РНКази L, протеїнкінази. У клітинах, персистентно інфікованих вірусом герпесу, ці ферменти дуже слабо індукуються [Blaney J.E. Jr., Nobusawa E., Brehm M.A., et al. Immunization with a single major histocompatibility complex class I-restricted cytotoxic T-lymphocyte 29556 4 recognition epitope of herpes simplex virus type 2 confers protective immunity. // J Virol. - 1998. - vol. 72. - N. 12. - P. 9567-74.]. Тому застосування індукторів ІФН у схемі лікування герпетичної інфекції є доцільним. Спосіб виконують наступним чином: Аміксин призначають хворим з першого дня знаходження у стаціонарі, за схемою: 1-2 доба по 125 мг - 2 рази на добу перорально, 3-16 доба по 125 мг раз на добу перорально, 17-31 доба 1 раз на дві доби по 125 мг перорально. Ефективність способу, що заявляється, доказана експериментально. З метою вивчення порівняльної ефективності запропонованої схеми призначення аміксину та стандартної схеми циклоферону було обстежено 54 хворих на герпетичний менінгіт та менінгоенцефаліт. Діагноз виставлявся на підставі визначення антигену герпес-вірусів у крові та лікворі методом полімеразно-ланцюгової реакції (ПЛР), визначення у крові титру Ig M та G, та клініко-епідеміологічних даних. Хворі були рамдомізовано поділені на дві групи в залежності від терапії. 1 група - 25 хворих на герпес-вірусний менінгіт і менінгоенцефаліт, які отримували аміксин 2 група - 29 хворих, які лікувались циклофероном. При обстеженні хворих особливе значення надавалось вивченню клінічних симптомів у гострому періоді захворювання, а також у період ранньої реконвалесценції. Основними критеріями тяжкості перебігу хвороби вважалися ступінь інтоксикації, вираженість та швидкість прогресування ознак ураження центральної нервової системи (ЦНС), розвиток ІТШ, ДВСсиндрому та набряку мозку. Ступінь ефективності терапії вивчали за оцінкою об'єктивних змін зменшення проявів менінгеального синдрому, вогнищевих симптомів, набряку мозку, інтоксикації, зниження температури, тривалості болі в голові, психічних порушень та термін нормалізації лабораторних і імунологічних показників. Клінічна картина ГВМ характеризувалась поліморфізмом, високою інтоксикацією, розвиненою клінічною картиною ураження ЦНС на фоні слабко виражених менінгеальних симптомів. Як правило ГВМ характеризувався блискавичним початком: гостро виникала гіпертермія, судоми (генералізовані або локальні), головний біль, нудота та блювота, марення, психомоторне збудження, швидко розвивались порушення свідомості до коми різного ступеня. У хворих протягом перших трьох діб спостерігалось формування вогнищевої неврологічної симптоматики та зростання явищ набряку головного мозку. Таким чином, у 1 групі спостерігалось достовірне зменшення тривалості основних проявів хвороби та визначалося швидка нормалізація показників СМЖ. Також під впливом аміксину достеменно зменшується кількість хворих з хвилеподібних, тривалим перебігом захворювання. У хворих на ГВМ у періоді розпалу хвороби спостерігаються значні зміни в у рівні 5 імунокомпетентних клітин, що суттєво відбивається на синтезі інтерферону. Таким чином, у хворих в залежності від ступеня тяжкості клінічного перебігу захворювання зменшується кількість CD4, CD8 лімфоцитів, а також достовірне зменшення вмісту γ-інтерферону в крові. Призначення циклоферону та аміксину впливало на рівень γ-інтерферону та динаміку показників вмісту CD4, CD8 CD-20 лімфоцитів, але ці зміни були вірогідно більш значними у пацієнтів першої групи. Достеменно вищій клінічний ефект аміксину базується на імуномоделюючий дій препарату, яка в порівняні з циклофероном більш виражена. Ефективність способу ілюструють наступні приклади. Приклад 1 Хворий Б. Занедужав гостро, коли з'явились головний біль, слабкість, нудота, підвищилась температура тіла до 37,5°С. Стан погіршувався; посилився головний біль у лобній та скроневій ділянках, температура до 39,2°С, загальна слабкість, відзначалась блювота (2 рази). Був госпіталізований до інфекційної лікарні. Об'єктивно: стан середньої тяжкості. Визначалися помірно виражені менінгеальні ознаки: ригідність потиличних м'язів, симптом Керніга з двох боків (S=D). Осередкова неврологічна симптоматика - помірний птоз повік зліва, зглаженість носо-губної складки зліва, помірний горизонтальний ністагм. Температура тіла - 38,2°С. Шкірні покриви бліді, без висипки. Частота дихальних рухів - 18/хв. Пульс - 94 уд/хв. Артеріальний тиск - 115/70 мм рт.ст. У легенях жорсткий подих, хрипи не вислуховувалися. Живіт м'який, доступний пальпації у всіх відділах. Печінка і селезінка - звичайних розмірів. Аналіз крові: еритроцити - 4,5х1012/л, гемоглобін - 148 г/л, тромбоцити - 210х109/л, лейкоцити - 8,6х109/л, е. - 0, п. - 2%, с. - 51%, л. 31%, м. - 16%, ШОЕ-17мм/год. Аналіз сечі: питома вага - 1,018 г/л, білок не виявлений, лейкоцити - 4-6 у полі зору, еритроцити - 8-10 у полі зору, гіалінові циліндри 2-3 у полі зору. Аналіз ліквору: колір - безбарвний, мутність прозорий, білок - 0,39г/л, цитоз - 216х106/л, лімфоцити - 93%, нейтрофіли -17%, цукор 2,8ммоль/л, хлориди 116ммоль/л. При проведенні маніпуляції ліквор поступав частими краплями (до 130/хв). Бактеріоскопічне дослідження крові та СМР: флора не виявлена. Бактеріологічне дослідження крові та СМР: флора не виявлена. ПЛР ліквору з антигенами ВПГ 1,2 позитивний, ІФА сироватки крові IgM на ВПГ 1,2 позитивний - у 4,5 разів перевищує норму. Заключний діагноз: гострий вірусний менінгіт (ПЛР ліквору- ВПГ 1,2 позитивний, ІФА сироватки крові на IgM до ВПГ 1,2-позитивний), середньотяжкий перебіг. Після проведеної противірусної терапії (ацикловір), призначення імуномодулятору аміксин (за запропонованою схемою), дезінтоксикаційної та дегідратаційної терапії (5% розчин глюкози, 29556 6 реосорбілакт, фуросемід), патогенетичної терапії пироцетам, вітаміни групи В, стан хворого поліпшився і на 12 день захворювання був розцінений як задовільний. Головний біль та менінгеальні ознаки зберігались протягом 10, вогнищева симптоматика - 11, лихоманка - 8 діб після початку лікування. Санація ліквору спостерігалась на 12 день захворювання. На 19 день захворювання був виписаний із стаціонару. Приклад 2 Хворий М. Занедужав гостро, коли з'явились головний біль, слабкість, нежить, помірний сухий кашель, підвищилась температура тіла до 37,5°С. Стан погіршувався: посилився головний біль у лобній та скроневій ділянках, температура до 39,2°С, загальна слабкість, нудота, відзначалась блювота (2 рази). Приймав парацетамол - без ефекту. Госпіталізований до інфекційної лікарні. Об'єктивно: стан середньої тяжкості. Парестезії, світлобоязнь. Визначалися помірно виражені менінгеальні ознаки: ригідність потиличних м'язів, симптом Керніга з двох боків (S=D). Осередкова неврологічна симптоматика зглаженість носо-губної складки зліва, помірний горизонтальний, вертикальний ністагм. Температура тіла - 38,2°С. Шкірні покриви бліді, без висипки. Помірна гіперемія слизових зіву. Пальпуються передньошийні лімфатичні вузли до 0,7см у діаметрі, рухомі, безболісні. Частота дихальних рухів - 18/хв. Пульс - 94уд/хв. Артеріальний тиск - 115/70ммрт.ст. У легенях жорсткий подих, хрипи не вислуховувалися. Живіт м'який, доступний пальпації у всіх відділах. Печінка і селезінка - звичайних розмірів. Аналіз крові: еритроцити - 4,2х1012/л, гемоглобін - 128г/л, тромбоцити - 220х109/л, лейкоцити - 9,3х109/л, е. - 1, п. - 3%, с. - 50%, л. 33%, м. - 13%, ШОЕ - 22мм/год. Аналіз сечі: питома вага - 1,021г/л, білок - не виявлений, лейкоцити - 1-3 у полі зору, еритроцити - нема, гіалінові циліндри - 2-3 у полі зору. Аналіз ліквору: колір - безбарвний, мутність - прозорий, білок - 0,41г/л, цитоз 116х106/л, лімфоцити - 91%, нейтрофіли - 19%, цукор - 2,9ммоль/л, хлориди - 118ммоль/л. При проведенні маніпуляції ліквор поступав частими краплями (до 120/хв). Бактеріоскопічне дослідження крові та СМР: флора не виявлена. Бактеріологічне дослідження крові та СМР: флора не виявлена. ПЛР ліквору з антигенами ВПГ 1,2 позитивний, ІФА сироватки крові IgM на ВПГ 1,2 позитивний - у 3,5 разів перевищує норму. Заключний діагноз: гострий вірусний менінгіт (ПЛР ліквору- ВПГ 1,2 позитивний, ІФА сироватки крові на IgM до ВПГ 1,2-позитивний), середньотяжкий перебіг. Після проведеної противірусної терапії (ацикловір), призначення імуномодулятору аміксин (за запропонованою схемою), дезінтоксикаційної та дегідратаційної терапії (5% розчин глюкози, реосорбілакт, фуросемід), патогенетичної терапії пироцетам, вітаміни групи В, стан хворого 7 поліпшився і на 11 день захворювання був розцінений як задовільний. Головний біль та менінгеальні ознаки зберігались протягом 10, вогнищева симптоматика - 12, лихоманка - 7 діб після початку лікування. Санація ліквору спостерігалась на 13 день захворювання. На 18 день захворювання М. був виписаний із стаціонару. Приклад 3 Хворий Н. Занедужав гостро, коли з'явились головний біль, слабкість, нежить, підвищилась температура тіла до 37,5°С. Стан погіршувався: посилився головний біль у лобній та скроневій ділянках, температура до 38,2°С, загальна слабкість, нудота, відзначалась блювота (1 раз). Приймав колдфлю - без ефекту. Госпіталізований до інфекційної лікарні. Об'єктивно: стан середньої тяжкості. Парестезії, світлобоязнь. Визначалися помірно виражені менінгеальні ознаки: ригідність потиличних м'язів, симптом Керніга зліва. Осередкова неврологічна симптоматика зглаженість носо-губної складки зліва, помірний горизонтальний, вертикальний ністагм. Температура тіла - 38,4°С. Шкірні покриви бліді, без висипки. Помірна гіперемія слизових зіву. Пальпуються передньошийні лімфатичні вузли до 0,5см у діаметрі, рухомі, безболісні. Частота дихальних рухів - 17/хв. Пульс - 96 д/хв. Артеріальний тиск - 125/70мм рт.ст. У легенях жорсткий подих, хрипи не вислуховувалися. Живіт м'який, доступний пальпації у всіх відділах. Печінка і селезінка - звичайних розмірів. Аналіз крові: еритроцити - 4,1х1012/л, гемоглобін - 130г/л, тромбоцити - 225х109/л, лейкоцити - 9,6х109/л, е. - 1, п. - 4%, с. - 50%, л. 33%, м. - 12%, швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) - 21мм/год. Аналіз сечі: питома вага - 1,015г/л, білок - не виявлений, лейкоцити - 1-3 у полі зору, еритроцити - нема, гіалінові циліндри - 2-3 у полі зору. Аналіз ліквору: колір - безбарвний, мутність - прозорий, білок - 0,41г/л, цитоз 215х106/л, лімфоцити - 93%, нейтрофіли - 7%, цукор - 2,2ммоль/л, хлориди - 117ммоль/л. При проведенні маніпуляції ліквор поступав частими краплями (до 120/хв). Бактеріоскопічне дослідження крові та СМР: флора не виявлена. Бактеріологічне дослідження крові та СМР: флора не виявлена. ПЛР ліквору з антигенами ВПГ 1,2 позитивний, ІФА сироватки крові IgM на ВПГ 1,2 позитивний - у 3,5 разів перевищує норму. Заключний діагноз: гострий вірусний менінгіт (ПЛР ліквору- ВПГ 1,2 позитивний, ІФА сироватки крові на IgM до ВПГ 1,2-позитивний), середньотяжкий перебіг. Були призначені: противірусна терапія (ацикловір), імуномодулятор циклоферон, дезінтоксикаційна та дегідратаційна терапія (5 % розчин глюкози, реосорбілакт, фуросемід), патогенетична терапія - пироцетам, вітаміни групи В, стан хворого поліпшився і на 16 день 29556 8 захворювання був розцінений як задовільний. Головний біль та менінгеальні ознаки зберігались протягом 16, вогнищева симптоматика - 23, лихоманка - 11 діб після початку лікування. Санація ліквору спостерігалась на 23 день захворювання. На 25 день захворювання Н. був виписаний із стаціонару. Приклад 4. Хворий Р. Занедужав гостро, коли з'явились головний біль, слабкість, нежить, підвищилась температура тіла до 37,5°С. Стан погіршувався: посилився головний біль у лобній та скроневій ділянках, температура до 38,3°С, загальна слабкість, нудота, відзначалась блювота (3 рази). Приймав парацетамол - без ефекту. Госпіталізований до інфекційної лікарні. Об'єктивно: стан середньої тяжкості. Парестезії, світлобоязнь. Визначалися помірно виражені менінгеальні ознаки: ригідність потиличних м'язів. Осередкова неврологічна симптоматика - зглаженість носо-губної складки справа, помірний горизонтальний, вертикальний ністагм. Температура тіла - 38,5°С. Шкірні покриви бліді, без висипки. Частота дихальних рухів 17/хв. Пульс - 97уд/хв. Артеріальний тиск 125/80ммрт.ст. У легенях - жорсткий подих, хрипи не вислуховувалися. Живіт м'який, доступний пальпації у всіх відділах. Печінка і селезінка звичайних розмірів. Аналіз крові: еритроцити - 3,9х1012/л, гемоглобін - 115г/л, тромбоцити - 205х109/л, лейкоцити - 9,1х109/л, е. - 1, п. - 3%, с. - 49%, л. 34%, м. - 13%, ШОЕ - 18мм/год. Аналіз сечі: питома вага - 1,018г/л, білок - не виявлений, лейкоцити - 1-3 у полі зору, еритроцити - нема, гіалінові циліндри - 2-3 у полі зору. Аналіз ліквору: колір - безбарвний, мутність прозорий, білок - 0,43г/л, цитоз - 315х106/л, лімфоцити - 91%, нейтрофіли - 9%, цукор 2,4ммоль/л, хлориди 123ммоль/л. При проведенні маніпуляції ліквор поступав частими краплями (до 130/хв). Бактеріоскопічне дослідження крові та СМР: флора не виявлена. Бактеріологічне дослідження крові та СМР: флора не виявлена. ПЛР ліквору з антигенами ВПГ 1,2 - позитивний, ІФА сироватки крові IgM на ВПГ 1,2 - позитивний - у 4 разів перевищує норму. Заключний діагноз: гострий вірусний менінгіт (ПЛР ліквору- ВПГ 1,2 позитивний, ІФА сироватки крові на IgM до ВПГ 1,2-позитивний), середньотяжкий перебіг. Були призначені: противірусна терапія (ацикловір), імуномодулятор циклоферон, дезінтоксикаційна та дегідратаційна терапія (5% розчин глюкози, реосорбілакт, фуросемід), патогенетична терапія - пироцетам, вітаміни групи В, стан хворого поліпшився і на 17 день захворювання був розцінений як задовільний. Головний біль та менінгеальні ознаки зберігались протягом 17 діб, вогнищева симптоматика - 21, лихоманка - 12 діб після початку лікування. Санація ліквору спостерігалась на 23 день захворювання. На 27 день захворювання Р. був виписаний із стаціонару.