Спосіб лікування неплідності у жінок з гіперпролактинемією

Спосіб лікування неплідності у жінок з гіперпролактинемією, включаючий зниження рівня пролактину в крові, контроль показників тестів функціональної діагностики і лікування пухлин гіпофізу, який відрізняється тим, що рівень пролактину знижують індивідуально підібраними його інгібіто 30550 вання неплідності у жінок з гіперпролактинемією здійснюють як правило, визначенням рівня пролактину і інши х гормонів в сироватці крові, а також ультразвуковим моніторінгом фоллікулів. Лікування різноманітних гіперпролактинемічних станів повинно бути диференційованим в залежності від виявлених клінічних порушень. Основним методом лікування цих хворих є терапія парлоделом (Т.В. Овсянникова, Э.А. Алиева, Т.Я. Пшеничникова. Эндокринное бесплодие при гиперпролактинемии // Акуш. и гин. - 1991. - № 1. С. 71-75). Початкова доза парлодела підбирається індивідуально, в залежності від характеру порушень менструального циклу, вихідного рівня ПРЛ і переношений препарату. Контроль за ефективністю лікування здійснюється за допомогою визначення рівня пролактину у крові і показників тестів функціональної діагностики (там же). Хвора повинна бути обстежена два рази: на 5-8-й день від початку лікування для визначення рівня ПРЛ і естрогенного насичення і на 23-25-й день курсу лікування для оцінки його повноцінності. Якщо базальна температура держиться на рівні 37°С і вище більш як 18 днів, прийом парлоделу слід закінчити і підтвердити наявність вагітності за допомогою визначання хоріонічного гонадотропину в сечі. У випадну відсутності ефекту після 1-го курсу лін ування (неповноцінна лютеінова фаза, монофазна базальна температура) добову дозу парлоделу слід збільшити на 2,5 мг і продовжувати лікування 28-30 днів. При подальшій відсутності ефекту від терапії, яка проводилась, доза парлоделу у кожному наступному курсі збільшується на 2,5 мг. Однак максимальна доза не повинна перевищува ти 10 мг за добу при терміні лінування 68 міс. Частота наступу вагітності при даній схемі лікування становить 60-85%. Відомий також метод лікування неплідності у жінок з гіперпролактинемією кломіфенцитратом, який призначують в перебігу 3 міс. в дозі 50-100150 мг за добу по стандартній схемі (див. там же). У пацієнток з гіперпролактинемією і СПКЯ терапію починають з парлоделу і продовжують його в комбінації з кломіфенцитратом. При негативному ефекті терапії приводять лапароскопічне обстеження з наступною термокаутеризацією із 4-8 напрямків, або клиноподібну резекцію яєчників в залежності від розмірів гонад. Через 7 місяців після оперативної лапароскопії необхідно визначити вміст пролактину в крові і при наявності двохразового підвищення його концентрації слід починати терапію парлоделом по схемі (Т.В. Овсянникова и др. Эндокринное бесплодие при гиперпролактинемии // Акуш. и гинек. - 1991. - № 1. - С. 71-75). При наявності у хворих клінічних і гормональних ознак гіпотеріозу призначають тіреоідін по 0,1 мг 2-3 рази в день або тіреокомб по 1 таблетці 1-3 рази в день. Лікування хворих з неплідністю і мікропролактиномами гіпофізу приводять по описаній вище схемі, однак максимальна доза парлоделу може бути збільшена до 12,5-15 мг за добу. Частота відновлення репродуктивної функції у даній групі хворих складає 35-60% (див. там же). У хворих з макроаденомами гіпофізу проводять оперативне або консервативне лікування, при цьому враховують розмір і локалізацію пухлини, вік хворої і наявність соматичних захворювань. В залежності від вищевказаних факторів виконують транссфеноїдальне видалення пухлини, імплантацію 90Y в пухлину, дистанційне опромінення рентгеном, телегамматерапію, використовують "кріоновий пух". Як підготовчий етап до операції або після вищезгаданого лікування в випадку недостатньо повного видалення пухлинної тканини у гіпофізі використовують парлодел (див. там же). Ефективність терапії контролюють визначенням рівня пролактину та інших гормонів в крові до і після лікування, а також показниками тестів функціональної діагностики. Вищезгаданий спосіб лікування неплідності у жінок з гіперпролактинемією, а також спосіб оцінки ефективності проведеної терапії є найбільш близьким по технічній суті і результату, який може бути досягнутим, до того, що пропонується, тому обраний нами за прототип. Недоліком прототипу і інших відомих способів лікування неплідності у жінок з гіперпролактинемією є їх низька ефективність. Частіше всього це пов'язано з парлодел - чи - кломіфенрезистентністю пацієнток. Велике значення має також недостатній контроль за ефективністю лікування, що не дозволяв своєчасно скорегувати терапію яка проводиться. В основу винаходу покладено задачу підвищення ефективності лікування неплідності у жінок з гіперпролактинемією шляхом індивідуального підбору комплексу фармакологічних препаратів і контролем за ефективністю терапії, яка проводиться для вирішення питання про її зміну в бік радикальності. Задача, яка покладена в основу винаходу, вирішується тим, що, у відомому способі лікування неплідності у жінок з гіперпролактинеміею, який включає зниження рівня пролактину в крові, контроль показників тестів функціональної діагностики і консервативне чи оперативне лікування пухлин гіпофізу, згідно з винаходом, рівень пролактину в крові знижують індивідуально підібраними його інгібіторами, додатково виконують стимуляцію овуляції починаючи з призначення кломіфенцитрату чи його аналогів і продовжують призначенням менопаузальних і хоріонічного гонадотропінів, лікування контролюють ультразвуковим моніторінгом фоллікулів і якщо рівень пролактину не нормалізується при максимальних дозах його інгібіторів на фоні виконаної схеми стимуляції овуляції рекомендують комп'ютерну томографію з контрастом гіпофізарної області і проводять консервативне або оперативне лікування мікроаденоми гіпофізу, після чого стимуляцію овуляції продовжують до досягнення ефекту. Ефективність лікування ендокринної неплідності у жінок з гіперпролактинемією підвищується за рахунок того, що індивідуально підбирають комплекс фармакологічних препаратів, який, одночасно, знижуючи рівень пролактину, стимулює овуляцію, діючи на яєчники через гіпоталамо-гіпофізарну систему. Призначення гонадотропінів пособляє профілактиці резістентності до кломіфену і його аналогів. Контроль за терапією, яка проводиться, 2 30550 дозволяє своєчасно вирішити питання про її зміну, коли є пухлина в гіпофізі, яка важко діагностується іншими способами. Суттєві відміни способу, який пропонується, заключається в тому, що рівень пролактину знижується індивідуально підібраними його інгібіторами. Стимуляцію овуляції здійснюють спочатку кломіфенцитратом чи його аналогами, а потім менопаузальними і хоріонічними гонадотропінами. Контроль терапії здійснюють ультразвуковим моніторінгом фоллікулів. При винесенні рішення про включення в терапію радикального лікування гіпофізу використовують комп'ютерну томографію головного мозку з використанням контрасту. Спосіб було розроблено слідуючим чином. Було відібрано 30 жінок із стійкою ановуляторною неплідністю (більше 5 років), які одержували індуктори овуляції в різних стандартних комбінаціях. Всі жінки мали прохідні маточні труби, були обстежені і в випадку необхідності сановані при виявленні інфекції. По даних гормонального профілю організму всі жінки мали високий рівень пролактину в крові (>25 пг/мл) і коефіцієнт співвідношення ЛГ:ФСГ був вище 3 або менше 1. Рівні естрадіолу, прогестерону і тестостерону знаходились в межах норми або мали різноманітні відхилення в залежності від сопутньої ендокринної патології. Всім пацієнткам була проведена рентгенографія турецького сідла і обстеження окулістом очного дна і бокових полів зору, які не виявили змін. Пацієнтки умовно були поділені на три клінічні групи: 1. Пацієнтки з гіпоталамо-гіпофізарною дисфункцією з регулярним ановуляторним менструальним циклом. 2. Пацієнтки з синдромом полікістозних яєчників. 3. Пацієнтки з гіпоталамо-гіпофізарною дисфункцією, підвищеним рівнем пролактину, порушенням секреції тіреотропних гормонів. Таким чином, загальною ознакою для всіх пацієнток була гіперпролактинемія. Пацієнткам були підібрані по рівню пролактину в сироватці крові його інгібітори (парлодел, бромокриптин, достінекс, каберголін, квіанголід). На першому етапі програму стимуляції овуляції у пацієнток всіх груп починали з призначення кломіфенцитрату або його аналогів з 5-го дня циклу з початкової дози 50 мг/добу в перебігу 5 днів. При такому режимі підвищення рівня гонадотропінів проходить в той час, коли вже завершився вибір домінантного фоллікула. Початок терапії раніше 5-го дня може стимулювати розвиток множини фоллікулів, що збільшує ризик багатоплідної вагітності. При відсутності овуляції у першому циклі дозу кломіфену збільшували до 100 мг/добу, максимально підвищуючи її до 150 мг/добу. Подальше підвищення дози кломіфену вважали недоцільним, т. як підсилюється антиестрогенний ефект, розвиваються кісти яєчників, Вдалося одержати овуляцію у 13% пацієнток 1 групи, у 26% - 2-ї групи і у 6% - третьої. При цьому пацієнтки 3-ї групи одержували терапію, яка була направлена на корекцію функції щитовидної залози. Кломіфен відноситься до нестероідних синтетичних естрогенів із змішаними агоністичними і антагоністичними властивостями. Препарат в змозі заміщувати ядерні рецеп тори значно довше чим естрадіол, викликаючи по механізму зворотного зв'язку підсилення секреції гонадотропного рілізінг гормону. Таким чином, кломіфен не стимулює яєчники напряму, а діє через гіпоталамус. Останні пацієнтки були визначені як кломіфенрезистентні і стимуляція овуляції у ни х була продовжена з використанням менопаузальних гонадотропінів. Призначення гонадотропінів - основний метод лікування хворих з ановуляторними циклами, резістентними до кломіфену. Людські менопаузальні гонадотропіни (ЛМГ) представляють собою комбінацію лютеінізуючого гормону (ЛГ) фоллікулостимулюючого гормону (ФСГ), які виділені із сечі жінок в післяменопаузі (пергонал, хумегон), чи чистий ФСГ (метродин). Стимуляцію овуляції призначали з 3-4 дня циклу по 75-150 ME з кожнодобовим ультразвуковим моніторінгом фоллікулів до досягнення домінантним фоллікулом розмірів 18 мм, після чого вводилась овуляторна доза хоріонічного гонадотропіну (ХГ) в кількості 10000 ЕД. Після проведеного 2-го етапу стимуляції овуляції з використанням менопаузальних гонадотропінів овуляції вдалось досягти у 6% пацієнток 1-ї групи, у 10% - 2-ї групи і у 6% - 3-ї групи. У пацієнток, які залишились, не вдалося досягти овуляції навіть після введення значних доз ЛМГ. У однієї пацієнтки розвилась клініка гіперстимуляції яєчників. При дослідженні рівня пролактину в крові на фоні підібраної дози інгібіторів пролактину мали місце підвищення рівня пролактину 40 нг/мл, а у одної пацієнтки із 3-ї групи рівень пролактину досягав до 170 нг/мл. Цім жінкам було проведено додатково дослідження гіпофізарної області: комп'ютерна томографія головного мозку з використанням контрасту і без нього. При звичайній комп'ютерній томографії суттєвих патологічних змін виявити не вдалось, а при проведенні комп'ютерної томографії з використанням контрасту у 3% пацієнток 1-ї групи, у 6% 2-ї групи і у 6% - 3-ї гр упи буди виявлені пухлини гіпофізу розмірами від 10 до 16 мм. Як було виявлено пізніше 3 пацієнтки неодноразово проходили лікування по поводу енцефаліту. Після консультацій з нейрохірургами 2-м пацієнткам було проведено оперативне лікування з трансназальним доступом. Таким чином, проведення комп'ютерної томографії з обов'язковим використанням контрасту у пацієнток із стійкою ановуляцією, з гіпоталамогіпофізарною дисфункцією на фоні гіперпролактинемії дозволяє виявити мікро - чи макроаденому гіпофізу, що суттєво може вплинути на наступний план лікування. Спосіб ілюструє слідуючий приклад. Хвора З.О.А. 33 роки. Діагноз: Sterilit 1. Ановуляторна неплідність (гіпоталамо-гіпофізарна дисфункція). Анамнез: Спостерігалась по поводу ановуляторної неплідності в перебігу 6 років. В шлюбі 12 років, шлюб 1-й, вагі тностей - 0. Обстеження: По даних гістеросальпінгограми труби прохідні. Показники спермограми в границях норми з тенденцією до зниження активно-рухливої фракції спермієв. Тест - контакт спермієв з церві 3 30550 кальною слизиною був негативним, у зв'язку з чим при відповідному фоллікулярному розвитку по да них УЗД проводилась інсемінація збагаченою спермою чоловіка. Гормональний профіль організму: День циклу Гормон 1. ФСГ 2. ЛГ 3. Пролактин 4. Естрадіол 5. Прогестерон 6. Тестостерон 7. Кортизол 8. ТТГ 9. Т3 10. Т4 8-10 11-17 5,3±1,8 мЕд/мл 3,9±2,1 мЕд/мл 54±25,2 мЕд/мл 260±110 пг/мл 18-24 120±22,2 мЕд/мл 2,5±0,6 нг/мл 1,4±0,2 нМ/мл 118±23 нМ/мл 5,2±0,3 мЕд/мл 50±12,2 мЕд/мл 3,7±0,5 мЕд/мл Неодноразово хворій проводилась індукція овуляції з використанням клостилбегіту, нолвадексу, серофену, менопаузальних гонадотропінів. Передовуляторний фоллікул досягав розмірів 18 мм в одному із 13 стимулюваних циклів. В останніх випадках фоллікули в циклі стимуляції росту не давали. Хвора проходила лікування в неврологічному диспансері по поводу менінгоенцефаліту і вегетосудинної дистонії. Хворій було вирішено провести комп'ютерну томографію головного мозку. Проведення звичайної томографії патологічних змін із боку гіпофізу не виявило. Тільки після томографії з використанням контрасту вдалося виявити аденому гіпофізу діаметром до 15 мм, в зв'язку з чим хворій було проведено видалення аденоми гіпофізу трансфеноїдальним доступом. Через 3 місяці при неодноразовому визначенні рівня пролактину в крові його величини складали 30,3±2,8 нг/мл. Хворій була підібрана постійна доза парлоделу 5 мг на добу, і кломіфенцитрату - 100 мг на добу з 5-го по 9-й день циклу, метродину по 1 амп. на добу з 3-го по 8-й день циклу. При УЗД на 14-й день циклу домінантний фоллікул досяг розмірів 20 мм (всього фоллікулів - 5). Була введена овуляторна доза людського хоріонічного гонадотропіну (10000 ЕД) і констатована овуляція. __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 35 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 4